Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оценка показателей внутрисосудистого объема у детей с нефротическим синдромом

на правах рукописи

ПАНКРАТЕНКО ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

ОЦЕНКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВНУТРИСОСУДИСТОГО ОБЪЕМА У ДЕТЕЙ С НЕФРОТИЧЕКИМ СИНДРОМОМ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук.

Руководители:

Доктор медицинских наук Цыгин Алексей Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Дворяковский Игорь Вячеславович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Длин Владимир Викторович.

Доктор медицинских наук, профессор Кучеренко Алла Георгиевна.

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова.

Защита состоится « » — 2005 года В ^ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.023.01

при ГУ Научном центре здоровья детей РАМН

по адресу: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д.2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научного центра здоровья детей РАМН

Автореферерат разослан

«р/, ъ (РеД/Ч^ил-^ШЬ г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Тимофеева А.Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы.

В структуре заболеваний почек у детей важное место занимает нефротический синдром (НС) - симптомокомплекс, включающий высокую протеинурию, гиподиспротеинемию, гиперхолестеринемию, отеки. Нефротический синдром является клиническим проявлением различных гломерулопатий (у детей чаще всего - болезни минимальных изменений или фокального сегментарного гломерулярного' склероза, а 'также мезангиопролиферативного гломерулонефрита, мембранопролиферативного

гломерулонефрита, мембранозной нефропатии, амилоидоза, генетических дефектов мембранных белков подоцитов)[М.С. Игнатова, 1989, А.В.Папаян, 1997, S.M.Korbet, 1998, P. Niaudet, 1999].

Отеки - манифестный симптом нефротического синдрома, нарушающий самочувствие больных. При большой выраженности избыточное накопление жидкости может быть причиной угрожающих жизни осложнений (отека легких, отека мозга). В случае резистентности нефротического синдрома к иммуносупрессивной терапии отеки сохраняются длительно, плохо поддаются диуретической терапии и ухудшают качество жизни детей. Для выбора оптимальных методов и повышения эффективности диуретической терапии необходимо иметь представление о механизме развития отеков в каждом конкретном случае. Хотя исследования причин задержки натрия и воды при нефротическом синдроме ведутся давно, результаты их довольно противоречивы: неоднозначные данные получены в отношении характера изменений объема внутрисосудистой жидкости у больных с нефротическим синдромом; неясно, имеет ли отечный синдром особенности в зависимости от морфологического варианта гломерулопатий [Usberti М, 1995, W.T. Abraham, 1997, B.F. Palmer, 1997, J.G.J Vande Walle, 2001, HAKoomans., 2003, Hamm S, 2003].

Кроме того, представляется необходимой разработка неинвазивного и доступного метода оценки объема внутрисосудистой жидкости, применимого в широкой клинической практике, так как эта информация позволит определить оптимальную тактику диуретической терапии при нефротическом синдроме. У больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, применяется ультразвуковое исследование нижней полой вены без применения допплерографии, что, с учетом клинических данных, позволяет оценить объемный статус пациента [F. Sonmes,1996A- Mandelbaum, 1996, J.QJaeger, 1999, ВА. Гаврилин, 2001, AToprak, 2003]. У детей с нефротическим синдромом была проведена только одна работа такого рода [O.Donmes,2001], чего

недостаточно для определения практической ценности метода. Для косвенной оценки объема внутрисосудистой жидкости у больных с НС зарубежные исследователи рекомендуют определение соотношения концентраций К+ и Na+ в моче [В F. Palmer, 1997, J.G.J Vande Walle, 1999, 2001, HAKoomans, 2003] В терапии выраженных отеков при нефротическом синдроме традиционно используются внутривенные инфузии гиперонкотичсских растворов альбумина в сочетании с салуретиками (фуросемидом). В последние годы все большее распространение в инфузионной терапии получают растворы синтетических коллоидов, а необходимость и безопасность применения альбумина поставлена под сомнение [E.J.D.Mees, 1996, М. Offringa, 1998, J. Boldt, 2000, T.B. Pulimood, 2000, N.Chalasani, 2001]. В то же время неясно, имеют ли синтетические коллоидные растворы преимущества перед альбумином в терапии нефротического синдрома.

Цель исследования: изучить изменения показателей объемного гомеостаза и

обосновать тактику диуретической терапии при различных клинических вариантах нефротического синдрома у детей.

Задачи исследования:

1. Определить изменения ультразвуковых морфометрических и

допплерографических показателей сердечно-сосудистой системы у больных с различными вариантами нефротического синдрома.

, 2. Изучить состояние экскреции натрия и калия у детей с различными вариантами нефротического синдрома.

3. Определить изменения ультразвуковых параметров сердечно-сосудистой системы на фоне инфузионно-диуретической терапии с применением различных коллоидных растворов у детей с нефротическим синдромом.

4. Определить эффективность применения различных коллоидных растворов и обосновать показания и противопоказания к их использованию у детей нефротическим синдромом.

Научная новизна.

Определены нормативные эхографические показатели нижней полой вены у детей, и выявлена их связь с ростом, весом и площадью поверхности тела ребенка.

Впервые у детей с нефротическим синдромом проведена комплексная параллельная оценка ультразвуковых показателей сердечного выброса и параметров кровотока по

нижней полой вене и почечной вене, определенных методом ультразвуковой допплерографии, и проведено сопоставление полученных данных с показателями экскреции калия и натрия. Выявлено, что при стероидрезистентном нефротическом синдроме, морфологической основой которого в подавляющем большинстве случаев был фокальный сегментарный гломерулярный склероз, преобладали изменения, характерные для первичной почечной ретенции натрия с нормо- или гиперволемическим состоянием, в то время как для стероидчувствительного нефротического синдрома характерна склонность к гиповолемии и вторичной ретенции натрия. Показано, что у детей с нефротическим синдромом гипо- и гиперволемия, как правило, компенсированы и не приводят к существенным изменениям центральной гемодинамики, хотя и отражаются на показателях венозного кровотока.

