Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оценка степени тяжести гестоза

На правах рукописи

НИКИТИНА Наталья Александровна

ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ГЕСТОМ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ии^иБ шез

Москва - 2007

003061063

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им ИМ Сеченова

Научный руководитель:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор СИДОРОВА Ираида Степановна

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Баев Олег Радомирович Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «/г » /А 2007 г в /7 часов на заседании диссертационного совета Д 208 040 03 при Московской медицинской академии им ИМ Сеченова по адресу 119991, г Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной медицинской научной библиотеке по адресу 117998, г Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан «££>> _2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Шулутко Александр Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Актуальность изучения проблемы гестоза объясняется высоким уровнем перинатальной и материнской заболеваемости и смертности, трудностями в оценке степени его тяжести, необходимостью в досрочном родоразрешении, а также отсутствием единой концепции возникновения данного осложнения беременности Гестоз развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной (в 17-24%), а в специализированных стационарах высокого риска его частота достигает 28-30 % и не имеет устойчивой тенденции к снижению [В И Кулаков, 2005, И С Сидорова, 2003, А Н Стрижаков, 2000, 3 3 Токова, 2004, О Г Фролова, 2004] Материнская смертность от гестоза и его осложнений в 2001 г составила 17,7 %, в 2002 г - 15,6%, в 2003 г - 13 %, в 2004 г - 15,1 %, в 2005 г - 12,7 % [Росстат] Перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18-30 %0, перинатальная заболеваемость - 640-780 %о [В И Кулаков, В Н Прилепская, В Е Радзинский, 2006, И С Сидорова, 2003]

Несмотря на разнообразие предложенных шкал и методик, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии коррелирует с истинной тяжестью патологических процессов при гестозе [Sibai В, Dekker G, 2005, Solomon CG, Seely EW, 2004, И С Сидорова, 2003, Freidman SA, Taylor RN, 1991] Не находят объяснения следующие факты развитие гестоза только во второй половине беременности, возникновение его только у человека при живом плоде, отсутствие гестоза в природе у животных и при анэнцефалии у плода, развитие его не только у соматически отягощенных женщин, но и у практически здоровых, быстрая регрессия симптомов при прерывании беременности, внутриутробной смерти плода или после родоразрешения [Beausejour A, Bibeau К, 2007, Conde-Agudelo A, Villar J, 2004, Roberts JM, Pearson G, 2003, Luttun A, Carmeliet P., 2003, И С Сидорова, 2003, MA Репина, 2005]

Перечисленные факты, а также патоморфологические изменения в головном мозге женщин и их плодов, погибших от тяжелых форм гестоза и его осложнений, неврологические симптомы, возникающие у беременных при нарастании тяжести гестоза и развитии эклампсии, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС плода и новорожденного при наличии гестоза у матери, сроки возникновения гестоза (вторая половина беременности), совпадающие по времени с развитием ЦНС плода диктуют необходимость исследования функционального состояния гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и клеток головного мозга на основании иммунохимического исследования антител к нейроспецифическим антигенам NSE (нейроспецифическая енолаза) и GFAP (глиофибриллярно-кислый протеин) в сыворотке крови беременных с гестозом

В связи с этим целью исследования явилась оптимизация исходов беременности и родов у пациенток с гестозом путем изучения возможности прогнозирования и оценки степени тяжести указанного осложнения беременности с использованием антител к нейроспецифическим антигенам ШЕ и СБ АР

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1 Изучить клинико-лабораторные данные в оценке степени тяжести гестоза на основании анализа материнской смертности в Москве при данном осложнении беременности за 1991-2005 гг

2 Определить содержание анти-ИЗЕ- и аити-ОРАР-антител в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью

3 Исследовать прогностическую значимость определения уровней нейроантител у беременных с факторами риска развития гестоза, а также выявить срок беременности, в котором впервые регистрируется достоверное изменение концентрации антител у беременных с гестозом по сравнению с их исходным уровнем

4 Изучить корреляционную связь между концентрацией нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом и клинико-лабораторными данными, исходами беременности и родов и определить роль указанных антител в оценке степени тяжести гестоза

5 Разработать прогностические критерии развития гестоза и критерии оценки его тяжести по данным иммунохимического исследования сыворотки крови беременных

Научная новизна:

1 Впервые доказана прогностическая значимость патологического повышения концентрации нейроантител в сыворотке крови беременных в развитии гестоза рост уровней анти-^Е- и анти-СРАР-антител наблюдается за 2-10 недель до появления первых клинических симптомов гестоза, чем раньше это происходит, тем тяжелее протекает гестоз

2 Установлено появление антител к и ОРАР в сыворотке крови беременных только после 22-24 недель беременности, что совпадает по времени с процессом созревания центральной нервной системы плода (неокортекса)

3 Впервые показано, что развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровней антител к НСБ в сыворотке крови беременных, установлена прямая корреляционная связь между уровнем антител к ШЕ и ОЕАР и степенью тяжести гестоза

Получен патент РФ № 2287823 на изобретение «Способ прогнозирования гестоза»

Практическая значимость:

1 Выявление повышенных уровней антител у беременных группы риска по развитию гестоза позволяет своевременно начать лечение развивающегося гестоза и ФПН, провести полноценное комплексное обследование, выработать тактику ведения беременности

2 Основными критериями тяжелого гестоза, при которых определяются максимальные уровни нейроантител, высокая материнская и перинатальная смертность, являются манифестация гестоза до 32 недель беременности, длительность его течения свыше 7-8 недель, максимальная выраженность хотя бы одного из клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), наличие ФПН и НМППК

3 Понимание гестоза как иммунокомлексного осложнения беременности имеет существенное значение, так как позволяет развивать новые терапевтические подходы к его лечению и профилактике

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Материнская смертность при гестозе обусловлена тяжелым, сочетанным, рано начавшимся (до 30-32 недель беременности) и длительно текущим (свыше

4 недель) гестозом, при этом клинико-лабораторные данные не всегда позволяют оценить истинную тяжесть данного осложнения беременности

2 Антитела к NSE и GFAP в сыворотке крови здоровых небеременных, а также здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью либо не определяются, либо присутствуют в минимальной концентрации, вне зависимости от возраста и срока беременности

3 Повышение уровней анти-ЫБЕ-антител свыше 0,4 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 0,5 мкг/мл в сыворотке крови беременных группы риска по развитию гестоза после 22 недель гестации с высокой вероятностью (95,1 %) позволяет прогнозировать развитие гестоза за 2-10 недель до его клинической манифестации

4 Определение уровней нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом позволяет оценить степень тяжести данного осложнения беременности концентрация aimi-NSE-антител до 0,7 мкг/мл и анти-GFAP-антител до 1,0 мкг/мл свидетельствует о гестозе легкой степени, свыше 2,0 и 2,3 мкг/мл соответственно - о тяжелом гестозе, промежуточные значения антител — о гестозе средней тяжести

Внедрение результатов работы. Полученные результаты включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им ИМ Сеченова Предложенные 1фитерии оценки степени тяжести гестоза используются в практической работе род домов г Москвы №№ 11 и 27, Центра планирования семьи и репродукции № 3

Апробация работы Материалы диссертации доложены на VII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г, VIII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября,

2006г, Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика», Москва, 18-20 октября 2006 г , Русско-Германском конгрессе, 4 октября 2005 г , XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 г, XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007г, заседании Бюро ОКМ РАМН 26 апреля 2007 г

Структура и объем диссертации Структура диссертации традиционна, ее текст изложен на 214 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных материалам и методам и результатам собственных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, практических рекомендаций и списка литературы Библиография включает 86 отечественных и 271 иностранных авторов Текст диссертации проиллюстрирован 63 таблицами, 16 рисунками и диаграммами, 2 схемами

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

В соответствии с целью и задачами первоначально проведен ретроспективный анализ материнской смертности от гестоза и его осложнений в Москве за 1991-2005 гг (п=95) Исследование роли антител к и ОБ АР в генезе и оценке степени тяжести гестоза было проведено в два этапа (п=160) на первом этапе изучены уровни нейроантител у здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью (п=25) и здоровых небеременных (п=15), исследована прогностическая значимость выявления патологических уровней нейроантител в сыворотке крови беременных группы риска в развитии гестоза (п=52), на втором этапе определена роль нейроантител в оценке степени тяжести гестоза, выявлена корреляционная связь уровней указанных белков с клинико-лабораторными данными, исходами беременности и родов, перинатальными исходами, разработаны критерии оценки степени тяжести гестоза (п=68)

Анализ материнской смертности. Проведен ретроспективный анализ 95 историй беременности и родов, патологоанатомических протоколов вскрытий погибших от гестоза и его осложнений в Москве в 1991 - 2005 годы Работа выполнена на базе Московского городского центра патологоанатомических исследований при ГКБ №33 (руководитель - главный патологоанатом Департамента здравоохранения г Москвы, д м н, профессор Зайратьянц О В )

