Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оценка роли воспалительных и микробиологических изменений при синдроме раздраженного кишечника у детей

На правах рукописи

ТИПИКИНА Мария Юрьевна

ОЦЕНКА РОЛИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ СИНДРОМЕ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА

УДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

005552652

1 8 СЕН 2014

Санкт-Петербург - 2014

005552652

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на кафедре гастроэнтерологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования.

Научный руководитель:

докгор медицинских наук, профессор Корниенко Елена Александровна Официальные оппоненты:

Гончар Наталья Васильевна - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра педиатрии и неонатологии, профессор.

Новикова Валерия Павловна - доктор медицинских наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра детских болезней, профессор.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «13» октября 2014 года в_часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, на соискание учёной степени доктора наук Д 208.087.03 при ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, 16.

Автореферат разослан «_»_2014 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.87.03 доктор медицинских наук, профессор

Чухловина Мария Лазаревна

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является часто встречающимся заболеванием органов пищеварения. По данным широкомасштабных исследований, им страдает от 10 до 20% взрослых [Дзяк Г. В., 2004; Маев И. В., 2007]. Частота СРК у детей остается невыясненной, но, по данным разных источников, среди детей школьного возраста и подростков частота СРК достигает от 2-4% [Chang L., 2004; Andrews Е. В., 2005] до 22% [Утц И. А., 2006]. Соотношение девушек и юношей составляет 2-4:1 [Хавкин А. И., 2006]. Хотя СРК не является тяжелым заболеванием, он значительно снижает качество жизни и связан с большими экономическими потерями для общества [Москович Г. И., 2009]. В последние годы в литературе появился термин постинфекционный СРК, если симптомы появляются после перенесенной острой кишечной инфекции [Парфенов А. П., 2009]. Распространенность постинфекционного СРК составляет от 6% до 17% среди всех случаев СРК и от 7% до 33% больных, перенесших острую кишечную инфекцию, отмечают впоследствии симптомы заболевания [Collins S. М, 1996; Li S., 2005].

В основе СРК нет определенного патофизиологического дефекта, объясняющего все имеющиеся симптомы, то есть, по своей природе это функциональное заболевание. Согласно Римским критериям III, все функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта характеризуются как вариабельные комбинации хронических и рецидивирующих симптомов, которые не могут быть объяснены структурными и биохимическими изменениями [Thompson W. G., 2006; Longstreth G. F., 2008]. Причины развития СРК остаются неизвестными. Совершенно очевидно, что данная патология не является простым следствием изолированных двигательных расстройств кишечника. Детально разрабатывается концепция «висцеральной гиперчувствительности» толстой и, особенно, прямой кишки, но и эта концепция не может в полной мере объяснить достаточно сложный и многоступенчатый механизм нарушений. Особый интерес вызывает изучение причинно-следственных связей между нарушениями кишечной микрофлоры, изменениями в составе кишечного содержимого, степенью активности местного воспалительного процесса и функциональными расстройствами тонкой и толстой кишки.

СРК на протяжении последних 15 лет интенсивно изучается, но по-прежнему остается недостаточно изученным заболеванием с не до конца понятными патофизиологическими механизмами, трудно поддающимся лечению, что отчасти объясняется отсутствием точных диагностических методов, способных в короткие сроки установить диагноз. В детской практике эти вопросы еще менее изучены, нет точных представлений о клинических типах проявления СРК у детей, противоречивы данные о роли воспаления и микрофлоры в развитии заболевания, не разработаны эффективные лечебные подходы.

Диссертационная работа была рассмотрена на заседании этического комитета при СПбГПМУ, протокол № 14/13 от 7 декабря 2010 года.

Цель исследования: оценить клиническое значение и взаимосвязь воспалительных, микробиологических изменений и висцеральной гаперчувстви-телыюсти при синдроме раздраженного кишечника у детей.

Задачи исследования

1. Изучить структуру синдрома раздраженного кишечника у детей.

2. Определить основные факторы риска развития синдрома раздраженного кишечника у детей.

3. Оценить уровень воспалительной активности в слизистой оболочке толстой кишки по данным морфологии, уровню кальпротектина в кале и уровню провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки (IL-8, IFN-y) у детей с синдромов раздраженного кишечника.

4. Оценить состояние микрофлоры кишечника по данным посева кала на дис-бактериоз и по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой у детей с синдромом раздраженного кишечника.

5. Оценить объемно-пороговую чувствительность прямой кишки, как биологического маркера синдрома раздраженного кишечника.

6. Оценить динамику клинических симптомов, признаков воспалительной активности, объемно-пороговой чувствительности прямой кишки и изменений кишечного микробиоценоза на фоне различных схем лечения с включением пробиотиков, пребиотиков и препарата, корректирующего моторику кишечника.

Научная новизна работы

Показана структура СРК у детей, с учетом клинических типов течения и с учетом связи с перенесенной кишечной инфекцией.

Впервые проведена комплексная оценка активности воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) по данным эндоскопического и морфологического исследований, уровню фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-y) у детей с СРК.

Установлена связь изменений кишечного микробиоценоза с активностью воспалительного процесса в СОТК и уровнем висцеральной чувствительности прямой кишки у детей с СРК.

Проведено открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности различных схем терапии СРК с включением пробиотиков, пребиотиков и препарата, воздействующего на моторику кишечника.

Практическая значимость полученных результатов

Показано клиническое значение минимального воспаления в СОТК в развитии висцеральной гиперчувствителыюсти и клинических симптомов СРК. Признаки минимального хронического воспаления, по данным гистологического исследования, обнаруживаются практически у всех больных с СРК, при эндоскопии - лишь в половине случаев, что подтверждает целесообразность взя-

тия биоптата и гистологического исследования даже при визуально не измененной СОТК.

В связи с обнаружением нарушений кишечного микробиоценоза и синдрома избыточного бактериального роста у больных с СРК, установлением связи этих нарушений с признаками воспаления и висцеральной гиперчувствительности, разработаны оптимальные схемы терапии СРК с включением про-биотиков (Энтерол, Линекс, Рела Лайф) в сочетании с пребиотиком (Закофальк) или тримебутином (Тримедат).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинический симптомокомплекс СРК в 97,5% случаев сопровождается признаками минимального хронического воспаления СОТК, которое подтверждается гистологически и характеризуется незначительным повышением уровня фекального кальпротектина и провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-y) в СОТК.

2. Степень воспалительных изменений не зависит от этиологии и клинического варианта течения СРК, но коррелирует с уровнем повышения объемно-пороговой чувствительности прямой кишки и изменениями кишечного микробиоценоза.

3. Признаки синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке обнаружены у 85,1% детей с СРК. Они сопровождаются изменением фекальной микробиоты, которая характеризуется снижением облигатной микрофлоры и наличием УПФ.

4. Наибольшей клинической эффективностью отличается терапия СРК с одновременным назначением пробиотиков (Энтерол, Рела Лайф, Линекс) и препарата, воздействующего на моторику кишечника (тримебутин) или сочетания пребиотика (Закофальк) и пробиотиков (Энтерол, Рела Лайф, Линекс). Эффективное устранение клинических симптомов сопровождается снижением объемно-пороговой чувствительности прямой кишки, устранением дисбиотических нарушений и параллельным снижением признаков воспаления в СОТК.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в составлении плана, разработке компьютерной базы данных, сборе и обработке медицинской информации, математической и статистической обработке и анализе полученных результатов. Автор лично проводил анкетный опрос родителей и детей. Все наблюдавшиеся дети осмотрены лично автором. Автор лично проводил исследование объемно-пороговой чувствительности прямой кишки всем детям, находившимся под наблюдением.