Впервые исследовано влияние внутривенных инфузий коллоидных растворов на ультразвуковые параметры сердечно-сосудистой системы и проведено сравнение воздействия различных растворов. Показано, что растворы альбумина и гидроксиэтилкрахмала обладают большим объемозамещающим действием, чем раствор низкомолекулярного декстрана (реополиглюкин).

Практическая значимость исследования.

В результате проведенных исследований доказана целесообразность использования определения экскреции калия и натрия с мочой для оценки объема внутрисосудистой жидкости. Установлен наиболее информативный показатель - отношение концентрации калия в моче к суммарной концентрации калия и натрия.

Установлена целесообразность эхокардиографического обследования и допплерографии нижней полой вены в динамике для контроля изменений объема внутрисосудистой жидкости в процессе инфузионной терапии.

Доказана обоснованность применения растворов гидроксиэтилкрахмала, наряду с альбумином, в инфузионной терапии у детей с нефротическим синдромом Обосновано применение больших доз лазикса у детей с отеками, обусловленными стероидрезистентным нефротическим синдромом.

Внедрение в практику.

Методика оценки состояния объема внутрисосудистой жидкости по ультразвуковым показателям нижней полой вены и отношению концентрации калия в моче к суммарной концентрации калия и натрия в моче внедрена в практику работы нефрологического

отделения НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН, используется при проведении инфузионно-диуретической терапии отеков.

Материалы диссертации доложены на Конференции молодых ученых НЦЗД РАМН (Москва, 2003г.), на заседании Московского общества детских нефрологов (Москва, 2003г.), на IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2004г.).

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на № страницах, иллюстрирована .¿__рисунками и

таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав, содержащих результаты и обсуждение собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего ^У* работ отечественных и • зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования.

Работа выполнена в нефрологическом отделении (руководитель - д.м.н. А.Н. Цыгин), в отделении ультразвуковой диагностики (руководитель - д.м.н., профессор И.В. Дворяковский), в лаборатории биохимии (руководитель - д.м.н., профессор М.И. Баканов) на базе НИИ Педиатрии РАМН (директор - академик РАМН, профессор М.Я .Студеникин) НЦЗД РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.А Баранов.)

Нами были обследованы 65 детей с различными вариантами нефротического синдрома (НС) в возрасте от 2 до 17 лет, с длительностью заболевания от 2 нед до 12 лет. Среди обследованных - 26 девочек и 39 мальчиков.

Дети были разделены на группы: в I группу вошли 22 ребенка со стероидрезистентным НС и отеками (СРНС), во II -19 детей со стероидчувствительным НС и отеками (СЧНС), в Ш -13 детей с протеинурией, гиподиспротеинемией различной степени выраженности, но при отсутствии отеков, в IV - 11 детей в стадии полной ремиссии НС.

Диагноз нефротического синдрома устанавливали на основании следующих критериев: протеинурии более Зг/ 1,73 м2/сут, гипоальбуминемии менее 25 г/л, ниперхолестеринемии более 5 ммоль/л. Разделение больных на стероидрезистентных и стероидчувствительных осуществлялось в соответствии с ответом на стандартный курс стероидной терапии (преднизолон 60 мг/м2сут): стероидрезистентный НС констатировался при неэффективности терапии в течение 8 нед., или в течение 4 нед. с последующим трехкратным внутривенным введением метилпреднизолона в дозе ЗОмг/кг.

Фильтрационная функция почек была нарушена у 9 детей I группы, одного ребенка II группы, четверых детей Ш группы.

На момент обследования подавляющее большинство детей получало иммуносупрессивную терапию преднизолоном, кроме троих пациентов с первым эпизодом нефротического синдрома. У 13 больных проводилась сочетанная иммуносупрессивная терапия: 9 получали преднизолон в сочетании с циклоспорином в дозе 4-6 мг/кг, 4 - в сочетании с микофенолатом мофетила в дозе 500-Ю00мг/м2. Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) с антигипертензивной и антипротеинурической целью получали 20 детей (7 - со стероидрезистентным НС, трое - со стероидчувствительным НС, 7 - в Щ группе, трое - в IV группе). Регулярная инфузионно-диуретическая терапия с применением коллоидных растворов и лазикса проводилась у 10 детей со стероидрезистентным НС и пятерых детей со стероидчувствительным НС, с выраженными и умеренно выраженными отеками.

Ультразвуковое и допплерографнческое исследование нижней полой вены и почечной вены выполнялось с помощью УЗ диагностических аппаратов «SSA 270A», фирмы Toshiba и LOGIQ 9, фирмы General Electric, при использовании конвексного датчиков с частотами 5,0-8,0 Мгц.

Все измерения НПВ проводили на продольном срезе, проведенном через правую долю печени, на подпеченочном отделе на расстоянии приблизительно 2-5 см от ее вхождения в правое предсердие. При локализации НПВ определялся ее диаметр и площадь. После этого при допплерографическом исследовании устанавливали сначала качественный характер получаемой кривой, а затем линейную скорость кровотока и показатель объемного кровотока. Гемодинамические измерения выполняли при задержке дыхания на протяжении нескольких сердечных циклов.

Ультразвуковое исследование почечной вены проводили на ее участке, находящемся в воротах почки, или на расстоянии приблизительно 1 см от ворот. [P.LAllanl, 2000] Определялись диаметр и площадь сечения почечной вены, после чего с помощью допплеровского исследования устанавливали линейную и объемную скорости кровотока. При определении параметров почечных вен у здоровых детей, проведенном в нашей клинике, была установлена большая вариабельность кровотока по правой почечной вене, в этой связи все измерения проводились на левой почечной вене. Для определения индекса резистентности (ИР) сосудов паренхимы почки (субсгментарных артерий) объемный маркер устанавливался в область этого сосуда. По полученной кривой определялась максимальная и минимальная скорости кровотока, что позволяло вычислить ИР.

Эхокардиографическое обследование проводилось с помощью аппаратов "Ultramark-9" фирмы ATL, "Sequoia", фирмы Siemens/Acuson с использованием датчиков 3,5-5МГц, по классической методике, в М- и В- режимах. Определялись конечный диастолический объем (КДО), ударный объем (УО), минутный объем сердца (МО).

