Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей

Матушевская, Юлия Игоревна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей

ДИССЕРТАЦИЯ

Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Матушевская, Юлия Игоревна Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей

На правах рукописи 0034578Б6

МАТУШЕВСКАЯ ЮЛИЯ ИГОРЕВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ ПСОРИАЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОГО БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ИНФЛИКСИМАБ НА ОСНОВАНИИ КЛИНИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

^ „ V

1 5 ДЕИ 2008

Москва - 2008

003457866

Работа выполнена в отделении клинической дерматологии Федерального государственного учреждения «Государственный научный центр дерматовенерологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Алексей Алексеевич Кубанов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук,

профессор Юрий Николаевич Перламутров

Доктор медицинских наук,

профессор Алексей Анатольевич Халдин

Ведущее научное учреждение: Российский Университет Дружбы Народов, Москва

Защита диссертации состоится « » 2008 года в 12

часов на заседании Диссертационного совета Д208.115.01 при Федеральном государственном учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий»

Автореферат разослан » М-О-Д-С^эА. 2008 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Наталия Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Псориаз - заболевание мультифакториальной природы. В его развитии важное значение имеют наследственные факторы, изменение деятельности эндокринной, нервной систем, неблагоприятное воздействие факторов внешней среды и др. (Скрипкин Ю.К., 1995, Мордовцев В.Н., 1999, Иванов O.JL, 1997, Владимиров В.В., 1999, Перламутров Ю.Н., 1999, Адаскевич В.П., 2006).

Многие зарубежные и отечественные исследователи отмечают ведущую роль иммунных механизмов в патогенезе псориаза (Резайкина А.В., 1995, Маркушева Л.И., 1998, Самсонов, 2000, Кубанова, 2005, Delves P.J. et al, 2000, Gottlieb A.B. et al, 2003, Veale DJ. et al, 2005). У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Thl-типа и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже. Цитокины этого профиля ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, ФНО-а обладают провоспалительной активностью (Bonifati С. et al, 1999, Delves Р J. et al, 2000, Ettehadi P. et al, 1994, Bos J.D. et al, 2005). При этом ключевую роль как провоспалительного цитокина играет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) (Bonifati С. et al, 1999, Elkayam O.I. et al, 2000, Winterfield L. et al, 2004, Veale DJ. et al, 2005). ФНО-а индуцирует синтез различных цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6, ИФН-у. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов (Кубанова А.А., 2005, Маркушева А.А., 2005, Amber Y. et al, 2004, Elkayam O.I. et al, 2000, Mastroianni A. et al., 2005, Bos J.D. et al, 2005).

С учетом изложенного можно объяснить хороший терапевтический эффект в терапии больных тяжелыми формами псориаза применение метотрексата, ретиноидов, циклоспорина, ПУВА- и РеПУВА-терапии, экстракорпоральной фотохимиотерапии (Кубанова А.А., 1995, Перламутров Ю.Н., 1999, Владимиров В.В., 2004, Молочков В.А., 2000, Волнухин В.А., 2003, Самсонов В.А., 2005). В основе механизма действия всех этих средств и методов, несмотря на их известные отличия, лежит иммуносупрессивный эффект. Однако эти методы лечения оказываются не всегда эффективными. В ряде случаев достигнутое клиническое излечение бывает кратковременным, либо на фоне проводимой терапии возникают побочные эффекты, иногда эти методы, с учетом противопоказаний к их применению, не MOiyr быть назначены больным (Довжанский И.С., 1991, Скрипкин Ю.К., 1995, Владимиров В.В., 1995, Мордовцев В.Н., 1996).

