Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца и возможности ее фармакологической коррекции

-Т,у Л.» И'*.

-Г- > г

. г~ Шливплгшмск. .

* ,■ -мр&гг-^^^^^ ^- <;

ь * • ' . /ч.4*'- " . "V ' > ^ «

I ' .7-1'''":'""'-- ^ 1 'г*' '"-XV;

ГАЛЕНКО Андрей Сергеевич

ОЦЕНКА ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЁ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им С.М Кирова

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Шуленин Сергей Николаевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Парцерняк Сергей Александрович доктор медицинских наук доцент Карпенко Михаил Алексеевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И И Мечникова

Зашита диссертации состоится ноября 2005 года в « часов на заседании диссертационного совета Д 215 .002 06 при

Военно-медицинской академии им СМ Кирова (адрес 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им С М. Кирова

Автореферат разослан « iО» октября 2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Шуленин С.Н.

ЕРоб-4-

J 52. i 3

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются основной причиной смертности населения экономически развитых стран, в том числе и России. По данным на 2002 год ССЗ занимали первое место среди причин смерти населения трудоспособного возраста (25 - 65 лет), являясь причиной летального исхода у 36% мужчин и 41% женщин (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2004) На этом фоне продолжается рост заболеваемости и смертности от ССЗ в нашей стране за период с 1992 по 2002 год смертность от ССЗ в Российской Федерации выросла с 646 до 849 случаев на 100000 населения, средний показатель смертности от ССЗ в России был почти в 3 раза выше, чем в экономически развитых странах Европы (Великобритании, Германии, Франции и Финляндии), а долгосрочные тенденции свидетельствуют о его дальнейшем росте (Самородская И.В., 200-4) Заслуживает внимание тот факт, что рост смертности происходит, в основном, среди лиц молодого, репродуктивного и трудоспособного возраста, что оказывает значительное влияние на демографическую ситуацию, сложившуюся в нашей стране (Чазов Е.И., 2004) Ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у 46,8% больных, умерших от ССЗ (Харченко В.И. и соавт., 2005), и это обуславливает высокую актуальность разработки новых подходов к диагностике и лечению данного заболевания.

В последние годы внимание многих учёных привлекает изучение функции сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе ИБС (Алмазов В.А. и соавт., 2001; Liu Z., et al., 1998) Рядом исследователей показано, что нарушение функционального состояния эндотелия является важным самостоятельным фактором риска развития ИБС (Мазур H.A., 2003; Bonetti Р.О et al., 2003). Разработка неинвазивных и достаточно доступных методов исследования функционального состояния эндотелия у больных ССЗ (Celerma-jer D.S. et al., 1992; Leeson P et al., 1997) расширила представления о патогенезе ИБС, а немедикаментозные и фармакологические воздействия на сосудистый эндотелий являются одними из перспективных современных направлений терапии PffiC (Lusher T.F., Noll G., 1995; Anderson Т.J., 1999) и могут использоваться в целях как первичной (Яковлев В.М. и соавт., 2000; Аметов A.C. и соавт., 2004), так и вторичной профилактики ИБС (Ситннкова М.Ю. и соавт., 2004).

Таким образом, изучение функции сосудистого эндотелия при ИБС остаётся одной из актуальных проблем современной кардиологии, а возможности оптимизации терапии данного заболевания на основе коррекции эндотелиапь-ной дисфункции требуют дальнейшего всестороннего изучения

Цель исследования.

Исследовать влияние ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы (статинов) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на функциональное состояние эндотелия у больных с различными клиническими вариантами течения ИБС.

Задачи исследования

1 Изучить функциональное состояние эндотелия > практически здоровых лип и оценить влияние курения на показатели эндотелийзависимой дилата-ции (ЭЗВД) плечевой артерии у данной группы пациентов

2 Исследовать функциональное состояние эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III функциональных классов (ФК) и острым коронарным синдромом (ОКС)

3. Определить влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и эндотелиальную дисфункцию у больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.

4. Оценить влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и функционального состояния эндотелия у больных с ОКС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У практически здоровых молодых курильщиков отмечается нарушение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, что подтверждает реализацию патогенетического воздействия курения на процесс атероге-неза через сосудистый эндотелий

2. У больных с ОКС отмечается более выраженное нарушение вазодипа-тирующей функции эндотелия в сравнении со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.

3. Применение аторвастатина в комплексной терапии стабильной стенокардии напряжения II и III ФК в течение месяца благоприятно влияет на функциональное состояние эндотелия, улучшая ЭЗВД плечевой артерии и снижая уровень эндотелиемии; комплексное лечение стабильной стенокардии напряжения II и III ФК с включением аторвастатина более эффективно по сравнению со стандартной схемой терапии.

4. Использование квинаприла в комплексной терапии острого коронарного синдрома в течение 2 недель восстанавливает сосудистую реактивность в большей степени по сравнению со стандартной схемой лечения без применения ИАПФ.

Научная новизна исследования.

Впервые изучено функциональное состояние эндотелия при ОКС, а также воздействие на эндотелий кратковременного курсового лечения аторваста-тином и квинаприлом при различных клинических вариантах ИБС.

Показано, что у больных с различными клиническими формами ИБС частота и степень выраженности эндотелиальной дисфункции выше по сравнению со здоровыми лицами Впервые выявлено, что у больных с ОКС снижение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком выражено в большей степени, чем у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.

Впервые изучено содержание в периферической крови десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов (ДЦЭ) у больных стабильной стенокардией

а><г

напряжения II и III ФК, а также влияние нч уровень ДЦЭ комплексной терапии с применением аторвастатина

Показано, что использование аторвастатина в комплексной терапии больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК благоприятно влияет на функцион&пьное состояние эндотелия, независимо от основного (гиполипиде-мического) действия препарата

Установлено, что применение квинаприла в комплексной терапии ОКС восстанавливает сосудистую реактивность в большей степени, чем стандартная схема лечения без применения ИАПФ

Практическая ценность и реализация работы

Продемонстрирована целесообразность применения в клинической практике методов определения ЭЗВД плечевой артерии и ДЦЭ крови у больных ИБС для изучения функции сосудистого эндотелия, а также оценки эффективности проводимой терапии

Показана более высокая эффективность комплексной терапии с применением аторвастатина у больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК по сравнению со стандартной схемой лечения, в том числе за счёт улучшения вазорегулирующей функции эндотелия.

Результаты исследования1 внедрены и используется в научной и диагностической работе кафедр пропедевтики внутренних болезней и военно-морской госпитальной терапии Военно-медицинской академии им С.М Кирова. Материалы исследования используются в научной и учебной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней, в лекционных циклах для курсантов и студентов 3 курса факультетов подготовки врачей, семинарских занятиях по циклу кардиологии для врачей-интернов и клинических ординаторов

Апробация и публикация материалов исследования.

По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на VI Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003), конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2003, 2004), Юбилейной научной конференции молодых учбных Северо-Западного региона, посвященной 60-летию Российской Академии Медицинских Наук (Санкт-Петербург, 2004).

