Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оценка кардиотоксического действия противоопухолевых антрациклиновых антибиотиков и возможности его предупреждения

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ и медицинской промышленности Российской Федерации

НАУЧНО - ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. проф. К Н Петрова

. ^ На правах рукописи

, >> п П .

ОРЛОВА РАШИДА ВАХИДОВНА

ОЦЕНКА КАРДИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АНТРАЦИКЛИНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

(Специальность 14. 00. 14 - онкология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. а Е Петрова МЗ и МП РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор М. Л. Гершанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В. В. Мартынюк доктор медицинских наук И. И. Семенов

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Защита диссертации состоится " " 1995г

в 14 часов на заседании Специализированного учёного совета К. 074. 38.01 при НИИ онкологии им. проф. Н. а Петрова МЗ и МПРФ (Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, дом 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан " " 1995г

Учёный секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук

Е. Е Дёмин

- 3 -

ЕЕЕДЕНИЕ.

Аотуадьность проблемы Актрацшшшовыэ антибиотики являются одними из наиболее активных противоопухолевых препаратов н включается в качестве неотъеилех<их коипокентов в больЕинство программ комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей. Токсическое влияние на ииогард препаратов из этой группы хорош известно и является фактором, лимитирущиы их применение. Наиболее серьёзным проявлением кардиотокскчности антра-цикликов, является гипертрофическая кардяошгопатия с застойной сердечной недостаточностью, развивающаяся внезапно у 1,7 -2,07. больных даже при использовании "безопасных" кумулятивных доз доксорубицина от 100 до 550 кг/кв.и (Von Hoff., 1979; Shapira J., 1990; Franks С. R. ,1991). Как правило, эта сердечная недостаточность рефрактерна к стандартной терапии и носит фатальный характер. Цри увеличении кумулятивной дозы доксору-бицина выше 550 мг/кв. м, вероятность возникновения кардно-токсичности превыпает 14Z (Franks С., 1990).^1Ьследущэе увеличение кумулятивной дозы сопровождается нарастанием частоты развития этого осложнения в геометрической прогрессии (Eeretta G., 1S91; Franks С., 1991). В связи с этим проблема изучения, предупреждения и коррекции кардиотоксичности антрациклинов имеет исключительно важное (клиническое значение.

Актуальность проблемы усугубляется высоким процентом в онкологической клинике больных пошлого возраста с сопутствующей сердечной патологией и другими факторами риска развития антрациклиновой кардиомиопатии (предпествухш^е облучение грудной клетки, комбинированная химиотерапия с другими цитостати-каии). Решению проблемы, в известной степени, способствовало

внедрение в клиническую практику аналога дэксорубнцина - гпи-рубицина, обладающего меньшей кардиотоксичностьп. По данным F.Tort i (1986), ■средняя кумулятивная доза эпирубицина, оказывающая кардиотоксическое действие, составляет 850 мг/кв. и, т.е. в 2 pâsa больше, чем доксорубицина (460 мг/кв. м). Это да-^ ёт возможность замени докосорубицина на зпирубицин в стандартных схемах лечэкия диссоминированного рака молочной железы (CAF.FAC.CMF). Однако, при этом встаёт проблема эффективности лечения.

В настоящее время большое внимание уделяется разработке направления, предусматривапцзго применение актрациклиновых антибиотиков в обычных режимах в комбинации с агентом, селективно ослаблящиы токсическое воздействие цитостатиков на сердце без сниявния их противоопухолевой активности. В исследованиях in vitro и in vivo было отмечено кардкопротекторное действие N-ацетилцистеина (Dorochov J., 1981) и витамина £ (Legha S. ,1982) за счёт сшшгння образования свободных радикалов, но ни один из этих препаратов не продемонстрировал кардиопротек-торного действия в клинических условиях. Достижением в этом вопросе явилось обнаружение кардиопротекторных свойств у аналога этилендиаминтетрауксусной кислоты - диоксипиперазинил пропана - препарата ICRF - 187 или кардиоксана (дексразокса-на). Предполагается, что указанный препарат, попадая в миокард, подвергается гидролизу, продукты которого способствуют снижению количества иэлеза и, поэтому, умэньиентао повреждающего действия свободных радикалов кислорода, высвобождающихся при образовании в клетках сердечной мышцы комплекса "доксору-Сицик - железо". Считается, что защитное влияние кардиоксана на миокард достаточно избирательно и не сопровождается сниже-

югем противоопухолевой активности апграцшшшов (Herman Е.,1991). Однага, клинический опыт ого использования недостаточен.

Таким образом, в связи с повсеместным сироким использованием аятрацкклиЕОВЫХ антибиотиков в онкологической практике, проблема их кардиотоксичности является высокоактуальной. Вместе с тем, требуется дальнейшие клинические исследования возможного предупреждения токсического влияния на миокард этих препаратов.

Целью работы являлось изучение в клиника феномена кардио-токсичности антрациклиновых антибиотиков и возможностей ей предупреждения с поиэ^п нового кардиопротектора ICRF - 187 (кардиоксан) цри стандартных и высокодозных режимах комбинированной химиотерапии диссемкнированного рака молочной лряезы.

Задачи исследования включали:

1. Сравнение эффективности и кардиотоксичности комбинированной химиотерапии диссеминированного раН_модочной железы антрациклшювым антибиопясоы - зпирубицином (программа CEF) в стандартной программе CMF с рандомизацией.

2. Клиническое изучение кардиотоксичности эпирубицика в высоких дозах при комбинированной химиотерапии vc циклофосфами-дом диссеминированного рака молочной железы.

