Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологическая роль функционального состояния фагоцитов крови в воспалительном процессе при остром инфаркте миокарда и эссенциальной гипертонии

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Особенности воспалительного процесса при инфаркте миокарда.

Особенности воспалительного процесса при гипертонической болезни

Нейтрофильные гранулоциты и их функции.

Активация нейтрофилов человека.

Праймирование и его механизмы.

Роль праймирования в патогенезе различных заболеваний.

Ответы, вызываемые при праймировании.

Потенциальные механизмы праймирования.

Депраймирование фагоцитов.

Биологическая роль активных форм кислорода (АФК).

Образование активных форм кислорода.

Повреждающее действие активных форм кислорода на клетки.

Антиоксидантная защита клетки.

Активные формы кислорода, как вторичные мессенджеры.

НАДФН-оксидазный комплекс.

Компоненты НАДФН-оксидазного комплекса.

Механизмы активации НАДФН-оксидазного комплекса.

Регуляция активности НАДФН-оксидазного комплекса.

НАДФН-оксидаза нефагоцитирующих клеток.

Хемилюминесценция (ХЛ) и ее усилители.

Методы усиления хемилюминесценции химических реакций.

Цикл аутоокисления люцигенина.

Проверка гипотезы окислительно-восстановительного цикла люцигенина

Механизм действия формилпептида (АИЬР).

Адренокортикотропный гормон, его производные, и аналог АКТГ^ю.

Механизм действия лекарственного препарата предуктал.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Объект исследования.

Реактивы.

Оборудование.

Выделение клеток.

Разделение эритроцитов и плазмы, обогащенной клетками белой крови. .59 Применение одноступенчатого градиента плотности для разделения мононуклеарных клеток и нейтрофилов.

Удаление эритроцитов из суспензии гранулоцитов.

Оценка жизнеспособности выделенных клеток.

Определение количества клеток в суспензии.

Детектирование ХЛ суспензии клеток.

Хемилюминометр.

Измерение ХЛ цельной крови и суспензии клеток.

Измерение концентрации свободных ионов кальция в цитоплазме нейтрофилов.

Обсчет результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Концентрационная зависимость хемилюминесценции люцигенина.

Изучение функционального состояния фагоцитов крови при остром инфаркте миокарда (ОИМ).

Выявление различий в функциональной активности фагоцитов крови здоровых людей и больных острым инфарктом миокарда.

Динамика образования радикалов кислорода у больных острым инфарктом миокарда.

Изучение изменения функционального состояния фагоцитов крови под влиянием различных лекарственных и химических агентов.

Влияние формил пептида (ШЬР) на функциональную активность нейтрофилов человека.

Влияние аналога АСТНд.ю и его производных на функциональную активность нейтрофилов человека.

Особенности влияния пептида Рго-С1у-Рго на функциональную активность фагоцитов крови.

Влияние лекарственного препарата предуктал на функциональную активность фагоцитов крови человека.

Роль внеклеточного кальция в дыхательном взрыве, вызываемом с различными агентами.

Различия в функциональном состоянии фагоцитов крови больных острым инфарктом миокарда и эссенциальной гипертонией.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Использование метода хемилюминесцентного анализа образования свободных радикалов кислорода для выявления функционального состояния фагоцитов крови.

Различия в функциональном состоянии фагоцитов крови здоровых людей и больных острым инфарктом миокарда.

Действие аналога АКТГ4.10 на функциональную активность фагоцитов крови.

Влияние кальция на дыхательный взрыв фагоцитов крови.

Действие предуктала на функциональную активность фагоцитов крови. 114 Различия в функциональном состоянии фагоцитов крови больных острым инфарктом миокарда и эссенциальной гипертонией.

Динамика образования радикалов кислорода при остром инфаркте миокарда.

ВЫВОДЫ.

1. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). Под ред. Б.Б. Морозова. -М.: "Издательство "Медицина"", 2001.-424 с.

2. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Мясоедов Н.Ф., и др. // Журнал высшей нервной деятельности. 1997. Т.47. №2. С. 420-430.

3. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998.-581 с.

4. Беркоу Р. Руководство по медицине. Диагностика и терапия: В 2 т. М.: Мир, 1997.

5. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда. Воспаление и прогноз // Российский кардиологический журнал. 2003. -№ 4.

6. Брюне Б., Сандау К., Кнетен А. Апоптическая гибель клеток и оксид азота: механизмы активации и антагонистические сигнальные пути // Биохимия. 1998. Т. 63, - вып. 7. - С. 966-975.

7. Введение в молекулярную медицину. Под ред. М.А. Пальцева. — М.: "Издательство "Медицина"", 2004. 496 с.

8. Гамалей И.А., Клюин И.В. Перекись водорода как сигнальная молекула // Цитология. 1996. Том 38. - № 12. - С. 1233-1247.

9. Гистология. Под ред. Э.Г. Улумбеоков. М.: ГОЭТАР, 1997. С. 444-445.

10. Ю.Дедкова E.H., Аловская A.A., Габдулхакова А.Г., Сафронова В.Г.,

11. Зинченко В.П. Усиливающие действие кальциевых ионофоров на вызываемый форболовым эфиром респираторный взрыв в перитонеальных нейтрофилах мыши // Биохимия. 1999. том 64. — вып. 7. С. 941-948.

12. П.Зайцев В.Г. Модельные системы перекисного окисления липидов и их применение для оценки антиоксидантного действия лекарственныхпрепаратов. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Волгоград. - 2001. - 23 с.

13. Ивашкин В .Т., Драпкина О.М. Оксид азота и инфаркт миокарда // Молекулярная медицина. 2004. № 1. - С. 37-42.

14. Исследование системы крови в клинической практике. Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

15. Н.Капкаева А.Я. Иммунологическое изучение острофазовых белков в сыворотке крови у больных инфарктом миокарда // Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней. Сборник научных статей. М.: 1992. - С. 236-240.

16. Лазебник Л.Б., Комиссаренко И.А., Милюкова О.М. Систолическая артериальная гипертония у пожилых // РМЖ. 1997. Том 5. - № 20.

17. Лимфоциты: методы. Пер. с англ. Под ред. Дж. Клауса. — М.: Мир, 1990. -400 с.

18. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Том 1. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. -Т. 1.-752 с.

19. Любицкий О.Б. Определение антиоксидантной активности биологических жидкостей хемилюминесцентным методом: Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. М.: - 1999. — 21 с.

20. Патологическая физиология. Под ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой. -М.: Медицина, 1980, 520 с.

21. Патофизиология. Курс лекций. Под ред. П.Ф. Литвицкого. — М.: "Издательство "Медицина"", 1997. 752 с.

22. Патологическая физиология. Под ред. А.Д. Адо, В.В. Новицкого. -Томск, 1994.-468 с.

23. Подзолков В.И., Булатов В.А., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. Лечение артериальной гипертонии и ИБС: две болезни единый подход // РМЖ. 2003.-Том 11.-№ 28. - С. 1568-1573.

24. Пономарева-Степная М.А., Незавибатько В.Н., Антонова Л.В. и др. // Хим.-Фарм. Журнал. 1984. -№ 7. С. 790-795.

25. Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. М.: БИНОМ, 2003. - 856 С.

26. Скворцова В.И. Современные подходы к терапии ишемического инсульта // Международный журнал медицинской практики. 2000. -№ 4. С. 33-35.

27. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Особенности лечения сердечнососудистых заболеваний у пожилых больных // РМЖ. 2003. Том 11. -№ 19.-С. 1072-1077.

28. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. — М.: МГУ, 1983.-С. 62-80.

29. Трифонов И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть I. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда: обзор современных рекомендаций // Кардиология. 2001. № 11. С. 93-95.

30. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995. - 219 с.

31. Экспериментальные методы химической кинетики. Под ред. Н.М. Эмануэля. М.: Высшая школа, 1985. — 384 с.

32. ЗЗ.Ярилин A.A. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. 608 с.

33. Afanas,ev I.B., Ostrachovitch E.A., and Korkina L.G. Lucigenin is a mediator of cytochrome c reduction but not of superoxide production // Archives of biochemistry and biophysics. 1999. — Vol. 366. № 2. — P. 267-274.

34. Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.D. Molecular biology of the cell, Third edition, New York: Garland Publishing, 1994. -1294 P.

35. Ambrosio G., Tritto I. Reperfusion injury: experimental evidence and clinical implication // American Heart Journal. 1999. Vol. 138. — № 2. -P. 69-75.

36. Andrieu-Abadie N., Gouase V., Salvayre R., and Levade T. Ceramide in apoptosis signaling: relationship with oxidative stress // Free radical biology and medicine. 2001. Vol. 31. -№ 6. - P. 717-728.

37. Arai T., Yasuda Y., Takaya T., Toshima S., and Kashiki Y. Polymorphonuclear Leukocyte Integrin Profile in Essential Hypertension // American Journal of Hypertension. 2000. Vol. 13.-№9.-P. 1051-1052.

38. Babior B.M. The Activity of Leukocyte NADPH Oxidase: Regulation by p47phox Cysteine and Serine Residues // Antioxidants & Redox Signaling. 2002. Vol. 4. -№ 1. P. 35-38.

39. Baldus S., Heeschen C., et al. Myeloperoxidase Serum Levels Predict Risk in Patients With Acute Coronary Syndromes // Circulation. 2003. Vol. 108.-P. 1440-1445.

40. Bassoe Carl-Frederik, et al. Concurrent measurment of antigen- and antibody-dependent oxidative burst and phagocytosis in monocytes and neutrophils // Methods. 2000. Vol. 21. - P. 203-220.

41. Bastian N.R., Hibbs J.B. Assembly and regulation of HADPH oxidase and nitric oxide synthase // Current Opinion In Immunology. 1994. Vol. 6. -P. 131-139.

42. Beckman J.S., Carson M., Smith C.D. and Koppenol W.H. ALS, SOD and peroxynitrite // Nature. 1993. Vol. 364. - P. 584.

43. Bogdan C., Rollinghoff M., and Diefenbach A. Reactive oxygen and reactive nitrogen intermediates in inate and specific immunity // Current opinion in Immunology. 2000. Vol. 12. - P. 64-76.

44. Boraso A., Ceconi C., Cargnoni A., Bernocchi P., Curello S., and Ferrari R. Oxidative Stress and Ventricular Dysfunction in Ischemic Heart Disease // Heart Failure Reviews. 1999. Vol. 4. - P. 147-156.

45. Boxer L.A., Axtell R., and Suchard S. The role of the neutrophil in inflammatory diseases of the lung // Blood Cells. 1990. - Vol. 16. -P. 25-42.

46. Brennan J. Reperfusion injury of cardiac myocytes: mechanism, treatment, and implications for advanced practice nursing // AACN Clinical Issue. 2000. Vol. 11. № 2. - P. 252-260.

47. Bylund J., Christophe T., Boulay F., Nystrom T., Karlsson A., and Dahlgren C. Proinflammatory activity of a cecropin- like antibacterial peptide from Helicobacter pylori // Antimicrob Agents Chemother. 2001. -Vol. 45.-P. 1700-1704.

48. Carlo D., Giuseppe A., Periannan K., Anthony D., Lewis C.B., and Jay L.Z. Neutrophils are primary source of O2 radicals during reperfusion afterprolonged myocardial ischemia // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. 280. - P. H2649-H2657.

49. Chapple I.L.C., at al. Enhancement chemiluminescent assay for measuring the total antioxidant capacity of surum, saliva and crevicular fluid // Ann Clin Biochem. 1997. Vol. 34. - P 412-421.

50. Clancy R.M., Amin A.R., Abramson S.B. The role of nitric oxide in inflamation and immunity // Arthritis and Rheumatism. 1998. Vol. 41. -№ 7. - P. 1141-1151.

51. Clauser P., Harpey C. Antioxidant properties of an antiischaemic agent: trimetazidine. Adv Exp Med Biol. 1990. - Vol. 264. - P. 247-250.

52. Condliffe A.M., Kitchen E. and Chilvers E.R. Neutrophil priming: pathophysiological concequences and underlying mechanisms // Clinical Science. 1998. Vol. 94. - P. 461^71.

53. Cross A.R., Jones O.T. Enzymatic mechanisms of superoxide production // Biochim. Biophys. Acta. 1991. Vol. 1057. - P. 281-298.