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 28 таблицами и 11 ри-

сунками Список литературы включает 66 отечественных и 180 иностранных источников

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных пациентов Обследовано 117 человек 77 больных ИБС в возрасте от 43 до 78 лет (средний возраст 63,6±1,1 года) и 40 практически здоровых молодых лиц в возрасте от 19 до 40 лет (средний возраст 27,0±1,2 года), составивших контрольную группу.

Пациенты с ИБС были разделены на 4 подгруппы' А - больные со стабильной стенокардией напряжения II и П1 ФК, обследованные однократно (п = 34); Б - больные со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК (п =18), j

получавшие дополнительно к базисной терапии ИБС (изосорбида мононитрат, нитроглицерин/нитро-спрей, Р-адреноблокаторы, ацетилсалициловая кислота) аторвастатин (Липримар, «Pfizer») в суточной дозе 10 мг однократно; В - больные с ОКС (п = 13), получавшие базисную терапию (гепарин под контролем АЧТВ, нитропрепараты, статины, Р-адреноблокаторы, ацетилсалициловая кислота), Г - больные с ОКС (n = 12), получавшие дополнительно к базисной терапии квинаприл (Аккупро, «Pfizer») в суточной дозе 10 мг однократно

Среди обследованных больных со стабильной стенокардией напряжения преобладали пациенты мужского пола - 49 (94,2%). Вышесказанное относится и к пациентам с ОКС, среди которых также преобладали мужчины - 23 (92%) Между группами А и Б, В и Г значимых различий по половому признаку не наблюдалось. Средний возраст пациентов во всех группах значимо не различался Среди больных со стабильной стенокардией напряжения преобладали лица со II ФК стенокардии: в группе А - (64,7%), в группе Б - (66,7%). Значимых различий между группами по относительному количеству пациентов со II и III ФК стенокардии не наблюдалось.

Больных со стабильной стенокардией напряжения обследовали в течение 3 суток с момента поступления в стационар, больных с ОКС - в течение первых суток.

Здоровые испытуемые состояли из двух групп' А - некурящие (п = 21); Б - курильщики, ежедневно выкуривающие не менее 10 сигарет (п = 19) Значимых различий по половому признаку и возрасту между группами не наблюдалось.

Лабораторные и инструментальные методы Всем больным ИБС выполняли клинический и биохимический анализы крови Биохимический анализ крови включал определение общего холестерина (ХС), триглицеридов, липо протеидов высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, электролитов (калий, натрий, кальций), глюкозы, билирубина, мочевины, кардиоселективных ферментов (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинами-нотрансфераза (АЛТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК)) на диагностическом аппарате «Hitachi-917» (Япония) Коэффициент атероген-ности (КА) определялся расчётным путём по формуле А Н Климова (1987)-КА - (ХС - ЛПВП) / ЛПВП

Также исследовали показатели, характеризующие коагуляционный потенциал крови (протромбиновый индекс и фибриноген по Рутбергу)

Для исследования уровня ДЦЭ как одного из маркеров дисфункции эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения использовался метод J Hladovec (1978) Из локтевой вены пациента производили забор 5 мл венозной крови, проводили её стабилизацию 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9 I с последующим центрифугированием в течение 10 минут со скоростью 1000 оборотов в минуту. При этом получали тромбоцитарную массу, из которой тромбоциты осаждали добавлением раствора АДФ с последующим центрифугированием в течение 10 минут с той же скоростью. Затем осторожно отделяли бестромбоцитную плазму от осадка и ещё раз ее центрифугировали в течение 20 минут со скоростью 1000 оборотов в минуту. После этого над осадочную жидкость сливали, к осадку добавляли 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия, стеклянной палочкой проводили перемешивание и затем осуществляли подсчёт эндотелиоцитов в двух сетках Горяева камеры Бюркера методом фазо-во-контрастной микроскопии, принимая в качестве итогового результата среднее арифметическое значение показателя При учёте отношений между количеством клеток в сетке Горяева и объёмом камеры Бюркера с объёмом полученной суспензии, расчёт количества ДЦЭ производился как количество клеток в 100 мкл.

Больным со стабильным течением ИБС с целью выявления ишемических изменений, определения толерантности к физической нагрузке и нарушений сердечного ритма выполняли электрокардиографию по 12 стандартным отведениям и велоэргометрию (ВЭМ).

Регистрацию ЭКГ осуществляли по обычной методике с помощью 12-канального электрокардиографа MAC 1200 ST («General Electric», США).

Нагрузочные пробы проводили на велоэргометре с использованием системы компьютерной обработки данных «Cardio perfect» (Голландия) по протоколу ступенчатой, непрерывно-возрастающей нагрузки с увеличением мощности на 10 Вт каждую минуту.

Планируемую величину субмаксимальной физической нагрузки рассчитывали по формуле с учётом достижения планируемой частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Яковлев Г.М., 1973):

ЧСС ятж - ЧСС исх + К*(215 - ЧСС - В),

где: ЧСС и,,. - планируемая ЧСС, ЧСС m - исходная ЧСС, В - возраст больного, К - коэффициент, его величина: 0,5 - для больных, перенесших ИМ; 0,7 - для больных стенокардией; 0,8 - для здоровых; 0,9 - для спортсменов.

Нагрузку прекращали по достижении планируемой ЧСС, в случае возникновения приступа стенокардии и/или горизонтального или косонисходяше-го смещения сегмента ST на ЭКГ на 0,1 мВ и более от изолинии на протяжении 0,08 с после точки j, а также при появлении других общепринятых клинических и электрокардиографических критериев прекращения пробы. Величина ЧСС, при которой появлялись критерии положительного нагрузочного теста, принимали за пороговую частоту возникновения ишемии Для оценки коронарного

резерва применяли двойное произведение (ДП) на высоте нагрузки, вычисляемое но формуле (Аронов Д М., Лупанов В.П., 2002)

ДП = АД систолическое • ЧСС /100, баллов

Всем больным проводили оценку морфометрических показателей сердца, диастолической и сократительной функции миокарда левого желудочка (ЛЖ) путем эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования на аппарате «Sequoia-512» («Acusón», США) по общепринятой методике (Мухарлямов H M , Белеи-ков Ю Н., 1981). Определяли толщину стенок ЛЖ и размеры камер сердца в систолу и диастолу, по формуле Devereux R.B (1989) рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) Конечный диастол ич ее кий объем рассчитывали по формуле L Teichholz На основании полученных расчетным способом показателей конечного диастолического объема и ударного объема вычисляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Также рассчитывали индекс локальной сократимости миокарда левого желудочка (ИЛС) путем визуализации ЛЖ в В-ре жиме с условным делением его на 16 сегментов (Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 1999).

Для оценки диастолической функции ЛЖ выполняли допплерографию трансмитрального кровотока. Определяли пиковые скорости трансмитрального кровотока в периоды раннего (ПСРН) и позднего диастолического наполнения (ПСцн), их соотношение (ПСрн/ПСпн), а также время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT).

Исследование ЭЗВД плечевой артерии проводили на ультразвуковом аппарате «Sequoia-512» («Acusón», США) по методике, изложенной в «Guidelines for ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilatation of the brachial artery» Американской коллегии кардиологов (Corretti M.C. et al., 2002). Для определения диаметра плечевой артерии и скоростных показателей кровотока в ней использовали ультразвуковой датчик высокого разрешения 7,5 МГц.