Возраст погибших женщин составил от 18 до 46 лет (в среднем 28,8 ±7,1 лет) Число первородящих и повторнородящих достоверно не отличалось -45,3 % и 54,7 % соответственно Число первобеременных составило 43,2 %, повторнобеременных — 56,8 % При изучении соматического анамнеза только у 4 погибших женщин не было выявлено никакой экстрагенитальной и гинекологической патологии ("чистый" гестоз), в остальных случаях (94,9 %) гестоз был сочетанным более трети погибших пациенток (35,8 %) страдали заболеваниями сердечно-сосудистой системы, каждая четвертая (23,2 %) -заболеваниями почек, 33,7 % - нейрообменно-эндокринными заболеваниями, в 5,3 % выявлены онкологические заболевания различной локализации, в 59 %

имело место сочетание 2-3-х и более заболеваний, т е крайне отягощенный соматический анамнез Из гинекологических заболеваний чаще всего встречались хронические воспалительные заболевания матки и придатков (в 37,9 %), эктопия шейки матки (в 27,4 %), а также инфекции половых органов (в 33,7 %) В 12,6 % имела место дисфункция яичников, в 6,3 % - миома матки, в 6,3 % - бесплодие В 8 (8,4 %) наблюдениях беременность была многоплодной (дихориальные диамниотические двойни)

Среди осложнений в первом триместре беременности отмечены угроза прерывания (19,2 %), ранний токсикоз (48,7 %), анемия (37,2 %), в 11,5 % 1-й триместр протекал без осложнений Во втором триместре беременности отмечены высокая частота угрозы прерывания беременности (33,3 %), обострения хронических заболеваний почек (17,9 %), ухудшение течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (23,1 %), суб- и декомпенсация сахарного диабета (2,6 %) В третьем триместре угроза преждевременных родов отмечена в 21,8 %, анемии - в 7,7 % Развитие эклампсии во втором триместре беременности зарегистрировано в 1,1 %, преждевременной отслойки плаценты - в 3,2 %, в 7,4 % произошла внутриутробная смерть плода, в третьем триместре частота перечисленных осложнений составила 21,1, 17,9 % и 22,1 % соответственно В 3,2 % отмечено развитие НЕЬЬР-синдрома, в 2,1 % - острого жирового гепатоза Беременность закончилась преждевременными родами в 63,2 %, своевременными - в 33,7 %, в 3,2 % роды были запоздалыми Отмечен высокий процент оперативного родоразрешения (79 %) кесарево сечение в 74,7 %, акушерские щипцы в 3,2 %, плодоразрушающие операции в 1,1 % В 21,1% роды проведены через естественные родовые пути

Среди множества осложнений у погибших пациенток анализируемой группы ведущее место занимают полиорганная недостаточность (22,1 %), отек головного мозга (89,5 %), отек легких (62,1 %), острый ДВС-синдром (66,3 %), гнойно-септические осложнения (77,9 %), респираторный дистресс-синдром взрослых (20 %), геморрагический шок (39 %), острое нарушение мозгового кровообращения (14,7 %), тромбэмболия ветвей легочной артерии (8,4 %), желудочно-кишечные кровотечения (16,8 %) Почти в каждом пятом наблюдении (17,9 %) выявлены осложнения анестезиологических пособий и реанимационных мероприятий

Непосредственные причины смерти представлены в таблице 1

Таблица 1

Непосредственные причины смерти погибших пациенток, п=95

абс %

Отек и дислокация головного мозга 25 26,3

Острая сердечно-сосудистая, сердечно-легочная недостаточность 21 22,1

Геморрагический шок 14 14,7

Острый развернутый ДВС-синдром 12 12,6

Тромбэмболия ветвей легочной артерии 7 7,4

Тотальная пневмония на фоне длительной ИВЛ 4 4,2

Эмболия околоплодными водами 3 3,2

абс %

Сепсис, септический шок 4 4,2

Острая почечная недостаточность 3 3,2

Синдром Мендельсона 1 1,1

Остановка сердца во время интубации трахеи 1 1,1

Учитывая 8 многоплодных беременностей, общее число новорожденных составило 103, из которых 73 (70,9 %) - родившиеся живыми Перинатальные исходы и осложнения у новорожденных представлены в табл 2 19 (18,5 %) новорожденных были относительно здоровы

Таблица 2

Перинатальные исходы и осложнения у новорожденных

Вес новорожденных (г), (для п=103), М ± 80 2189 ± 845

Антенатальная гибель плода, (для п=103), абс(%) 30(29,1)

Недоношенность, (для п=103), абс(%) 65(63,1)

Асфиксия новорожденных (для п=73), абс(%) - средней тяжести - тяжелая 41 (56,2) 24 (32,9) 17 (23,3)

Гипотрофия новорожденных (для п=73), абс(%) 47 (64,4)

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС (для п=73), абс(%) 47 (64,4)

Аспирационный синдром (для п=73), абс(%) 13 (17,8)

Морфофункциональная незрелость (для п=73), абс(%) 19 (26)

СДР (для п=73), абс(%) 39 (52,1)

Диабетическая фетопатия (для п=73), абс(%) 3 (4,1)

Исследование нейроантител в прогнозировании гестоза. Для изучения прогностической значимости патологических уровней нейроантител в сыворотке крови беременных в развитии гестоза проспективно обследованы 52 беременных группы риска в сроки от 12 до 41 недель беременности выборочную совокупность составила 41 пациентка с повышенными уровнями анти-ИЗЕ-антител, из них 39 беременных имели и достоверно более высокие уровни анти-ОБ АР-антител по отношению к контрольной группе (у оставшихся 11 пациенток группы риска концентрация нейроантител не превышала соответствующих показателей в контрольной группе, развитие гестоза не было зарегистрировано ни в одном случае) Для определения уровней нейроантител в норме были сформированы контрольная группа из 25 здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью (данная группа послужила контролем и на втором этапе исследования) и группа из 15 здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста (для исключения влияния беременности на уровень антител к ^Е и ОБ АР) Исследование проводилось на базе клинического род дома № 27 (главный врач 3 М Стригалева), центра пренатальной диагностики при род доме № 27 (заведующая центром - д м н , профессор Е В Юдина), клинического род дома № 11 (главный врач — к м н , Т 3 Овещникова)

Критерии включения пациенток в группу здоровых небеременных 1 Репродуктивный возраст

2 Отсутствие беременности

3 Отсутствие сердечно-сосудистых (ГБ, НЦЦ по гипо- или гипертоническому типу), нейрообменно-эндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени и почек

4 Отсутствие нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга

5 Отсутствие гестоза в анамнезе

Критерии включения беременных в контрольную группу

1 Физиологическое течение беременности

2 Срок беременности 12 недель и более

3 Отсутствие симптомов гестоза

4 Отсутствие НМПК, ФПН и ЗВРП во время настоящей беременности

5 Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний (ГБ, НЦД), нейрообменно-эндокринных и аутоиммунных заболеваний, заболеваний печени и почек

6 Отсутствие нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга

7 Отсутствие гестоза в анамнезе

Критерии включения беременных в группу риска

1 Отсутствие ГБ, нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга

2 Наличие факторов риска возникновения гестоза (согласно рекомендациям Минздравсоцразвития РФ, 2006)

Исследование концентрации анти-МБЕ- и анти-СРАР-антитсл в сыворотке крови беременных группы риска производили с 12 до 20 недель ежемесячно, с 20 недель - 1 раз в 2 недели до выявления повышения концентрации антител по сравнению с их исходным уровнем В контрольной группе определяли анти-^Е- и анти-ОРАР-антитела в сыворотке крови с 12 недель беременности 1 раз в месяц до родоразрешения (12-16-20-24-28-32-36-40 недель) В группе здоровых небеременных женщин концентрацию антител определяли однократно в 1-ой фазе менструального цикла

Возраст беременных контрольной группы находился в пределах от 18 до 41 года (в среднем 28Д ± 5,4), в группе здоровых небеременных - от 17 до 40 лет (27,6 ± 6,1), в основной группе - от 19 до 43 лет (27,1 ± 6,5) Беременные основной и контрольной групп были сопоставимы по паритету беременностей и родов число первобеременных в основной группе 48,8 %, первородящих -63,4 %, в контрольной - 48 % и 72 % соответственно В структуре экстрагенитальных заболеваний в основной группе у каждой третьей беременной имели место заболевания сердечно-сосудистой системы (34,2 %), у каждой второй — нейрообменно-эндокринные заболевания (48,8 %), у каждой шестой - заболевания почек и мочевыводящих путей (14,6 %), что достоверно превышает те же показатели в контрольной группе и у здоровых небеременных Из гинекологических заболеваний в основной группе достоверно чаще встречались хронические воспалительные заболевания матки и придатков (31,7% по сравнению с 16 % в контрольной группе) У 9,8 % пациенток