3. Оценку кардиопротекторного действия (ICRF-187) карди-оксаиа при комбинированной химиотерапии диссеминированного рака молочной железы по программе, вклотагщэй доксорубицин (CAF).

4. Изучение влияния кардиоксана на противоопухолевый эффект и другие побочные действия комбинированной химиотерапии с антрацшииновыми антибиотиками, не связанные с кардиотоксич-

«

ностыо.

5. Сравнительнув характеристик, функциональных методов оценки кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков с целью выработки практических рекомендаций по их использованию.

Научная новизна исследования определяется тем, что впервые оценены результаты использования аитрациклинового антибиотика (зпирубицина) с кардяотоксичностыо меньшей, чем доксору-бицин, в схеме химиотерапии СЕР (циклофосфамид + эпирубицин + фторурацш) по сравнению со стандартной программой (цикло-фосфаьшд + штотрексат + фторурацил) при диссеминированком раке молочной жэлезы. Изучена целесообразность применения высоких доа эпирубицина в комбинации с циклофосфаыидом при распространённое раке молочной железы с оценкой токсичности. Пока^ зана реальная возмогшссть лекарственной профилактики кардио-токсичности доксоруб:щина с ' помоцыо кардиоксана (10^-187); оценено его шшяяке на противоопухолевый эффект и другие побочные реакции ко^инированкой химиотерапии, включаздрй антра-цикдшовые антибиотики. Йзпользован ультразвуковой катод для мониторинга контрактильной способности миокарда на фоне лече-шш антрацгашшовыш антибиотиками.

Практическая значимость проведённого исследования состоит в том, что полученные результаты дают объективные представления о степени кардиотоксичности основных антрациклиновых анти-биотгаюв (в том числе, в высоких дозах) и реальных воаиак-ностях предупреждения этого вида осложнений с помощью нового кардиопротёктора IСИМ87 (кардиоксан). Полученные данные позволяют рекомендовать при местно-распространённом и диссемини-ровайном раке молочной железы комбинированную химиотерапию по

в

программе CEF, наряду со стандартной Off", в связи с низкой кардиотоксичностыо первой. Показано значение использования зхокардиографии (оценка фракции выброса хэеого звэлудочка -LVEF) для своевременной диагностики скнжэнкя контрактильной способности ыиокарда при лечении антрацнкдиновыми антибиотиками.

Апробация работа Материалы работы доложэны на симпозиуме "Кардкоксан-эффегегивный препарат для защиты от кардиотоксич-ности при противоопухолевой химиотерапии" (Москва,18 декабря 1992), симпозиуме "Advances on Clinical Applications of Cardioxan" (Amsterdam, 26 июня 1992), научной конференции хи-миотерапевтического отделения НИИ онкологиии rat проф. Е Е Петрова ИЗ и МП РФ (ноябрь, 1994).

Публикации. По. теме диссертации опубликовано 2 работы (в т. ч. 1 за рубежом).

Основные положения» выносимые на застигу:

1. Кардиотоксическое действие антрациклиновых антибиотиков в виде снижения контрактильной способности миокарда с явлениями застойной сердечной недостаточности, рефрактерной к кардиальной терапии,' является актуальной проблемой в клинической онкологии.

2. Диагностика ранних проявлений кардиотоксичности антра-циклиновых антибиотиков возможна только путём кардлального мониторинга с помощью зхокардиографического метода оценки контрактильной способности миокарда по показателю фракции выброса левого желудочка (LVEF) ввиду неспецифичности показателей, полученных при электрокардиографии.

3. С помощью оценки фракции выброса левого лелудочка удаётся установить, что снииение контрактильной способности мио-

карда при комбинированной химиотерапии распространённого рака молочной железы с антрациклинами встречается чаще, чем это принято считать и наблодаэтся у 9,7Х больных.-

4. Кардиотокеичность доксорубицина и эпирубицина (фармо-рубицина) проявляется в основном после достижения суммарной дозы 500 ыг/кв.ы, но у ряда больных (13,3% наблвденнй) независимо от её величины в пределах от 100 до 11СЮ мг/кв. м.

5. Попытка использования менее,токсичного аналога доксорубицина - эпирубицина в комбинированной химиотерапии рака молочной железы, позволяет избежать кардиотоксических осложнений, но не приводит к существенному повышению эффективности лечения по сравнению со стандартной схемой химиотерапии (CMF).

6. Стремление улучшить результаты лечения с помощью ув&г личения разовой (120 мг/кв. м) и кумулятивной (до 1100 мг/кв. м) дог эгшрубшфша при раке молочной железы, так или иначе приводит к побочным эффектам в виде гипертрофической кардиомиопатии с явлениями застойной сердечной недостаточности.

7. Цришкенш препарата ICRF-187 (кардиоксана), обладающего выраженным кардиопротекторным действием при лечении доксорубицином, позволяет без какого-либо риска увеличить кумулятивную дозу цитостатика с 550 мг/кв. м до 950 мг/кв. м. Цри этом кардиоксан не снижает эффективность химиотерапии и не увеличивает частоту других побочных эффектов.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, а а: сличения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 147 источников отечественных и зарубежных авторов . Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, со/

держит 43 таблицы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужили данные наблюдения над 79 больными местно-распространённым и диссеминированным раком молочной железы, во всех случаях кенщины, которым проводилась химиотерапия , включаюкдя антрациклиновие антибиотики (CEF, CAF, эпирубицин в высоких дозах в комбинации с ■ цикло-фосфамидом) и стандартная химотерапия по схеме CMF в химиоте-рапевтическом отделении НИИ онкологии им. проф. Е Н. Петрова ИЗ и ЫПРФ с августа 1990т по декабрь 1993 с прослеживанием результатов в течение 3-х лет. Всего проведено 456 циклов комбинированной химиотертш. В проведённом исследовании рак молочной железы был выбран в качестве модели для изучения проблемы кар-диотоксичности антрациклиловых антибиотиков.