Исходно измеряли диаметр плечевой артерии в фазу диастолы желудочков (для чего ультразвуковое изображение синхронизировали с ЭКГ) на расстоянии 2 - 10 см от локтевой ямки, а также максимальную (Vn,^) и минимальную (Vnun) скорости кровотока в артерии, среднюю скорость в течение всего сердечного цикла (ТАМХ), затем рассчитывали индекс резистентности (RI) и пульсаторный индекс (PI) по формулам (Дергачёв А.И., Котляров П.М., 2003)-RJ = (V„, - V™)/ ТАМх pi = (v„»-v0M1yvm.x

Для создания реактивной гиперемии на предплечье накладывали манжету от прибора для измерения артериального давления (АД) и создавали компрессию, на 50 мм рг.ст. превышающую систолическое АД Время компрессии составляло 5 минут, после чего производили декомпрессию и повторное измерение вышеперечисленных параметров. Скоростные показатели кровотока оценивали в течение 15 - 20 секунд, а измерение диаметра артерии осуществляли через 45 - 60 секунд после декомпрессии, когда отмечается его максимальный прирост (Celermajer D.S et al., !992;LeesonP et al., 1997).

Показатель ЭЗВД плечевой артерии рассчитывали по формуле

ЭЗВД = (Д;-Д|)'Д,-100%, где Д - исходный диаметр плечевой артерии, Д: - диаметр плечевой артерии. измеренный после пробы с реактивной гиперемией

Методы статистической обработки Электронная база данных была создана с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2000 Последующая обработка данных выполнена на персональном компьютере Intel Celeron-1,7 с применением пакетов программ статистической обработки «Statis-tica 6 0 for Windows»

Результаты исследования представлены как X±mx*t95, где X - среднее арифметическое значение показателя, тх - средняя квадратичная ошибка среднего арифметического значения показателя, Ь; - табличное значение t-критерия Стьюдента, отвечающее доверительной вероятности 95% по числу степеней свободы п'=п-1

Нами применялись стандартные методы описательной и вариационной статистики с использованием параметрических критериев (Боровиков В П., 2003) При соответствии распределения значений изучаемого показателя закону нормального распределения, достоверность различий между группами определялась с помощью t-критерия Стьюдента В группах с малым числом наблюдений и при распределении значений изучаемых показателей, отличающимся нормального, применялись U-критерий Манна-Уитни для независимых и Т-критерий Вилкоксона для связанных выборок. Различия считались достоверными при р < 0,05.

Для определения взаимосвязи изучаемых показателей проводились одно-факторный и множественный корреляционный анализ Корреляционную связь между переменными оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г) Силу связи считали умеренной при 0,3 < |г| < 0,7, сильной при И >0,7.

РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Состояние ЭЗВД плечевой артерии у практически здоровых лиц. Для определения влияния одного из основных факторов риска ССЗ - курения на вазо-регулирующую функцию эндотелия, нами проведено определение ЭЗВД плечевой артерии в двух группах практически здоровых молодых людей, одну из которых составили некурящие лица, а вторую - курильщики. Для исключения патологии сердечно-сосудистой системы всем обследованным проводилось клиническое обследование с измерением АД, регистрация ЭКГ и ВЭМ. По результатам проведенных исследований все пациенты были признаны практически здоровыми.

Если при первоначальном измерении показателей, характеризующих кровоток в плечевой артерии (диаметр плечевой артерии, V^, V^, RI, PI, TAMX), достоверных различий между исследуемыми группами выявлено не было, то при проведении пробы с механической стимуляцией потоком крови в группе курильщиков регистрировали меньший диаметр плечевой артерии (р < 0,01) и более низкое значение ЭЗВД (р < 0,05), чем у некурящих пациентов Доля лии с нарушенной ЭЗВД также была большей среди курильщиков (табл 1)

Таблица I

Показатели кровотока по плечевой артерии у практически здоровых чо-лодых людей после пробы с механической стимуляцией потоком крови

Показатель Некурящие (п = 21) Курильщики (л = 19)

Диаметр плечевой артерии, мм 4,31*0,19" 3.80±0,23

V»,. м/с 1,70*0,21 1,55*0,13

V»», м/с 0,45*0,06 0,46*0.08 1

ТАМ\, м/с 0.81*0.12 0,77*0,11

Р1 1,65*0,27 1,51*0,21 I

ЯЛ 0.74*0,02 0,71*0,04 i

ЭЗВД % 10,1*2,1 ' 6.4*2,1

Случаев сниженной ЭЗВД (%) 7 (33,3%)" 14 (74.7%)

Достоверность различий средних значений показателей по 1-крнгтерию Стьюдента для независимых переменных между группами ' - р < 0,05, - р < 0,01

Значимых корреляций между показателем ЭЗВД и полом, возрастом, а также антропометрическими данными обследованных обнаружено не было Выявлена значимая прямая корреляционная связь средней силы между возрастом обследованных и диаметром плечевой артерии (г = 0,54, р < 0,05), а также умеренные корреляционные связи между ЭЗВД и исходными скоростными характеристиками кровотока: прямая связь с V^ (г = 0,37, р < 0,05) и обратная с Vb« (г = -0,32, р < 0,05).

Таким образом, у молодых здоровых курильщиков значимо нарушена ЭЗВД плечевой артерии, что согласуется с данными ряда других исследователей. Полученный факт свидетельствует о том, что курение приводит к повреждению сосудистого эндотелия.

Функциональное состояние эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения II и 111 ФК. При обследовании группы больных со стабильной стенокардией напряжения II и II) ФК выявлено, что у 42 больных (80,8%) отмечался недостаточный прирост диаметра плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком, причём у 6 (11,5%) отмечалась парадоксальная констрикторная реакция, свидетельствующая о более существенном нарушении синтеза оксида азота эндотелием Среднее значение ЭЗВД составило 6,3 ± 1,9%, при нижней границе нормы не менее 10%. Следует отметить, что кон-стрикторный тип реакции у здоровых пациентов не отмечался ни разу Эндоте-лиемия (число ДЦЭ более 5 в 100 мкл) была выявлена у 48 больных (92,3%), в среднем по группе данный показатель составил 6,6 ± 0,7 клеток в 100 мкл, что свидетельствует о непосредственном вовлечении в патологический процесс сосудистой стенки.

Выявлена обратная умеренная значимая корреляционная связь между уровнем ДЦЭ и приростом диаметра плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией (г = -0,43, р < 0,01), что свидетельствует о взаимосвязи показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелия Также установлены прямые умеренные корреляционные связи между уровнем эндотелие-мии и концентрацией КФК (г = 0,48, р < 0.001), ЛДГ (г = 0,37, р < 0,01) и кальция (г - 0,3, р < 0,05), а также обратная умеренная корреляционная связь с кон-

центраиией калия (г = -0,35, р < 0,001) Установлена обратная умеренная корреляционная связь между ЭЗВД плечевой артерии и уровнем кальция (г = -0,42, р 0,001) Перечисленные связи позволяют предположить наличие общих повреждающих механизмов, воздействующих на миокард и сосуды, а также зависимость функционального состояния эндотелия от электролитного состава крови.