основной группы имела место дисфункция яичников, 9,8 % страдали бесплодием

В первом триместре настоящей беременности у пациенток основной группы достоверно чаще отмечены ранний токсикоз (48,8 % по сравнению с 20 % в контрольной группе) и угроза прерывания (24,4 и 8 %) В 2,4 % в основной группе имела место многоплодная беременность Второй триместр в основной группе в 6 раз чаще был осложнен угрозой прерывания беременности (24,4 % по сравнению с 4 % в контрольной), анемией (26,8 и 12 % соответственно) В третьем триместре основными осложнениями в основной группе, кроме гестоза, были анемия (в 24,4 %) и угроза преждевременных родов (в 9,8 %), в контрольной группе указанные осложнения имели место в 12 и 4 % соответственно

Из 41 беременной выборочной совокупности у 39 (95,1 %) пациенток были зарегистрированы признаки гестоза в различные сроки беременности (пациентки с повышенными уровнями как анти-ЖЕ-, так и анти-ОРАР-антител) у 18 (46,2 %) легкой степени, у 21 (53,8 %) - средней степени тяжести Тяжелого гестоза среди пациенток основной группы зарегистрировано не было Степень тяжести гестоза оценивалась по шкале Ооеске в модификации Г М Савельевой и соавт Первые симптомы гестоза у 23 (59 %) беременных гестоз отмечены в сроки 30-35 недель, у 16 (41 %) - после 35 недель беременности Длительность гестоза при легком его течении составила от 2 до 5 недель (в среднем 3,5 ± 1,1 недели), в группе с гестозом средней тяжести — от 3 до 7 недель (в среднем 5,5 ± 0,9 недель), р < 0,05 Начальными признаками гестоза в 53,8 % была гипертензия, в 41 % - патологическая прибавка веса и отеки, в 5,1 % - протеинурия Клиническая характеристика 39 беременных основной группы в зависимости от тяжести течения гестоза представлена в таблице 3

Таблица 3

Клиническая характеристика беременных основной группы в зависимости от

тяжести гестоза, М ± ББ

Основная группа, п=3 9

легкий гестоз, п=18 гестоз средней тяжести, п=21

Систолическое АД, мм рт ст 125 ± 8,6 140 ±7,8*

Диастолическое АД, мм рт ст 80,6 ± 6,4 91,9 ±6,8*

САД, мм рт ст 95,4 ±6,8 107,9 ±23,8*

Отсутствие гипертензии, абс(%) 7 (38,9) 1 (4,8)*

Уровень протеинурии, абс(%) -0,033-0,132 г/л -0,132-1,0 г/л - 1,0-3,0 г/л 13 (72,2) 14(66,7) 1 (4,8) 2(9,5)

Отсутствие протеинурии, абс(%) 5 (27,8) 4(19,1)

Основная группа, п=39

легкий гестоз, п=18 гестоз средней тяжести, п=21

Выраженность отечного синдрома абс(%) - отеки I степени - отеки II степени - отеки III степени 12 (66,7) 6 (33,3) 11 (52,4) 9 (42,9) 1 (4,8)

Отсутствие отеков -

Общая прибавка веса за беременность, кг 14,8 ±3,4 15,6 ±3,7

Классическая триада симптомов, абс (%) 6 (33,3) 16 (76,2)*

Примечание * - значимость различий при сравнении показателей р < 0,05

В подгруппе с легким гестозом родоразрешены в доношенном сроке 88,9 % пациенток, в 5,6 % беременность закончилась преждевременными родами, в 5,6 % - запоздалыми В подгруппе с гестозом средней тяжести своевременные роды произошли в 81 %, преждевременные - в 19 % В контрольной группе во всех наблюдениях роды были своевременными Через естественные родовые пути родоразрешены 83,3 % пациенток с легким гестозом, что сопоставимо с тем же показателем в контрольной группе и 47,6 % - в подгруппе с гестозом средней тяжести В 3 раза чаще произведено оперативное родоразрешение у пациенток с гестозом средней тяжести 52,4 % по сравнению с 16,7 % в подгруппе с легким гестозом и 12 % в контрольной группе Перинатальные исходы представлены в таблице 4, с учетом двойни в подгруппе с гестозом средней тяжести (число новорожденных п=40)

Таблица 4

Перинатальные исходы и осложнения у новорожденных в основной группе

Контрольная группа, п=25 Основная группа, п=40

легкий гесгаз, ii=18 гесгсв средней тяжести, п=22

Вес новорожденных (г), M ± SD 3498 ± 288 3396,7 ± 359 3002,3 ± 268*

Оценка по Апгар на 1/5 мин,

абс(%)

- 8/8 баллов 24 (96) 16 (88,9) 11(50)*

- 7/8 баллов 1(4) 2(11,1) 8(36,4)*

- 6/7 баллов - - 2 (9,1)

Гипотрофия новорожденных, абс(%) - 2(11Д) 10(45,5)*

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, абс(%) - 1 (5,6) 5(22,7)*

Недоношенность, абс(%) - 1 (5,6) 4(18,2)*

Аспирационный синдром, абс(%) - - 1 (4,6)

Морфофункциональная незрелость, абс(%) 1(4) 2(11,1) 4(18,2)*

Перевод новорожденных на второй этап выхаживания, абс(%) - - 3 (13,6)

Примечание * - значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей в контрольной группе и подгруппе с легким гестозом

Исследование нейроантител в оценке степени тяжести гестоза.

Проведено проспективное обследование 93 беременных 25 клинически здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью составили контрольную группу (группа контроля на первом этапе исследования), 68 беременных с гестозом различной степени тяжести составили основную группу (1-ая подгруппа — 23 пациентки с легким гестозом, 2-ая — 25 пациенток с гестозом средней тяжести, 3-я - 20 пациенток с тяжелым гестозом, в том числе 3-е эклампсией 1 - во время беременности, 1 - в послеродовом периоде, 1 — в родах)

Основная группа сформирована на основании следующих критериев

1 Наличие у беременных симптомов гестоза различной степени тяжести

2 Отсутствие ГБ, нейроинфекций, черепно-мозговых травм в анамнезе, нейродегенеративных заболеваний, опухолей головного мозга

Определение анти-ШЕ- и анти-ОБ АР-антител в сыворотке крови беременных основной группы проводилось в день госпитализации до начала инфузионной и гипотензивной терапии Пациентки с эклампсией обследованы в 1-е и на 7-е сутки после приступа эклампсии

Возраст беременных в группах достоверно не отличался в основной группе от 17 до 43 лет (в среднем 28,7 ± 7,7, 27,8 ± 6,1 и 27,2 ± 5,5 лет соответственно подгруппам), в контрольной группе - от 18 до 41 года (28,1 ± 5,4) В структуре экстрагенитальных заболеваний у беременных основной группы существенное место занимали заболевания сердечно-сосудистой системы (17,4, 44 и 60% соответственно подгруппам), органов мочевыделительной системы (17,4, 12 и 35 %), нейрообменно-эндокринные заболевания (60,9, 52 и 70 %) Достоверно чаще пациентки основной группы страдали хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза, бесплодием, аномалиями развития матки, а также инфекциями половых путей Число первобеременных в контрольной группе составило 48 %, в основной группе 34,8, 28 и 55 % соответственно подгруппам, число первородящих в контрольной группе 72 %, в основной - 60,3 % Начало гестоза в 1-ой подгруппе отмечено в среднем в 35,3 ± 1,02 недели беременности, во 2-ой - в 32,9 ± 1,4 недели, в 3-й - в 28,7 ± 3,3 недели Длительность течения гестоза составила 3,4 ± 1,03, 5,5 ± 0,9 и 7,2 ± 2,7 недель в подгруппах

В контрольной группе родоразрешены в доношенном сроке 100 % пациенток, в основной - 91,3, 76 и 35 % соответственно подгруппам, преждевременные роды произошли в 4,3, 20 и 65 % соответственно подгруппам Через естественные родовые пути родоразрешены 88 % пациенток контрольной группы, 87, 48 и 10 % - в подгруппах с гестозом Оперативным путем родоразрешены 12 % беременных контрольной группы, 13, 52 и 90 % в подгруппах Вес новорожденных в контрольной группе и 1-ой подгруппе достоверно не различался (3498 ± 288 г и 3384 ± 328 г), во 2-ой и 3-й

подгруппах - достоверно ниже, чем в контрольной группе (3156 ± 277 г и 2476 ± 893 г) Гипотрофия различной степени выявлена у 13 % новорожденных 1-ой подгруппы, у 48 % - 2-ой подгруппы и у 70 % - 3-й подгруппы Данные об осложнениях у новорожденных представлены в таблице 5

Таблица 5

Осложнения у новорожденных в основной и контрольной группах, абс (%)

Контрольная группа, п=25 1-ая подгруппа п=23 2-ая подгруппа №=25 3-я подгруппа п=20

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС - 1 (4,35) 5(20)* 13 (65)*

СДР - - 1(4) 9(45)

Недоношенность - 1 (4,35) 5(20)** 13(65)**

Аспирационный синдром - - 1(4) 3(15)

Морфофункциональная незрелость 1(4) 2 (8,7) 6(24)" 2(10)