Для анализа использовались индексы ультразвуковых показателей нижней полой вены, почечной вены и сердца, показателей, рассчитанные как их отношение к площади поверхности тела. Площадь поверхности тела определялась по номограмме Графорда, Терри и Рурка.

Определение концентрации крсатинина (Сгеа) калия (К), натрия (Na) в моче проводилось в лаборатории биохимии, на аппарате Vitras 250, в соответствии с методическим руководством. Для анализа использовалась разовая порция мочи. Концентрация креатинина определялась методом ферментного анализа, концентрация калия и натрия определялась методом потенциометрии. Для анализа использовались следующие показатели экскреции электролитов:

1. Фракционная экскреция натрия (ФЭма) рассчитывалась по формуле:

ФЕ№=(икахР1сгСа)/(РЫ1хис,с,),

где - концентрация натрия в моче, - концентрация натрия в сыворотке крови, - концентрация креатинина в моче, - концентрация креатинина в сыворотке крови.

2. Показатель натрийуреза (Na/crea) определялся как отношение концентрации натрия к концентрации креатинина в моче.

3. Коэффициент содержания калия в моче определялся как отношение концентрации калия к суммарной концентрации калия и натрия в моче:

Все обследованные дети находились на диете с ограничением натрия (содержание натрия в суточном рационе не более 500мг, т.е. не более 35 ммоль) В течение не менее 3 суток перед обследованием воздерживались от применения пероральных диуретиков, в течение суток - от внутривенного введения коллоидных растворов и лазикса. Иммуносупрессивная и антигипертензивная терапия терапия не прерывалась. В день исследования натощак осуществлялся забор крови для биохимического исследования с определением общего белка и белковых фракций, креатинина, электролитов, а также сбор мочи для определения креатинина, калия, натрия.

Ультразвуковое исследование сердца, нижней полой вены, почечной вены осуществлялось до приема пищи, в положении лежа, после отдыха в течение 5-10 минут.

У 9 больных с отеками (5 - со стероидрезистентным НС и 4 - со стероидчувствительным НС) проводились неоднокартные повторные ультразвуковые исследования сердца и сосудов на фоне инфузионной терапии, до и после введения коллоидных растворов ( 20% альбумина, реополиглюкина, 10% гидроксиэтилкрахмала) и лазикса.

Дети из группы сравнения (без отеков) были обследованы однократно. С целью установления нормативных показателей, ультразвуковые *

допплерографические параметры нижней полой вены определялись также у 57 здоровых детей в возрасте 5-15 лет, эхокардиографические показатели центральной гемодинамики -у 49 здоровых детей в возрасте 3-15 лет.

Статистическая обработка полученных данных осуществлена с использованием компьютерных пакетов программ «М.Ехе1 7.0» и «Statistika 5.5». Для описания полученных данных применялись их среднее значение и стандартное отклонение (М+о). Оценка различий в изучавшихся группах проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Взаимосвязь между признаками выявлялась методом корреляционного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение.

При обследовании 57 здоровых детей в возрасте 5-15 лет с целью установления нормативных показателей нижней полой вены оказалось, что, несмотря на выявленные достоверные корреляции с ростом, весом и площадью поверхности тела, имелась большая вариабельность всех ее параметров (как морфометрических, так и допплерографических) (табл.1)

У взрослых индекс диаметра НПВ был более стабильным, поэтому его показатель менее 8 мм/м2 предложено считать признаком гипогидратации (гиповолемии), а более 12 мм/м2 -признаком гипергидратации (гиперволемии) [K.M.L.Leunissen, 1993, A.Toprak, 2003]. Наблюдаемый нами разброс этого показателя у здоровых детей составил (в разных возрастных группах) от 5,3 мм/м2 до 18,7 мм/м2.

Табл. 1 . Ультразвуковые показатели нижней полой вены у детей различных возрастных групп.

Показатели (мин-макс) 5-6 лет, п=13 7-9 лет, ß=18 10-12 лет, п=16 13-15 лет, п=10

Индекс диаметра, мм/м2 11,6±4Д (7,0-18,7) 10,6±1,8 (7,0-13,6) 9,5±1,5 (6,5-12,0) 9,4±2,0 (5,3-11,9)

Индекс площади, мм/м2 68,8±27,4 (39,4-112,7) 73,7±23,0 (38,4-112,7) 69,9±23,5 (26,3-107,8) 92,5±32,3 (43,6-132,5)

Индекс объемного кровотока, л/мин/м2 0,99±0,39 (0,53-1,84) 0,97±0,39 (0,45-1,96) 0,99±0,34 (0,47-1,67) 1,28±0,61 (0,41-2,31)

Таким образом, разовое определение только эхографических параметров НПВ было бы недостаточным для оценки состояния объема внутрисосудистой жидкости у ребенка с нефротическим синдромом, хотя повторные исследования могли быть информативными для оценки динамики изменения объема внутрисосудистой жидкоста, в том числе и в процессе проведения инфузионной терапии. Поэтому мы решили сочетать исследование параметров нижней полой вены с эхокардиографическим исследованием (с определением конечного диастолического объема левого желудочка, ударного объема и минутного объема), определением кровотока по почечной вене (как маркера почечного кровотока), а также с определением экскреции электролитов (калия и натрия) с мочой. По данным Vande Walle с соавторами, значение отношения Uk/Uk+Un» более 0,6 характерно для гиповолемии [J.GJ Vande Walle, RADonckerwolcke, 1996,1999,2001].

Оцененные ультразвуковые показатели НПВ, почечной вены и сердечного выброса достоверно не различались между Ш и IV группами, что позволило объединить их в одну группу сравнения (дети без отеков). У детей со стероидрезистентным НС отмечался достоверно более высокий, чем в группе детей со стероидчувствительным НС, индекс площади НПВ и более высокий индекс объемного кровотока. Несколько большими, чем в других группах, были средние величины диастолического индекса левого желудочка, ударного и сердечного индексов. В группе больных со стероидчувствительным НС, напротив, отмечались минимальные средние показатели индекса НПВ, объемного кровотока по НПВ (достоверно более низкие, чем в других группах больных), и объемного кровотока по почечной вене. При этом диастолический индекс левого желудочка, ударный индекс и сердечный индекс были несколько ниже, чем у стероидрезистентных больных с отеками (табл.2).