A.B., 2003, Короткий Н.Г., 2004, Уджуху В.Ю., 2004, Молочков В.А., 2004). В последние годы появились работы, информирующие о применении в терапии больных псориазом новых препаратов, полученных с помощью биотехнологических методов, так называемых «биологических агентов», специфично блокирующих рецепторы провоспалительных цитокинов (Кочершн Н.Г., 2003, Насонов Е.Л., 2005, Бадокин В.В., 2006, Кочергин Н.Г., 2007, Gottlieb A.B. et al, 2003, Gottlieb A.B. et al, 2004, Winterfield L. et al, 2004). Одним из представителей этих препаратов является инфликсимаб, механизм действия которого позволяет избирательно связывать как трансмембранный, так и сывороточный ФНО- а.

Инфликсимаб успешно применяется при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе, в патогенезе которых решающее значение имеют провоспалительные медиаторы, которые играют ключевую роль в развитии и прогрессировании заболеваний (Бадокин В.В., 2005, Насонов Е.Л., 2005, Robert С. et al, 1999, Ten Hove Т. et al, 2002, Van Den Brande J.M. et al, 2003, Amital H. et al, 2007). Имеющиеся работы, посвященные применению инфликсимаба в терапии больных псориазом, немногочисленны, и в них отсутствуют сведения об эффективности инфликсимаба у больных псориазом различных форм, степени выраженности клинического процесса и динамики показателей иммунной системы, играющих определенную роль в патогенезе псориаза, в процессе лечения. (Грибова A.A., 2004, Chaudhari U. et al, 2001, Feldman S.R. et al, 2004, Gottlieb A.B. et al, 2003, Winterfield L. et al, 2004).

Цель исследования. Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением препарата инфликсимаб на основании изучения ближайших результатов лечения, уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и адгезивных молекул (sICAM, Е-селектин).

Задачи исследования.

1. Изучить ближайшие результаты лечения с использованием препарата инфликсимаб у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности клинических проявлений.

2. Исследовать уровень цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови до лечения и после 6 недель лечения препаратом инфликсимаб по сравнению с группой больных, получавших общепринятые методы системной терапии.

3. Исследовать уровень растворимых молекул адгезии sICAM и Е-селектина в сыворотке крови до лечения и после 6 недель лечения с применением препарата инфликсимаб по сравнению с группой больных, получавших общепринятые методы системной терапии.

4. Изучить корреляцию ближайших результатов лечения больных псориазом с применением препарата инфликсимаб с уровнем

провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, Е-селектин) в сыворотке крови.

Научная новизна.

Проведено клинико-иммунологическое исследование, в рамках которого в терапии больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи был применен препарат инфликсимаб. Выявлена высокая клиническая эффективность по ближайшим результатам лечения (94,4%). Впервые в России изучен уровень сывороточных цитокинов и растворимых молекул адгезии до и после включения в терапию больных псориазом препарата инфликсимаб. Впервые в России в рамках клинического исследования осуществлен анализ провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, Е-селектин) у больных псориазом с помощью нового метода на основе проточной цитометрии (Multiplex assay). Показано, что использование препарата инфликсимаб достоверно снижает уровень растворимых молекул адгезии, что совпадает с мировыми данными.

Практическая значимость. Проанализированы ближайшие результаты лечения больных псориазом с использованием препарата инфликсимаб. Установлено, что применение препарата инфликсимаб целесообразно в терапии у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи, у которых отсутствует эффект или наблюдаются короткие ремиссии после назначения общепринятых методов системной терапии. Определение уровня Е-селектина на 6 неделе лечения может служить лабораторным методом подтверждения эффективности терапии больных псориазом с использованием инфликсимаба.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показана высокая эффективность терапии с применением инфликсимаба при лечении больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности кожного процесса.

2. Концентрация растворимых молекул адгезии sICAM и Е-селектина, а также цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови больных псориазом повышена по сравнению с нормой.

3. В результате лечения больных псориазом с включением инфликсимаба наблюдается снижение уровня sICAM и Е-селектина в крови, начиная с 6 недели в отличие от системной терапии общепринятыми методами.

4. Положительный клинический эффект терапии препаратом инфликсимаб, оцениваемый по индексу PASI, коррелирует с уменьшением значений sICAM и Е-селектина.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ «ГНЦЦ Росмедтехнологий».