54. Dahlgren C. and Karlsson A. Ionomycin-Induced Neutrophil NADPH Oxidase Activity Is Selectively Inhibited by the Serine Protease Inhibitor Diisopropyl Fluorophosphate // Antioxidants & Redox Signaling. 2002. — Vol. 4. -№ l.-P. 17-25.

55. Dahlgren C., Johansson A., Lundqvist H., Bjerrum O.W., and Borregaard N. Activation of the oxygen-radical-generating system in granules of intact human neutrophils by a calcium ionophore (ionomycin) // Biochim Biophys Acta. 1992.-Vol. 1137.-P. 182-188.

56. Day A.P., Bellavia S., Jones O.T.G. and Stansbie D. Effect of simvastatin therapy on cell membrane cholesterol content and membrane function as assessed by cell NADPH oxidase activity // Ann. Clin. Biochem. 1997. -Vol. 34.-P. 269-275.

57. DelBuono B.J. and Simons E.R. Role of the plasma membrane in signal transduction in human polymorphonuclear leukocytes // J Cell Physiol. -1993.-Vol. 154.-P. 80-91.

58. Demaison L., Fantini E., Sentex E., Grynberg A., Athias P. Trimetazidine: In vitro influence on heart mitochondrial function // Am J Cardiol. 1995. -Vol. 76.-P. B31-B37.

59. Demaurex N., Monod A., Lew D.P., et al. Characterization of receptor-mediated and store-regulated Ca influx in human neutrophils // Biochem. J. 1994. Vol. 297. - P. 595-601.

60. Dewald B., Thelen M., Baggiolini M. Two transduction sequences are necessary for neutrophil activation by receptor agonists // J. Biol. Chem. 1998. — V. 263. — P. 16179-16184.

61. Dzeja P.P., Holmuhamedov E.L., Ozcan C., Pucar D., Jahangir A., Terzic A. Mitochondria Gateway for Cytoprotection // Circ Res. 2001. Vol. 89. -P. 744-746.

62. Edwards S.W. and Hallett M.B. Seeing the wood for the trees: the forgotten role of neutrophils in rheumatoid arthritis // Immunol Today.1997.-Vol. 18.-P. 320-324.

63. Elsner J., Dichmann S. and Kapp A. Activation of respiratory burst in human eosinophils by chemotaxins requires intracellular calcium fluxes // Journal of investigative dermatology. 1995. —Vol. 105.-P. 231-236.

64. Entman M.L. and Smith C.W. Postreperfusion inflammation: a model for reaction to injury in cardiovascular disease // Cardiovasc Res. 1994. — Vol. 28. P. 1301-1311.

65. Esteves A.F., Garcia D.P., Martinez E.E.F. The "No-Reflow" Phenomenon in the Coronary Arteries // Arq Bras Cardiol. 1999. Vol. 72. - № 1. - P. 104-108.

66. Fialkow L.} Chan C.K., Rotin D., Grinstein S., and Downey G.P. Activation of the mitogen-activated protein kinase signaling pathway in neutrophils. Role of oxidants // J Biol Chem. 1994. Vol. 269. P. 3123431242.

67. Finkel T. Oxigen radicals and signaling // Current opinion in Cell biology.1998. Vol. 10. - P. 248-253.

68. Fridovich I. Superoxide anion radical (CV), superoxide dismutases, and related matters // The Journal of Biological Chemistry. 1997. Vol. 272. №30.-P. 18515-18517.

69. Garcia R., Enriquez de Salamanca A., Portoles M.T. Calcium and reactive oxygen species as messengers in endotoxin action on adrenocortical cells //Biochimica et Biophysica Acta. 1999.-Vol. 1454.-P. 1-10.

70. Getting S.J. Melanocortin peptides and their receptors: new targets for anti-inflammatory therapy // Trends in Pharmalogical Sciences. — 2002. -Vol. 23. -№ 10. P. 447-449.

71. Getting S.J., Peretti M. Arthritic diseases: melanocortin 3 receptor agonists as potential therapeutics // Current opinion in investigational drugs. 2001. -Vol. 2.-№8. -P. 1064-1069.