Асфиксия новорожденных -средней тяжести -тяжелая 7/8 баллов (на 1/5 мин) 1(4) 1 (4,35) 1 (4,35) 1 (4,35) 2(7,7) 2 (7,7) 9(34,6)** 10 (50)" 8 (40)" 2(10) 7(35)

Смерть новорожденных - 2(10)

Перевод на второй этап выхаживания - - 3(12) 11(55)**

Примечание Значимость различий (р < 0,05) при сравнении показателей * - по сравнению с 1-ой подгруппой, ** - между 1-ой и 2-ой, между 2-ой и 3-й подгруппами, * - по сравнению с 1-ой и 2-ой подгруппами

Методы исследования Комплексное обследование включало сбор анамнеза, оценка состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной систем с помощью общеклинических методов Ультразвуковое исследование во втором и третьем триместрах беременности осуществлялось с применением стандартных методик эхографии - трансабдоминального сканирования и допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях, артерии пуповины Все исследования проводились на современных ультразвуковых аппаратах с использованием конвексного датчика 3,5 МГц в двухмерном эхорежиме

Иммунохимическое исследование проводилось в лаборатории биокатализа на базе Института биоорганической химии им Ю А Овчинникова и М М Шемякина (зав лабораторией - член-корр РАН, д х н, профессор Габибов А Г) Исследование включало определение антител к нейроспецифическим белкам NSE и GFAP в сыворотке крови пациенток методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA)

Для постановки реакции осуществляли забор периферической венозной крови в объеме 2 мл в сухую пробирку Образцы крови отстаивали до образования плотного сгустка и центрифугировали Сыворотку крови собирали в пробирки типа «Эппендорф» и хранили при температуре -20°С не более 3 месяцев При проведении ИФА в ячейки полистирольных планшетов вносили по 50 мкл растворов NSE и GFAP в каждую лунку в концентрации 5

мкг/мл, приготовленных на карбонатном буфере с рН 9,6 Планшеты активировались в течение 12 часов при 4°С (за это время происходит адсорбция антигенов на поверхности полистирольной твердой фазы дна и стенок ячеек) Затем проводили отмывку ячеек раствором PB S (в 1 л раствора 8,0 г NaCl, 0,2 г КН2Р04, 2,9 г Na2HP04, 0,2 г КС1 и 0,5 мл Твина-20, рН 7,4) - 3-кратно по 3 минуты Для исключения неспецифических реакций в каждую ячейку вносили по 200 мкл раствора бычьего сывороточного альбумина (1% BSA в PBS) и инкубировали при 37°С 1 час После чего ячейки вновь отмывались описанным выше способом После промывки в ячейки вносили по 50 мкл исследуемых сывороток (разведенных 1 10 в PBS), в отдельные ряды ячеек вносили стандартные пробы с известной концентрацией моноклональных антител к NSE и GFAP (в виде 7-точечной калибровки со ступенчатым разведением в PBS) Инкубацию осуществляли при 37°С 1 час За это время происходит связывание антител исследуемых сывороток с адсорбированными антигенами Несвязавшиеся белки отмывали тем же отмывочным буфером В ячейки вносили разведенный конъюгат фермента по 50 мкл (конъюгат к Ig G человека разводили PBS в соотношении 1 4000 ), инкубировали 1 час при 37°С и вновь промывали 5-кратно по 3 минуты Для проявления ферментативной активности пероксидазы использовали однокомпонентный субстрат тетраметилбензидин (США), который вносили в лунки по 50 мкл Реакция развивалась в течение 5-15 минут и характеризовалась появлением желтой окраски различной интенсивности в лунках, содержащих калибровку и исследуемые образцы Затем реакцию останавливали добавлением в каждую лунку 50 мкл 10% фосфорной кислоты Измерение оптической плотности растворов в каждой ячейке планшетов производили с помощью плашечного ридера «TECAN» (Австрия) при длине волны 492 нм Построение калибровочного графика и конечный расчет концентрации анти-NSE- и анти-GFАР-антител производили по стандартной для ИФА технологии

Статистическую обработку полученных данных производили по общепринятому методу вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m), стандартного отклонения (SD), 95% доверительных интервалов (CI)

Результаты исследования Анализ материнской смертности от гестоза и его осложнений показал, что из 95 погибших пациенток только у 61 (64,2 %) тяжесть гестоза правильно оценена как тяжелая Соответственно более чем у трети (35,8 %) был установлен гестоз средней или даже легкой степени тяжести, который пытались лечить в стационарах более 3-4 суток, при этом срок беременности у 29 (30,5%) погибших был близок к доношенному (36-37 недель и более) При анализе длительности течения гестоза у погибших установлено, что в 96,8 % наблюдениях она составила более 3-4 недель В 87,4 % отмечено раннее начало гестоза (до 30 недель беременности)

Основные клинические симптомы гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия) у погибших пациенток варьировали в широком диапазоне Критическая гипертензия (170/110 мм рт ст и выше) при тяжелом гестозе имела место только в 44,2 %, выраженная протеинурия (свыше 1,0 г/л) — в 61 %, генерализованные отеки — в 64,2 % В то же время у каждой пятой погибшей пациентки (21,1 %) артериальное давление не превышало 150/100 мм рт ст, в 14,7 % - протеинурия не более 0,132 г/л и в том же проценте наблюдений (14,7%) отмечались умеренные отеки (только верхних и нижних конечностей)

В 100 % наблюдений зарегистрирована классическая триада симптомов Лабораторные показатели даже при тяжелых формах гестоза, явившихся причиной материнской смертности, были как в пределах нормальных значений, так и резко отличались от них В 2/3 наблюдений были выявлены гипопротеинемия, гипоальбуминемия (66,7 %), в остальных случаях общий белок плазмы крови соответствовал лабораторной норме В 84,2 % имела место гемоконцентрация с повышением гематокритного числа, в 35,8 % - с повышением гемоглобина Такие показатели функции почек как креатинин и мочевина на момент госпитализации были повышены лишь в 8,4 и 5,3 % соответственно (у пациенток в состоянии постэкламптической комы или после нескольких судорожных приступов вне стационара) В 48,4 % определялась гиперхолестеринемия, свидетельствующая о нарушении метаболических процессов в печени Признаки гипербилирубинемии и гиперферментемии имели место в 5,3 и 13,7 % соответственно у пациенток с развившимися в дальнейшем острой печеночной недостаточностью, НЕЬЬР-синдромом и острым жировым гепатозом Из показателей свертывающей системы крови у 60 % погибших пациенток была зарегистрирована тромбоцитопения, в 46,3 % -укорочение АЧТВ, в 65,3 % - гиперфибриногенемия В остальных наблюдениях перечисленные показатели соответствовали норме

Оценка состояния фетоплацентарной системы с использованием ультразвукового исследования и допплерометрии также неоднозначна Во втором триместре беременности указанные исследования проведены у 68 пациенток, наблюдавшихся в женской консультации Признаки НМППК были зарегистрированы в 17,7 %, ЗВРП - в 11,8 % В 70,6 % патологических изменений не отмечено В третьем триместре указанные исследования выполнены у 34 пациенток НМППК выявлено в 70,6 %, ЗВРП - в 47,1 % Маловодие выявлено в 35,3 %, многоводие - в 20,6 % У 10 из 34 пациенток (29,4 %) патологических изменений в эти сроки беременности выявлено не было В 22,1 % при УЗИ в разные сроки беременности констатирована внутриутробная гибель плода

Таким образом, клинико-лабораторные данные даже при наиболее тяжелых формах гестоза не всегда позволяют оценить его истинную степень тяжести и глубину патологических изменений в организме беременной

Результаты исследования нейроантител в прогнозировании гестоза. В группе здоровых небеременных антитела к К8Е не определялись у 3 (20 %) пациенток, составляя в среднем по группе 0,12 ± 0,03 мкг/мл, антитела к ОРАР не определялись у 5 (33,3 %) женщин, составляя в среднем 0,19 ± 0,06 мкг/мл В контрольной группе концентрация анти-М8Е- и анти-ОБАР-антител достоверно не отличалась от группы здоровых небеременных женщин и не зависела от срока беременности, что свидетельствует об отсутствии значительного влияния физиологических изменений при беременности на проницаемость ГЭБ, состояние нейронов и астроцитов головного мозга Суммируя все полученные данные о концентрации анти-МБЕ- и апти-СР АР-антител у беременных контрольной группы в разные сроки беременности (12-16-20-224-28-32-36-40

недель), была получена средняя величина, принятая нами за норму у здоровых беременных женщин с физиологически протекающей беременностью - 0,16 ± 0,04 мкг/мл для анти-МБЕ-антител и 0,29 ± 0,04 мкг/мл для анти-ОБАР-антител В сроки 12, 16 и 20 недель беременности уровни анти-МБЕ- и анти-ОБАР-антител в основной группе достоверно не отличались от контрольной группы и здоровых небеременных женщин Наиболее ранний срок беременности, в котором было отмечено достоверное повышение концентрации нейроантител в сыворотке крови беременных основной группы, был 22 недели гестации, однако в большинстве наблюдений этот подъем впервые регистрировался в 2630 недель при определении анти-Ы8Е-антител в 70,7 %, анти-ОБАР-антител - в 61,5 % К 34 неделям беременности у всех пациенток, у которых в дальнейшем развился гестоз, были выявлены повышенные уровни антител к и ОБ АР Начальные уровни антител к ЫБЕ составили в среднем 0,49 ± 0,014 мкг/мл, к ОРАР - 0,73 ± 0,033 мкг/мл, 95 % доверительный интервал соответственно [0,462,0,519] и [0,658, 0,793] мкг/мл (р < 0,001)