Средний возраст больных составил 47,2 года (при колебаниях от 29 до 72 лет). Все больные имели гистологическую или цитологическую верификацию диагноза при общем статусе 0-2 по шкале EC0G и условии, что они ранее не подвергались лечению антрациклиновыми антибиотиками. В исследование включались женщины, которые имели метастазы во время первичного диагноза или рецидив заболевания (местный рецидив или отдалённые метастазы) после ранее проведённого первичного лечения. Не подлежали включению в исследование больные с рецидивом после органосох-раняющэй операции. Допустима была адъювантная химиотерапия (CMF.TMF) и гормонотерапия антизстрогенаш, законченная не позднее, чем за 4 недели до начала настоящего исследования.

Подавляющее большинство (55,6Z) составили больные, ранее не подвергавшиеся хирургическому лечению, и не получавшие химиотерапии, гормонотерапии и лучевой терапии. Из 79 больных - 26

(32,92) при первичном лечении подвергались радикальной мастэк-томии по Холстеду в пределах от 1 до 20 лет до начала настоящей химотерапии, 15,22 больных - лучевому лечению, 17,72 больных - полихимиотерапии, 2,52 больных - гормонотерапии, 6,32 больных - химиогормонотерапии. Ранее по поводу рецидивов и метастазов в 2-х случаях (2,52) проводилась химиотерапия, в 9 (11,32) - гормонотерапия, в 2 (2,52) - лучевая терапия.

У большей части больных (77,22) заболевание протекало с

поражением лимфатических узлов. У 4&,12 больных отмечено пора*

жение костей, причём у 36,82 из этого числа количество костных метастатических, очагов превышало 10. Мягкие ткани были поражены в 29,12 случаев, в том числе у 78,32 от этого числа, в виде изъязвления коли. . Поражение лёгких наблюдалось в 17,72 случаев. Преобладающим было двухстороннее поражение лёгких. — Все 79 больных распределены на группы по характеру полученной программы химиотерапии и количеству проведённых циклов, что показано в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных PMS.no схемам проведённой химиотерапии

Схема химиотерапии Количество больных (п=79) Количество' проведённых циклов (п=»458)

СКР . СЕР . ЕС САР + 10^-187 9 (11,42) . 10 (12,62) 35 ( 44,32) 25 ( 31,72) 54 (11,82) 53 (11,62) 192 ( 42.12) 157 ( 34,42)

Контролируемое рандомизированное исследование стандартной программы комбинированной химиотерапии СМ7 и схемы, содержащей эпирубицин - СЕР при метастатическом РШ (всего 107 циклов) проводилось при содействии фармацевтической фирмы Оармиталия Карло Эрба (Италия) по специальному протоколу НЕР1/013 и явля-

- и -

лось частью кооперированного исследования, в которое был включая 461 больной раком молочной железы из 40 онкологических центров. Для проведения рандомизации первоначально заполнялись данные истории болезни в краткой форме, предлогкнной специа-

-ч ■ *

листа),ai фирмы в виде 2-х анкет. Заполненные анкеты передавались по факсу в Милан, где включались в общую рандомизацию 40 научно-исследовательских центров мира. В течение 3-х суток факсом передавался результат проведённой рандомизации для конкретной больной. На основании этого проводилась схема ци-тоетатической терапии CMF или CEF.

иэтодика проведения программы CMF заключалась во внутривенном, струйном введении 1-ый и 8-ой день циклофосфамида в дозе 500 мг/кв. м, метотрексата 40 мг/кв. м, 5-фторурацила 600 мг/кв. м с интервалом в 3 недели. Проведение программы CEF предусматривало внутривенное, струйное введение 1-ый и 8-ой день циклофосфамида в дозе 400 мг/кв. м, эпирубицина 50 мг/кв. м и 5-фторурацила 500 мг/кв. м с интервалом в 3 недели.

Методика комбинированной химиотерапии эпирубицина в высоких дозах в сочетании с циклофосфамидом состояла в том, что эпирубицин в начальной дозе 120 мг/кв. м в 1-ый день цикла вводился внутривенно, струйно в течение 3-5 минут или в виде 10-20 минутной икфузии после растворения в 100 мл 0,9% раствора NaCl. Циклофосфамид применялся в фиксированной дозе 600 мг/кв. м внутривенно, также в 1-ый день лечения. Эта программа выполнялись по специальному протоколу HEPI/016 в координации с фармацевтической фирмой Оармиталия Карло Эрба.