Таким образом, у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК обнаружены признаки эндсггелиальной дисфункции, проявляющиеся повышенным уровнем ДЦЭ крови и снижением дилатации плечевой артерии в ответ на механическую стимуляцию кровотоком. Эти данные подтверждают положение о вовлечении эндотелия в патогенез ИБС

Влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения П и III ФК Все больные опытной группы (п = 18), которым в дополнение к стандартной терапии ИБС был назначен аторвастатин в суточной дозе 10 мг, перенесли лечение удовлетворительно Побочных эффектов, требовавших отмены препарата, не выявлено.

Аторвастатин продемонстрировал выраженный гиполипидемический эффект До начала терапии аторвастатином гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л или ЛПНП более 3 ммоль/л) отмечалась у 16 (88,9%) пациентов, а после месяца приёма аторвастатина липидный спектр крови нормализовался у большинства больных и не достиг целевого уровня только у 3 (16,7%) пациентов Наиболее выраженный эффект аторвастатин продемонстрировал в отношении атерогенной фракции ЛПНП, снизив её уровень на 30,4% (с 4,21 ± 0,44 до 2,93 ±0,36 ммоль/л, р < 0,001). Уровень антиатерогенной фракции ЛПВП снизился значительно в меньшей степени, на 10,8% (с 1,39 ± 0,13 до .1,24 ±0,11 ммоль/л, р < 0,05), а уровень ХС снизился на 26,3% (с 6,58 ± 0,87 до 4,85 ± 0,46 ммоль/л, р < 0,001) Таким образом, приём аторвастатина в течение месяца привёл к нормализации липидного спектра крови у большинства пациентов преимущественно за счёт снижения уровня атерогенной фракции липопротеидов.

При изучении данных эхокардиографии в динамике обнаружено уменьшение толщины ЗСЛЖ (с 1,16 ± 0,06 см до 1,07 ± 0,06 см, р < 0,05) и ММЛЖ (с 249,1 ± 15,4 г до 237,0 ± 12,4 г, р < 0,05), что может быть обусловлено действием аторвастатина, направленным на предотвращение ремоделирования миокарда ЛЖ. Вполне вероятно, что при более длительных сроках комплексной терапии с применением аторвастатина его эффект на показатели центральной гемодинамики будут более выраженными.

Среди показателей диастолической функции ЛЖ на фоне комплексной терапии с применением аторвастатина отмечалось увеличение соотношения ПСрн к ПС1Ш (со' 108,6 ± 21,5% до 122,8 ± 19,6%, р < 0,05), что может свидетельствовать о положительном влиянии данного препарата на внутрисердечную гемодинамику.

На фоне комплексной терапии с применением аторвастатина отмечалось улучшение показателей ВЭМ, характеризующих коронарный кровоток На фоне стандартной терапии ВЭМ проба была расценена как положительная у 17

пацистои (44,4%), а после добавления в схему лечения аторвастатина - лишь > 12 (66,7%). р 0,05 Значимо возросли максимальная ЧСС (от 120,0 - 3,3 до 125,2 i 5,5 уд / мин, р < 0,05) и величина ДП (от 181,6 ± 12,9 до 200,5 ± 17,3 ед , р < 0,05), а также ЧСС, при которой возникали ишемические изменения на ЭКГ, либо болевой синдром (от 110,0 х 4,2 до 117,9 ± 3,9 уд / мин, р < 0,05) Время выполнения нагрузочной пробы и максимально выполненная ступень нагрузки, а также выраженность депрессии сегмента ST при этом значимо не изменялись, наблюдалась лишь тенденция к улучшению данных показателей Таким образом, добавление к стандартной терапии стабильной стенокардии напряжения аторвастатина продемонстрировало улучшение некоторых параметров, характеризующих коронарный кровоток.

Данные, отражающие динамику функционального состояния эндотелия представлены в табл. 2.

Таблица 2

Состояние ЭЗВД плечевой артерии и уровень эндотелиемии у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК на фоне стандартной терапии и

комплексной терапии с применением аторвастатина

Показатель Исходно Месяц стандартной терапии Месяц терапии + «торвастатин Уровень значимости, р

Диаметр плечевой артерии исходно, мм 4,15*0.21 4,18*0,21 4.42*0,21 р,.э < 0,05

Диаметр плечевой артерии после пробы, мм 4,32*0,21 4,41*0,30 4,85*0,23 Pi-з < 0,01, pj-ч < 0.05

Ущ., ИСХОДНО, М/С 0,82*0,06 0,83*0,08 0,92*0,05 Pi.ji P2-i <0,05

Уши исходно, м/с -0.16*0,06 -0.12*0,07 -0.16А0.01 Pl-2, Р2-1 < 0,05

V,., после пробы, м/с 1,16*0,12 1.24*0,12 1,37*0,10 Pi.i < 0,05

Увш после пробы, м/с 0,17*0,08 0,20±0,08 0.21*0,05 н.д

ТАМХ исходно, м/с 0,13±0,03 0,15*0,04 0,14*0.02 н.д

ТАМх после пробы, м/с 0,43*0,08 0.49*0.08 0,50*0,06 н д

Р1 исходно 8.93*1,75 9,35*3,32 8,17*0,77 н д

Р1 после пробы 2,94*0,77 2.86*0,73 2,50*0.27 н д

Я! исходно 1,19*0,06 1,13*0,08 1.31*0,08 рм < 0.05

Ю после пробы 0,90*0,08 0,89*0,08 0,85*0,03 н д

ЭЗВД плечевой артерии, % 1,7*2,1 3,0*1,86 7,4*3,57 Рьз <0,01, P2J < 0.05

ДЦЭ, клеток в 100 мкл 7,9*1,4 7,3*1.0 5,2*0,8 р,л, рз., < 0.05

Между значениями показателей, определённых при рандомизации и через месяц стандартной терапии значимых различий выявлено не было Через месяц комплексной терапии с применением аторвастатина отмечалось значимое увеличение диаметра плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией Если при первом исследовании нарушение ЭЗВД плечевой артерии отмечалось у 15 больных (83,3%), через месяц стандартной терапии - у 14 (77,8%), то после применения аторвастатина доля пациентов с нарушенной ЭЗВД снизилась до 44,4% (8 больных) (рис. I), р < 0,05

100%-, 80%-60%-40% 20%-0%-

■ Сниженная ЭЗВД

плечевой артерии □ Нормальная ЭЗВД плечевой артерии

1 - исходно; 2 - стандартна ! терапия; 3 - терапия + аторвастатан

Рисунок 1 Число больных с нормальной и сниженной ЭЗВД плечевой артерии на фоне стандартной и комплексной терапии стабильной стенокардией напряжения II и III ФК.

Содержание ДЦЭ крови при первоначальном определении и после месяца стандартной терапии значимо не различалось, превышая уровень условной нормы у 16 (88,9%) и 15 (83,3%) больных соответственно Через месяц комплексной терапии с применением аторвастатина уровень эндотелиемии значимо снизился (с 7,3 ± 1,0 до 5,2 ± 0,8 клеток /100 мкл, р < 0,05) хотя и не достиг нормального уровня, превышая его у 11 пациентов (61,1%) При этом значимого различия в количестве больных с нормальным содержанием ДЦЭ между группами не отмечалось, р > 0,05.