Апробация

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рецензируемых ВАК. Результаты исследования доложены на городских научно-практических конференциях г. Санкт-Петербурга «Новые аспекты дието- и фармакотерапии при патологии органов пищеварения

у детей» в 2011, 2012, 2013 годах, на XIV Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2012» в 2012 году и на XV Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2013» в 2013 году; в Москве на XIX Гастроэнтерологической неделе в 2013 гоДУ-

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику работы педиатров-гастроэнтерологов педиатрического отделения №4 Клиники Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, гастроэнтерологического отделения № 13 Санкт-Петербургского бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 5 им. Н. Ф. Филатова» Минздрава России. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, 7 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами и 51 рисунком. Список литературы включает 223 источника, из них 86 отечественных и 137 иностранных авторов. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России.

Содержание работы

Объект и методы исследования

В исследование были отобраны 121 ребенок (61 девочка и 60 мальчиков) от 5 до 17 лет с установленным, в соответствии с Римскими критериями III для детей и подростков, диагнозом СРК. Он ставился при наличии рецидивирующей боли в животе или дискомфорта, с частотой не менее трех дней в месяц на протяжении последних трех месяцев, с продолжительностью заболевания не менее 6 месяцев, связанные с двумя или более из нижеследующих признаков:

1) боль (или неприятные ощущения) ослабевают после дефекации;

2) появление боли (или дискомфорта) совпадает по времени с изменением частоты стула;

3) появление боли (или дискомфорт) совпадает по времени с изменением формы стула.

Критериями включения в исследование были: возраст от 5 до 17 лет; наличие клинических проявлений СРК, соответствующих Римским критериям III.

Критериями исключения из исследования явились: возраст младше 5 лет, наличие острой и хронической органической патологии ЖКТ в стадии обострения; антибактериальная терапия по поводу других заболеваний, а также про- и пребиотическая терапия менее чем за 3 месяца до госпитализации.

В соответствии с выбранной схемой лечения, все пациенты были разделены на 7 групп. Выбор типа терапии был осуществлен методом случайной выборки. Дети, получающие плацебо, составили контрольную группу.

При проведении исследования использованы следующие методы:

1. Клинико-анамнестический метод. Клинико-анамнестическое обследование проводилось по разработанной нами анкете, по которой были опрошены дети и их родители. Согласно анкете, оценивались: жалобы, анамнез болезни, анамнез жизни, объективные данные. Каждый ребёнок за время наблюдения был осмотрен дважды: до лечения и через 4 недели после начала лечения.

2. Методы объективного обследования. 1) осмотр ребёнка; 2) лаборатор-но-инструменталыюе обследование. Для повышения объективности оценки клинических данных нами была разработана балльная оценка симптомов. Произведена балльная оценка основных характеристик ведущего болевого синдрома (болевой индекс), характер стула, характеристики вздутия живота (диспепсический индекс); оценены особенности акта дефекации, характер течения болезни. Водородный дыхательный тест (ВДТ) с лактулозой с применением газоанализатора Лактофан-2 производства ООО «AMA» (Россия, Санкт-Петербург), для диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР). Бактериологическое исследование кала (посев на дисбактериоз) проводилось с помощью посева кала на стандартные среды, с определением количества колоний-образующих единиц (КОЕ) в 1 г фекалий. Для удобства числового представления материала количество КОЕ выражали в десятичных логарифмах (lg) значений этого показателя. Для количественного определения кальпротек-тина в кале использовался иммунный метод с помощью экспресс-анализатора QuantumBlue® (Buhlmann, Швейцария). Объемно-пороговую чувствительность прямой кишки (ОГ1Ч), или висцеральную гиперчувствительпость, исследовали путем оценки реакции на раздувание ректального баллона. Результаты сравнивались с нормами 0114 для детей разных возрастных групп, разработанными A.A. Умёнушкиным ' Умёнушкин A.A., 2000]. Всем детям была проведена фиб-росигмоскопия (ФСС), при необходимости дифференциальной диагностики с воспалительными заболеваниями кишечника - фиброколоноскопия (ФКС), с использованием видеоэндоскопов фирмы «Olympus» (Япония). Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки ампулярного отдела прямой кишки было проведено у всех из 121 детей. Нами был разработан и составлен протокол патоморфологического исследования СОТК с балльной оценкой вое-

палительных изменений. У 86 детей дополнительно брали 1 биоптат для определения уровня провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-y). Все методы исследования выполнялись на базе СПбГБУЗ ДГКБ № 5.

3. Методы статистической обработки. Статистическая обработка проведена с помощью программы Statistica for Windows v. 6.1. Оценивались частота встречаемости признаков, среднее значение показателя (М), стандартное отклонение (а), ошибка среднего (т), минимум, максимум, медиана и квартили. Статистическую обработку данных о концентрации возбудителей выполняли после предварительной логарифмической трансформации исходных величин. При сравнении двух групп использовали параметрические и непараметрические критерии: t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни; 3 групп и более - Н-критерий Краскела-Уоллиса. Сравнение частоты встречаемости признаков в группах и анализ таблиц сопряженности выполняли с помощью х2-критерия Пирсона. При анализе динамики показателей в процессе лечения использовали парный td-критерий и ранговый Ud-критерий Вилкок-сона. Для анализа связи между признаками применялся ранговый корреляционный анализ (rs-критерий Спирмена). Достоверными считали те результаты статистического анализа, для которых р<0,050.

Результаты исследования

Структура синдрома раздраженного кишечника у детей

Все дети с СРК были разделены на 4 типа, в зависимости от характера стула (Римские критерии III): с диареей - 48 (39,7%), с запором - 36 (29,7%), с болями - 31 (25,6%), смешанный вариант СРК - 6 (4,9%) человек. Частота различных типов СРК примерно одинакова у девочек и мальчиков (%2=3,67; р>0,05) и не зависит от возраста детей (%2=5,23; р>0,05).

Постинфекционный СРК (ПИ СРК) диагностирован у 28 (23,1%) человек. У остальных 93 (76,9%) пациентов указание на кишечную инфекцию до начала симптомов СРК отсутствовало, поэтому СРК расценен как непостинфекцион-ный (неПИ СРК). Этиология предшествующего острого гастроэнтерита, после которого развился ПИ СРК, установлена у 17 (60,7%) пациентов. Среди инфекционных причин доминировал ротавирус - у 11 (64,7%) детей, сальмонеллез был диагностирован у 1 (5,8%) ребенка, кишечный йерсиниоз - у 1 (5,8%), псевдотуберкулез - у 1 (5,8%), эшерихиоз - у 2 (11,7%), кампилобактериоз - у 1 (5,8%). Наличие ОКИ в анамнезе не играет существенной роли в развитии определенного типа СРК (Х2=2,25; р>0,05).