72. Getting S.J. Allcock G.H., Flower R. Perretti M. Natural and synthetic agonists of the melanocortin receptor type 3 possess anti-inflammatory properties // Journal of leukocyte biology. 2001. Vol. 69. — № 1. -P. 98-104.

73. Getting S.J., Christian H.C., Flower R.J. Perretti M. Activation of melanocortin type 3 receptor as a molecular mechanism foradrenocorticotropc hormone efficacy in gouty arthritis // Arthritis and rheumatism. 2002. Vol. 46. - № 10. - P. 2765-2775.

74. Gorzalczany Y., Sigal N., Itan M., Lotan O., and Pick E. Targeting of Racl to the Phagocyte Membrane Is Sufficient for the Induction of NADPH Oxidase Assembly // The Journal Of Biological Chemistry. 2000. Vol. 275. - № 51p. 40073-40081.

75. GriendIing K.K., Sorescu D., Ushio-Fukai Masuko. NAD(P)H Oxidase Role in Cardiovascular Biology and Disease // Circulation Research. 2000. -Vol. 86.-P. 494.

76. Grynkiewicz G., Poenie M. Tsien R.Y. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. // J Biol Chem. 1985. V. 260. - № 6. - P. 3440-50.

77. Guarini S., Bazzani C. et al. Evidence that melanocortin 4 receptor mediates hemorrhagic shock reversal caused by melanocortin peptides // The journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1999. — Vol. 291.-P. 1023-1027.

78. Guarnieri C., Finelli C., Zini M., Muscari C. Effects of trimetazidine on the calcium transport and oxidative phosphorylation of isolated rat heart mitochondria // Basic Res Cardiol. 1997. Vol. 92. - № 2. - P. 90-95.

79. Juurlink B.H.J. Principal mechanism involved in the generation of strong oxidants. INABIS '98. 1998.

80. Hal E.M., Herment W. Effects of Semax, a Peptide ACTH 4-10 Analogue, on the Respiratory Burst in Human Neutrophils // Neuroreport. 1993. -Vol. 4.-P. 651-654.

81. Hallett M.B., Davies E.V., Campbell A.K. Oxidase activation in individual1. A ineutrophils is dependent on the set and magnitude of the Ca signal // Cell Calcium. 1990.-Vol. 11.-P. 655-663.

82. Halliwell B., Gutteridge J.M.C: Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview // In Methods in Enzymology. 1990. -V. 186.-P. 1-85.

83. Hare J.M. Oxidative stress and apoptosis in heart failure progression // Circ Res. 2001. Vol. 89. - P. 198-200.

84. Harpey C., Clauser P., Labrid C., Freyria J.L. and Poirier J.P. Trimetazidine, a cellular anti-ischemic agent // Cardiovasc Drug Rev. 1989.-Vol. 6.-P. 292-312.

85. Haugland R.P. Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals. 1996.-507 P.

86. Kristal B., Shurtz-Swirski R., et al. Participation of peripheral polymorphonuclear leucocytes in the oxidative stress and inflammation in patients with essential hypertension // American Journal of Hypertension. 1998. Vol. 11. - P. 921-928.

87. Kroegel C., Foerster M., Hafner D. et al. // Immunology today. 2000. -Vol. 21. -№. 5. P. 218-222.

88. Kuhns D.B., Wright D.G., Nath J. et al. // Lab. Invest. 1988. Vol. 58. -P. 488—493.

89. Kukreja R.C., Emani V.R., and Hess M.L. Activated Oxygen Species in Heart Failure // Heart Failure Reviews. 1999. Vol. 4. - P. 121-132.

90. Kumar K.V., Das U.N. Are free radical involved in pathobiology of human essential hypertension? // Free Radical Res Commun. 1993. -Vol. 19.-P. 59-66.

91. Kusner D.J., Aucott J.N., Franceschi D., Sarasua M.M., Spagnuolo P.J., and King C.H. Protease priming of neutrophil superoxide production — effects on membrane lipid order and lateral mobility // J Biol Chem. -1991.-Vol. 266.-P. 16465-16471.

92. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z., Tarpey M., Freeman B.A., Harrison D.G. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension // Circulation. 1997. Vol. 95. - P. 588-593.