Стандартная комбинированная химиотерапия по схеме CAF проводилась однодневными циклами с интервалом в 3 недели: - циклофосфамид 500 мг/кв. м, внутривенно, струйно;

- доксорубицин (адриабластин) 50 мг/кв. м, внутривенно, струйно;

- 5-фггорурацил 500 мг/кв. м, внутривенно, струйно. Кардиоксан в дозе 1000мг/кв. м предварительно растворялся в стерильной дистилированной воде для инъекций из расчёта 25 мл последней на каадый флакон с 500 it препарата и далее до объёма не менее 500 мл 0.9Z раствора NaCl с последующим введением всего обёма внутривенно, капельно в течении 15-20 минут и началом инфузии за 30 минут до введения цитостатиков. Доза кар-диоксана и адриабластина в период проведения циклов сохранялась в соотношении 20:1 и з том случае, если возникала необходимость редуцировать количество циклофосфамида и 5-фггорураци-ла. Программа проводилась при содействии фирм "Евроцетус" (Голландия) и- "CSC" (Англия) по специальному протоколу ЕС-СХ-003. —

Всем больным, несмотря на характер проводимой химиотерапии, наряду с клиническим осмотром, каадуи неделю производился подсчёт в периферической крови лейкоцитов, тромбоцитов, гемог-, лобина, каждые 3 недели - определение общего статуса по шкале EC0G, мочэвини, креатшшка, билирубина, альбумина, электролитов в крови, определение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы в крови. Каждые два цикла оценивались очаги поражения в зависимости от локализации метастазов, рентгенография органов грудной клетки, рентгенография костей скелета, маммография, улътразвуюшая диагностика органов брюпшой полости. После завершения лечения по любой из программ химиотерапии выполнялись вышеуказанные исследования с оценкой очагов пора-зкэния каддые 3 месяца в течение всей аизни больной.

В связи с задачами исследования проводился специальный контроль за функциональным состоянием миокарда. Шниторинг

функции сердца осуществлялся с помощью клинических обследований, по данным ЭКГ в дшгаяине (перед каждым новым циклом), рентгенографии органов грудной клетки и путём эхокардиографя-ческого исследования сократительной способности миокарда левого желудочка (LVEF) на ультразвуковом аппарате фирмы Krets-Technik (Австрия) "Combison - 320S" с расчётом LYEF по методу Teicholz, где EDV - конечный диастолический объём левого желудочка, ESV - конечный систолический объём, EFC - фракция выброса:

EDV - ESV

EFC=---------х 100Z

EDV

Если величина фракции выброса левого желудочка. до начала лечения было более, чем на 10Z ниже нормы (55Z), больная не подлежала включению в исследование. В случае, если фракция выброса левого желудочка оказалась менее чем на 10Z от нижней границы нормы, больная признавалась подходящей для исследования, .однако контроль сократительной способности проводился перед каждым последующем циклом. ,При нормальной LYEF, установленной перед началом лечения, повторные эхокардиогрзфгееские исследования проводились в соответствии с кумулятивной дозой антрациклиновых антибиотиков: для зпирубицина она составляла. 350-400 ыг/кв. м и 600-650 мг/кв. м и доксорубицина - 300 мг/кв. u,t 450 мг/кв. м и далее после каждого увеличения дозы .на 100мг/кв. м.

Критерием кардиотоксичности, служившим основанием для прекращения химиотерапии, считался любой из перечисленных ниже признаков:

- появление на ЭКГ необратимых изменений в виде нарушений ритма (мерцательная аритмия, экстрасистолия), снижения вольтажа

комплексов QRS, если это не связано с повышением температуры тела, анемией, а также коронарной недостаточностью;

- признаки и симптомы сердечной недостаточности, а именно -присутствие двух или более из следующих признаков: а) кардио-мегалия и "базилярные линии", определяемые на рентгенограммах грудной клетки; б) ритм "галопа" при аускультации; в) па-роксизыальная одышка, появляющаяся при изменении положения тела, и/или сртопноэ, и/или значительная одышка при физической нагрузке;

- снижение контрактилыюй способности миокарда, подтверждённое эхокардиографией и проявляющееся снижением LVEF более, чем на 10Z ниже нижней границы нормы или на 20Z ниже таковой перед началом лечения.

Однородность сравниваемых групп и достоверность различий частоты лечебных и токсических эффектов оценивалась точным методом Фишера Статистическая обработка материала проводилась на персональном компъютере IBM-PC/ХГ с помощью пакета программ Statgraphics, version 2.1 (1985,1986); Microcomputer programm for univariate survival data analysis (Kaplan-Meier,1988).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ I. Сравнительная оценка кардиотоксичности программ комбинированной химиотерапии CEF и CMF Клинические проявления кардиотоксичности наблюдаются при лечении эшдобицином при средней кумулятивной дозе в 2 раза большей, чем при использовании доксорубицина (Jain K.et al. ,1985). Это даёт возможность замены доксорубицина на эпиру-бицин в стандартных схемах лечения (CAF, FAC, CAMF) рака молочной железы. Подобные исследования проводились ранее и показали целесообразность такой замены. Вместе с тем, исследова-

ний, сравнивающих програмш полихимиотерзпии с эшфубицином со стандартными схемами без антрацшшшовнх антибиотиков. (СМГ), как с точки зренил эффективности, так и токсичности, ранее не проводили.

Анализ схеьы комбинированной химиотерапии, содержащей эпирубицин (схема СЕР) и стандартной схемы химиотерапии (схема СМР) при распространённом раке полочной железы показал, что кардиотоксические проявления двух изучаемых программ были вполне умеренными. Клинические призншси кардиотоксичности наблюдались в 30% ' (СЕР) и 22,27. (СМг) случаях. Симптомов дшшта-ционной кардкошопатйи не паблвдали ни у одной больной. У всех больных ¡сардиотогазические проявления самостоятельно исчеаали в перерывах иелдлу циклами и ни в одном случае не требовали медикаментозной. коррекцшь Электрокардиографически имели место наруЕэния по типу.синусовой тахикардии, экстрасистолии, снижения амплитуды зубцов Я и Т, АУ-блок I степени (Р0>0,2), депрессии интервала 53Т, которые во всех случаях носили преходящий характер. Увеличение числа проведённых циклов не коррелировало с появлением электрокардиографически изменений ни в одном случае изучаемых программ.