Таким образом, в нашем исследовании преобладали дети в возрасте 11-17 лет (81,8%), имеющие в большинстве СРК непостинфекционной этиологии (76,9%); превалировал диарейный вариант СРК (39,7%).

Клинико-анамнестические особенности у детей с СРК

Для детей с СРК ведущим симптомом являются боли в животе (100%). Преимущественная локализация болей зависит от типа СРК: при СРК с диареей в нижних отделах живота (47,9%), при СРК с запором и при смешанном типе

боль без четкой локализации (41,7% и 50% соответственно), при недифференцированном типе в околопупочной области (51,6%). Боли чаще ноющего и схваткообразного характера, с частотой 2-3 раза в неделю и чаще. Длительность болей варьировала в исследуемых группах: кратковременные боли (до 30 минут) чаще встречались при смешанном типе СРК (50%), продолжительностью от 30 минут до 1 часа чаще встречались при диарейном типе (37,5%), продолжительность болей в течение нескольких часов наблюдалась при СРК с запором (44,4%) и при недифференцированном типе СРК (29,03%).

У 57,1% пациентов имелась связь болей с определенным видом пищи: жирная и жареная пища у 35 (28,9%) детей, чаще при СРК с запором и недифференцированном типе; молоко и молочные продукты у 17 (14%) детей, чаще при диарейном и смешанном типах СРК; фрукты у 3 (2,5%) детей с СРК с диареей; любая пища у 16 (13,2%) детей, встречалась при любом типе СРК, кроме смешанного типа.

У всех пациентов боли ослабевали после стула, однако у 25 (20,6%) детей боль иногда несколько нарастала во время акта дефекации или после него.

У большинства пациентов боли в животе проходили самостоятельно (93,4%) или купировались после приема спазмолитиков (90,08%). Положительный эффект отмечался после приема пробиотиков (28%), при тенденции к запорам - после приема слабительных средств (31,4%), при тенденции к диарее -после приема антидиарейных средств (16,5%) или антибиотиков (25,6%).

Болевой индекс (БИ) не зависит от типа СРК, в том числе от связи с перенесенной ОКИ (Н=6,91; р>0,05). Во всех исследуемых группах БИ составил 11,60+0,56 (медиана 11,0) балла.

Между различными типами СРК имелись достоверные различия в локализации болей (х2=30,49; р<0,002), частоте возникновения болей (%2=24,36; р<0,004), а также длительности приступов болей (х2=17,78; р=0,038)._Характер болей был примерно одинаковым при разных типах СРК (%2=28,71; р=0,121). Не отмечено также различий между типами СРК по связи болей с характером пищи, с актом дефекации, с особенностями стула, а также с приемом фармакологических препаратов на проявления СРК.

Частым проявлением СРК является чувство распирания в животе (вздутие), оно наблюдалось у 63 (52,1%) детей и было выраженным у 16 (25,4%), умеренно выраженным у 21 (33,3%) и слабо выраженным у 26 (41,3%) детей. Чаще всего вздутие возникало в вечернее время (45 (71,4%) детей), реже в течение дня (15(23,8%)), или в утренние часы (у 3 (4,8%) детей). После акта дефекации у 47,6% детей отмечалось уменьшение вздутия живота, у 36,5% - полное исчезновение, у 15,9% детей вздутие сохранялось. У 46 (73%) детей не отмечено связи между возникновением вздутия живота и приемом пищи, у 11 (17,5%) детей вздутие возникало после употребления молока и молочных продуктов, у 4 (6,3%) -жирной и/или жареной пищи, у 2 (3,2%) - фруктов. Величина диспепсического индекса - ДИ - (балльная оценка частоты стула, степени выраженности вздутия живота) зависела от типа СРК (р<0,05): при неПИ СРК недифференцированного типа диспепсические явления менее выражены, чем при ос-

тальных типах СРК. Связи ДИ с перенесенной инфекцией не отмечено (U-тест: р=0,970).

У детей с СРК имелись определенные особенности акта дефекации, в зависимости от типа СРК. Натуживание наблюдалось у 41 (33,9%) пациента: у 33 (91,6%) при СРК с запором, у 6 (100%) при смешанном типе, у 2 (6,4%) при недифференцированном типе СРК. Ручное пособие требовалось 14 (3,3%) пациентам: 10 (27,7%) с СРК с запором и 4 (66,6%) с СРК смешанного типа. Императивные позывы ощущали 28 (23,1%) человек: 3 (8,3%) с СРК с запором, 23 (47,9%) с СРК с диареей и 2 (33,3%) с СРК смешанного типа. Самой частой особенностью акта дефекации было чувство неполного опорожнения кишечника (97 (80,2%) человек): у 33 (91,6%) при СРК с запором, у 40 (83,3%) с диарей-ным, у 5 (83,3%) со смешанным и у 19 (61,3) - с недифференцированным.

Таким образом, помимо болей в животе, 52% детей с СРК жаловались на вздутие живота, у 100% детей были определенные особенности акта дефекации.

Особенности анамнеза пациентов исследуемых групп

У большинства детей (68,5%) длительность заболевания при всех типах СРК составила 1-2 года. Короткий анамнез СРК (от 6 до 11 месяцев) был у 26 (21,5%) детей, более 2 лет - у 12 (9,9%). Большинство пациентов не могли четко дифференцировать периоды обострения и ремиссии и предъявляли жалобы на практически постоянное персистирование заболевания. Проследить сезонность обострений удалось у 42 (34,7%) пациентов с длительностью заболевания больше полутора лет. Обострения встречались в любое время года, кроме лета: осенью и весной у 15 (35,7%) человек, осенью у 12 (9,9%), осенью и зимой - у 11 (26,2%), зимой и весной у 4 (9,5%). Почти все дети (98,3%) отмечали улучшение состояния в летнее время года. По сезонности болей достоверных различий между тинами СРК не выявлено (р>0,05). Большинство детей связывало обострение заболевания с эмоциональными переживаниями (35 (83,3%) детей), реже - с погрешностью в диете (71 (6,6%) ребёнок).

Пусковым моментом развития СРК у детей в 63,7% случаев является перенесенный эмоциональный стресс, в 23,1% - перенесенная ОКИ и в 13,2% -причины остаются неизвестными. Все дети, у которых отмечалась связь с ОКИ, получали по поводу неё длительный курс антибиотикотерапии, даже в случаях вирусной этиологии заболевания. Регулярное нарушение диеты (качество пищи, питание вне дома, кратность приемов пищи) наблюдалось у подавляющего большинства - у 103 (85,1%) пациентов, вне зависимости от возраста. При анализе амбулаторных карт пациентов была отмечена высокая частота приёма антибиотиков (у 61% пациентов). Длительность грудного вскармливания была примерно одинаковой при разных типах СРК (%2=8,68; р>0,05). Она не оказывала значимого влияния на течение заболевания, поэтому нельзя подтвердить предположение о неблагоприятном влиянии раннего перевода на искусственное вскармливание на последующее развитие функциональных расстройств кишечника.