Табл 2 Ультразвуковые параметры нижней полой вены, почечной вены, сердечного выброса у детей с нефротическим синдромом и здоровых детей

Показатель (мин-макс) СРНСс отеками, п=22 СЧНСс отеками, п=19 Дети без отеков, п=24 Здоровые

Индекс площади НПВ, мм2/м2 8б,4±28,2** (38,0-176,9) 61,8±22,0»* (24,3-107,3) 71,9±26,7 (29,9-142,4) 79,0±29,6 (26,3-195,2)

Индекс площади ПВ, мм^/м2 30,1±12,5 (12,8-73,9) 26,9±11,1 (11,3-68,6) 27,2±10,1 (12,2-45,8)

Индекс объемногокровотока по НПВ, л/мин/м2 0,81±0,30 (0,34-1,86) 0,71±0,30 (0,22-1,48) 0,89±0,52 (0,27-2,39) 0,98±0,42 (0,41-2,31)

Индекс объемного кровотока по ПВ, л/мин/м2 0,24±0,12 (0,11-0,63) 0,19±0,12 (0,05-0,48) 0,23±0,16 (0,04-0,70)

Индекс резистентности субсегм артерий почек 0,63±0,09 (0,52-0,81) 0,63±0,05 (0,56-0,70) 0,63±0,07 (0,53-0,78)

Диастолический индекс, мл/ч2 66,1±11,4 (42,4-92,9) 64Д±12,5 (39,5-87,1) 61,3±8,0 (44,4-75,3) 65,2±6,4 (48,4-75,3)

Ударный индекс, мл/м2 45,9±7,4 (32,1-63,5) 42,8±7,9 (21,5-59,7) 43,7±4,8 (35,5-55,2) 43,2±4,6 (33,3-52,1)

Сердечный индекс, л/мин/м2 4,07±1,14 (2,58-8,02) 3,51±1,1 (1,46-6,09) 4,05±1,05 (2,43-6,16) 3,61 ±0,79 (1,85-5,20)

Фракция изгнания, % 69±6 (60-86) 67±6 (60-82) 72±7 (60-85) 67±4 (58-74)

ЧСС, уд/мин 90±25 (57-153) 80±15 (60-102) 90±20 (60-134) 85±15 (45-117)

"различия достоверны, р<0,01

Показано, что изменение диаметра нижней полой вены отражает изменение объема внугрисосудистой жидкости [K.M.L.Leunissen, 1993, F. Sonmes, 1996, A. Mandelbaum, 1996, ВАГаврилин, 2001, A.Toprak, 2003]. В таком случае, различия в ультразвуковых показателях нижней полой вены могли указывать на уменьшение объема внутрисосудистой жидкости у пациентов со стероидчувствительным НС и увеличение - у больных со стероидрезистентным НС. Меньшие величины объемного кровотока по почечной вене у детей со стероидчувствительным НС могли свидетельствовать о снижении у них почечного кровотока, что происходит вследствие активации вазоконстрикторных систем, направленных на компенсацию гиповолемии. [Наточин Ю.В., 1993, Конькова Н.Е., 2001, Gomez RA. 1999, Charra В. 2003].

Отсутствие значительных изменений показателей объемов сердца (диастолического, ударного и сердечного индексов) указывало на компенсацию гипо- и гиперволемического состояния у обследованных нами детей с нефротическим синдромом, которая достигалась мобилизацией крови из венозных сосудов при гиповолемии и депонированием крови в венозном русле при гиперволемии.

Необходимо еще раз отметить, что интерпретация данных, полученных при первом исследовании сердца и нижней полой вены, у ребенка с нефротическим синдромом и отеками оказывается затруднительной: показатели НПВ достаточно четко отражают колебания внутрисосудистого объема, но их оценке препятствует отсутствие определенных нормативов, что доказано данными, полученными при проведении исследований у здоровых детей; эхокардиографические же показатели объемов сердца остаются в пределах нормы благодаря компенсаторным механизмам, и недостаточно точно отражают изменения внутрисосудистого объема, существующие у детей с нефротическим синдромом. Вероятно, снижение или повышение проанализированных эхокардиографических показателей по сравнению с нормой свидетельствует уже о декомпенсированной гипо - или гиперволемии.

Различия в ультразвуковых показателях, отражающих объем внутрисосудистой жидкости, не были связаны прямо с более низкой скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) в группе детей со стероидрезистентным НС, поскольку эхографичекие параметры нижней полой вены и сердца у детей со стероидрезистентным НС со сниженной и нормальной СКФ достоверно не различались. Возможно, у наших пациентов с нефротическим синдромом снижение СКФ (способствующее задержке натрия и воды и увеличению количества экстрацеллюлярной жидкости) было недостаточно выражено, или же компенсировалось

гипоальбуминемией (способствующей уменьшению объема внутрисосудистой жидкости) и не вызывало само по себе критического увеличения внутрисосудистого объема. В то же время у детей со стероидрезистентным НС и нормальной фильтрационной функцией почек индекс площади НТВ и индекс кровотока по ПВ были достоверно выше, чем у детей со стероидчувствительным НС (табл.3). Можно предположить, что у детей со стероидрезистентным НС и нормальной СКФ объем внутрисосудистой жидкости был больше, чем у детей со стероидчувствительным НС.

Табл.3. Параметры НПВ, ПВ, сердца у детей со стероидчувствитльным и стероидрезистентным НС с сохраненной фильтрационной функцией почек.