В результате дальнейшего наблюдения развитие гестоза зарегистрировано у 39 из 41 беременной с повышенными уровнями антител (пациентки, имевшие клинически значимые уровни как анти-Ы8Е-, так и анти-ОБАР-антител) Повышение анти-ЫБЕ- и анти-ОБАР-антител до 30 недель беременности было отмечено у 24 беременных основной группы, из них у 21 (87,5 %) пациентки развился гестоз средней степени тяжести через 4-10 недель, у 3 (12,5 %) беременных - легкий гестоз через 2-6 недель, при регистрации подъема анти-ЖЕ- и анти-ОРАР-антител после 30 недель беременности включительно (у 15 пациенток) гестоз во всех наблюдениях имел легкое течение и начинался через 2 — 6 недель Учитывая тот факт, что из 41 беременной с повышенными уровнями анти-МБЕ-антител у 39 развился гестоз, мы рассчитали прогностичность положительного результата определения антител к ЫЯЕ (таблица 6)

Таблица 6

Прогностичность положительного результата определения антител к ИБЕ

^ Всего

Повышенные уровни антител к ЫЯЕ 39 2 41

Не повышенные уровни антител к ЫБЕ 0 11 11

Всего 39 13 52

Прогностичность положительного 39

результата определения = --------х 100 % = 95,1 %

анти-МБЕ-антител 41

Таким образом, вероятность развития гестоза у беременных при повышении концентрации анти-ЫБЕ-антител в сыворотке крови достаточно высокая и составляет 95,1 %

Специфичность метода определения антител к ИБЕ составила 84,6 % (11/13* 100%)

Вероятность развития гестоза при определении повышенной концентрации анти-ОРАР-антител у беременных (прогностичность положительного результата) в нашем исследовании приближается к 100 % (из 39 беременных с клинически значимыми уровнями анти-вРАР-антител у 39 развился гестоз)

Результаты исследования нейроантнтел в оценке степени тяжести гестоза. В основной группе у всех беременных с гестозом определялись достоверно более высокие уровни нейроантител по сравнению с контрольной группой Концентрация антител к ЫБЕ при легком гестозе возрастает в 4 раза, при гестозе средней степени тяжести - в 7 раз, при тяжелом гестозе - в 15 раз по сравнению с контрольной группой Уровни апти-ОР АР-антител также повышаются - в 3 раза при легком гестозе, в 5,5 раз при гестозе средней тяжести и в 9 раз - при тяжелом гестозе (табл 7)

Таблица 7

Уровни нейроантител у беременных основной и контрольной группы

Контрольная группа, п=25 1-ая подгруппа. 2-ая подгруппа. 3-я подгруппа, п=17

Аши- аишгела, мкг/мл Анга-вРАР-анжгела, мкг/мя Анти- антигала, мкг/мл Анш-вРАР-ашигела, мкг/мл АшИ- №Б-антигела, мкг/мл Анги-ОРАР-анмгела, мкг/мл Аши- анпиепа, мкг/мл Анти-ОРАР-ашигела, мкгАш

м 0,16 0,29 0,63* 0,89х 1,12* 1,57х 2,4* 2,56х

ББ 0,188 0,22 0,21 0,31 0,17 0,31 0,72 0,5

т 0,038 0,044 0,043 0,065 0,034 0,061 0,17 0,12

95% доверительный [0,082, 0,237] [0,199, 0,380] [0,542, 0,719] [0,752, 1,021] [1,054, 1,193] [1,449, 1,699] [2,029, 2,761] [2,3, 2,816]

Примечание Значимость различий при сравнении показателей * - р < 0,001 при сравнении уровней анти-Ы8Е-антител между подгруппами, х - р < 0,001 при сравнении уровней анти-ОРАР-антител между подгруппами

В 1-е сутки после приступа эклампсии концентрация антител была минимальна и сравнима со здоровыми беременными 0,12 ± 0,07 мкг/мл для анти-ЛБЕ-антител, 0,21 ± 0,06 мкг/мл для анти-ОРАР-антител (р > 0,05 по сравнению с контрольной группой) Однако на 7-е сутки после судорожного приступа уровни антител к Ы8Е возрастали в 20 раз (3,14 ± 0,09 мкг/мл), а антител к ОРАР - почти в 16 раз (3,45 ± 0,32 мкг/мл) по сравнению с 1-ми сутками исследования и достоверно превышали соответствующие показатели у пациенток с тяжелым гестозом (р < 0,005)

Анализ уровней антител в зависимости от длительности течения гестоза показал, что если первые симптомы гестоза выявлены за 3 и менее недель до

исследования, концентрация анти-ЫБЕ-антител составила 0,64 ± 0,05 мкг/мл, анти-ОБ АР-антител - 0,88 ± 0,07 мкг/мл При более длительном течении гестоза уровни антител постепенно нарастают через 4-7 недель от начала гестоза их концентрации возрастают вдвое - до 1,22 ± 0,06 и 1,66 ± 0,08 мкг/мл соответственно, а через 8 недель и более увеличиваются еще в 2-3 раза - до 2,75 ± 0,23 и 2,66 ± 0,14 мкг/мл соответственно (р < 0,001 между подгруппами) Получена прямая зависимость между концентрацией антител и временем начала гестоза при манифестации гестоза после 32 недель беременности уровни анти-ЫЗЕ-антител составили в среднем 0,86 ± 0,05 мкг/мл, анти-ОРАР-антител — 1,15 ± 0,07 мкг/мл, при раннем начале гестоза (до 32 недель беременности) уровни антител достоверно выше - 1,96 ± 0,17 и 2,28 ±0,12 мкг/мл соответственно (р < 0,001) Концентрации антител в зависимости от тяжести артериальной гипертензии приведены в таблице 8

Таблица 8

Зависимость уровней нейроспецифических антител от выраженности

артериальной гипертензии у беременных основной группы, М ± m

САД п, абс(%) Уровень анти-NSE-антител, Уровень анти-GF АР-антител,

Норма 10(15,4) 0,66 ± 0,09 0,92 ± 0,09

До 110 мм рт ст 31(47,7) 1,01 ± 0,08х 1,34 ±0,1**

111-129 ммртст 19 (29,2) 1,87 ±0,2* 2,219 ±0,16*

130 и > мм рт ст 5 (7,7) 2,14 ±0,46 2,217 ±0,29

Примечание Значимость различий при сравнении показателей * - р < 0,001, ** - р < 0,005, х - р < 0,01 (по сравнению с беременными с меньшими показателями САД)

Таким образом, уровни нейроантител прямо коррелируют с тяжестью артериальной гипертензии, при наиболее тяжелой гипертензии определяется максимальная концентрация антител При массивной протеинурии также определяются наиболее высокие уровни нейроантител, что всегда свидетельствует о тяжелом течении гестоза Однако при потере белка до 1 г/л уровни антител варьируют в широком диапазоне, при этом более высокие уровни антител соответствуют более тяжелому течению гестоза (табл 9)

Таблица 9

Зависимость уровней нейроантител от величины протеинурии у беременных

основной группы, М ± m

Величина протеинурии п, абс(%) Уровень анти-NSE-антител, мкг/мл Уровень анти-GF АР-антител,

Отсутствует 12 0,81 ±0,07 1,12 ± 0,13

До 0,132 г/л 36 0,98 ±0,11 1,43 ±0,12

Более 0,132 до 1,0 11 1,56 ± 0,13х 2,01 ±0,14**

Более 1,0 г/л 6(9,2) 2,92 ±0,33* 2,73 ±0,18*

Примечание Значимость различий при сравнении показателей * - р < 0,001, ** - р < 0,005, х - р < 0,01 (по сравнению с беременными с меньшей протеинурией)

Сходные результаты получены и при изучении уровней антител в зависимости от выраженности отеков у беременных с гестозом Только при наличии выраженных отеков III и IV степени получены достоверно более высокие концентрации анти-NSE- и анти-GFAP-антител (табл 10)

Таблица 10

Зависимость уровней нейроантител от выраженности отечного синдрома у беременных основной группы, М ± m

Выраженность отеков п, абс(%) Уровень анти-NSE-антител, Уровень анти-GF АР-антител,

I степени 23 (35,4) 0,87 ±0,11 1,11 ±0,12

II степени 28(43,1) 1,13 ±0,14 1,42 ±0,13

III степени 11(16,9) 2,01 ±0,27* 2,28 ±0,19**

IV степени 3 (4,6) 2,23 ± 0,24** 2,47 ± 0,09**

Примечание Значимость различий при сравнении показателей * - р < 0,005, ** - р < 0,001, (по сравнению с уровнями антител при отеках II степени)