Эхокардиографические данные, при проведении комбинированной химиотерапии по программам СЕР и СМР, касающиеся определили фракции выброса левого желудочка, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Пэказатоли LVEF (Z) у больных РНЗ, подвергавшихся химиотерапии по схемам CEF и CMF

Схема химиотерапии LVEF (М + m)

До лечения 2 цикла 4 цикла 6 циклов 9 циклов

CEF 61 + 1,2 60 + 1,1 59 +1,3 59 + 1,5 58 + 1,7

O.F 60 + 1,3 59 + 1,3 60 + 1,5 60 + 1,5 59 + 1,4

- 16 -

Таблица 2 показывает, что средние показатели LVEF у больных обеих групп на фоне лечения существенно не изменились, что скорее всего связано с относительно невысокими суммарными дозами зпирубнцина в схеме CEF (от 200 мг/кв. м до 900 мг/кв. м). Таким образом, проведение химиотеарпии по схеьгам CEF и CKF в умеренных дозах не* сопровождалось кардиотоксичкостьв.

Эффективность изучаемых программ (по критерию частоты полных и частичных ремиссий) в нашей части исследования оказалась равной ЗОХ (схема CEF) и 33,32 (.схема CMF), т.е. без статистически достоверных различий (р>0,05). Анализ центра исследований Сармиталии Карло Эрба показал, что из -4SI больного, включённых в протокол HEPI/013, согласно рандомизации, 224 больных подвергались химиотерапии по программе CEF и 237 больных - по программе CMF. Объективные ремиссии (полные + частичные) после схеме CEF составили 602 и схемы CMF - 502 (р=0,002).

Исследование показало, что использование зпирубицина в разовых дозах 50 мг/кв. ы 1,8 день в схеме CEF у больных метастатическим раком молочной железы, не приводит к повышению частоты объективных ответов по сравнению с результатами комбинированной химиотерапии по программе CKF, хотя и позволяет избежать кардиотоксических осложнений.

II. Изучение эффективности и кардиотоксичности высоких доз зпирубицина в комбинации с циклофосфамидом (ЕС)

Выявление факта меньшей кардиотоксичности у зпирубицпяа по сравнению с докосрубицином позволило осуществить исследование в направлении, увеличения разовых и кумулятивных доз этого препарата с целью повышения эффективности цитостатического лечения. Результаты'исследования высоких доз зпирубицина в ком-

бинации с циклофосфамидом при диссеминированном раке молочной железы имело целью оценить именно такую возможность. По этой программе проведено 192 цикла у 35 больных. Средняя кумулятивная доза эпирубицина составила 655,1 + 282,9 мг/кв. м (минимальная доза 230 мг/кв. м, максимальная - 1100 мг/кв. м)

Анализ клинических данных показал, что часто у больных наблюдались несколько симптомов клинических проявлений кардиотоксичности: например, боль в области сердца сопровождалась тахикардией и одышкой при ходьбе. У 2 больных из 6 кардиалгии возникали в первые сутки после введения цитостатиков и купировались без какой-либо мэдика-чентозной коррекции. У большинства больных клинические проявления были непостоянными и самостоятельно исчезали в перерывах между цишгами. Лишь 3 больным с явлениями недостаточности кровообращения 1-й II степени была назначена кардиальная терапия сердечными гликозидами, диуретиками, антагонистами кальция, препаратами Iсалил, которые достаточно быстро купировали все симптомы. Характерно, что явления недостаточности кровообращения били отмечены у больных с факторами риска кардиотоксичности: 1стадии - у больной с ревматическим поражением сердца, Пстадии - у 2 больных раннее подвергавшихся облучению передней грудной стенки. Четкой зависимости клинических проявлений кардиотоксичности от кумулятивной дозы эпирубицина не отмечено. Наряду с этим, клинику дилятаци-онной кардиомиопатии с застойной сердечной недостаточностью удалось наблюдать у одной больной через 4 недели после завершения всего курса химотерапии с кумулятивной дозой эпирубицина равной 1100 мг/кв. м. на фоне достигнутой частичной клинической ремиссии. Прогрессирующая застойная сердечная недостаточность у этой больной оказалась резистентна к кардиальной терапии и

носила фатальный характер, фи аутопсии были обнаружены морфологические признаки токсического поражения миокарда.

Оценка электрокардиографических данных показала, что, несмотря на превышение кумулятивных доз зпнрубицина более 750 мг/кв. м, у 34,3% рольных йа ЭКГ в динамике не наблюдалось каких-либо стойких, необратимых изменений. Имели место лишь обратимые нарушения ' ритма и проводимости (AV -блокада 1-Нст) без чёткой дозовой зависимости. Вместе с тем анализ эхокарди-ографических показателей выявил что', до начала лечения среднее значение LVEF составило 66', 6%. ГЬсле завершения химиотерапии по протоколу значение этого Ьоказателя в среднем снизилось на 2,8% (изменения LVEF колебались, от -22% до +14%). У больных, получивших кумулятивную дозу эпирубицина более 800 мг/кв.м (12 человек - 34,2%), среднее значение снижения LVEF составило -7,6% (колебания от -22% до +7%). В таблице 3 представлены данные о частоте возникновения наиболее выраженного падения LVEF (от -10% до -20% и более).