Сопутствующая патология встречалась у всех детей с СРК (100%). У всех детей эндоскопически подтвержден хронический гастродуоденит, но ни у кого

не выявлено язвенной болезни и эрозивных поражений верхних отделов ЖКТ. Хронический гастродуоденит, ассоциированный с Нр-инфекцией, встречался у 70 (57,9%) детей, в том числе поверхностный распространенный выявлялся у 59 (84,3%), а нодулярный антральный гастрит с поверхностным дуоденитом у 11 (15,7%); неассоциированпый с Нр-инфекцией встречался у 51 (42,1%) пациента. Дуоденит с лимфостазом диагностировался у 24 (19,8%) человек, у которых был выявлен лямблиоз. У большинства детей выявлялись функциональные расстройства билиарной системы (дискинезии желчевыводящих путей, чаще дисфункции сфинктера Одди - 73,6%), аномалия формы желчного пузыря выявлена у 8 (6,6%) детей, болезнь Жильбера - у 5 (4,1%). Непереносимость углеводов была выявлена у 39 (32,2%) человек: лактозы у 33 (27,3%), фруктозы у 6 (4,9%) детей с СРК с диареей. Встречались дети как с избытком массы тела, так и с ее дефицитом: ожирение 1-й степени у 15 (12,4%) и 2-й степени у 8 (6,6%) человек, БКН 1-й степени у 23 (19%) и 2-й степени у 13 (10,7%). Моторные нарушения гастродуоденалыюй зоны встречались в 43% случаев: ГЭР у 33 (27,3%) и ДГР у 19 (15,7%) человек. Аллергическими заболеваниями страдали 27 (22,3%) пациентов, в спектре сенсибилизации преобладала пищевая аллергия. В группе СРК с запором и смешанного типа отмечены единичные случаи желчнокаменной болезни с хроническим холециститом в стадии ремиссии (1,7%). Балльная оценка сопутствующей патологии органов пищеварения не выявила достоверных отличий между типами СРК (р>0,05). При сравнении болевого индекса у детей с той или иной сопутствующей патологией, были получены достоверные отличия: при наличии дисфункции сфинктера Одди по смешанному типу (U-тест: р =0,023) или ДЖВП по гипертоническому типу (U-тест: р<0,001) болевой индекс был больше; диспепсические расстройства были более ярко выражены у детей с наличием ГЭР (U-тест: р=0,043). Таким образом, СРК у детей всегда сочетается с другими гастроэнтерологическими заболеваниями. Самой частой сопутствующей патологией у детей с СРК является хронический гастродуоденит с моторными нарушениями, а также функциональные расстройства билиарной системы, непереносимость лактозы.

Несмотря на то, что не все дети (63,6%) отмечали связь начала симптомов с эмоциональным стрессом, при совместной работе психолога и невролога удалось выявить те или иные психоэмоциональные расстройства, патологию нервной системы или отягощенный неврологический анамнез у всех детей (100%). У 83 (68,6%) детей имелись психоэмоциональные расстройства, обусловленные следующими событиями: переезд в другой город со сменой школы, рождение второго ребенка в семье, материнская гиперопека, тяжелая болезнь члена семьи, отставание в учебе, повышенные требования к учебе родителей, конфликтные ситуации в школе, уход отца из семьи, пьющие родители. При обследовании неврологом выявлена патология у 73 (60,3%) детей: у 11 (15%) синдром гипервозбудимости с дефицитом внимания; у 14 (19,2%) расстройство вегетативной нервной системы пубертатного периода, эмоциональное напряжение; у 2 (2,7%) психовегетативный синдром с цереброваскулярными нарушениями; у 16 (21,9%) расстройство вегетативной нервной системы по смешанно-

му типу; у 7 (9,6%) расстройство вегетативной нервной системы по гипотоническому типу; у 1 (1,4%) расстройство вегетативной нервной системы по гипертоническому типу; у 6 (8,2%) неврозоподобное состояние, тики; у 3 (4,1%) це-ребрастенический синдром, последствия черепно-мозговой травмы; у 1 (1,4%) нейросенсорная тугоухость; у 7 (9,6%) минимальная мозговая дисфункция, у 1 с дизартрией; у 5 (6,8%) астеноневротический синдром. У всех больных с СРК наблюдались вегетативные нарушения с преобладанием парасимпатических влияний.

Таким образом, проведенный нами анализ клинических и анамнестических данных позволил выявить наиболее значимые факторы риска развития СРК у детей и подростков:

• перенесенные стрессовые ситуации, отягощенный неврологический

анамнез;

• длительная и повторная антибиотикотерапия;

• перенесенные кишечные инфекции;

• регулярные нарушения диеты и режима питания.

Результаты оценки воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки при СРК

По данным фибросигмоскопии нормальная эндоскопическая картина отмечалась у 40 (33%) детей, у 70 (57,8%) определялся катаральный проктосиг-моидит (незначительная гиперемия и сгущение сосудистого рисунка), у 11 (9,1%) - катарально-фолликулярный проктосигмоидит (незначительная гиперемия и сгущение сосудистого рисунка, гиперплазия лимфоидных фолликулов). Во всех случаях изменения локализовались только в дистальных отделах кишечника - прямой и сигмовидной кишке. Достоверных различий в структуре эндоскопических изменений СОТК, в зависимости от типа СРК, не выявлено (Х2=8,06; р>0,05).

Нами установлено, что в результате перенесенной кишечной инфекции достоверно чаще формируется катарально-фолликулярный проктосигмоидит (Х2-8,70; р<0,05). Это может иметь практическое значение, поскольку при обнаружении подобных изменений у больного СРК можно предполагать постинфекционный характер процесса.

По данным гистологического исследования, лишь у 3 (2,5%) человек из 121 не было отмечено изменений в СОТК. ВИ у всех детей с СРК составил 4,65±0,148 (медиана 4,87), что соответствует 1-й степени воспаления в СОТК. Таким образом, почти у всех детей с СРК выявлены морфологические признаки минимального воспаления.

У всех пациентов с СРК морфологическая картина в СОТК характеризовалась признаками хронического воспаления. Признаки активного воспаления, то есть наличие нейтрофилов в инфильтрате, обнаружены у 102 (84,3%) пациентов, причем у 48 (47%) из них нейтрофильная инфильтрация была незначительной, у 49 (48%) - умеренно выраженной, у 5 (5%) - значительно выраженной. Лимфоидные фолликулы обнаружены у 54 (44,6%) человек, единичные - у 29 (53,7%) и множественные - у 25 (46,3%). Эозгагофилы в инфильтрате были

обнаружены у 112 (92,6%) детей, из них единичные - у 66 (58,9%), в небольшом количестве - у 46 (41,1%). Дистрофические изменения СОТК выявлены у небольшого количества больных. Фиброз стромы слабой степени выявлен у 7 (5,8%) пациентов с СРК, длительность заболевания у них была более 2 лет. Ат-рофических изменений в СОТК у больных СРК не обнаружено. Достоверных отличий в морфологической картине по типам СРК не получено (р>0,05), однако отмечена тенденция к более высокому значению ВИ при ПИ СРК, чем при неПИ СРК и при СРК с запором, степень воспалительных изменений была несколько больше, чем при других типах СРК.