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2007), на пленарном заседании Московского общества дерматологов и венерологов № 1024 (Москва, 2008), на X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав с описание данных литературы и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 41 отечественных и 105 зарубежных источников. Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 28 таблицами, 15 рисунками, 20 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. Материалы и методы исследования. Под наблюдением находилось 58 пациентов с диагнозом псориаз средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности кожных проявлений, не отмечавшие положительной динамики и длительных ремиссий после применения различных видов системной терапии.

Обследование и лечение пациентов проводилось в условиях стационара отделения клинической дерматологии ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий». Контроль динамики кожного процесса, эффективности проводимого лечения и результатов лабораторно-инструментальных методов обследования осуществлялся регулярно в течение всего периода лечения.

Пациенты были разделены на две группы. I группа больных получала препарат инфликсимаб. В данную группу включались пациенты псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности клинических проявлений в тех случаях, когда применение различных видов системной терапии, включая ретиноиды, метотрексат, циклоспорин или фотохимиотерапия, не давало удовлетворительных результатов лечения или имелись противопоказания к назначению общепринятой системной терапии. Пациенты в II группе получали общепринятые методы системной терапии. Больные в обеих группах были идентичны по полу, возрасту, длительности заболевания, тяжести клинических проявлений.

I группу больных составили 18 пациентов, из них 12 (66,7%) мужчин и 6 (33,7%) женщин, получавшие лечение препаратом инфликсимаб в течение 14 недель. Средний возраст больных составил 38 лет. В II группе больных, получавших общепринятые методы системной терапии, было 24 (60,0%) мужчин и 16 (40%) женщин в возрасте от 19 до 66 лет. Длительность заболевания у пациентов I группы составила от 2 лет до 35 лет, а в II группе от 4 до 41 года. Среднее значение длительности заболевания в I группе составило 20,1 лет, в II-19,3.

В I группе у 5 (27,8%) больных отмечался псориаз средне-тяжелой степени выраженности кожных проявлений, у 13 (72,2%) - тяжелой, при этом у 9 (69,2%) из них - псориатическая эритродермия. В II группе у 14 (35%) больных отмечался псориаз средне-тяжелой выраженности кожных проявлений, у 26 (65%) - тяжелой, у 11 (42,3%) из которых наблюдалась клиника псориатической эритродермии.

Для анализа динамики кожного статуса у больных до, во время и после лечения применяли индекс РА81. Исходные значения РА81 в I группе больных составили от 10,0 до 55,1, среднее - 36,7. В II группе больных максимальный индекс РАБ1 составил 51,7, а минимальный - 17,6.

При проведении анализа данных, полученных при оценке индекса PASI до начала терапии, у 80% больных (интервал между 10-ым и 90-ым процентнилем) I группы значения PASI находились в диапазоне от 12 до 52 баллов, а в II группе - от 24 до 50.

Анализируя данные, полученные в ходе описания больных в обеих группах по диагнозу и индексу PASI, были выявлены следующие особенности. Несмотря на то, что среднее значение PASI в I и II группах отличалось всего на 2,9%, и U-критерий Манна-Уитни не выявил различий между группами по этому признаку, однако разброс индекса PASI у больных в I группе был значительно больше. При этом число больных с высоким индексом PASI (от 50 и выше) было значительно больше в этой же группе (22,2% в I группе и всего 5% во II группе). Следует отметить, что доля пациентов с псориатической эритродермией в I группе больных превышала это значение в II группе (50% и 27,5% соответственно). Таким образом, несмотря на то, что критерии не выявили значимых различий между группами по исходному индексу PASI и тяжести псориатического процесса, доля больных с тяжелыми проявлениями псориаза в I группе оказалась выше.

При обследовании пациентов тщательно изучался анамнез заболевания, данные о полученном ранее лечении и эффективности проводимой терапии, сведения о перенесенных и сопутствующих заболеваниях. Наиболее часто у пациентов обеих групп отмечались следующие сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь у 13 (22%), язвенная болезнь желудка - у 7 (12%), патология со стороны органов зрения - у 4 (7%), патология эндокринной системы- у 3 (5%), мочекаменная болезнь - у 3 (5%), хронический холецистопанкреатит - у 3 (5%), хронический гастрит - у 3 (5%), хронический пиелонефрит - у 2 (3%) больных.