93. Lei Yu. Inflammation and oxidative stress // Free Radicals in Biology and Medicine. 2003. Paper 5.

94. Leusen J.H.W., Verhoeven A.J. and Roos D. Interactions between the components of the human NADPH oxidase: a review about the intrigues in thephoh family // Frontier in Bioscience. 1996. Vol. 1. - P. d72-90.

95. Li Y., Ferrante A., Poulos A., and Harvey D.P. Neutrophil oxygen radical generation. Synergistic response to tumor necrosis factor and mono/polyunsaturated fatty acids // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 97. -№ 7. - P. 1605-1609.

96. Link B., Schwerdt H., Berg G., Link A., Maurer U., Neher G. and Schieffer H. Neutrophil adhesion and activation during systemic thrombolysis in acute myocardial infarction // Thrombosis Research. 1998.-Vol. 91.-P. 183-190.

97. Liochev S.I. and Fridovich I. Lucigenin (Bis-N-methylacridinium) as a mediator of superoxide anion production // Archives Of Biochemistry And Biophysics. 1997.-Vol. 337.-№ l.-P. 115-120.

98. Matzner Y. Acquired neutrophil dysfunction and diseases with an inflammatory component // Semin Hematol. — 1997. Vol. 34. -P. 291-302.

99. Mioni C., Giuliani D. Further evidence that melanocortins prevent myocardial reperfusion injury by activating melanocortin MC3 receptors // Eur J Pharmacol. 2003. Vol. 477. - № 3. - P. 227-234.

100. Mohazzab-H K.M., Kaminski P.M., Wolin M.S. Lactate and P02 modulate superoxide anion production in bovine cardiac myocytes: potential role of NADH oxidase // Circulation. 1997. Vol. 96. -P. 614-620.

101. Mountjoy K.G., Kong P.L., Taylor J.A., Willard D.H., and Wilkison W.O. Melanocortin receptor-mediated mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells // Physiol Genomics. 2001. Vol. 5. - P. 11-19.

102. Newton A.C. Regulation of protein kinase C // Current Opinion in Cell Biology. 1997.-Vol. 9.-P. 161-167.

103. Nouet S. and Nahmias C. Signal Transduction from the Angiotensin II AT 2 Receptor // TEM. 2000. Vol. 11. - № 1. - P. 1-6.

104. Oddvar Myhre, Jannike M. Andersen, Halvor Aarnes, Frode Fonnum. Evaluation of the probes 2,,7,-dichlorofluorescin diacetate, luminol, and lucigenin as indicators of reactive species formation // Biochemical Pharmacology. 2003. Vol. 65. - P. 1575-1582.

105. Pagano P.J., Ito Y., Tornheim K., Gallop P.M., Tauber A.I., Cohen R.A. An NADPH oxidase superoxide-generating system in the rabbit aorta // Am J Physiol. 1995. Vol. 268. - P. H2274-H2280.

106. Parkhomenko A.E., Biyl' Zh.V., Irkin O.I., Shkliar L.V., Antonov A. The use of the antioxidant trimetazidine (Preductal) in the combined therapy of acute myocardial infarct // Ter Arkh. — 1996. — Vol. 68. № 9. - P. 47-52.

107. Paul M. Ridker, MD; Nader Rifai, MD; Meir J. Stampfer, MD; Charles H. Hennekens, Plasma Concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men // Circulation. 2000.-Vol. 101.-P. 1767-1772.

108. Pepys M.B., Hirschfîeld G.M. C-reactive protein and its role in the pathogenesis of myocardial infarction // Ital Heart J. 2001. Vol. 2. -№11.-P. 804-806.

109. Pierdomenico S.D., Costantini F. et al. Blunted nocturnal fall in blood pressure and oxidative stress in men and women with essential hypertension // American Journal of Hypertension. 1999. — Vol. 12. -P. 356-363.

110. Pitkanen S. and Robinson B.H. Mitochondrial complex 1 deficiency leads to increas production of superoxide radicals and induction of superoxide dismutase // J. Clin. Invest. 1996. Vol. 98. - № 2. - P. 345-351.