У 39 (45,3%) из 86 человек в СОТК был повышен уровень провоспали-телыюго цитокина IL-8 (214±104,4 пг/мл), а уровень провоспалителыюго цито-кина IFN-y был повышен у 77 (89,5%) из 86 человек и составил 83,5±26,7 пг/мл (норма - до 50 пг/мл). Средние уровни провоспалительных цитокинов у детей с СРК были выше верхней границы нормы: IL8=208,81±51,38 (медиана 36,0), IFN-y=86,23±8,42 (медиана 63,9). Достоверных различий между типами СРК нет (р>0,05). При неПИ СРК уровень IL-8 составил 203,1±60,32 пг/мл, при ПИ СРК - 221,4+99,80 пг/мл; уровень IFN-y составил 85,8±10,88 пг/мл и 87,3±12,71 пг/мл соответственно. Несмотря на то, что значимых отличий по уровням провоспалительных цитокинов при неПИ СРК и ПИ СРК нет (по IL-8 - U-тест: р=0,420; по IFN-y - U-тест: р=0,966), отмечена тенденция к увеличению уровней провоспалительных цитокинов при ПИ СРК.

Выявлена умеренная обратная связь между отклонением от возрастной нормы ОПЧ и уровнем IFN-y (rs= -0,38; р<0,004); очень слабая прямая связь между интенсивностью болевого абдоминального синдрома и уровнем IFN-y (rs=0,23; р=0,089); сильная прямая связь между интенсивностью болевого абдоминального синдрома и уровнем IL-8 (rs=0,72; р<0,001). Однако между уровнями провоспалительных цитокинов и уровнем кальпротектина, значением ДИ, степенью морфологических изменений в СОТК корреляций не выявлено.

Нормальные значения уровня кальпротектина в кале составляют <50 мкг/г кала. При СРК средний уровень кальпротектина составил 83,51±18,22 (медиана 33,0) мкг/г кала. У 88 (72,7%) человек кальпротектин был меньше 50 мкг/г кала, что соответствует норме; у 33 (27,3%) был повышен, из них у 23 -от 50 до 200 мкг/г кала, у 10 - больше 200 мкг/г кала. При ПИ СРК уровень кальпротектина был несколько выше, чем при неПИ СРК (115,4±40,42 и 69,6±19,34 мкг/г кала соответственно), но значимых отличий в данных подгруппах СРК не получено (U-тест: р= 0,371). При недифференцированном типе СРК отмечался самый высокий уровень кальпротектина (128,7+87,63 мкг/г кала); при диарейном типе СРК превышал норму в 2 раза (101,3+39,18 мкг/г кала); при СРК с запором незначительно превышал верхнюю границу нормы (51,9+16,8 мкг/г кала); при смешанном типе СРК был в пределах нормальных значений (37,67±2,19 мкг/г кала). Однако статистически значимых отличий в данных подгруппах СРК также не получено (Н=5,03; р>0,05).

Мы сопоставили выраженность признаков воспаления по данным разных методов: между эндоскопической картиной и гистологической картиной изме-

нений СОТК, уровнем кальпротектина в кале, провоспалительных цитокинов в СОТК. Самый высокий уровень кальпротектина был при катаральном прокто-сигмоидите (79,4 мкг/г кала), но он был повышен и при нормальной эндоскопической картине, и при катарально-фолликулярном проктосигмоидите (71,9 и 62,4 мкг/г кала соответственно (Н=0,07; р>0,05)). Уровни провоспалительных цитокинов превышали норму при любой эндоскопической картине, при этом не различались в группах с разными вариантами эндоскопической патологии (по уровню 1Ь-8 (Н=0,07; р>0,05), по уровню №N-7 (Н=0,34; р>0,05)). Имелись достоверные отличия по ВИ (Н=19,17; р<0,001): при эндоскопической норме он существенно ниже, чем при катаральном проктосигмоидите (р<0,01) и при катарально-фолликулярном проктосигмоидите (р<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Показатели воспаления при различной эндоскопической картине

Эндоскопическая картина Кальпротек-тин IL-8 IFN-y ВИ

Эндоскопическая норма 71,9 (ДИ= 31,5±112,3; медиана 33,0) 245,4 (ДИ= 103,8+387,0; медиана 54,7) 92,1 (ДИ= 70,3+114,0; медиана 75,0) 3,69 (ДИ= 3,13+4,24; медиана 3,58)*

Катаральный проктосигмо-идит 79,4 (ДИ= 44,2+114,7; медиана 33,6) 311,7 (ДИ= 50,9±674,2; медиана 18,5) 108,6 (ДИ= 84,3+132,8; медиана 80,8) 5,13 (ДИ= 4,80±5,46; медиана 5,40)*

Катарально-фолликулярный прокто-сигмоидит 62,4 (ДИ= 4,9+119,9; медиана 29,5) 235,3 (ДИ= 110,7+359,9 медиана 40,5) 99,6 (ДИ= 59,6±139,6; медиана 67,2) 5,12 (ДИ= 4,32±5,92; медиана 5,40)*

Примечание: * - р<0,05

ОПЧ была повышена у всех обследованных нами детей с СРК и составила в среднем 102,0±4,11 (медиана 100,0) мл. При неПИ СРК 98,0±4,65 (медиана 100,0) мл, при ПИ СРК 111,3±8,17 (медиана 120,0) мл. Значимых отличий между группами не выявлено (U-тест: р=0,132). Наибольшее повышение ОПЧ отмечено при СРК с диареей и СРК с запором (102,44+11,06 и 102,31±12,48 мл соответственно); несколько меньше при недифференцированном типе -108,5±9,19 мл; наименьшее - при смешанном типе СРК (113,33±120,0 мл); различия недостоверны (р>0,05).

Таким образом, у абсолютного большинства детей с СРК (97,5%) есть минимальные проявления воспаления в СОТК, что было подтверждено гистологическими данными. При этом эндоскопические признаки дистального колита были выявлены у 66,9%, то есть в диагностике воспалительных изменений СОТК эндоскопия не отличается достаточной точностью. Морфологические и гистологические признаки воспаления коррелируют друг с другом, но характер

эндоскопических изменений (катаральный или катарально-фолликулярный) не имеет существенных гистологических отличий. У 27,3% больных СРК определялся повышенный уровень кальпротектина, что свидетельствует о присутствующей активноста хронического воспаления. Приблизительно у половины больных (45%) был повышен провоспалительный цитокин IL-8, уровень которого коррелирует с интенсивностью болевого абдоминального синдрома. У 90% больных был повышен провоспалительный цитокин IFN-y, уровень которого коррелирует с ОПЧ и интенсивностью болевого абдоминального синдрома. Уровень кальпротектина и провоспалительных цитокинов повышен у больных СРК, независимо от его типа, в том числе при эндоскопически неизмененной СОТК. Это, наряду с гистологическими данными, подтверждает возможность существования слабого, эндоскопически негативного, микроскопического колита при СРК и указывает на высокую чувствительность этих показателей в качестве маркеров хронического воспаления в СОТК. Висцеральная гипер-чувствителыюсть повышена у всех пациентов с СРК, поэтому, может рассматриваться в качестве важного критерия СРК у детей.

Результаты посева кала на дисбактериоз

При всех типах СРК отмечалось снижение общего количества бифидо-бактерий в среднем на 2-3 порядка, лактобактерий на 4-5 порядков, типичной кишечной палочки на 1-2 порядка от возрастных норм, уровень энтерококков был на нижней границе нормы.