У всех пациентов I группы в анамнезе имелись указания на неоднократное применение различных видов системной терапии: системные глюкокортикостероиды - 100% больных, метотрексат - 77,8%, циклоспорин -38,9%, ПУВА-терапия - 72,2%, плазмаферез - 27,8%. В II группе больных системные глюкокортикостероидные препараты получали 55% больных, синтетические ретиноиды - 18,1%, метотрексат - 45%, циклоспорин - 12,5%, ПУВА-терапия -55%, плазмаферез - 22,5%, биологические препараты - 5%.

Больным проводилось комплексное лабораторное обследование: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, анализ крови на сифилис, гепатиты В, С, ВИЧ-инфекцию, необходимые для назначения общепринятых методов системной терапии. Уровень ФНО-а, ИЛ-6, sICAM и Е-селектина в сыворотке крови больных (10 пациентов из I группы и 10 пациентов из II группы) на 0 и 6 неделях терапии оценивался с помощью ИФА и ВСА методов.

Пациенты I группы получали препарат инфликсимаб, торговое название Ремикейд, фирмы «Шеринг-Плау (Бринни) компании, Ирландия» (регистрационный номер № П N012948/01 от 29.12.2006) в дозе 5 мг на кг массы тела. Препарат вводился на 0, 2, б и 14 неделях лечения.

Пациенты в II группе получали общепринятые методы системной терапии, которые включали в себя метотрексат, ретиноиды, циклоспорин, ультрафиолетовую терапию с использованием различных спектров волн.

Статистическая обработка лабораторных данных производилась с помощью пакета Microsoft Excel 2007 и SPSS 16. Для описания групп больных использовались стандартные методы описательной статистики. Статистическая проверка данных на нормальность осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Уилкса. Проверка гипотез о значимости различий в обеих группах по количественным и порядковым признакам осуществлялась с помощью U-критерий Манна-Уитни. Для качественных показателей использовался критерий Хи-Квадрат. Выбранный критический уровень значимости р=0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценку результатов терапии проводили на основании изменения клинической симптоматики на 2, 6 и 14 неделях лечения (I группа больных), на 2, 4 и 6 неделях терапии (II группа больных). Клинически значимыми показателями эффективности проводимой терапии являлось уменьшение площади псориатических высыпаний и тяжести проявлений на 50-74%, 75-89% и 90% и более, что и составляло улучшение по индексу PASI на 50%, на 75% и 90% соответственно.

Ближайшие результаты лечения оценивали по числу больных, достигших клинического выздоровления, значительного улучшения, улучшения или не имевших эффекта. В тех случаях, когда улучшение по индексу PASI составляло 90% и более - констатировали клиническое выздоровление, 75-89% - значительное улучшение, 50-74% - улучшение, 2549% - незначительное улучшение, менее 25% - отсутствие эффекта.

У 8 пациентов применялся препарат инфликсимаб в связи с отсутствием эффекта и короткими ремиссиями после назначения всех общепринятых методов системной терапии. У 3 больных, получавших на момент поступления в стационар циклоспорин в максимальной дозировке длительностью более года, не отмечалось купирования кожного процесса, другие виды системной терапии также не оказывали выраженного положительного эффекта, несмотря на их частое применение. В связи с этим доза циклоспорина у данных пациентов была постепенно снижена до полной отмены, и был назначен инфликсимаб. Кроме того, у 1 пациента, у которого сохранялась псориатическая эритродермия на фоне длительного применения циклоспорина в сочетании с системными глюкокортикостероидными препаратами, доза