111. Pricop L., Gokhale J., Redecha P., Ng S.C., and Salmon J.E. Reactive oxygen intermediates enhance Fcg receptor signaling and amplify phagocytic capacity // J Immunol. 1999. Vol. 162. - P. 7041-7048.

112. Quinn M.T., Parkos C.A., and Jesaitis A.J. The lateral organization of components of the membrane skeleton and superoxide generation in the plasma membrane of stimulated human neutrophils // Biochim Biophys Acta. 1989.-Vol. 987.-P. 83-94.

113. Reckelhoff J.F. The role of oxidative stress in angiotensin II hypertension // American Journal of Hypertension. 2000. Vol. 13. -№ 4. - P. 317A.

114. Reffelmann T., Hale S.L., Guohu Li, and Kloner R.A. Relationship Between No-Reflow And Infarct Size as Influenced by Different Durations of Ischemia and Reperfusion // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002. Vol. 282. - P. H766-H772.

115. Ricevuti G. Host tissue damage by phagocytes // Ann N Y Acad Sci. 1997. Vol. 832. - P. 426-448.

116. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma Concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men // Circulation. 2000. -P. 1767-1772.

117. Rodionov R.N. The roles of free radicals in the pathogenesis of atherosclerosis // Free Radicals in Biology and Medicine. 2003. Paper 5.

118. Saez G., Tormos M.C. et al. Oxidative stress and enzymatic antioxidant mechanisms in essential hypertension // American Journal of Hypertension. 2001. Vol. 14. - № 4. - P. 248A.

119. Schepetkin I.A. Lucigenin as a substrate of microsomal NAD(P)H-Oxireductases // Biochemistry (Moscow). 1999. Vol. 64. - № 1. -P. 25-32.

120. Schioth H.B., Muceniece R., Larsson M. and Wikberg J.E.S. The melanocortin 1, 3, 4 or 5 receptors do not have a binding epitope for ACTH beyond the sequence of a-MSH // Journal of Endocrinology. 1997.-Vol. 155.-P. 73-78.

121. Sethi S., Singh M.P., and Dikshit M. Nitric oxide-mediated augmentation of polymorphonuclear free radical generation after hypoxia-reoxygeneration // Blood. 1999. Vol. 93. -№ 1. - P. 333-340.

122. Shirahase H., Suzuki Y., Osumi S., Kakeya N., Kurahashi K. Inhibitory effects of trimetazidine dihydrochloride on aggregation, serotoninrelease and malondialdehyde production in rabbit platelets // Jpn J Pharmacol. 1988. Vol. 47. - № 1. - P. 29-34.

123. Shurtz-Swirski R., Sela S. Involvement of peripheral polymorphonuclear leucocytes in oxidative stress and inflamation in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. - № 3. - P. 104-110.

124. Smith S.J., Bos G., Essvild R. Acute-phase proteins from the liver and enzymes from myocardial infarction, a quantitative relationship // Clin. Chem. Acta. 1977. Vol. 81. -P.75-85.

125. Spasojevich I., Liochev S.I., and Fridovich I. Lucigenin: redox potential in aqueous media and redox cycling with O2 " production // Archives of biochemistry and Biophysics. 2000. Vol. 373. - № 2. - P. 447-450.

126. Suh Y.A., Arnold R.S., Lassegue B., Shi J., Xu X., Sorescu D., Chung A.B., Griendling, K.K., and Lambeth, J.D. Cell transformation by the superoxide-generating oxidase Moxl // Nature. 2000. Vol. 401. - P. 79-82.

127. Sunao Kojima et. al. The white blood cell count is an independent predictor of no-reflow and mortality following acute myocardial infarction in the coronary interventional era // Ann Med. 2004. Vol. 36. -P. 153-160.

128. Swain S.D., Rohn T.T., and Quinn M.T. Neutrophil Priming in Host Defense: Role of Oxidants as Priming Agents // Antioxidants & Redox Signaling. 2002. - Vol. 4. - № 1.

129. Tabbi-Ammeni I., Lucien A., Grynberg A. Trimetazidine effect on phospholipid synthesis in ventricular myocytes: consequences in a-adrenergic signaling I I Fundamental & Clinical Pharmacology. 2003. -Vol. 17.-Issue l.-P. 1472-8206.