Учитывая, что снижение показателей LVEF не менее чем на 20% не относится, к признакам кардиотоксичности, из 192 циклов, лишь в одном случае падение LVEF более, чем на 20% (до 49%, исходно ° 71%) без всяких клинических .проявлений кардиомиопатии формально послужило причиной прекращения химиотерапии. Кумулятивная доза эпирубицина к этому времени составила 670 мг/кв. м причём была достигнута частичная клиническая ремиссия. Таблица 3 также показывает, что падение уровня LVEF наблюдалось после достижения кумулятивной дозы эпирубицина более 600 мг/кв. м и только в одном случае после достижения 35О мг/кв. и. Данное наблюдение относилось к больной которая страдала гипертонической болезнью II стадии. Цри дальнейшей мониторинге падение

уровня ЬУЕР отмечено не было.

Таблица 3

Показатели исследования ЬУЕР в динамике у больных РМЖ, подвергавшихся химиотерапии высокими дозами эпирубицина в комбинации с циклофосфамидом.

Падение 1.УЕР в % Число больных Число полученных Общая доза

к исходному (за 192 цикла) циклов эпирубицина

уровню (мг/кв. м)

На 10%-14% . 1 6 610

6 770

1 7 850

1 8 980

1 10 1080

На 15%-19% 1 3 350

1 5 600

1 6 670

1 7 1020

На 20% и более 1 7 670

Анализируя данные этой же таблицы, необходимо отметить, что наблюдавшиеся изменения 1Л'Ц" вряд ли можно связать с величиной суммарной дозы эпирубжщяа, так как еле заметное падение 1.УЕР наблюдалось при высоких кумулятивных дозах, а более существенное (на 15,20 и более процентов) - при сравнительно небольших и, во всяком случае, не достигающих верхнего лимита "безопасных" доз этого антрацшшша. Тем не менее, данные ЬУЕР, в отличие от показателей ЭКГ вей жз давали возможность с гораздо большей частотой регистрировать нарушения фунзщии миокарда.

Анализ результатов лечения диссеминированного рака молочной железы показал, что при проведение химиотерапии высокими дозами эпирубицина в комбинации с циклофосфамидом объективные ремиссии (полные + частичные) достигнуты у 19 больных (54,3%), в том числе полные у 3 (8,6%) и частичные у 16 больных (45,7%).

У одной больной зарегистрирована стабилизация процесса и у 15 больных (42,92) прогрессировать заболевания в различные сроки от начала лечения. У 11 больных (из 15) прогрессировать было отмечено узка после трех циклов химиотерапии.

Все больные прослежены от 5 до 40 месяцев с момента начала лечения. За это время у всех больных зарегистрировано прогрессировала процесса. Продолжительность периода до прогресси-рования (от начала лечения) в среднем составила 7,9 месяца (колебания от 2 до 19 месяцев), в том числе для больных с полной ремиссией - 10,8 месяца (от 8 до 15 месяцев), с частичной ремиссией - 11,2 месяца (от 3,5 до 19 месяцев).

Ко времени настоящего анализа от прогрессирования опухоли умерло 25 (71 Л) больных. Из 25 умерших больных 5 (202) имели клинические признаки (в трех случаях подтверждено компьютерной томографией или магнитно-ядерным резонансом) метастазов в головной мозг. Такая высокая частота метастазов в головной мозг возможно случайна и требует подтверждения на более представительном материале.

Наряду с этим, высокие разовые и кумулятивные дозы эпиру-бицина явились причиной возникновения токсической миокардиопа-тии, которая привела к смерти одной больной от прогрессирующей недостаточности кровообращения, несмотря на проведение активной кардиальной терапии. В дополнение к этому двум больным была прекращена химиотерапия по этой программе в связи со скитанием значения ЬУЕГ более чем на 202. В среднем значение ¡ЛЕГ уменьшилось на 2,82. Причём, для больных с кумулятивной дозой свыше 800 мг/кв. м среднее значение ЬУН7 уменьшилось на 7,62.

Таким образом, предпринятая с целью повышения эффективности и снижения кардиотоксичности химиотерапия высокими доза-

ми эпирубицина в комбинации с циклофосфамидом большее диссеми-нировалным раком молочной железы позволила установить, что применение этого режима не сопровождается, как ожидалось, улучшением результатов лечения и вместе с тем не даёт гарантии от возникновения кардиомиопатик (во всяком случае при применение высоких доз), наблюдавшейся в 8,6% случаев.

111. Результаты клинического изучения препарата ICRF-187 (кардиоксан) в качестве протектора кардиотоксического действия доксорубицина Проведённые на основании экспериментальных предпосылок клинические, и в том числе рандомизированные исследования, показали, что применение кардисксана в дозовом соотношении с доксорубицином 20:1 при комбинированной химиотерапии диссеминированного Pin по стандартной программе CAF (циклофосфан + доксорубицинн + 5-фторурацил) позволяет без существенного риска значительно увеличить число послов лечения и, соответственно, курсовую дозу до.гсорубицина до 1000 мг/кв. м и более, вместо максимальной 550 мг/кв. м, у подавляющего большинства больных в контрольной группе.

В связи с этим 'нами при содействии фирм "Evrocetus" (Голландия) и "CSC" (Англия) было предпринято иследование, основной целью которого была оценка кардиопротекторного эффекта кардкоксана при достижении довольно больших кумулятивных доз доксорубицина у достаточного галичгства больных.

Проведено 156 циклов химотералии по схеме CAF с карди-океаном 25 бслышм диссеминировакным ршеом молочной железы. Минимальнее число циклов, полученьи больными и прекращенных вследствие прогрзссирования опухоли составило 2, максимальное - 19, с колебанием доз доксорубицина от 50 мг/га. м до 950

мг/кв. м (в среднем на одну больную 284 мг/кв. м). Фактические дозы доксорубицина, полученные больными, т.о. колебались в пределах 80 - 1425 мг (в среднем на одну больную - 507 мг). Из всей группы больных (442) получили суммарную дозу доксорубицина более 550 мг/кв. м. и, таким образом, находились в зоне существенного риска кардиотоксичности.