У 36 (29,8%) человек присутствовала лактозонегативная кишечная палочка, у 113 (93,4%) высевались клостридии. Уровень лактозонегативной кишечной палочки и уровень клостридии у большинства детей был в пределах допустимых значений (1,61 (ДИ=1,14-2,08) и 3,07 (ДИ=2,92-3,21) соответственно), однако у 8 (6,6%) детей уровень клостридий превышал допустимые значения на 2-3 порядка. Условно-патогенная флора (УПФ) обнаружена у 66 (54,5%) детей: Staphylococcus aureus обнаружен у 38 (57,6%), Enterobacter cloacae - у 3 (4,5%), Pseudomonas aeruginosa - у 1 (1,5%), Candida albicans - у 9 (13,6%), Proteus mirabilis - у 1 (1,5%), Klebsiella pneumoniae - у 11 (16,7%), Acinetobacter anitratus - у 1 (1,5%), Citrobacter - у 2 (3%).

Уровень Lactobacillus составил 3,27, ДИ=3,17-3,38 (норма 7-8), Bifidobac-terim 6,88, Д 11=6,73-7,04 (норма 9-10), Enterococcus 5,12, ДИ=4,88-5,37 (норма 5-8), Е. coli 5,69, ДИ=5,39-5,98 (норма 7-8). Наличие Е. coli lactose negative в количестве 1,61, ДИ= 1,14-2,08 (норма до 5), Clostridium в количестве 3,07, ДИ=2,92-3,21 (норма до 5), Staphylococcus aureus 1,39, ДИ-1,03-1,74 (норма до 4), Klebsiella pneumoniae 0,46, ДИ-0,19-0,74 (норма до 3), Candida albicans 0,30, ДИ=0,11-0,49 (норма до 4). Другая УПФ (такая, как Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Acinetobacter anitratus, Citrobacter), в допустимых диапазонах возрастной нормы, была обнаружена лишь у 8 (6,6%) детей с разными типами СРК. При ПИ СРК отмечена тенденция к более низким уровням энтерококков: 4,92 (ДИ=3,75-6,1), и типичной кишечной палочки: 5,67 (ДИ=4,52-6,82), более высоким уровням клостридий: 3,38 (ДИ=2,59-4,17), лактозонегативной кишечной палочки: 2,55 (ДИ=0,47-5,05), клебсиеллы: 1,00 (ДИ=

-0,48-2,48), грибов рода Candida: 0,53 (ДИ= -0,46-1,5), чем при неПИ СРК. Не выявлено достоверных различий между типами СРК, включая связь с перенесенной инфекцией (р>0,05).

Таким образом, при любом типе СРК, независимо от типа и связи с перенесенной инфекцией, в 100% случаев имеет место снижение уровня облигатной кишечной микрофлоры с присутствием в 54,5% случаев УПФ, но в пределах допустимых значений.

Результаты водородного дыхательного теста

СИБР был диагностирован у 85,1% детей с СРК. Базальный уровень водорода составил 18±3 ррш, через 30 минут - 33±4 ррт, через 60 минут - 50±6 ррт. Достоверных отличий при различных типах СРК не получено: по базаль-ному уровню водорода (Н=6,67; р>0,05), через 30 минут (Н=8,13; р>0,05), через 60 минут исследования (Н=12,13; р>0,05). Выявлены значимые отличия показателя между группами по уровню водорода на 60-й минуте исследования (U-тест: р=0,013): при ПИ СРК он оказался выше, чем при неПИ СРК. Отличий уровней базального водорода и на 30-й минуте исследования не получено (U-тест: р=0,634 и р=0,271 соответственно).

Большой интерес представляла задача выяснить, имеется ли соответствие между эндоскопической картиной кишечника и степенью выраженности дис-биотических нарушений. Достоверные отличия получены только по уровню лактобактерий (Н=6,70; р<0,05): при наличии признаков воспаления в кишечнике их уровень значительно ниже, чем при нормальной эндоскопической картине. Уровень другой кишечной микробиоты существенно не различался (р>0,05). Была выявлена обратная зависимость между уровнем лактобактерий и уровнем IL-8 (rs= -0,28; р<0,05): чем ниже уровень лактобактерий, тем выше уровень провоспалительного цитокина. Уровни провоспалительных цитокинов зависят от уровня клостридий в кале у детей с СРК. При высеве клостридий в концентрации < 103 КОЕ/г уровень IL-8 составил 26,3±9,31 пг/мл, при высеве в концентрации >103- 280,8±50,79 пг/мл (р<0,05). При высеве клостридий в кале в концентрации < 103 КОЕ/г уровень IFN-y составил 84,7±24,85 пг/мл, при высеве в концентрации >103 - 104,8±8,23 пг/мл (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2. Уровень провоспалительных цитокинов при разном уровне высева клостридий в кале у детей с СРК

Концентрация клостридий, КОЕ/г IL-8, пг/мл IFN-y, пг/мл

<103 26,3±9,31 84,7±24,85

(медиана 13,95) (медиана 54,27)

>103 280,8±50,79 ** 104,8±8,23 *

(медиана 54,66) (медиана 82,21)

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 (по сравнению с подгруппой больных с низкой концентрацией клостридий)

Выявлена прямая корреляционная зависимость между наличием клостри-дий и уровнем 1Ь-8 (гэ=0,31; р=0,020): чем выше уровень клостридий, тем выше уровень цитокина. При сравнении других показателей (таких, как уровень кальпротектина, ОПЧ, эндоскопическая и гистологическая картины) при разных уровнях логарифма клостридий (<103 и >103) достоверных отличий не выявлено (р>0,05).

Выявлена прямая корреляционная зависимость уровня кальпротектина от наличия или отсутствия УПФ в кале детей с СРК (ге=0,25; р-0,054): чем больше УПФ, тем выше уровень кальпротектина. Данные об уровне кальпротектина в зависимости от степени дисбиотических изменений приведены в таблице 3.

Таблица 3. Уровень кальпротектина в зависимости от степени дисбиотических изменений

Степень дисбиотических изменений Уровень кальпротектина, мкг/г кала

0 42,07±6,16 (медиана 27,0)

1 52,65±9,04 (медиана 38,0)

2 145,97+44,98 (медиана 37,5) **

3 408,50±101,50 (медиана 408,5) ***

Примечание: ** - р<0,01; *** - р<0,001 (по сравнению с нулевой степенью дисбиотических изменений); Н=11,00; р=0,012;

Таким образом, у 93,4% детей с СРК присутствуют клостридии, уровень которых достоверно влияет на уровни провоспалительных цитокинов в СОТК; существует прямая зависимость между концентрацией клостридий в кале и уровнем провоспалительного цитокина IL-8. Концентрация лактобактерий существенно влияет на состояние СОТК: при их значительном снижении в кишке имеются признаки катарального воспаления; также существует обратная зависимость между уровнем лактобактерий и уровнем IL-8 в СОТК. Качественные и количественные изменения микрофлоры не имеют значимых отличий при разных типах СРК, включая связь с перенесенной инфекцией. Однако имеется тенденция к более выраженным изменениям при ПИ СРК, как по данным посева кала, так и по результатам водородного дыхательного теста.