Таким образом, аторвастатин наряду с отчетливо выраженным гиполипи-демическим эффектом положительно воздействовал на некоторые характеристики функционального состояния эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК, а комплексная терапии стабильной стенокардии напряжения с использованием данного препарата была эффективнее стандартной схемы лечения, включавшей пролонгированные нитропрепараты, ß-адреноблокаторы и ацетилсалициловую кислоту.

Функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным синдромом У всех больных с ОКС было выявлено снижение ЭЗВД плечевой артерии, при этом не отмечено значимых различий между пациентами с нестабильной стенокардией (НС) и non-Q инфарктом миокарда (ИМ) С учётом данного факта, а также схожести патогенеза НС и non-Q ИМ, мы в дальнейшем рассматривали данных пацненгов как больных с ОКС, не дифференцируя подгруппы по клиническому варианту течения

Было установлено, что показатель ЭЗВД плечевой артерии у больных с ОКС был достоверно ниже, а нарушения ЭЗВД выявлялись чаще, чем в группе

больных со стабильной стенокарлией напряжения II и III ФК (табл 3) Следовательно, рашитис острых форм ИБС ассоциировано с более выраженным нарушением ваюдилатирующей функции эндотелия.

Таблица 3

Показатели ЭЗВД плечевой артерии и частота встречаемости нарушения вазо-регуляторной функции эндотелия у больных с ОКС и стабильной стенокардией

напряжения II и III ФК

Поотатель Стабильная стенокардия напряжения II и III ФК ( п =52) ОКС (п = 25) Уровень значимости различий, р

ЭЗВД плечевой артерии, % 6,3±1,9 l,8.fcl,6 р< 0,001

Парадоксальная реакция, чел (%) 6(11,5%) 6 (24%) н д

Сниженная ЭЗВД чел (%) 42 (80,8%) 25 (100%) р < 0,05

Нормальная ЭЗВД чел (%) 10(19,2%) 0 р < 0.001

Влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и дисфункцию эндотелия у больных с острым коронарным синдромом На момент поступления в стационар по большинству основных биохимических критериев подгруппы В и Г больных с ОКС были сопоставимы, а через две недели терапии динамика данных показателей в обеих исследуемых подгруппах была однонаправленной и не зависела от факта применения квинаприла, что позволяет сделать вывод о его метаболической нейтральности

У больных с ОКС, вне зависимости от факта применения в схеме терапии ИАПФ, через две недели лечения отмечалась аналогичная динамика показателей ЭхоКГ. Таким образом, обе схемы терапии больных с ОКС в течение двух недель показали практически одинаковую эффективность по степени влияния на параметры центральной гемодинамики

При первоначальном обследовании пациентов с ОКС ЭЗВД плечевой артерии была более низкой в группе больных, которые в последующем в схеме комплексного лечения получали квинаприл (-0,2 ± 2,0% и 4,0 ± 2,2% соответственно, р < 0,01), остальные показатели состояния эндотелия плечевой артерии значимо не различались.

Через 2 недели лечения у больных, получавших квинаприл, отмечено значимое увеличение прироста диаметра плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком, а также снижение диаметра плечевой артерии и повышение максимальных и средней за сердечный цикл скоростей кровотока в артерии как в состоянии покоя, так и после пробы с механической стимуляцией кровотоком (табл 4)

Таблица 4

Динамика показателей ЭЗВД у больных с ОКС, получавших квинапрнл

Показатель Исходно Через 2 недели тера- ! Уровень значимости (11=12) ' пии(п=12) I различии, р

Диаметр плечевой артерии исходно, мм 4,99*0,51 4,35*0,03 р < 0,05

Диаметр плечевой артерии после пробы, мм 5.14±0,35 | 4,56*0.22 р < 0,05

Ущ., исходно, м/с 0,56*0,07 0.67±0.08 р < 0,01

Уте, ИСХОДНО, м/с -0.19*0,03 -0,16*0,04 и д

^ пи» после пробы, м/с 1.02*0.11 1,34*0.08 р< 0.001

Утп после пробы, м/с 0.2 8*0,10 0,38*0,07 р < 0,05

ТАМ\ исходно, м/с 0,07*0.02 0,10*0,01 р < 0,05

ТАМ\ после пробы, м/с 0,4 7*0,02 0.68*0,09 р< 0,001

Р1 исходно 10,14*2,05 11,37*2,79 н д

Р1 после пробы 2,02*0,90 1,72*0,25 ид

Ю исходно 1,34*0,04 1,23*0,03 р < 0,001

Ю после пробы 0,74*0.11 0,77*0,05 н д

ЭЗВД плечевой артерии, V. -0,2*2,0 5,2*2,2 р< 0,001

У больных, не получавших ИАПФ, значимого изменения ЭЗВД плечевой артерии после двух недель терапии не отмечено, скоростные показатели крово-

тока в артерии также оставались на прежнем уровне (табл. 5)

Таблица 5

Динамика показателей ЭЗВД у больных с ОКС, не получавших ИАПФ

Показатель Исходно Через 2 недели тера- Уровень значимости

(п = 13) пии (п= 13) различий, р

Диаметр плечевой артерии исходно, мм 4,79±0,46 4,43*0,20 н д

Диаметр плечевой артерии после пробы, мм 5,14*0,39 4,53*0,22 р < 0,05

ути исходно, м/с 0,78*0,24 0,64*0,08 н д

уют исходно, м/с -0,19*0,04 -0,16*0,02 ид

Упш после пробы, м/с 1,23*0,22 1,21*0,19 на

У„„„ после пробы, м/с 0,26*0,10 0.31*0,07 н д

ТАМ\ исходно, м/с 0,14*0,06 0,10*0,02 н д

ТАМ\ после пробы, м/с 0,50*0,09 0,59*0,12 на

Р1 исходно 7,57*2,07 10,93*1,16 р < 0,01

Р1 после пробы 2,33*0,87 2.25*0,46 н д

Ш исходно 1,25*0,04 1,25*0,01 н д

Ш после пробы 0,81*0,09 0,87*0,09 н д

ЭЗВД плечевой артерии, % 4,0*2,2 2,6*1,4 н д

Таким образом, применение квинаприла в комплексной терапии больных с ОКС в течение 2 недель привело к улучшению показателей ЭЗВД плечевой артерии без значимого изменения других лабораторно-инструментальных показателей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Концепция факторов риска является на сегодняшний день одним из главных постулатов в кардиологии При этом курение считается едва ли не основным фактором риска за счет многочисленных механизмов действия табачного дыма на процесс атерогенеза Показано, что только курение является сильным предиктором ранней манифестации ИБС (Шерашов В С., Шерашова Н.В., 2003)

В нашем исследовании обнаружено значимое снижение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком у молодых здоровых курильщиков в сравнении с сопоставимыми по возрасту некурящими лицами, что согласуется с данными других исследователей (Celermajer D.S et al., 1993, Ichiki К el al., 1996). Кроме того, показана достоверно большая встречаемость эндотелиальной дисфункции среди курящих, что ещё раз подтверждает негативное влияние курения на сосудистую стенку, в итоге приводящее к развитию и прогрессированию атеросклеретического поражения сосудов. В ряде работ показано, что отказ от курения приводит через несколько месяцев к восстановлению вазорегулирующей функции эндотелия, а, значит, и к снижению риска развития ИБС и её осложнений Следовательно, отказ от курения является важнейшей и наиболее доступной мерой первичной профилактики ИБС, в том числе за счёт восстановления синтеза оксида азопга сосудистым эндотелием.