иммуносупрессивных препаратов была снижена до полной отмены. С учетом отсутствия данных в анамнезе о применении ультрафиолетовой терапии и синтетических ретиноидов, пациенту была назначена общая фотохимиотерапия с дальнейшим присоединением к проводимой терапии ацитретина. В связи с тем, что на фоне применения физиотерапевтических процедур и синтетических ретиноидов сохранялось тяжелое состояние кожного процесса, пациенту был назначен инфликсимаб. 3 пациентам с тяжелыми проявлениями псориаза, у которых в анамнезе имелись указания на неоднократное применение различных

видов системной терапии, за исключением циклоспорина и инфликсимаба, при поступлении был назначен препарат циклоспорин. Однако на фоне применения данного препарата улучшения псориатического процесса не наблюдалось, препарат был отменен, и было начато лечение с использованием препарата инфликсимаб. У 1 пациента, на фоне длительного применения преднизолона в дозе 40 мг в сутки, сохранялось состояние близкое к эритродермии. В анамнезе имелись указания на неоднократное применение различных методов системной терапии с недостаточной эффективностью. При попытке снижения дозы преднизолона на 2,5 мг отмечалось резкое обострение кожного процесса. В связи с этим у данного пациента препарат инфликсимаб был назначен в комбинации с системными глюкокортикостероидами. На фоне лечения инфликсимабом доза преднизолона была снижена до полной отмены. 1 пациенту при поступлении была назначена общая фотохимиотерапия с пероральным применением фотосенсибилизатора, на фоне которой отмечалось незначительное улучшение. При назначении метотрексата, в дальнейшем РеПУВА-терапии отмечалось утяжеление кожного процесса. В связи с неэффективностью вышеперечисленных методов системной терапии пациенту был назначен препарат инфликсимаб. У 1 пациента с незначительными клиническими проявлениями псориаза, длительно получавшего преднизолон, при его постепенном снижении развилась картина псориатической эритродермии. На фоне последовательного применения ПУВА-терапии, РеПУВА-терапии, метотрексата стабилизации кожного процесса не отмечалось. В связи с тяжелым состоянием больному был назначен инфликсимаб.

Уже через 2 недели после начала лечения положительный эффект терапии с применением препарата инфликсимаб наблюдался у 8 больных и сохранялся на протяжении 14 недель. При этом у 6 больных отмечалось уменьшение индекса РАБ1 от 50% до 75%, у 2 - от 75% до 90%. Через б недель лечения у 1 больного наблюдалось снижение индекса РА81 менее 50%, у 3 - от 50% до 75%, у 9 - от 75 до 90%, у 4 - на 90% и более. К 14 неделе лечения значительного снижения индекса РА81 удалось добиться у большинства больных: у 3 больных наблюдалось уменьшение индекса РАБ1 от 75% до 90%, и у 14 больных - на 90% и более (рис. 1). У 1 пациента при проведении третьей инфузии препарата инфликсимаб развилась анафилактическая реакция, в связи, с чем пациент был исключен из исследования, и данные по этому пациенту в расчетах не использовались.

80 -

70 -

а 60 -О

| 50 • £

я 40 -с

20 -] 10 -0 -

Рис. 1. График диш

Результаты оценки регресса отдельных симптомов заболевания -эритемы, инфильтрации, шелушения - показали высокую эффективность терапии. Наиболее частые симптомы, отмечавшиеся у больных в начале лечения, значительно уменьшились.

В начале лечения у 4 (23,5%) больных отмечалась выраженная эритема, у 13 (76,5%) - умеренная. К концу проводимой терапии доля пациентов с незначительными проявлениями эритемы составляла 8 (47,1%) больных, с отсутствием - 9 (52,9%).

До начала терапии у 10 (58,8%) больных данной группы отмечалась инфильтрация умеренной степени, у 7 (41,2%) - тяжелой. На 6 недели терапии отмечалось выраженное уменьшение симптоматики: у 4 (23,5%) больных сохранялась умеренная инфильтрация, у 9 (53%) пациентов - незначительная, у 4 (23,5%) - отсутствие. В конце курса терапии у 9 (52,9%) больных инфильтрации не наблюдалось, у 8 (47,1%) больных отмечалась инфильтрация незначительной степени.