Оценка кардиопротекторных свойств кардиоксана при применении его в комбинации с программой CAF, показала отсутстствие каких-либо клинических симптомов дилятационной кардиомиопатии, в т. ч. ив период наблюдения после завершения указанной химиотерапии.

Анализ электрокардиографических данных не выявил каких-либо стойких (необратимых) изменений ни в одном случае, несмотря на превышение в 1,7 раза эмпирически установленный "критический" уровень доксорубицина - 550 мг/кв. м.

Данные исследования фракции выброса левого желудочка (LVEF) ультразвуковым методом, представленные в таблице 4, свидетельствуют практически о том же. Из 157 циклов лишь в двух случаях (1, 3Z) отмечены явления снижения этого показателя более, чем на 20% от исходного без всяких клинических признаков миокардиопатии при наблюдении в течение нескольких месяцев после вынужденного и, в известной степени, формального по условиям протокола прекращения химиотерапии с доксорубицином. В первом случае LVEF снизилось до 41% , во втором - 49% на дозах доксорубицина 450 мг/кв. м и 900 мг/кв. м соответственно. Причём, вторая больная в последующем получила лучевую терапию на левую молочную железу в дозе 40,0 Гр по поводу прогрессиро-вания опухоли и при дальнейшем наблюдении (в течении 14 месяцев) никаких признаков кардиомиопатии не было отмечено.

- 23 -

Таблица 4 такие показывает, что наблюдавшиеся изменения ЬУЕГ вряд ли модно связать с величиной суммарной дозы доксору-бицина, так как еле заметное падение или отсутствие снижения ЬУЕГ наблюдалось при высоких кумулятивных дозах доксорубицина, а более существенное (на 15, 20 и более %) - при сравнительно небольших и, во всяком случае, не достигающих верхнего лимита "безопасных".

Таблица 4

Показатели исследования фракции выброса левого желудочка в динамике у больных РЫЯ. подвергавшихся химиотерапии по схеме САГ с кардиоксаном.

Падение LVEF Число больных Число полученных Общая доза

в Z к исходному (за 157 цикла циклов доксорубицина

уровню химиотерапии) (мг/кв. м)

На 10 - 14% 1 2 100

1 13 650

1 15 750

1 16 800

На 15 - 19% 1 9 450

На 20% и более 1 9 450

1 18 900

*) снижение показателей ЬУЕГ менее, чем на 20% не относится к признакам кардиотоксичности.

Рентгенография органов грудной клетки проводилась по условиям протокола, каждые 2 цикла химиотерапии. Ни в одном случае признаков гипертрофии левых отделов сердца, застойных изменений в лёгких выявлено не было.

Оценка эффективности химиотерапии по программе САР с кардиоксаном у больных диссеминированным раком молочной железы показала, что объективные ответы (частичная + полная клини-

ческие ремиссии) получены у 28% больных, стабилизация - 36% больных. Длительность частичных ремиссий составила в среднем 8,6 месяца (от 2 до 18 месяцев), сроки стабилизации до прог-рессирования - в среднем 5 месяцев (от 2 до 8 месяцев). Достигнутые объективные эффекты химиотерапии САР с кардиокса-ном не слишком высйки: их клиническая значимость (частичная регрессия) с учетом длительности, составляет 28%, что на первый взгляд меньше, чем в ряде случаев описываемые для стандартной программы САР. Однако указанный факт при рассмотрении в совокупности с отмеченной ещэ у 36% больных отчетливой стабилизации процесса не может являться основанием для вывода о снижении кардиоксаном противоопухолевой активности комбинации цитостатиков. без специальных исследований.

Индивидуальный разброс эффективности химиотерапии и, —в том числе, программы САР весьма велик и зависит от многочисленных факторов - массы опухолевых очагов и их локализации, общего статуса больных, уровня эстрогенорецепторов и рецепторов прогестерона, переносимости цитостатиков. С точки зрения перечисленных факторов сравнительно невысокая эффективность проведенной химиотерапии могла бы быть объяснена значительным удельным весом в группе больных с первичными опухолями большого объёма с наличием плохо заживающее инфицированных язв, трудно поддающихся химиотерапии, метастазами в печень и множественными . метастазами в кости (1 больная имела 26 очага поражения) .

Ко времени настоящего анализа (через 36 месяцев от начала наблюдения) от прогрессирования опухоли умерла 21 больная. Из этих больных, 5 имели клинические признаки (в 4 случаях подтверждено компьютерной томографией, магнитно - ядерным резо-

нанссм) метастазов в головной мозг, что наблюдалось и при исследовании высоких доз эпирубицина в комбинации с цикло-фосфамидом при диссемлнированном раке молочной железы.

Доведённое клиническое изучение 1СНР -187 (кардкоксана), таким образом, позволяет заключить, что препарат обладает несомненным протекторным эффектом в отношении кардиотокси-ческого действия доксорубицина в высоких кумулятивных дозах в комбинированной химиотерапии с циклофссфаном и 5-фторурацилом при х!естно-рас.пространенном и диссеминированном раке ».галочной хелезы. Упомянутое действие кардиоксана подтверждается отсутствием каких-либо признаков возникновения кардиомиопатии по клиническим, электрокардиографическим данным и, в особенности, результатам наблюдений в динамике с помощью весьма чувствительного теста - определения фракции выброса левого желудочка методом эхокардиографии в случае превышения принятых максимальных значений общей лозы дсксорубиицина.