Принимая во внимание один из основных патогенетических механизмов развития гестоза, а именно недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта в спиральные артерии, неполное ремоделирование маточно-плацентарных артерий, проанализированы уровни нейроантител у беременных с гестозом с нарушением маточно-плацентарного и плодового кровотока (НМППК) и без него (табл 11)

Таблица 11

Уровни нейроантител у беременных основной группы с НППМК и без НМППК, М ± ш, мкг/мл

Беременные с НМППК, абс(%) Анш-NSE-ашшипа при НМГПЖ Анш-NSE-анштела,без НМППК ИйшщЯщМ!1 1!ЯМВЖ!'я Ahih-GFAP-ашигепа,без НМППК

1-ая подгруппа 1 (4,3) 0,96 0,62 ± 0,042 0,87 ± 0,067

2-ая подгруппа 5(20) 1.32 0.04 + 1,07 ±0,033 1,49 ±0,062

3-я подгруппа 13 (65) ,2.590.21* 1,92 ±0,19 2,16 ± 0,11

Примечание Значимость различий при сравнении показателей * - р < 0,05, х - р < 0,01 при сравнении уровней антител при наличии НМПК и без НМПК в подгруппах

Таким образом, в сыворотке крови беременных с гестозом определяются достоверно более высокие концентрации нейроантител по сравнению со здоровыми беременными, уровни которых коррелируют со степенью тяжести гестоза, временем начала и длительностью его течения, выраженностью основных клинических симптомов (отеки, протеинурия, гипертензия) При наличии НМППК определяются более высокие концентрации нейроантител, что свидетельствует о более тяжелом течении гестоза независимо от клинико-лабораторных данных

На основании полученных данных нами разработаны прогностические критерии развития гестоза у беременных группы риска (схема 1) и критерии оценки степени тяжести гестоза с выбором тактики ведения беременности и родоразрешения (схема 2)

Схема 1

Прогностические критерии развития гестоза у беременных группы риска на основании иммунохимического исследования сыворотки крови

Схема 2

Критерии оценки степени тяжести гестоза на основании иммунохимического _исследования сыворотки крови беременных_

Определение анти-^Е- и анти-вР АР-антител в сыворотке крови беиеменных до начала инсЬузионной и гипотензивной терапии и через 7-10

1 Начало гестоза после 3234 недель беременности

2 Длительность течения гестоза не более 3-х недель

3 Умеренные отеки, протеинурия, гипертензия

4 Отсутствие признаков ФПН и НМПК

5 Тромбоциты - N

6 Гемоконцентрация

7 Функции почек и печени не нарушены

8 Анти-^Е- антитела 0,50,7 мкг/мл,

анти-вР АР-антитела 0,71,0 мкг/мл

1 Начало гестоза до 32-34 недель беременности.

2 Длительность течения гестоза 4-7 недель

3 Отеки, протеинурия, гипертензия не имеют максимальной выраженности

4 Признаки ФПН и НПМК

5 Тромбоцитопения

6 Гемоконцентрация, гиперкоагуляция

7 Лабораторные признаки нарушения функций печени

8 Анти-ШЕ-антитела 1,02,0 мкг/мл,

анти-СГАР-антитела 1,02,3 мкг/мл

1 Начало гестоза до 32 недель беременности

2 Длительность течения гестоза более 7-8 недель

3 Любая степень выраженности отеков, протеинурии, гипертензии

4 Признаки ФПН и НМПК

5 Тромбоцитопения

6 Выраженная гемоконцентрация, ДВС-синдром

7 Лабораторные признаки нарушения функций печени, почек

8 Анти-^Е-антитела свыше 2,0 мкг/мл, анти-ОРАР-антитела свыше 2,3 мкг/мл

Легкий гестоз Комплексное лечение гестоза

и ФПН с продолжением в амбулаторных условиях

Гестоз средней степени тяжести Комплексная терапия под контролем состояния матери и плода

Тяжелый гестоз Родоразрешение в течение 48 часов

Л

Стабилизация уровней антител - Увеличение уровней

продолжение комплексной иейроантител,

терапии прогрессирование гестоза

ВЫВОДЫ

1 Степень тяжести гестоза не всегда коррелирует с уровнем гипертензии, величиной протеинурии и выраженностью отечного синдрома, за исключением максимальной выраженности указанных симптомов В то же время при наиболее тяжелых формах гестоза, на фоне которых развиваются смертельные осложнения, отмечено раннее начало указанного осложнения беременности (до 30 недель беременности - у 87,4 %) и длительное течение (более 3-4 недель - в 96,8 %)

2 Антитела к ИЯЕ и ОБ АР в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью достоверно не отличаются и определяются в минимальной концентрации

уровни анти-КБЕ-антител составили 0,12 ± 0,03 и 0,16 ± 0,03 мкг/мл соответственно, уровни анти-ОР АР-антител - 0,19 ± 0,06 и 0,29 ± 0,044 мкг/мл

3 Концентрация анти-ЖЕ- и анти-ОР АР-антител у беременных с гестозом до 20 недель гестации достоверно не отличается от здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью Повышение антител к ЫБЕ и ОБ АР у пациенток с гестозом впервые регистрируется с 22-24 недель беременности

4 Повышение концентрации аити-№ЗЕ- и анти-ОЕАР-антител в сыворотке крови беременных имеет прогностическое значение в плане дальнейшего развития гестоза и наблюдается за 2-10 недель до появления его первых клинических симптомов При подъеме уровней нейроантител после 30 недель беременности, в 100 % отмечено развитие легкого гестоза, при их более раннем повышении в 87,5 % имел место гестоз средней степени тяжести, в 12,5 % -легкий гестоз Начальная концентрация анти-Ы Я Е-антител 0,40- 0,48 мкг/мл, анти-ОР АР-антител 0,5- 0,6 мкг/мл позволяет прогнозировать развитие легкого гестоза, начальные показатели анти-ЫБЕ-антител свыше 0,52 мкг/мл, анти-ОР АР-антител свыше 0,87 мкг/мл свидетельствуют о развитии более тяжелых форм гестоза

5 У беременных с гестозом определение уровней нейроспецифических белков позволяет достоверно оценить степень тяжести данного осложнения беременности

• при концентрации анти-ЫБЕ-антител свыше 2,0 мкг/мл, анти-ОР АР-антител свыше 2,3 мкг/мл диагностируется тяжелый гестоз,

при легком гестозе концентрация анти-№Е-антител и анти-ОР АР-антител не превышает 0,7 и 1,0 мкг/мл соответственно,

промежуточные значения анти-ЫБЕ- и анти-ОР АР-антител характерны для гестоза средней степени тяжести

6 У беременных с гестозом имеет место достоверная корреляционная связь между уровнем анти-М8Е- и анти-ОР АР-антител и временем начала гестоза, длительностью его течения, выраженностью основных клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), степенью гемоконцентрации и гиперкоагуляции, показателями функции печени, количеством тромбоцитов, а также весом плода при рождении и оценкой новорожденного по Апгар Максимальная концентрация анти-ИЗЕ- и анти-ОР АР-антител определяется при раннем (начавшемся до 32 недель беременности) и длительно текущем (7-8 недель и более) гестозе, тяжелой гипертензии, массивной протеинурии, генерализованных отеках, преждевременной отслойке плаценты, наличии ФПН и НМППК

7 Резкий подъем нейроантител, свидетельствующий о выраженном нарушении резистентности ГЭБ, снижении элиминации ИК и прогрессировании гестоза, также как и резкое падение концентрации антител при возможном их переходе через ГЭБ в мозг матери (при эклампсии) или к плоду являются неблагоприятными признаками

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для прогнозирования развития гестоза у беременных группы риска возможно исследование уровней нейроантител в сыворотке крови с 22 недель беременности При уровне анти-МБЕ-антител 0,4 мкг/мл и выше, анти-GFAP-антител 0,5 мкг/мл и выше вероятность развития гестоза составляет 95 %, что диктует необходимость более частого динамического наблюдения, функциональной оценки фетоплацентарной системы, активного выявления соматических заболеваний, санации очагов инфекции, исключения факторов, нарушающих формирование мозга плода, учитывая его высокую уязвимость в эти сроки беременности, предупреждения развития более тяжелых форм гестоза

2 Повышение уровней анти-NSE- и анти-ОРАР-антител до 30 недель беременности, начальные их уровни более 0,52 и 0,87 мкг/мл свидетельствуют

0 развитии более тяжелых форм гестоза, что требует своевременного начала лечения в условиях стационара, полноценного комплексного обследования