Дети со СРНС, п=13 Дети со СЧНС, п=13

Индекс площади НПВ, мм2/м2 81,9±20,1 62,4±23,3*

Индекс площади ПВ, мм2/*)2 33,7±8,8 28,7±15,7

Индекс объемного кровотока по НПВ, л/мин/м2 0,92±0,42 0,72±0,31

Индекс объемного кровотока по ПВ, л/мин/м2 0,37±0,16 0,18±0,12*

Диастолический индекс, мл/мг 66,9±13,4 65,6±12,5

Ударный индекс, мл/м' 47,0±9,2 43,8±6,6

Сердечный индекс, л/мин/м2 4,49±1,20 3,59±0,93

*различия со СРНС достоверны, р<0,05

У детей со стероидрезистентным НС и сниженной клубочковой фильтрацией объемный кровоток по почечной вене был ниже, чем у детей той же группы с сохраненной фильтрацией (0,37+0,16 уз 0,20+0,08 л/мин/м2, р<0,05). В этой группе выявлена прямая корреляция объемного кровотока по почечной вене и СКФ (г=0,405, р<0,05). Вероятно, такая взаимосвязь показателей отражала снижение почечного кровотока у детей со стероидрезистентным НС при нарушении клубочковой фильтрации. (По данным литературы, нарушение фильтрационной функции почек у больных с нефротическим синдромом не является прямым следствием снижения

почечного кровотока, но оба процесса могут развиваться параллельно вследствие изменения стенок гломерулярных капилляров (прежде всего, гломерулярной базальной мембраны) и нарушения внутригломерулярной гемодинамики) [Shapiro M.D 1986, J. Vande Walle, 1999, P. Niaudet, 1999]).

У детей со стероидчувствительным НС выявлена прямая корреляция площади НПВ и скорости клубочковой фильтрации (r=0,470, р<0,05), что могло быть связано с зависимостью клубочковой фильтрации от объема внутрисосудистой жидкости у детей этой группы.

При анализе показателей экскреции калия и натрия у детей с нефротическим синдромом для стероидчувствительного варианта заболевания оказались характерными резко сниженная фракционная экскреция натрия (0,09±0,09%), низкое значение отношения натрия к креатинину мочи (2,83±3,31) и высокое содержание калия в моче относительно суммы калия и натрия (Uk/Uns+Uk, 0,76±0,16), что достоверно отличалось от показателей других групп (р<0,05) (рис.1, 2). Эти данные указывали на активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и, следовательно, на наличие гиповолемии в этой группе больных. При этом у детей с резко выраженной гипоальбуминемией фракционная экскреция натрия и отношение натрий/креатинин были несколько ниже, а - достоверно выше, чем у детей с

умеренной гипоальбуминемией (0,87±0,12 vs 0,69±0,15, р<0,05), что могло подтверждать зависимость состояния объема внутрисосудистой жидкости от уровня альбумина сыворотки в этой группе больных. Тем не менее, у двух детей в начале рецидива при умеренной гипоальбуминемии отмечалась резко сниженная фракционная экскреция натрия и высокое содержание калия в моче, что могло быть связано с развитием гиповолемии при быстром снижении концентрации альбумина в крови. В этой группе установлена достоверная отрицательная корреляция с индексом

площади НПВ (r=-0,536, р<0,05), что подтверждает зависимость этих показателей от состояния внутрисосудистого объема, а так же положительная корреляция фракционной экскреции натрия и показателя натрийуреза с объемной скоростью кровотока по почечной вене (r=0,792 и r=0,778, соответственно, р<0,05).

Рис.1. Фракционная экскреция натрия и показатель натрийуреза у детей с различными вариантами нефротического синдрома. 1 - СЧНС, п=19; 2- СРНС, п= 22; 3 - дети без отеков, п=24.

а) Фракционная экскреция натрия.

б) Показатель натрийуреза

Рис.2 Отношение концентрации калия к суммарной концентрации калия и натрия в моче у детей с различными вариантами нефротического синдрома. 1 - СЧНС, п=19; 2-СРНС, п= 22; 3 - дети без отеков, п=24.

Для детей со стероидрезистентным НС в целом оказалась характерной относительно высокая фракционная экскреция натрия (0,72±0,44%), высокое значение отношения натрий/креатинин (9,82±6,52) и низкое значение отношения ик/и^+ик (0,40±0,18) (рис.1, 2). Эти данные свидетельствуют о преобладании нормо - или гиперволемического состояния в этой группе больных. Фракционная экскреция натрия в этой группе была несколько выше у пациентов со сниженной СКФ (0,78±0,48% vs 0,49±0,41% у детей с сохраненной фильтрацией, р>0,05), и выявлена положительная корреляция фракционной экскреции натрия и уровня креатинина сыворотки (г=0,690, р<0,05), отрицательная - фракционной экскрецией натрия и СКФ (г=-0,552, р<0,05). У троих больных со стероидрезистентным нефротическим синдромом, отеками и резко сниженной клубочковой фильтрацией (22,3 - 37,5 мл/мин) ФЭ натрия была максимальной и составляла 1,17-1,42%. Эти значения свидетельствуют о продолжающейся ретенции натрия на уровне канальцев, поскольку у больных с хронической почечной недостаточностью без нефротического синдрома и аналогичным снижением клубочковой фильтрации «нормальная» фракционная экскреция натрия составляет 6-8% [Ермоленко В.М., 1995, А. Вандер, 2000, DЛ.EШson, 2004]. При резком ограничении фильтрации развитие гиповолемии маловероятно, и канальцевая

ретенция натрия скорее всего связана не со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а с «первичной» активацией реабсорбции натрия.

Тем не менее, у детей со стероидрезистентным НС и нормальной скоростью клубочковой фильтрации сохранялись достоверные различия экскреции электролитов по сравнению с детьми со стероидчувствительным НС, что подтверждало различия в патогенезе отеков, не зависящие от состояния клубочковой фильтрации (табл.4).

Табл. 4. Показатели экскреции электролитов у детей с нефротическим синдромом и нормальной СКФ.