ВЫВОДЫ

1. Анализ клинических материалов указывает на то, что кардиотоксическое влияние антрациклиновых антибиотиков (доксо-рубицина, эпирубицина) проявляется в виде снижения контрак-тильной способности миокарда, которое регистрируется в доклинической стадии, главны)! образом, с помощью эхокардиографии -определением фракции выброса левого желудочка (ШГ). Симптоматика- антрацкклшговой кардиомиопатии заключается в появлении застойной сердечной недостаточности, рефрактерной к кардиаль-ной терапии.

2. Кардиальный мониторинг с помощью ультразвуковой оценки фракции выброса левого желудочка , проведённый в течение 456

циклов комбинированной химиотерапии с доксорубицином или эпи-рубицином у больных диссеминированным раком молочной железы, показал, что снижение контрактильной способности миокарда (LYEF > 50%) отмечается в случае применения терапевтических доз указанных препаратов в 9,7% наблюдений.

3. Эхокардиографический контроль за функциональным состоянием миокарда у больных, подвергавшихся химиотерапии с антра-циклиновыми антибиотиками (доксорубицин, эпирубицин) позволил установить, что кардиотоксичность 'этих препаратов проявляется в основном после достижения суммарной /курсовой дозы 500 мг/кв. м, но в 1.3,3% случаях - независим} от "их кумулятивной дозы (от100 мг/кв. м до 500 мг/кв. м).

4. Замена метотрексата в стандартной, программе комбинированной химиотерапии больных диссеминированным раком молочной железы - CMF на обычные дозы эпирубицина (программа CEF: цик-лофосфамид + эпирубицин + 5-фторурацил) хотя и позволяет избежать кардиотоксических осложнений, но не приводит к существенному повышению эффективности лечения.

5. Попытка улучшить результаты лечения диссеминированного рака молочной железы путём использования менее кардиотоксично-го, чем до^орубицин антрациклинового антибиотика - эпирубицина (фарморубицина) в высоких разовых (100 - 120 мг/кв. м) и кумулятивных (до 1100 мг/кв. м) дозах приводит к побочным эффектам в виде гипертрофической кардиомиопатии (со снижением LVEF до 36% ) в 8,6 % случаев.

6. Проведённые клинические наблюдения над больными диссеминированным раком молочной железы, подвергавшимися комбинированной химиотерапии с включением доксорубицина по программе CAF (156 циклов) и увеличением кумулятивной дозы указанного

антрациклинов'ого антибиотика от 550 мг/кв. м до 950 мг/кз. м в случае одновременного применения препарата ICRF-187 (карди-оксана) в соотношении 20:1 к дозе доксорубицина в качестве кардиопротектора, позволяет проводить эффективное лечение без какого - либо риска кардиотоксичности и увеличения частоты других побочных эффектов.

7. Еыполненныз клинические исследования приводят к заключению о том, что адекватная оценка кардиотоксического действия аптрациклиновых антибиотиков в комбинированной химиотерапии моаьт быть осуществлена только при использовании эхокардиогра-фического метода определения контрактилыгай способности миокарде, по показателю фракции внброса левого желудочка (LVEF). Изменения на электрокардиографе являются неспецифичными и не позволяют своевременно выявить порожние миокарда.

IOPMA ВНЕДРЕНИЯ (пргетмчэчкке рекомендации)

1. В связи с высокой вероятностью развития кардиотокси-ческих осложнений при лечении больных диссешнированным раком молочной железы нецелесообразно превышение . кумулятивных доз для эпирубицина 1000 мг/кв. м и доксорубицина Б50 мг/кв. м.

2. Кардиоксан (ICRF-187) является эффективным кардиопро-тектором при химиотерапии антрациклинозьми антибиотиками. Его необходимо использовать у больных с высоким риском кардиотоксичности (сопутствующая сердечно-сосудистая патология, пожилой возраст, предшествуйте облучение передней грудной стенки) , а также у больных, которым планируется лечение в высоких кумулятивных дозах (с учётом адъявантной химиотерапии). Карди-оксан целесообразно применять в соотношении. 20:1 к дозе антра-

циклила.

3. Снижение сократительной способности миокарда вознокаю-щее при лечении антрациклиновыми антибиотикам!! и определяемое методом эхокардиографии, является ранним и достоверным признаком токсической кардиомиопатии. В связи с этим, стандартный кардиомониторинг (физккальное обследование, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки) должен быть дополнен эхокардиогра-фией. При снижении фракции выброса левого желудочка > 20Z от исходного уровня, дальнейшее проведение химиотерапии антрацик-линами опасно, в связи с высоким риском развития фатальной сердечной недостаточности. • •

Список работ, опубликованных по теме

диссертации: _

1. Предупреждение кардиотоксичности доксорубицина (адриа-мицина) с помощью кардиоксана (ICRF-187, дексразоксана) при комбинированной химиотерапии распространённого рака молочной железы // Вопр. онкологии. -1993. - том 39.- N. 1-3. - с. 26-31

(совм. с U.JL Гершановичем., Е М. Шисеенко).

2. Cardioxan as an Effective Protector against Cardiotoxi-city of Doxorubicin in Combination Chemotherapy of Advanced Breast Cancer // Recent Advances in Chemotherapy. Proceedings of the 18th International Congress of Chemotherapy. - American Society for Microbiology, Washington, D. C. - 1994. - P. 946-947 (совм. с Ы.Л. Гершановичем, EE Моисеенко, P.И.Вагнером).