130. Tao Rui, Cepinskas G., Feng Q., Ye-Shih Ho, and Kvietys P.R. Cardiac myocytes exposed to anoxia-reoxygenation promote neutrophil transendothelial migration // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2001. Vol. 281. - P. H440-H447.

131. Tikhaze A.K., Lankin V.Z., Zharova E.A., and Kolycheva S.V. Trimetazidine as Indirect Antioxidant // Byulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny. 2000.-Vol. 130.-№ 10.-P. 395-398.

132. Tse W.Y., Maxwell S.R., Thomason H., et al. Antioxidant status in controlled and uncontrolled hypertension and its relationship to endothelial damage // J Hum Hypertens. 1994. Vol. 8. - P. 843-849.

133. Van Bergen P., Janssen P.M., Hoogerhout P., De Wildt D.J., Versteeg D.H. Cardiovascular effects of gamma-MSH/ACTH-like peptides: structure-activity relationship // Eur J Pharmacol. 1995. Vol. 294. -№2-3.-P. 795-803.

134. Volker U. and Bachschmid M. Superoxide as a Messenger of Endothelial Function // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2000. Vol. 278. - P. № 1-8.

135. Wachira S.J., et al. Evideence for the interaction of protein kinase C and melanocortin 3-receptor signaling pathways // Neuropeptides. 2003. Vol. 37. - № 4. - P. 201-210.

136. Wang W., Wang S., Yan L., Madara P., Del Pilar Cintron A., Wesley R.A., and Danner R.L. Superoxide production and reactive oxygen species signaling by endothelial nitric-oxide synthase // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 275. - № 22. - P. 16899-16903.

137. White C.R., Freeman B.A., et al. Circulating plasma xanthine oxidase contributes to vascular dysfunction in hyperocholesterolemic rabbits // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93. - P. 8745-8749.

138. Wikberg, J.E.S. et al. New aspects on the melanocortins and their receptors // Pharmacol Res. 2000. Vol. 42. - P. 393-420.

139. Williams F.M., Tanda K.} Kus M., Williams T.J. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischaemia and reperfusion in rabbits // J Cardiovasc Pharmacol. 1993. Vol. 22. - № 6. - P. 828-833.

140. Wymann M.P., Sozzani S., Altruda F., Mantovani A. and Hirsch E. Lipids on move: phosphoinositide 3-kinase in leukocyte function // Immunology Today. 2000. Vol. 21. - № 6. - P. 260-264.

141. Yoshida N., Granger D.N., Anderson D.C., Rothlein R., Lane C. and Kvietys P.R. Anoxia/reoxygenation-induced neutrophil adherence to cultured endothelial cells // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1992. -Vol. 262. P. H1891-H1898.

142. Zimmerman M.C. Central Angiotensin II-Dependent Hypertension: A Role for Reactive Oxygen Species // Free Radicals in Biology and Medicine. 2003. Paper 5.

143. Zimmerman M.C. NADPH Oxidase // Free Radicals in Biology and Medicine. 2003. Paper 5.

144. Zughaier S.M., Ryley H.C., and Jackson S.K. A melanin pigment purified from an epidemic strain of burkholderia cepacia attenuatesmanocute respiratory burst activity by scavenging superoxide anion // Infection and immunity. 1999. P. 908-913.

145. Считаю необходимым выразить искреннею благодарность научным руководителям работы: профессору, доктору биологических наук Асташкину Евгению Ивановичу и академику РАМН, профессору, доктору медицинских наук Грачеву Сергею Витальевичу.

146. Искренне благодарю коллектив лаборатории экстремальных состояний НИЦ ММА им. И.М. Сеченова, где была выполнена эта работа, за полезные советы и дружеское участие в ходе проводимых исследований.

147. Я искренне признателен Елисеевой Светлане Васильевне, потратившей время на прочтение диссертации и сделавшей важные замечания.

148. Выражаю благодарность Глезер Марии Геириховне, Соболеву Константину Эдуардовичу и всему коллективу реанимационного отделения 59 ГКБ за большой вклад в осуществлении данного исследования и предоставленную возможность клинического набора материала.