При оценке степени выраженности шелушения отмечалось, что на протяжении всего курса терапии данный симптом регрессировал несколько быстрее, чем остальные. На 0 неделе у большинства больных отмечалось выраженное или очень выраженное шелушение. К 14 недели лечения у всех больных шелушение отсутствовало.

В работе также проводилась оценка динамики среднего значения площади поражения. На фоне проводимой терапии среднее значение площади поражения уменьшилось с 77,0% до 5,1%.

Таким образом, на фоне применения препарата инфликсимаб отмечалась выраженная положительная динамика клинической симптоматики у больных (уменьшение эритемы, инфильтрации и шелушения) и площади поражений. У

Изменение индекса РАБ(

2 неделя 6 неделя 14 неделя

1мики индекса РАв! в I группе больных.

а менее 50% Я от 50% до 75% я от 75 до 90% ¡в на 90% и более

больных наблюдалось постепенное уменьшение эритемы и инфильтрации псориатических элементов после каждого внутривенного введения препарата до полного регресса. У большинства больных на следующий день после первого внутривенного введения препарата инфликсимаб значительно усиливалось шелушение. К концу первых двух недель терапии отмечалось отсутствие шелушения, и назначение кератолитических препаратов в дальнейшем не требовалось.

У всех пациентов отмечалось быстрое исчезновение субъективных ощущений в виде болей, зуда, жжения кожи, а также значительное улучшение общего самочувствия.

Среднее значение PASI в I группе больных снизилось с 35,8 перед началом лечения до 1,8 к концу 14 недели терапии.

У большинства больных I группы отмечался быстрый эффект терапии с использованием препарата инфликсимаб, который сохранялся на протяжении всего курса лечения. Применение препарата инфликсимаб в течение 14 недель характеризовалось быстрым ростом изменения среднего значения PASI в I группе лечения. Так к 6 неделе индекс PASI в среднем по группе уменьшился на 80,7% по отношению к исходным значениям, к 14 неделе - на 95,2%.

При анализе распределения индекса PASI после лечения отмечалось, что все его значения находились в диапазоне от 0 до 5 баллов.

Отмечалась хорошая переносимость препарата инфликсимаб. У 5 больных отмечалось незначительное повышение уровня биохимических показателей функции печени, у одного больного - снижение количества эритроцитов, у одного пациента - тромбоцитопения. Вышеперечисленные побочные явления не требовали отмены препарата. Только у 1 пациента при проведении третьей инфузии препарата развилась анафилактическая реакция, в связи, с чем терапия была прекращена. Частота нежелательных явлений, требующих отмены препарата составляла 5,6% (95% доверительный интервал по Клопперу-Пирсону от 0,1% до 27,3%). Во время терапии не выявлялось случаев развития туберкулеза, сердечной недостаточности, демиелинизирующих или аутоиммунных заболеваний.

Следует отметить, что во время проведения терапии с использованием препарата инфликсимаб не требовалось назначения комплексной терапии, включая дезинтоксикационную, гипосенсибилизирующую терапию, препаратов для купирования сопутствующих осложнений, за исключением гепатопротекторов.

II группу составили 40 больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой выраженности поражения кожи, из них 24 (60,0%) мужчин и 16 (40,0%) женщин в возрасте от 19 до 66 лет.

Пациенты II группы получали комплексное лечение с применением дезинтоксикационных, гипосенсибилизирующих, антигистаминных, седативных и наружных препаратов в сочетании с различными видами системной терапии.