Оценка эффективности терапии СРК у детей

В соответствии с поставленными задачами мы провели открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование терапии СРК у детей с использованием различных схем. Сравнили 2 терапевтических подхода - традиционный, направленный на коррекцию моторики и, с учётом обнаруженных признаков воспаления и измененного кишечного микробиоценоза, направленный на коррекцию микрофлоры. Все пациенты были разделены на 7 групп: 1. Группа (15 человек): тримебутин (Тримедат) в возрастной дозировке курсом 1 месяц.

2. Группа (20 человек): Lactobacillus reuteri Protectis (Рела Лайф) в возрастной дозировке курсом 1 месяц.

3. Группа (15 человек): комбинированный пробиотик Линекс в возрастной дозировке курсом 1 месяц.

4. Группа (16 человек): Saccharomyces boulardii (Энтерол) в возрастной дозировке курсом 1 месяц.

5. Группа (20 человек): получали комбинированную терапию пребиотиком, содержащего кальция бутират и инулин (Закофнльк) в сочетании с пробиоти-ком в возрастной дозировке курсом 1 месяц.

6. Группа (15 человек): получали комбинированную терапию тримебутином в сочетании с пробиотиком в возрастной дозировке курсом 1 месяц.

7. Группа (20 человек): получали плацебо курсом 1 месяц.

В сравнении с плацебо, достоверное улучшение по динамике болевого

индекса наблюдалось во всех группах лечения, наибольший эффект достигнут в

группе комбинированной терапии (спазмолитик + пробиотик) (табл. 4).

Таблица 4. Динамика болевого индекса по типу лечения

Группа лечения БИ до лечения, баллы БИ после лечения, баллы Р

1 гр. (Тримебутин), п=15 12,40+0,35 (12,0) 6,07±0,92 (7,0) 0,001

2 гр. (РелаЛайф), п=20 11,35+0,44 (11,0) 6,65±0,86 (7,0) 0,001

3 гр. (Линекс), п=15 12,20+0,30(12,0) 6,13+1,03 (7,1) 0,001

4 гр. (Энтерол), п=1б 10,75+0,41 (11,0) 4,94±0,68 (6,0) 0,001

5 гр. (про- +пребиотик), п=20 11,35+0,44 (11,0) 5,40±0,79 (6,5) 0,001

6 гр. (Тримебутин + пробиотик), п=15 12,33+0,43 (12,0) 2,33±0,77 (0,0) 0,001

7 гр. (плацебо), п=20 11,15±0,56 (12,0) 11,35±0,41 (12,0) 0,605

Примечание: значения вероятности (р) получены при использовании парного Ш-критерия. В скобках приведены значения медианы

Достоверного уменьшения ДИ удалось достичь во всех группах лечения, включая плацебо. Однако эффективность медикаментозной терапии была достоверно выше в сравнении с плацебо. Наиболее эффективной была комбинированная терапия (спазмолитик + пробиотик) (табл. 5).

Наибольшего положительного эффекта по особенностям акта дефекации у детей с СРК удалось достичь в результате курса комбинированной терапии и пробиотика Энтерола. Натуживание сохранялось у больных всех 7 групп лечения, положительная динамика отмечена: после курса лечения Энтеролом (у 1 человека), тримебутином (у 4 человек) и тримебутином в сочетании с пробиотиком (у 3 человек). Необходимость ручного пособия сохранялось примерно у

равного количества детей во всех группах лечения. Императивные позывы полностью купировались после курса лечения Энтеролом (100%), тримебутином (100%), комбинированной терапии (100%); положительная динамика отмечена после приема Линекса (75%). После приема Рела Лайфа и плацебо динамики не наблюдалось.

Чувство неполного опорожнения сохранялось у большинства детей - 83 человека, у 14 (14,4%) из 97 оно было устранено. После приема тримебутина неполное опорожнение сохранялось у 7 (53,8%) человек из 13, но у всех было непостоянным (100%), после приема тримебутина в сочетании с пробиотиком оно сохранялось у 4 (33,3%) из 12 человек и было также непостоянным (100%). После приема плацебо и Рела Лайфа динамики не отмечено. Положительная динамика в виде непостоянства симптома отмечена после приема Линекса (у 42,9%), Энтерола (у 36,4%), пребиотика в сочетании с пробиотиком (у 33,3%).

Таблица 5. Динамика диспепсического индекса по типу лечения

Группа лечения ДИ до лечения, баллы ДИ после лечения, баллы Р

1 гр. (Тримебутин), п=15 3,07+0,27 (3,0) 1,87+0,27 (2,0) 0,002

2 гр. (Рела Лайф), п=20 2,65+0,32 (2,0) 1,50±0,14 (1,0) 0,001

3 гр. (Линекс), п=15 3,33±0,41 (4,0) 1,67±0,25 (1,0) 0,002

4 гр. (Энтерол), п=16 3,56±0,47 (3,0) 1,19+0,10(1,0) 0,001

5 гр. (про- +прсбиотик), п=20 2,80±0,30 (3,0) 1,45+0,14 (1,0) 0,001

6 гр. (Тримебутин + пробиотик), п=15 3,87±0,43 (4,0) 1,27±0,12 (1,0) 0,001

7 гр. (плацебо), п=20 2,40±0,36 (2,0) 2,15±0,42 (1,0) 0,002

Примечание: значения вероятности (р) получены при использовании парного Щ-критерия. В скобках приведены значения медианы

Уровень кальпротектина нормализовался у всех пациентов, у кого до лечения он был повышен, во всех группах, кроме плацебо. Уровень кальпротектина до лечения составил 83,51±18,22 (медиана 33,0) мкг/г кала, после лечения - 36,0+4,8 (медиана 29,0) мкг/г кала, различия достоверны (р<0,05). Наибольшая разница уровня кальпротектина до и после лечения была достигнута при назначении комбинированной терапии (тримебутин и пробиотик), а также монотерапии пробиотиками (Энтерол и Рела Лайф) (р<0,05).

После курса терапии частота СИБР снизилась до 39,7%, а нормальные показатели водородного дыхательного теста отмечены у 60,3% детей (х2-тест: р<0,001). По данным водородного дыхательного теста, пробиотическая и комбинированная терапия оказались эффективнее плацебо и спазмолитиков в устранении СИБР (р<0,005). На фоне комбинированной терапии пробиотиком и

спазмолитиком улучшения удалось достичь у 81,8% пациентов, на фоне приема пробиотиков - у 76,9%, в сочетании с пребиотиком - у 77,8%.

По данным посева кала, дисбиотические нарушения были полностью или частично устранены в результате назначения пробиотиков, как при монотерапии, так и в сочетании с тримебутином или пребиотиком. Достоверных отличий исходных показателей между группами лечения не было (р>0,05).