3 Начало гестоза до 30-32 недель беременности, длительность его течения более 7-8 недель независимо от степени выраженности отеков, протеинурии и гипертензии, максимальная выраженность хотя бы одного из основных клинических симптомов (отеков, протеинурии, гипертензии), наличие признаков ФПН и НМППК, тромбоцитопения, признаки выраженной гемоконцентрации, ДВС-синдрома, лабораторные признаки нарушения функций печени, почек, уровни анти-ИЗЕ-антител свыше 2,0 мкг/мл, анти-ОРАР-антител свыше 2,3 мкг/мл являются критериями тяжелого гестоза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Никитина Н.А , Сидорова И С , Зайратьянц О В , Добряков А В , Бардачова А В Гестоз как причина материнской смертности // Материалы VII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г -Москва, 2005 -С 633-634

2 Никитина H.A., Сидорова И С, Бардачова А В Зависимость степени тяжести гестоза от времени его возникновения // Материалы VII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г -Москва, 2005 -С 170-171

3 Бардачова А В , Сидорова И С , Юдина Е В , Никитина Н.А Значение изменения кровотока в бассейне маточных артерий во втором триместре беременности в патогенезе гестоза // Материалы VII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г - Москва, 2005 - С 2627

4 Никитина H.A., Сидорова И С, Бардачова А В Зависимость степени тяжести гестоза от времени его возникновения // XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 -Москва, 2006 - С 228-229

5 Никитина Н.А , Сидорова И С , Габибов А Г , Бардачова А В Роль антител к нейроспецифическим белкам в оценке степени тяжести гестоза // XIII

Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 - Москва, 2006 - С 229

6 Сидорова И С , Макаров И О , Чехонин В П, Габибов А Г, Турина О И, Галинова И.Л, Никитина Н.А, Бардачова А В Роль нейроспецифических белков мозга плода в развитии гестоза // Материалы I Международного Конгресса по репродуктивной медицине, 8-12 июня, 2006 - с 225-226

7 Сидорова И С , Бардачова А В , Солоницын А Н , Никитина Н.А Роль нейроспецифической енолазы в повреждении клеток эндотелия сосудов плаценты при гестозе // Материалы I Международного Конгресса по репродуктивной медицине, 8-12 июня, 2006 — С 223

8 Сидорова И С , Зайратьянц О В , Добряков А В , Макаров И О, Никитина Н.А. Можно ли предотвратить материнскую смертность от гестоза'? // Материалы VIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006 г - Москва, 2006 - С. 242-243

9 Никитина Н.А, Сидорова И С , Габибов А Г, Дурова О М, Бардачова А В Роль антител к нейроспецифическим белкам в повреждении эндотелия при гестозе // Материалы VIII Всероссийского научного форума "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006 г - Москва, 2006 - С 172-173

10 Сидорова ИС, Габибов АГ, Никитина Н.А, Бардачова А В Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести // Акушерство и гинекология -2006 - № 6 - С 10-14

11 Сидорова И.С , Никитина Н А., Бардачова А В Оценка степени тяжести гестоза (клинико-лабораторные данные) // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии -2006 - Т 5 -№5 -С 11-16

12 Сидорова И С , Бардачова А В , Никитина Н.А. Роль снижения кровотока в бассейне маточных артерий в развитии гестоза // Пренатальная диагностика -2006 -Т 5 -№3 -С 194-197

13 Сидорова И С , Габибов А Г , Никитина Н.А, Бардачова А В Роль антител к нейроспецифическим белкам в генезе и оценке степени тяжести гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии — 2007 -Т6 - № 1 — С 41-46

Заказ N° 16/06/07 Подписано в печать 30 05 2007 Тираж 100 экз Уел п л 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 www cjr ru, e-mail info@cfr ru

До настоящего времени гестоз остается одной из наиболее сложных и обсуждаемых проблем акушерской науки и практики. Это тяжелое осложнение развивается практически у каждой четвертой-пятой беременной - в 17-24% случаев, а в специализированных стационарах высокого риска частота гестоза достигает 28-30% и не имеет тенденции к снижению [1, 32, 54, 59, 65, 67, 70].

Гестоз по-прежнему остается одной из ведущих причин материнской смертности в России, занимая в ее структуре 1-2-3-е место наряду с абортами и кровотечениями [16, 17, 18, 32, 41, 53, 70, 83]. Так по данным Росстата, материнская смертность от гестоза в 2001 г. составила 17,7 %, в 2002 г.- 15,6 %, в 2003 г. - 13 %, в 2004 г. - 15,1 %, в 2005 г. - 12,7 %. В Москве материнская смертность от гестоза и его осложнений также занимает одно из первых мест, составляя от 17 до 28 % в год [16, 17, 18, 41]. По данным ВОЗ примерно 192 женщины умирает ежедневно в связи с эклампсией и осложнениями тяжелого гестоза [173].

Несмотря на успехи в профилактике, диагностике и лечении, перинатальная смертность при гестозе в 3-4 раза превышает популяционную и составляет 18-30 %о, перинатальная заболеваемость также не имеет устойчивой тенденции к снижению (640-780 %0) [1, 54, 59].

Учитывая разнообразие предложенных клиницистам шкал и методик, до сих пор не существует способа, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести гестоза и прогнозировать его дальнейшее течение. Не всегда выраженность отеков, протеинурии и артериальной гипертензии отражает истинную тяжесть патологических процессов при гестозе. По данным различных авторов при тяжелой преэклампсии и эклампсии может отсутствовать тот или иной симптом в 15-25 % случаев, а судорожный синдром у каждой пятой пациентки развивается на фоне умеренной гипертензии [149, 300, 301].

В настоящее время общепринято, что причиной множественных и разнообразных симптомов гестоза является системная активация эндотелия сосудов [22, 49, 53, 56, 59, 60, 66, 42, 57, 90, 98, 106, 108, 124, 128, 139, 146, 147, 172, 177, 180, 185, 199, 215, 216, 225, 243, 247, 294, 302, 310, 311, 313, 320, 346, 348], однако до сих пор не изучен тот патологический фактор, который непосредственно вовлечен в данный процесс.

Анализ литературы и собственных данных позволяет предполагать, что при гестозе имеет место иммунокомплексное повреждение сосудов плаценты и всех жизненно важных органов, в том числе головного мозга, с развитием системного провоспалительного ответа [20, 21, 28, 39, 43, 59, 60, 115, 132, 134, 146, 302, 322, 343].

Недоступность для непосредственного исследования структурных нарушений эндотелия диктует необходимость поиска чувствительных методов определения причин эндотелиальной дисфункции, учитывая её важную роль в генезе сосудистых нарушений у беременных, с целью прогнозирования и оценки степени тяжести гестоза.

Принимая во внимание патоморфологические изменения в головном мозге женщин и их плодов, погибших от тяжелых форм гестоза и его осложнений, неврологические симптомы, возникающие у беременных при нарастании тяжести гестоза и развитии эклампсии, гипоксически-ишемическое поражение ЦНС плода и новорожденного при наличии гестоза у матери, развитие оксидантного стресса и эндотелиальной дисфункции у плодов пациенток с преэклампсией, а также сроки возникновения гестоза (вторая половина беременности), совпадающие по времени с развитием ЦНС плода, мы решили исследовать функциональное состояние ГЭБ на основании иммунохимического исследования антител к нейроспецифическим антигенам NSE (нейроспецифическая енолаза) и GFAP (глиофибриллярно-кислый протеин) в сыворотке крови беременных с гестозом.

Выбор указанных нейроантигенов для исследования основан на том, что NSE является наиболее специфичным маркером повреждения зрелых дифференцированных нейронов, a GFAP - астроцитов [2, 5, 14, 55, 74, 75, 76, 77]. При нарушении резистентности ГЭБ, повреждении нейронов и астроцитов патологические уровни NSE и GFAP определяются в сыворотке крови. Учитывая, что данные нейроантигены отделены от клеток иммунной системы гематоэнцефалическим барьером, их появление в крови сопровождается синтезом антител к ним и образованием ИК [2, 3, 6, 26, 27, 34, 55, 71, 78].

Превышение скорости образования ИК, состоящих из нейроантигенов, нейроантител и комплемента, над скоростью их элиминации у беременных с гестозом может привести к развитию нейроиммунного процесса и повреждению эндотелия сосудов системы микроциркуляции (острый иммунокомплексный эндотелиоз). Определение уровней антител к NSE и GFAP в определенной степени позволяет оценить тяжесть и глубину происходящих при гестозе патологических изменений.

Целью настоящего исследования явилась оптимизация исходов беременности и родов у пациенток с гестозом путем изучения возможности прогнозирования и оценки степени тяжести указанного осложнения беременности с использованием антител к нейроспецифическим антигенам NSE и GFAP.

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-лабораторные данные в оценке степени тяжести гестоза на основании анализа материнской смертности в Москве при данном осложнении беременности за 1991-2005 гг.

2. Определить содержание анти-NSE- и анти-GFАР-антител в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью.

3. Исследовать прогностическую значимость определения уровней нейроантител у беременных с факторами риска развития гестоза, а также выявить срок беременности, в котором впервые регистрируется достоверное изменение концентрации антител у беременных с гестозом по сравнению с их исходным уровнем.

4. Изучить корреляционную связь между концентрацией нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом и клинико-лабораторными данными, исходами беременности и родов и определить роль указанных антител в оценке степени тяжести гестоза.