Пациенты II группы были распределены на 8 подгрупп с учетом применяемых методов системной терапии. Большая часть пациентов II группы получала ПУВА-терапию в сочетании с локальной ФХТ, в том числе с наружным применением фотосенсибилизатора, что составляло 12 (30%) больных от общего числа пациентов данной группы. У 11 (27,5%) больных основным методом терапии являлось применение ПУВА-терапии в сочетании с локальной ФХТ, в том числе с наружным применением фотосенсибилизатора, с дальнейшим присоединением к проводимой терапии метотрексата. ПУВА-терапия в сочетании с локальной ФХТ, в том числе с наружным применением фотосенсибилизатора, с дальнейшим присоединением ацитретина применялась у 9 (22,5%) пациентов данной группы. Такие общепринятые методы системной терапии, как циклоспорин и ПУВА-терапия применялись у 2 (5%) больных соответственно. Доля больных, где использовалась ПУВА-терапия в сочетании с локальной ФХТ, в том числе с наружным применением фотосенсибилизатора, в сочетании с метотрексатом, с дальнейшим переходом на комбинированное применение ПУВА-терапии и ацитретина, составляла также 5% (2 больных). Комбинированное применение ПУВА-терапии и ацитретина в сочетании с плазмаферезом применялось у 1 (2,5%) больного. У 1 (2,5%) пациента данной группы изначально применялась общая фотохимиотерапия с внутренним применением фотосенсибилизатора. В связи с неэффективностью данного метода и выраженным обострением кожного процесса больному данной подгруппы был назначен циклоспорин.

Результаты оценки регресса симптомов заболевания - эритемы, инфильтрации, шелушения и динамики снижения среднего значения площади поражения - показали высокую эффективность общепринятых методов системной терапии.

На начало лечения выраженная эритема наблюдалась у 19 (47,5%) больных, умеренная - у 20 (50,0%) и незначительная - у 1 (2,5%). Выраженное уменьшение данного клинического симптома отмечалось на 4 недели терапии. К 6 недели терапии у 1 (2,5%) больного отмечалась выраженная эритема, у 9 (22,5%) - умеренная, у 20 (50,0%) - легкая, у 10 (25,0%) - отсутствие. К концу лечения у 4 (10,0%) больных сохранялась умеренная эритема, у 1 (2,5%) -выраженная.

На фоне применения различных методов системной терапии отмечалась более медленная динамика регресса инфильтрации. На 6 недели лечения у 1 (2,5%) больного сохранялась выраженная инфильтрация, у 6 (15,0%) -умеренная, у 25 (62,5%) - легкая и только у 8 (20,0%) - полный регресс.

До начала терапии выраженное шелушение наблюдалось у 13 (32,5%) больных, умеренной степени - у 20 (50,0%). На 2 недели терапии уменьшилось число пациентов, у которых шелушение носило выраженный характер, и увеличилась доля больных с незначительным шелушением. Положительная динамика регресса данного кожного симптома сохранялась на протяжении всего курса лечения, и к 6 недели терапии шелушение отсутствовало у 36 (90,0%) больных данной группы.

При оценке динамики снижения среднего значения площади поражения отмечалось, что общепринятая системная терапия приводила к менее выраженному снижению данного показателя. На фоне проводимой терапии среднее значение площади поражения уменьшилось с 68,4% до 16,6%.

Следует отметить, что при применении общепринятых методов системной терапии наблюдался более медленный регресс симптомов (эритема, инфильтрация, шелушение) и снижение среднего значения площади поражения.

Во второй группе больных к концу проводимого лечения снижение индекса РА81 менее 50% отмечалось у 3 (7,5%) пациентов, у 2 (5%) - от 50 до 75%, 13 (32,5%) - от 75% до 90%, и у 22 (55%) - на 90,0% и более (табл. 1).

Таблица 1. Динамика изменения индекса PASI в Ц группе больных

Динамика снижения индекса PASI (%) Число больных абс. (%)

менее 50 3 (7,5)

от 50 до 75 2(5)

от 75 до 90 13 (32,5)

на 90 и более 22 (55)

Во II группе больных при анализе данных, полученных при оценке изменения PASI, минимальное снижение индекса составляло 10,6%, а максимальное - 100%. Среднее снижение индекса PASI во II группе больных составляло 85,5% (табл. 2).