После курса терапии произошли изменения в кишечной микробиоте -различной степени выраженности и направленности для разных препаратов. На фоне приема Линекса достоверно увеличилось количество облигатной флоры (бифидобактерий, энтерококков, типичной кишечной палочки на 1 порядок, лактобактерий на 2 порядка), наблюдалось снижение УПФ (р<0,05), уровень лактозонегативных Е. coli остался без изменений (р>0,05). На фоне приема Рела Лайфа произошло достоверное увеличение облигатной флоры (бифидо- и лактобактерий на 2 порядка, типичной кишечной палочки на 1 порядок, энтерококков на 1-2 порядка), снижение УПФ (р<0,05). На фоне приема Энтерола произошло достоверное увеличение облигатной флоры (бифидо- и лактобактерий на 2 порядка, энтерококков на 1 порядок) и снижение УПФ (р<0,05), уровень типичной кишечной палочки остался без изменений (р>0,05). На фоне приема Тримедата достоверных отличий по всем показателям не получено (снижение облигатной флоры, наличие УПФ) (р>0,05). На фоне комбинированной терапии (тримедат + пробиотик и закофальк + пробиотик) достоверно увеличился уровень облигатной флоры (бифидобактерии на 1 порядок, лактобак-терии и энтерококки на 2 порядка, типичная кишечная палочка на 1-2 порядка), снизился уровень УПФ (р<0,05). На фоне приема плацебо повысился уровень лактозонегативных Е. coli, снизился на 1 порядок уровень лактобактерий и бифидобактерий (р<0,05).

Достоверное уменьшение ОПЧ было достигнуто во всех группах лечения (р<0,05), в группе плацебо динамики ОПЧ не наблюдалось (р>0,05). В сравнении с группой плацебо, отчётливое снижение ОПЧ достигнуто после курса комбинированной терапии, монотерапии тримебутином и пробиотиком Энте-рол (р<0,01). Среди пробиотиков самым эффективным был Энтерол (р<0,05). Комбинированная терапия (тримебутин + пробиотик) имела большую эффективность по коррекции ОПЧ, чем монотерапия пробиотиками (Линекс и Рела Лайф) или комбинированная в сочетании с пребиотиком (р<0,05).

Таким образом, проведенное нами открытое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование сравнения эффективности различных схем терапии СРК у детей показало, что достоверное улучшение всех показателей, клинических и лабораторных, достигнуто после курса комбинированной терапии и монотерапии пробиотиком Энтерол. Тримебутин оказался эффективнее в снижении висцеральной гиперчувствительности, пробиотики - в коррекции дис-биотических нарушений, устранении СИБР и снижении уровня воспаления. Среди пробиотиков наибольшую эффективность имел Энтерол, несколько меньшую - Рела Лайф и Линекс. Сочетание пре- и пробиотической терапии имело преимущества в коррекции микробиоценоза кишечника.

Выводы

1. Синдром раздраженного кишечника с равной частотой встречается у мальчиков и девочек и превалирует в возрастной группе 11-17 лет (81,8%). У большинства детей (76,9%) СРК не имеет связи с перенесенной кишечной инфекцией; более частым клиническим вариантом у детей является СРК с диареей (39,7%).

2. Наиболее значимыми факторами риска развития синдрома раздраженного кишечника у детей и подростков являются: перенесенные стрессовые ситуации, отягощенный неврологический анамнез, длительная и повторная антибиотико-терапия, перенесенные кишечные инфекции, регулярные нарушения диеты и режима питания.

3. Синдром раздраженного кишечника сопровождается признаками минимального хронического воспаления в кишечнике: в 97,5% случаев имеет место микроскопический хронический дистальный колит. У детей с синдромом раздраженного кишечника повышен уровень провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке толстой кишки (у 45% больных повышен 1Ь-8, у 90% - №N-7); у 27,3% больных повышен уровень фекального кальпротектина.

4. Синдром раздраженного кишечника характеризуется изменением состава микрофлоры во всех отделах кишечника: у 100% детей имеются дисбиотиче-ские нарушения в толстой кишке, у 85,1% диагностируется синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке.

5. Висцеральная гиперчувствительность повышена у всех пациентов с синдромом раздраженного кишечника, поэтому может рассматриваться в качестве важного критерия этого заболевания у детей.

6. Схемы лечения с включением пробиотиков эффективны в отношении купирования симптомов синдрома раздраженного кишечника, снижения висцеральной гиперчувствительности прямой кишки, а также в устранении воспалительных и дисбиотических изменений. Наиболее эффективными являются схемы комбинированной терапии: пробиотик в сочетании с препаратом, влияющим на моторику кишечника (тримебутин) или пробиотик в сочетании с пре-биотиком продолжительностью не менее 1 месяца.

Практические рекомендации

1. Учитывая факторы риска развития синдрома раздраженного кишечника, необходимо принимать профилактические меры по пропаганде здорового образа жизни, соблюдения санитарно-гигиенических правил профилактики кишечных инфекций.

2. Всем детям с кишечными симптомами при проведении эндоскопического исследования толстой кишки и отсутствии визуальных изменений для достоверной оценки необходимо проводить гистологическое исследование биоптатов с целью исключения микроскопического колита.

3. Висцеральная гиперчувствительность может рассматриваться в качестве важного диагностического критерия синдрома раздраженного кишечника у де-

тей, поэтому при подозрении на синдром раздраженного кишечника показана оценка объемно-пороговой чувствительности прямой кишки.

4. В качестве наиболее эффективного метода лечения рекомендуется использовать комбинированную терапию, включающую сочетание пробиотика (Энтерол, Рела Лайф, Линекс) с тримебушном (Тримедат) или пребиотиком (Закофальк) в течение 1 месяца.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Водородный дыхательный тест в диагностике синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) у детей / Е. А. Корниенко, Д. Н. Карпинчук, М. Ю. Типикина, С. С. Кубалова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011 -№ 2-3. - С. М43.

2. Водородный дыхательный тест в диагностике непереносимости углеводов и синдрома избыточного бактериального роста : методические рекомендации для врачей / Е. А. Корниенко, М. А. Дмитриенко, Д. Ф. Тимофеева, М. Ю. Типикина, Д. Н. Карпинчук, С. С. Кубалова. - СПб.: СПбГПМА, 2011. - 20 с.

3. Кишечная микрофлора при СРК у детей / Е. А. Корниенко, М. Ю. Типикина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - № 2-3. - С. М43.

4. Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздражёшюго кишечника / Е. А. Корниенко, М. Ю. Типикина, С. С. Кубалова, Д. Н. Карпинчук, Н. И. Паролова // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Т. 6, №5. -С. 8-12.

5. Оценка роли воспалительных и микробиологических изменений в патогенезе функциональных расстройств кишечника у детей / Е. А. Корниенко, М. Ю. Типикина // Вопросы детской диетологии. - 2012. - № 3. - С. 76-78.

6. Применение осмотических слабительных в лечении хронических запоров у детей / Е. А. Корниенко, К. М. Комаров, М. Ю. Типикина, Т. Б. Лобода // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 5. - С. 152-155.

7. Эффективность пробиотической терапии при СРК / Е. А. Корниенко, М.Ю. Типикина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2013. - № 2 -С. М16.

Список сокращений

БИ - болевой индекс

ВДТ - водородный дыхательный тест

ВИ - воспалительный индекс

ДИ - диспепсический индекс

неПИ СРК - непостинфекционный синдром раздраженного кишечника

ОПЧ - объемно-пороговая чувствительность

ПИ СРК - постинфекционный синдром раздражёшюго кишечника

СИБР - синдром избыточного бактериального роста

СОТК - слизистая оболочка толстой кишки

СРК - синдром раздраженного кишечника

Лицензия N 020383 от 14 апреля 1998 г.

Подписано в печать 09.06.2014. Ф-т 60х84'/16. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. _Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Зак. N 34_

Отпечатано в ЦМТ СПбГПМУ. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2.