СРНС с стеками, п-13 СЧНС с отеками, п=13

Фракционная 0,49±0,41 0,09±0,09*»

экскреция натрия, % (0,10-1,42) (0,003-0,28)

(мин-макс)

Na/креатинин 10,52±9,72 3,12±3,51*

(мин-макс) (3,89-25,02) (0,06-10,86)

UK/UNa+UK 0,29±0,18 0,76±0,17**

(мин-макс) (0,13-0,69) (0,43-0,98)

Различия со СРНС достоверны, * р<0,05, ** р<0,01

Интересно, что у детей со стероидрезистентпым НС и отеками и нормальной СКФ фракционная экскреция натрия и показатель натрийуреза лишь незначительно отличались от аналогичных показателей детей без отеков (0,49+0,41% и 10,52+9,52; 0,40+0,35% и 9,04+6,76, соответственно), а коэффициент содержания калия был даже несколько ниже (0,29+0,18 vs 0,44+0,17). Возможно, эти больные в момент обследования находились в стабильном отечном состоянии, описанном Vande Walle с соавторами, когда нормализуется объем внутрисосудистой жидкости и активность симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ретенция натрия отсутствует и экскреция натрия определяется его поступлением с пищей, как и у больных без отеков.

В каждой группе обследованных больных имелись дети, получающие терапию ингибиторами АПФ, что могло отразиться на показателях экскреции электролитов. При сопоставлении показателей экскреции электролитов у детей, получающих и не получающих ингибиторы АПФ (внутри групп детей со стероидрезистентным НС и отеками и детей без отеков) достоверных различий не выявлено. При анализе данных, полученных у пациентов с нормальной фильтрационной функцией почек, не

получающих ингибиторы АПФ, сохранялись достоверные различия между стероидчувствительным и стероидрезистентным НС, аналогичные описанным выше. Отсутствие явного влияния ингибиторов АПФ на экскрецию электролитов может быть связано а) с недостаточным угнетением РААС вследствие включения альтернативных путей синтеза ангиотензина, стимуляцией альдостерона со стороны

симпатоадреналовой системы (у детей с гиповолемией); б) с независящим от РААС механизмом задержки натрия, т.е. первичной ретенцией натрия (у детей с пшерволемией).

При сравнении ультразвуковых показателей нижней полой вены и сердечного выброса у детей с отношением ик/Лма+ик более 0,6 с аналогичными показателями детей с ик/ила+ик менее 0,6 оказалось, что в первой группе индекс диаметра нижней полой вены был достоверно меньше, а индекс объемного кровотока по нижней полой вене, диастолический и ударный индексы - несколько ниже, чем во второй (табл. 5). Эти различия подтверждали соответствие значения Ик/Чка+ик более 0,6 гиповолемическому состоянию, а также наибольшую чувствительность к изменению внутрисосудистого объема именно морфометрических параметров НПВ (диаметра или площади).

Табл.5. Ультразвуковые показатели НПВ и сердца в зависимости от коэффициента содержания калия в моче.

ик/и№+ик >0,6 ик/иМа+ик <0,6

(0,77±0,13), п=21 (0,34±0,13), п=20

Состав больных: СЧНС 18 (86%) 1 (5%)*

СРНС 3 (14%) 19(95%)*

Индекс площади НПВ, мм'Ум2 58,6±22,0 83,1±25,2*

Индекс объемного кровотока 0,65±0,33 0,84±0,40

по НПВ, л/мин/м2

Диастолический индекс, 62,5±150 68,5±12,9

мл/м2

Ударный индекс, мл/м2 43,7±7,6 47,7±7,9

Сердечный индекс, л/мин/м^ 3,88±1,1 3,70±0,64

различия достоверны, * р<0,05

Девять детей с выраженными и умеренно выраженными отеками (пятеро - со стероидрезистентным НС, четверо - со стероидчувствительным НС) получали с

диуретической целью повторные инфузии коллоидных растворов и лазикса. Данные об инфузиях представлены в табл. 6.

Табл. 6. Инфузионная терапия у детей со стероидчувствительным и стероидрезистентным НС

Дети со СРНС, п=5 Дети со СЧНС, п=4

Количество инфузий, в том числе: 32 17

20% альбумина 14 9

10%инфукола 10 4

реополиглюкина 8 4

Доза введенного раствора, мл/м2 177±79 141±43

20% альбумина 129±29 127±40

10% инфукола 237±93 155±48

реополиглюкина 187±71 184±28

Доза лазикса, мг/кг 2,4±1,3 0,8±0,7**

Диурез,мл/м2 763±627 1510±460*

. ""различия достоверны, р<0,01

Мы проанализировали влияние инфузионной терапии на эхографические показатели сердечно-сосудистой системы. После внутривенных инфузий коллоидных растворов происходило увеличение показателей нижней полой вены, почечной вены и сердечного выброса (табл. 7). Наиболее стабильным было увеличение именно показателей объемов сердца, за счет повышения конечного диастолического объема, фракции выброса и, следовательно, ударного объема и сердечного выброса. Вероятно, эти изменения отражали увеличение внутрисосудистого объема на фоне инфузионной терапии, причем введенная внутривенно жидкость не сразу перераспределялась в венозное депо, и оказывала влияние на показатели центральной гемодинамики.

Динамика ультразвуковых показателей нижней полой вены, почечной вены и сердца на фоне инфузионной терапии была сходной у детей со стероидчувствительным и у детей со стероидрезистентным НС. В то же время, у детей со стероидчувствительным НС диурез на фоне внутривенного введения коллоидов был значимо выше, чем у детей со стероидрезистентным Н С, несмотря на меньшие дозы фуросемида в этой группе (см. табл. 6), что косвенно подтверждало наличие гиповолемии у таких больных: по данным литературы, увеличение внутрисосудистого объема у пациентов с гиповолемией само по себе стимулирует натрийурез и диурез [S.J Hwang, 1991, J.G.Vande Walle, 1996, Conte G, 1997]. У детей с стероидрезистентным НС увеличение внутрисосудистого объема и введение больших доз фуросемида

стимулировало диурез в меньшей степени, что могло указывать на не связанный с гиповолемическим состоянием механизм задержки жидкости. Кроме того, большинство наших пациентов получало фуросемид в течение длительного времени, что могло приводить к стимуляции реабсорбции натрия в дистальном канальце и, таким образом, снижению чувствительности к фуросемиду, описанному рядом авторов [N.R Loon, 1989, F.G.Smith, 2000, J.GAbdallah, 2001, В. Buffin-Meyer, 2004].