Проблема оптимизации терапевтического лечения стабильных форм ИБС остаётся по-прежнему актуальной. В последние годы наряду с применением основных антиангинальных препаратов (нитраты, p-адреноблокаторы и антагонисты кальциевых каналов) в комплексной терапии ИБС всё большее применение находят препараты группы ингибиторов З-гидрокси-З-метил-глутарил ко-энзим-А редуктазы, или статины Терапия статинами приводит к достоверному снижению смертности и частоты развития осложнений коронарного атеросклероза в различных клинических группах, что подтверждено данными ряда крупных многоцентровых исследований (4S, LIPID, HPS, CARE), ставших классическими работами в области доказательной кардиологии.

В нашем исследовании мы обнаружили достоверное улучшение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком и снижение уровня эндотелиемии крови уже через 1 месяц приёма аторвастатина, что свидетельствует о положительном влиянии данного препарата на продукцию оксида азота эндотелием и состояние стенки сосуда, что согласуется с данными ряда исследований (Балахонова Т В. и соавт., 2002; Bogaty Р et al., 2003) Улучшение функции эндотелия может объясняться как нормализацией липид-ного спектра крови, в основном, за счёт снижения концентрации атерогенной фракции ЛПНП, так и за счёт плеотропных эффектов, таких как прямое модулирующее действие на eNOS и противовоспалительное действие на сосудистую стенку (Balligand J.L., 2002) Хотя в ряде исследований и не было обнаружено корреляций между выраженностью гиполипидемического эффекта и улучшением ЭЗВД (Балахонова Т В и соавт., 2002, Treasure С.В et al, 1995), мы обнаружили обратную корреляционную связь между изменением концентрации ХС и повышением ЭЗВД Этот факт может объясняться тем, что в нашем исследо-

вании больные обследовались после месяца терапии с применением аторваста-тина. когда максимален вклад гнполипидемического компонента терапии

Положительная динамика показателей ВЭМ (ЧСС максимальная, ЧСС ишемии, ДГГ) и увеличение числа пациентов с отрицательной пробой на скрытую коронарную недостаточность после включения в схему терапии аторваста-тина может быть обусловлена его влиянием на функцию эндотелия Вероятно, отмеченный рядом авторов антиишемический эффект аторвастатина также объясняется его положительным действием на синтез эндотелием оксида азота (Stone P H et al., 2005). Кроме того, при применении аторвастэтина нами отмечено улучшение диастолической функции ЛЖ, возможным объяснением которой также может являться улучшение эндотелиальной функции.

Таким образом, результаты нашей работы свидетельствуют в пользу включения аторвастатина в комплексную схему терапии стабильной стенокардии напряжения II и III ФК у лиц с нормальным или незначительно повышенным уровнем ХС, наряду со стандартными антиангинальным препаратами и ан-тиагрегантами. Комплексная терапия с применением аторвастатина продемонстрировала своё преимущество перед стандартной схемой лечения стабильной стенокардии напряжения за счёт улучшения функции сосудистого эндотелия, диастолической функции левого желудочка и повышения коронарного резерва.

Исследования последнего десятилетия изменили традиционные взгляды на патогенез ОКС Нарушение функционального состояния эндотелия в настоящее время рассматривают в качестве одного из возможных пусковых факторов развития данного состояния, приводящего к дестабилизации течения ИБС (Беркович O.A. с соавт., 2003, Kathir К., Adams M.R., 2003).

По нашим данным у больных с ОКС отмечается значительное нарушение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком, выявленное у всех пациентов и выраженное в большей степени, чем у больных со стабильным течением ИБС. Кроме того, отмечена тенденция к большей встречаемости парадоксальной констрикторной реакции плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией, свидетельствующей о более тяжёлом нарушении системы синтеза оксида азота эндотелием. Эти факты могут объясняться тем, что дестабилизация атеросклеротической бляшки и развитие ОКС сопровождается резким нарушением синтеза и биодоступности оксида азота, что находит отражение в нарушении вазорегулирующей деятельности эндотелия, тогда как при стабильном течение ИБС недостаток оксида азота не носит такой выраженный характер и приводит лишь к умеренному нарушению вазодилата-ции. Наши данные согласуются с результатами работы Л.И. Кательницкой и соавт (2003), в которой также показано более выраженное нарушение ЭЗВД плечевой артерии у .больных с острым течением ИБС в сравнении с больными со стабильным течением заболевания. При этом значимых различий в значениях ЭЗВД между больными с разными клиническими вариантами ОКС (НС и non-Q ИМ) обнаружено не было, что объясняется общностью их патогенеза

Таким образом, результаты нашего исследования подтверждают наличие нарушенной ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком у больных с ОКС и участие эндотелиальной дисфункции в патоге-

незе данною состояния, что согласуется с данными единичных исследований других авторов (Джагессар Р К , 2003, Македонская М В., 2003)

Несмотря на полученные в последние годы данные об участие эндотелия в патогенезе ОКС, практически не изучены эффекты применения в остром периоде заболевания фармакологических препаратов, устраняющих эндотелиаль-ную дисфункцию В частности, не определены показания к назначению при остром коронарном синдроме ИАПФ у лиц с сохранённой систолической функцией ЛЖ.

По данным нашего исследования, краткосрочное применение квинаприла у больных с ОКС в суточной дозе 10 мг в течение 2 недель с момента поступления в стационар продемонстрировало значимое повышение ЭЗВД плечевой артерии и снижение числа пациентов с парадоксальной констрикторной реакцией, что может свидетельствовать об улучшении синтеза оксида азота эндотелием. У больных, не получавших ИАЛФ, показатели ЭЗВД плечевой артерии в процессе лечения не менялись. Отсутствие значимых различий в динамике показателей ЭКГ и ЭхоКГ между сравниваемым»! группами может объясняться коротким сроком наблюдения, недостаточным для реализации полного спектра действия эффектов ИАПФ. Назначение квинаприла больным с ОКС в остром периоде заболевания при отсутствии противопоказаний представляется патогенетически целесообразным, учитывая положительное влияние последнего на функцию сосудистого эндотелия и возможное улучшение прогноза заболевания у лиц с нормализовавшейся функцией эндотелия.