5. Разработать прогностические критерии развития гестоза и критерии оценки его тяжести по данным иммунохимического исследования сыворотки крови беременных.

Научная новизна:

1. Впервые доказана прогностическая значимость патологического повышения концентрации нейроспецифических антител в сыворотке крови беременных в плане дальнейшего развития гестоза: рост уровней анти-NSE- и анти-GFAP-антител наблюдается за 2-10 недель до появления первых клинических симптомов гестоза; при этом, чем раньше это происходит, тем тяжелее протекает гестоз.

2. Установлено появление антител к NSE и GFAP в сыворотке крови беременных только после 22-24 недель беременности, что совпадает по времени с процессом созревания центральной нервной системы плода (неокортекса).

3. Впервые показано, что развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровней антител к НСБ в сыворотке крови беременных; установлена прямая корреляционная связь между уровнем антител к NSE и GFAP и степенью тяжести гестоза.

Получен патент РФ № 2287823 на изобретение «Способ прогнозирования гестоза».

Практическая значимость: 1. Выявление повышенных уровней антител у беременных группы риска по развитию гестоза позволяет своевременно начать лечение развивающегося гестоза, провести полноценное комплексное обследование, выработать тактику ведения беременности.

2. Основными критериями тяжелого гестоза, при которых определяются максимальные уровни нейроантител, высокая материнская и перинатальная смертность, являются: манифестация гестоза до 32 недель беременности, длительность его течения свыше 7-8 недель, максимальная выраженность хотя бы одного из клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), наличие ФПН и НМППК.

3. Понимание гестоза как иммунокомплексного осложнения беременности имеет существенное значение, так как позволяет развивать новые терапевтические подходы к его лечению и профилактике.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Материнская смертность при гестозе обусловлена тяжелым, сочетанным, рано начавшимся (до 30-32 недель беременности) и длительно текущим (свыше 4 недель) гестозом, при этом клинико-лабораторные данные не всегда позволяют оценить истинную тяжесть данного осложнения беременности.

2. Антитела к NSE и GFAP в сыворотке крови здоровых небеременных, а также здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью либо не определяются, либо присутствуют в минимальной концентрации, вне зависимости от возраста и срока беременности.

3. Повышение уровней анти-ИЗЕ-антител свыше 0,4 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 0,5 мкг/мл в сыворотке крови беременных группы риска по развитию гестоза после 22 недель гестации с высокой вероятностью (95,1 %) позволяет прогнозировать развитие гестоза до его клинической манифестации.

4. Определение уровней нейроантител в сыворотке крови беременных с гестозом позволяет оценить степень тяжести данного осложнения беременности: концентрация анти-NSE- и анти-GFАР-антител до 0,7 и 1,0 мкг/мл соответственно свидетельствует о гестозе легкой степени; свыше 2,0 и

2,3 мкг/мл - о тяжелом гестозе; промежуточные значения антител - о гестозе средней тяжести.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 11-14 октября 2005 г; VIII Всероссийском научном форуме "Мать и дитя", Москва, 3-6 октября, 2006 г; Российском медицинском форуме «Фундаментальная наука и практика», Москва, 18-20 октября 2006 г.: Русско-Германском конгрессе, 4 октября 2005 г.; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 3-7 апреля 2006 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 2007г.; заседании Бюро ОКМ РАМН 26 апреля 2007 г.

Внедрение результатов работы. Полученные результаты включены в лекционный курс кафедры акушерства и гинекологии ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. Предложенные критерии оценки степени тяжести гестоза используются в практической работе род. домов г. Москвы №№ 11 и 27, Центра планирования семьи и репродукции № 3.

Структура и объем диссертации.

Структура диссертации традиционна, ее текст изложен на 214 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав, посвященных материалам и методам и результатам собственных исследований, обсуждения результатов, общих выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 86 отечественных и 271 иностранных авторов. Текст диссертации проиллюстрирован 63 таблицами, 16 рисунками и диаграммами, 2 схемами.

выводы

1. Степень тяжести гестоза не всегда коррелирует с уровнем гипертензии, величиной протеинурии и выраженностью отечного синдрома, за исключением максимальной выраженности указанных симптомов. В то же время при наиболее тяжелых формах гестоза, на фоне которых развиваются смертельные осложнения, отмечено раннее начало указанного осложнения беременности (до 30 недель беременности - у 87,4 %) и длительное течение (более 3-4 недель - в 96,8 %).

2. Антитела к NSE и GFAP в сыворотке крови здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью достоверно не отличаются и определяются в минимальной концентрации: уровни анти-№Е-антител составили 0,12 ± 0,03 и 0,16 ± 0,03 мкг/мл соответственно; уровни анти-GF АР-антител - 0,19 ± 0,06 и 0,29 ± 0,044 мкг/мл.

3. Концентрация анти-NSE- и анти-GF АР-антител у беременных с гестозом до 20 недель гестации достоверно не отличается от здоровых небеременных и здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью. Повышение антител к NSE и GFAP у пациенток с гестозом впервые регистрируется с 22-24 недель беременности.

4. Повышение концентрации анти-NSE- и анти-GF АР-антител в сыворотке крови беременных имеет прогностическое значение в плане дальнейшего развития гестоза и наблюдается за 2-10 педель до появления его первых клинических симптомов. При подъеме уровней нейроантител после 30 недель беременности, в 100 % отмечено развитие легкого гестоза; при их более раннем повышении в 87,5 % имел место гестоз средней степени тяжести, в 12,5 % -легкий гестоз. Начальная концентрация анти-NSE-антител 0,40- 0,48 мкг/мл, анти-GF АР-антител 0,5- 0,6 мкг/мл позволяет прогнозировать развитие легкого гестоза; начальные показатели анти-NSE-антител свыше 0,52 мкг/мл, анти-GF АР-антител свыше 0,87 мкг/мл свидетельствуют о развитии более тяжелых форм гестоза.

5. У беременных с гестозом определение уровней нейроспецифических белков позволяет достоверно оценить степень тяжести данного осложнения беременности:

• при концентрации анти-^Е-антител свыше 2,0 мкг/мл, анти-GFAP-антител свыше 2,3 мкг/мл диагностируется тяжелый гестоз;

• при легком гестозе концентрация анти-№8Е-антител и анти-GF АР-антител не превышает 0,7 и 1,0 мкг/мл соответственно;

• промежуточные значения анти-NSE- и анти-GF АР-антител характерны для гестоза средней степени тяжести.

6. У беременных с гестозом имеет место достоверная корреляционная связь между уровнем анти-NSE- и анти-GF АР-антител и временем начала гестоза, длительностью его течения, выраженностью основных клинических симптомов гестоза (отеки, протеинурия, гипертензия), степенью гемоконцентрации и гиперкоагуляции, показателями функции печени, количеством тромбоцитов, а также весом плода при рождении и оценкой новорожденного по Апгар. Максимальная концентрация анти-NSE- и анти-GF АР-антител определяется при раннем (начавшемся до 32 недель беременности) и длительно текущем (8 недель и более) гестозе, тяжелой гипертензии, массивной протеинурии, генерализованных отеках, преждевременной отслойке плаценты, наличии ФПН и НМГГГЖ.

7. Резкий подъем нейроантител, свидетельствующий о выраженном нарушении резистентности ГЭБ, снижении элиминации ИК и прогрессировании гестоза, также как и резкое падение концентрации антител при возможном их переходе через ГЭБ в мозг матери или к плоду (при эклампсии) являются неблагоприятными признаками.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования развития гестоза у беременных группы риска возможно исследование уровней нейроантител в сыворотке крови с 22 недель беременности. При уровне анти-№Е-антител 0,4 мкг/мл и выше, анти-ОРАР-антител 0,5 мкг/мл и выше вероятность развития гестоза составляет 95 %, что диктует необходимость более частого динамического наблюдения, функциональной оценки фетоплацентарной системы, активного выявления соматических заболеваний, санации очагов инфекции, исключения факторов, нарушающих формирование мозга плода, учитывая его высокую уязвимость в эти сроки беременности, предупреждения развития более тяжелых форм гестоза.

2. Повышение уровней анти-NSE- и анти-ОРАР-антител до 30 недель беременности, начальные их уровни более 0,52 и 0,87 мкг/мл свидетельствуют о развитии более тяжелых форм гестоза, что требует своевременного начала лечения в условиях стационара, полноценного комплексного обследования.

3. Начало гестоза до 30-32 недель беременности, длительность его течения более 7-8 недель независимо от степени выраженности отеков, протеинурии и гипертензии, максимальная выраженность хотя бы одного из клинических симптомов (отеков, протеинурии, гипертензии), наличие признаков ФПН и НМППК, тромбоцитопения, признаки выраженной гемоконцентрации, ДВС-синдрома, лабораторные признаки нарушения функций печени, почек, уровни анти-№8Е-антител свыше 2,0 мкг/мл, анти-ОРАР-антител свыше 2,3 мкг/мл являются критериями тяжелого гестоза.