Табл.7. Изменения ультразвуковых показателей НПВ, ПВ, сердечного выброса у детей с нефротическим синдромом на фоне инфузионной терапии.

Показатель До инфузии После инфузии Степень увеличения,%

Индекс площади НПВ, мм^/м2 77,6±29,6 111,5±36,7*** 59,0±78,8

Индекс площади ПВ, мм2/м2 26,2±12,8 38,9±22,7" 59,9± 70,3

Индекс объемного кровотока по НПВ, л/мин/м2 0,84±0,30 1,11±0,33*** 42,5±48,2

Индекс объемного кровотока по ПВ, л/мин/м2 0,22±0,13 0,33±0,15*** 67,8±85,0

Диастолический индекс, мл/м 67,4±8,9 73,1±9,2*** 8,9±9,05

Ударный индекс, мл/м2 44,6±5,3 51,9±7,8*** 16,8±14,8

Сердечный индекс, л/мин/м2 3,62±0,79 4,53±1,09*** (1,46-6,09) 26,9±25,9

Фракция изгнания, % 66,6±4,б 70,4±5,6*** 5,8±7,4

ЧСС, уд/мин 90±25 80±15* 6,9±15,5

различия с данными, полученными до инфузии, достоверны, * р<0,05, **р<0,01

*** р<0,001

При сравнении влияния на ультразвуковые показатели сердечно-сосудистой системы различных коллоидных растворов оказалось, что исходные (перед инфузиями) показатели НПВ, ПВ и сердечного выброса достоверно не различались. После инфузии ударный, и сердечный индексы были достоверно выше у детей, получавших растворы

альбумина и гидроксиэтилкрахмала, по сравнению с детьми, получавшими реополиглкин (ударный индекс: 53,5±5,7 и 54,1±9,1 vs 45,9±7,9 мл/м2, р<0,05; сердечный индекс: 4,74±0,91 и 4,8±1,4 vs 3,76±0,74 мл/м2, р<0,05). Другие показатели достоверно не различались между группами детей, получавших различные коллоидные растворы, хотя и увеличивались по сравнению с исходными (рис.3). При этом после инфузий всех растворов выявлено достоверное увеличение площади сечения и объемного кровотока по НПВ, ПВ; после инфузий альбумина и гидроксиэтилкрахмала происходило достоверное увеличение диастолического, ударного и минутного объемов сердца; после введений реополиглюкина объемы сердца достоверно не изменялись. Соответственно, степень увеличения эхокардиографических показателей была выше при применении 20% альбумина и 10% раствора гидроксиэтилкрахмала, чем при применении реополиглюкина (табл. 8). Такие же различия сохранялись при пересчете степени увеличения эхокардиографических показателей на дозу введенного раствора.

Рис.3. Динамика индексов площади нижней полой вены и почечной вены на фоне инфузионной терапии с применением различных коллоидных растворов.

мм2/м2 140 ■

120 • 100 • 8060 ■ 40 ■ 20-

О--

до инфузии после инфузии

Рис.4. Динамика индекса объемною кровотока по нижней полой вене и почечной вене, диастолического, ударного и сердечного индексов на фоне инфузионной терапии с применением различных коллоидных растворов, а) индексы объемного кровотока по НПВ и ПВ, сердечный индекс.

л/мин/м2

5 •

СИ

НПВ

ПВ

Альбумин, п к"ГЭК

1" реополиглюкин

до инфузии

после инфузии

б) Диастолический и ударный индексы.

Можно предположить, что инфузии 20% альбумина и 10% гидроксиэтилкрахмала в большей степени по сравнению с реополиглюкином увеличивают внутрисосудистый объем. В литературе, однако, утверждается, что все указанные вещества обладают примерно равной способностью связывать воду (реополиглюкин, или декстран-40 -даже несколько большей, чем альбумин и гидроксиэтилкрахмал). 10% растворы гидроксиэтилкрахмала и декстрана-40 обладают примерно равной осмолярностью [М.Биз, 1996, О. 8сЫегЬои1, 1998, С.В.Свиридов, 2002]. С другой стороны, декстран-40 имеет наименьшую молекулярную массу и диаметр и относительно быстро выводится почками. Возможно, меньшее влияние реополиглюкина на показатели сердечного выброса у наших пациентов было связано именно с его более быстрой почечной элиминацией, что приводило к менее стойкому и длительному увеличению внутрисосудистого объема.

Табл. 8. Степень увеличения ультразвуковых показателей нижней полой вены, почечной вены и сердца на фоне внутривенных инфузий с применением различных коллоидных растворов (%)

20% альбумин (128,6*33,Змл/м2) 10% гидроксиэтилкрахмал (230,0*91,Змл/м2) Реополиглюкин (186,3*63,9мл/м2)

Индекс площади НТО 41,7*47,1 82,0*121,5 71,5*73,2

Индекс площади ПВ 63,2*97,8 55,1*41,3 61,8*48,1

Индекс кровотока поНПВ 31,8*40,8 62,8*63,2 42,6*40,1

Индекс кровотока поПВ 37,9*45,6 101,5*87,3 101,4*140,8

Диастолический индекс 12,2*8,2** 9,0*10,0 2,3*6,6

Ударный индекс 20,5*10,6** 22,2*17,6* 3,1*11,7

Сердечный индекс 37,1*28,4** 28,5*15,4** 3,5*15,5

Диурез, мл/м^ 959*618 925*816 994*684

*различия с реополиглюкином достоверны, р<0,05, ** р<0,01.

Нам не удалось выявить зависимости изменений параметров нижней полой вены, почечной вены и диуреза в зависимости от применяемого раствора: при применении альбумина, гидроксиэтилкрахмала и реополиглюкина средние диурезы практически не различались. Эти наблюдения совпадают с выводами ряда исследователей об отсутствии преимуществ альбумина в диуретической терапии отеков, связанных с гипоротеинемией [D. Fliser, 1999, Z.Bircan, 2001, N. Ki Young, 2001, R.J Elwell 2003]. Возможно, пшеронкотические растворы альбумина и гидроксиэтилкрахмала при внутривенном введении вызывают нарушение баланса между гидростатическим и онкотическим давлением в гломерулярных и паратубулярных капиллярах почек: большее повышение онкотического давления по сравнению с гидростатическим способствует реабсорбции жидкости, а не выведению ее, и ослабляет эффект фуросемида. С другой стороны, реополиглюкин может играть роль осмотического диуретика, так как быстро проникает в мочу, фильтруясь в клубочках, способствует удержанию воды в канальцах почек и ее выведению, потенцируя тем самым действие фуросемида.