Таким образом, сосудистый эндотелий является важнейшей метаболически активной системой, принимающей участие в патогенезе прогрессирования атеросклероза и развитии ИБС, именно через эндотелий реализуется патогенное воздействие всех известных факторов риска ССЗ Накопление новых экспериментальных и клинических данных, проведение крупных исследований, оценивающих влияние эндотелиальной дисфункции на длительность и качество жизни пациентов с ССЗ, частоту и вероятность развития сосудистых катастроф всё более и более повышают актуальность изучения вопросов сосудистой биологии и, в частности, состояния эндотелия Наше исследование по изучению функционального состояния эндотелия и возможностей воздействия на него фармакологических препаратов различных химических групп позволяет по-новому взглянуть на решение проблемы атерогенеза, а также первичной и вторичной профилактики ИБС.

ВЫВОДЫ:

1. У молодых практически здоровых курильщиков частота встречаемости нарушенной эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком достоверно выше (74,3 %), чем в сопоставимой по возрасту группе некурящих лиц (33,3 %).

2. У больных стабильной стенокардией напряжения II и П1 ФК отмечается нарушение ЭЗВД плечевой артерии при пробе с механической стимуляцией кровотоком и повышенный уровень циркулирующих десквамированных эндо-телиоцитов, что подтверждает вовлечение эндотелия в патологический процесс

У больных с ОКС нарушение ЭЗВД плечевой артерии более выражено, чем \ больных со стабильным течением ИБС

3 Применение аторвастатина в комплексной терапии больных со стабиль-нон стенокардией напряжения II и III ФК в течение месяца приводит к достоверному увеличению ЭЗВД плечевой артерии и снижению уровня эндотелие-мии. а также улучшению ряда велоэргометрических показателей, характеризующих коронарный кровоток

4 Включение в схему терапии ОКС квинаприла в течение 2 недель в суточной дозе 10 мг приводит к улучшению вазорегулируюшей функции сосудистого эндотелия

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ"

1 В клинической практике целесообразно применение методов определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и десквамированных эн-дотелиоцитов крови у больных ИБС для определения степени тяжести течения заболевания, а также оценки эффективности проводимой терапии

2 Применение аторвастатина в суточной дозе 10 мг в комплексном лечении больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК повышает эффективность базисной терапии, в том числе за счет улучшения вазорегулируюшей функции эндотелия

3 В комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом с целью улучшения эндотелиальной функции рекомендовано использование квинаприла в суточной дозе 10 мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Никифоров В С Эндотелиальная дисфункция и показатели гемодинамики при хронической сердечной недостаточности /ВС Никифоров, А С. Галенко, А Е. Филиппов, А.С Свистов Н Сердечная недостаточность'2002 Тез ежегодн Всерос конф О-ва специалистов по сердеч недостаточности, 9-11 дек 2002г -М.: Б.и., 2002. - С. 109.

2 Никифоров B.C. Возможности оценки качества жизни у больных с сердечной недостаточностью на фоне постинфарктного кардиосклероза / В.С Никифоров, А О Недошивин, А Э Кутузова, А Е Филиппов, А.С. Галенко, А С Свистов, С.Н. Шуленин // Вестн. аритмологии - 2003. - Т. 31, прил. А: Медико-соц акция Неделя здорового сердца и мозга, 21-25 апр 2003г., Науч сессия Сев-Зап окр центра сердеч -сосудистых заболеваний Минздрава РФ: Совершенствование и развитие кардиологической службы Северо-Западного федерального округа. Науч.-пракг конф ■ П]юфилактика и лечение сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний' Материалы конф и науч сессии - С 84

3 Филиппов АЕ Медикаментозная коррекция дисфункции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца / А Е Филиппов, В С Никифоров, А С Галенко, А С Свистов // VI Всерос науч -практ конф., посвящ 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Воен-мед акад, 22-23 апр. 2003г., Санкт-Петербург Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении - СПб . Б и , 2003 - С 300-301

4 I алснко А С Качество жизни в процессе медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия /АС Галенко, В С Никифоров, С H Шуленин, А.Е Филиппов, АС Свистов // Кардиология СНГ - 2003. -Т 1, №1, прил. Сб тез Конгр ассоц Кардиологов стран СНГ, 18-20 сент 2003г., Санкт-Петербург Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии - С 58.

5. Никифоров B.C. Способ определения функционального класса хронической сердечной недостаточности /ВС Никифоров, А.С Галенко, А Е Филиппов, А С Свистов // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике. - СПб.: Б.и., 2003. - С 19.

6. Галенко A.C. Влияние аторвастатина на дисфункцию эндотелия у боль- I ных ИБС / А С Галенко, С.Н. Шуленин // Бюл НИИ кардиологии им В. А. Ал-

мазова. - 2004. - Т. 2, №1. - С. 185

7. Галенко А.С Возможности ультразвукового исследования в комплексной диагностике ранних проявлений ишемической болезни сердца / A.C. Галенко, Л.И. Слободяник, С.Н. Шуленин // Юбил конф «Современная лучевая диагностика в многопрофильном лечебном учреждении», посвящ 75-летию кафедры рентгенологии и радиологии Воен.-мед акад., 8-10 окт. 2004г - СПб.' Б.и., 2004. - С. 71.

8. Галенко A.C. Дисфункция эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и клинически здоровых курильщиков / Медицинский академический журнал. - 2004 - Т. 4, №3, прил 5' Юбил науч. конф. молодых учёных Сев -Зап. региона: Материалы конф. - С 210.

Подписано в печать Л" 10.05 Формат 60x84 '/,

Объем 17» пл._Тираж 100 экз._Заказ № К£6

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул. Академика Лебедева, 6

'St, "'"У-;

* С," V < <" -i- «;

РНБ Русский фонд

2006-4 15213

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в настоящее время являются основной причиной смертности населения экономически развитых стран, в том числе и России. По данным на 2002 год ССЗ занимали первое место среди причин смерти населения трудоспособного возраста (25 — 65 лет), являясь причиной летального исхода у 36% мужчин и 41% женщин (Оганов Р.Г., Масленникова ГЛ., 2004). На этом фоне продолжается рост заболеваемости и смертности от ССЗ в нашей стране: за период с 1992 по 2002 год смертность от ССЗ в Российской Федерации выросла с 646 до 849 случаев на 100000 населения, средний показатель смертности от ССЗ в России был почти в 3 раза выше, чем в экономически развитых странах Европы (Великобритании, Германии, Франции и Финляндии), а долгосрочные тенденции свидетельствуют о его дальнейшем росте (Самородская И.В., 2004). Заслуживает внимание тот факт, что рост смертности происходит, в основном, среди лиц молодого, репродуктивного и трудоспособного возраста. Именно это определяет тяжёлую демографическую ситуацию, сложившуюся в Российской Федерации (Чазов Е.И., 2004). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является причиной смерти у 46,8% больных, умерших от ССЗ (Харченко В.И. и соавт., 2005), и это обуславливает высокую актуальность разработки новых подходов к диагностике и лечению данного заболевания.

Научно-технический прогресс привел к созданию новых эффективных медикаментозных средств и внедрению методов хирургической реваскуляри-зации миокарда, позволивших значительно улучшить клиническое состояние и качество жизни больных ИБС. Но, несмотря на развитие медицинской науки и появление новых данных об этиологии и патогенезе ИБС, проблема оптимально эффективной терапии этого заболевания далека от своего окончательного решения.