Изменения кровотока по почечной вене в ответ на проведении инфузионной терапии были весьма вариабельны, что могло быть связано с одновременным воздействием на почечный кровоток множества факторов: 1) повышения гидростатического давления в сосудах почек при увеличении внутрисосудистого объема, вызванном внутривенном введением жидкости; 2) снижения фильтруемой фракции в гломерулярных капиллярах при быстром повышении онкотического давления, вызванном введением гиперонкотического раствора; 3) изменения кровотока в перитубулярных капиллярах, вызванного снижением реабсорбции воды под действием диуретика. Результирующее изменение почечного кровотока у каждого пациента, вероятно, определялось преобладанием тех или иных факторов, что в целом приводило к неоднородной картине.

Таким образом, растворы альбумина и гидроксиэтилкрахмала не оказались более эффективными в качестве средства диуретической терапии у детей с нефротическим синдромом по сравнению с реопологлюкином, хотя и в большей степени влияли на показатели сердечного выброса. Выводы.

1. Ультразвуковое исследование нижней полой вены является доступным, неинвазивным и информативным методом, позволяющим судить о динамике состояния внутрисосудистого объема при нефротическом синдроме у детей. Большая

вариабельность параметров нижней полой вены у здоровых детей обуславливает целесообразность проведения повторных ультразвуковых исследований.

2. У детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом отмечается увеличение, а у детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом - уменьшение площади сечения нижней полой вены. Эти данные указывают на преобладание гиперволсмического состояния у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом и гиповолемического - у детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом. Показатели сердечного выброса существенно не различаются у детей с нефротическим синдромом и здоровых детей, что свидетельствует о компенсации изменений внутрисосудистого объема.

3. Выявленные различия ультразвуковых показателей сочетаются с различиями экскреции электролитов с мочой: у детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом фракционная экскреция натрия значительно выше, а содержание калия в моче - ниже, чем у детей со стероидчувствительным нефротическим синдромом, что подтверждает преобладание гиперволемического состояния в первой группе и гиповолемического - во второй.

4. Изменения ультразвуковых показателей нижней полой вены и сердца отражают увеличение объема внутрисосудистой жидкости, поэтому целесообразно их использование для контроля объема внутрисосудистой жидкости при проведении инфузионной терапии.

5. Внутривенное введение растворов 20% альбумина и 10% гидроксиэтилкрахмала оказывают более выраженное, по сравнению с введением реополиглюкина, влияние на конечный диастолический объем сердца, ударный объем и сердечный выброс, чем реополиглюкин.

6. Показаниями к применению 20% раствора альбумина и 10% раствора гидроксиэтилкрахмала могут служить ультразвуковые признаки гиповолемии в сочетании с коэффициентом содержания калия в моче более 0,6.

Практические рекомендации.

1. Для оценки объема внутрисосудистой жидкости у ребенка с нефротическим синдромом показано определение отношения концентрации калия к суммарной концентрации калия и натрия в моче а также фракционной экскреции

натрия с мочой. При более 0,6 и фракционной экскреции натрия менее

0,5% наиболее вероятно гиповолемическое состояние.

2. Определение эхографических параметров НПВ и сердца целесообразно для контроля динамики объема внугрисосудистой жидкости, в том числе на фоне инфузионной терапии.

3. В случае гиповолемического состояния препаратами выбора для проведения инфузионной терапии являются 20% раствор альбумина или 10% раствор гидроксиэтилкрахмала в сочетании с фуросемидом в дозе не более 1 мг/кг. В случае нормо - или гиперволемии показано ограничение объема вводимой жидкости, а доза лазикса может быть повышена до 3-5 мг/кг.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Панкратенко Т.Е., Цыгин А.Н., Дворяковский И.В, Сугак А.Б. Изменение эхографических параметров сердечно-сосудистой системы на фоне инфузионной терапии у детей с нефротическим синдромом.// Материалы II Российского конгрресса «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии»-Москва- 2002г- стр.81

2. Панкратенко Т.Е., Дворяковский И.В. Возрастные размеры и гемодинамические показатели нижней полой вены у детей.// Ультразвуковая и функциональная диагностика - 2002 - № 2 - стр. 244.

3. Дворяковский И.В., Панкратенко Т.Е. Нормальные ультразвуковые показатели нижней полой вены у детей разного возраста.// Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2003 - № 1 - стр. 85-89

4. Панкратенко Т.Е., Дворяковский И.В.// Эхографические параметры гемодинамики у детей с нефротическим синдромом. Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2003 - № 4 - стр.143

5. Tsygin A., Sergeeva Т., Voznesenskaya Т., Pankratenko Т., Varshavsky V., Timofeeva A. Growing incidence of focal and segmentary glomerulosclerosis as a cause of steroid-resistant nephrotic syndrome in Russian children. // Nephrology, dialysis, transplantation - 2003 -vol.16 - suppl.4 - p. 259.

6. Дворяковский И.В., Найдина Т.К.,Сугак А.Б.,Сурхаева В.К., Троицкая Н.Б. Возрастные параметры почек у детей по данным ультразвукового исследования.// Ультразвуковая и функциональная диагностика - 2004 - № 1 - стр. 30-35

7. Панкратенко Т.Е., Дворяковский И.В., Сугак А.Б., Цыгин А.Н. Оценка гемодинамических показателей у детей с нефротическим синдромом на фоне терапии.// Вопросы современной педиатрии - 2004 - т.З - приложение №1 - стр. 319.

Принято к исполнению 02/02/2005 Исполнено 03/02/2005

Заказ № 581 Тираж: 100 экз..

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095) 747-64-70 (095) 318-40-68 www autoreferat ru

1499

16 ЛЕВ 2005