В последние годы внимание многих учёных привлекает изучение функции сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе ИБС (Алмазов В.А. и соавт., 2001; Коломоец Н.М., 2001; Liu Z., et al., 1998). Рядом исследователей показано, что нарушение функционального состояния эндотелия является важным самостоятельным фактором риска развития ИБС (Мазур Н.А., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003; Hinderliter A.L., Caughey M., 2003). Разработка неинвазивных и достаточно доступных методов исследования функционального состояния эндотелия у больных ССЗ (Иванова О.В. и соавт., 1998; Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998; Джурич Д. и соавт., 2000; Марцинкевич Г.И. и соавт., 2000; Celermajer D.S. et al., 1992; Leeson P. et al., 1997) способствовала увеличению количества научных работ, посвященных данному вопросу. Немедикаментозные и фармакологические воздействия на сосудистый эндотелий являются одними из перспективных, патогенетически обоснованных современных направлений терапии ИБС (Lusher T.F., Noll G., 1995; Anderson T.J., 1999) и могут использоваться в качестве как первичной (Яковлев В.М. и соавт., 2000; Аметов А.С. и соавт., 2004а), так и вторичной профилактики ИБС (Ситникова М.Ю. и соавт., 2004).

Таким образом, изучение функции сосудистого эндотелия при ИБС остаётся одной из актуальных проблем современной кардиологии, а возможности оптимизации терапии данного заболевания на основе коррекции эндоте-лиальной дисфункции требуют дальнейшего всестороннего изучения.

Цель исследования:

Изучить влияние ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазы (статинов) и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) на функциональное состояние эндотелия у больных с различными клиническими вариантами течения ИБС.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональное состояние эндотелия у практически здоровых лиц и оценить влияние курения на показатели эндотелийзависимой дилатации (ЭЗВД) плечевой артерии (ПА) у данной группы пациентов.

2. Исследовать функциональное состояние эндотелия у больных со стабильной стенокардией напряжения (ССН) П и III функциональных классов (ФК) и острым коронарным синдромом (ОКС).

3. Определить влияние аторвастатина на динамику лабораторно-инструментальных показателей и эндотелиальную дисфункцию у больных ССН II и III ФК.

4. Оценить влияние квинаприла на динамику лабораторно-инструментальных показателей и функционального состояния эндотелия у больных с ОКС.

Научная новизна исследования:

Впервые изучено функциональное состояние эндотелия при ОКС, а также воздействие на эндотелий кратковременного курсового лечения атор-вастатином и квинаприлом при различных клинических вариантах ИБС.

Показано, что у больных с различными клиническими формами ИБС частота и степень выраженности эндотелиальной дисфункции выше по сравнению со здоровыми лицами. Впервые выявлено, что у больных с ОКС снижение ЭЗВД ПА при пробе с механической стимуляцией кровотоком выражено в большей степени, чем у больных со ССН II и III ФК.

Впервые изучено содержание в периферической крови десквамирован-ных циркулирующих эндотелиоцитов (ДЦЭ) у больных ССН II и III ФК, а также влияние на уровень ДЦЭ комплексной терапии с применением аторвастатина.

Показано, что использование аторвастатина в комплексной терапии больных ССН II и III ФК благоприятно влияет на функциональное состояние эндотелия, независимо от основного (гиполипидемического) действия препарата.

Установлено, что применение квинаприла в комплексной терапии ОКС восстанавливает сосудистую реактивность в большей степени, чем стандартная схема лечения без применения ИАПФ.

Практическая значимость: Продемонстрирована целесообразность применения в клинической практике методов определения ЭЗВД ПА и ДЦЭ крови у больных ИБС для изучения функции сосудистого эндотелия, а также оценки эффективности проводимой терапии.

Показана более высокая эффективность комплексной терапии с применением аторвастатина у больных ССН II и III ФК по сравнению со стандартной схемой лечения, в том числе за счёт улучшения вазорегулирующей функции эндотелия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У практически здоровых молодых курильщиков отмечается нарушение ЭЗВД ПА при пробе с реактивной гиперемией, что подтверждает реализацию патогенетического воздействия курения на процесс атерогенеза через сосудистый эндотелий.

2. У больных с ОКС отмечается более выраженное нарушение вазоди-латирующей функции эндотелия в сравнении с пациентами со ССН II и III ФК.

3. Применение аторвастатина в комплексной терапии ССН II и III ФК в течение месяца благоприятно влияет на функциональное состояние эндотелия, улучшая ЭЗВД ПА и снижая уровень эндотелиемии; комплексное лечение ССН II и III ФК с включением аторвастатина более эффективно по сравнению со стандартной схемой терапии.

4. Использование квинаприла в комплексной терапии ОКС в течение 2 недель восстанавливает сосудистую реактивность в большей степени по сравнению со стандартной схемой лечения без применения ИАПФ.

Реализация и внедрение результатов исследования: Результаты исследования внедрены и используется в научной и диагностической работе кафедр пропедевтики внутренних болезней и военно-морской госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Материалы исследования используются в научной и учебной работе кафедры пропедевтики внутренних болезней, в лекционных циклах для курсантов и студентов 3 курса факультетов подготовки врачей, семинарских занятиях по циклу кардиология для врачей-интернов, клинических ординаторов 1 — 3 годов обучения.

Апробация и публикация материалов исследования: По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 печатных работ. Основные положения работы доложены и обсуждены на VI Всероссийской научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2003), конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2003, 2004),; Юбилейной научной конференции молодых учёных Северо-Западного региона, посвященной 60-летию Российской Академии Медицинских Наук (Санкт-Петербург, 2004).

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 28 таблицами и 11 рисунками. Список литературы включает 66 отечественных и 180 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. У молодых практически здоровых курильщиков частота встречаемости нарушенной ЭЗВД ПА при пробе с механической стимуляцией кровотоком достоверно выше (74,3 %), чем в сопоставимой по возрасту труппе некурящих лиц (33,3 %).

2. У больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК отмечается нарушение ЭЗВД ПА при пробе с механической стимуляцией кровотоком и повышенный уровень ДЦЭ, что подтверждает вовлечение эндотелия в патологический процесс. У больных с ОКС нарушение ЭЗВД ПА более выражено, чем у больных со стабильным течением ИБС.

3. Применение аторвастатина в комплексной терапии больных со стабильной стенокардией напряжения II и III ФК в течение месяца приводит к достоверному увеличению ЭЗВД ПА и снижению уровня эндотелиемии, а также улучшению ряда велоэргометрических показателей, характеризующих коронарный кровоток.

4. Включение в схему терапии ОКС квинаприла в течение 2 недель в суточной дозе 10 мг приводит к улучшению вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В клинической практике целесообразно применение методов определения ЭЗВД ПА и ДЦЭ крови у больных ИБС для определения степени тяжести течения заболевания, а также оценки эффективности проводимой терапии.

2. Применение аторвастатина в суточной дозе 10 мг в комплексном лечении больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК повышает эффективность базисной терапии, в том числе за счёт улучшения вазорегули-рующей функции эндотелия.

3.В комплексной терапии больных с ОКС в целях улучшения эндотели-альной функции рекомендовано использование квинаприла в суточной дозе 10 мг.