Таблица 2. Динамика снижения индекса PASI в II группе больных

Снижение индекса PASI Данные в процентах (%)

Минимальное 10,6

Максимальное 100,0

Среднее 85,5

При анализе распределения индекса PASI во II группе больных после лечения отмечался широкий разброс значений PASI. У 32 (80%) больных значения PASI находились в диапазоне от 0 до 20 баллов, а у 8 (20%) - более 20 до 45,6.

Для купирования сопутствующих осложнений использовались гастропротекторы, гепатопротекторы, железосодержащие препараты, такие средства наружной терапии, как противозудные, смягчающие и увлажняющие средства, наружные кортикостероиды для предотвращения развития и лечения фототоксических реакций.

В работе для сравнения влияния различных методов терапии на регресс клинических проявлений псориаза проводилась оценка динамики снижения выраженности таких клинических симптомов, как эритема, инфильтрация и шелушение в I и II группах больных. К 6 недели лечения у больных,

получавших общепринятые методы системной терапии, отмечалось более выраженное уменьшение проявлений эритемы по сравнению с первой группой больных. Однако следует отметить, что на фоне применения препарата инфликсимаб отмечалось равномерное уменьшение эритемы на протяжении всего курса терапии и к концу 14 недели лечения в I группе больных отмечалось более значительное снижение проявлений данного клинического симптома.

При сравнении динамики снижения таких клинических симптомов, как инфильтрация и шелушение, на фоне применения различных методов системной терапии отмечалось, что на протяжении 6 недель лечения у больных I группы наблюдалось более быстрое и стойкое уменьшение выраженности инфильтрации и шелушения псориатических элементов. К концу 6 недели у | больных обеих групп отмечалась одинаковая степень регресса инфльтрации и г шелушения. Дальнейшее применение препарата инфликсимаб приводило к более выраженному уменьшению явлений инфильтрации и шелушения. I

В данной работе для сравнения двух групп по полученным значениям РАБ1 до и после лечения проводилась проверка распределения значений РА81 на нормальность (критерий Шапиро-Уилкса).

Результаты исследования индекса РАБ1 по распределению показали, что далеко не все выборки соответствовали гипотезе о нормальности, (гипотеза принимается при р>0,05). В силу полученных выводов в дальнейшем для сравнения двух групп использовались только непараметрические критерии.

В I группе больных медиана индекса РАБГ до лечения незначительно превосходила это значение для II группы (37 и 34 соответственно) (рис. 2). Однако в конце лечения медиана индекса РАБ1 в I группе больных оказалась даже ниже (1 и 3). Следовательно, можно предположить, что эффективность лечения препаратом инфликсимаб, оцениваемая по индексу РА81, была выше или не уступала общепринятым методам системной терапии.

PASI до лечении PAS) на 2 неделе PAStna 6 недоли PASÎ8 конце

лечения

Рис. 2. Зависимость медианы индекса PASI от методов лечения.

При анализе изменения индекса РА81 к концу лечения отмечалось, что в I группе больных уменьшение индекса РА81 от 75% до 90% наблюдалось у 3 (17,6%) больных, а в II группе у 13 (32,5%). Значительное снижение индекса РАБ1 на 90% и более отмечалось у 14 (82,4%) больных I группы, и у 22 (55%) пациентов II группы (рис. 3).

& на 90% и более Ш О! 75 до 90% Я ог 50% до 75% « менее 50%

14 неделя =

>■ После лечении р.

6 неделя I

2 неделя

Рис. 3. Изменение индекса РА81 в I и II группах больных.

Для оценки эффективности лечения больных I и II групп проводился анализ изменения клинического состояния больных и уровня индекса РАБ1 до и после лечения. Результаты лечения оценивались по числу больных, достигших клинического выздоровления, значительного улучшения, улучшения или не имевших эффекта. Из тех случаев, когда индекс РА81 составлял 90% и более -констатировали клиническое выздоровление, 75-89% - значительное улучшение, 50-74% - улучшение, 25-49% - незначительное улучшение, менее 25% - отсутствие эффекта.

В группе больных, получавших препарат инфликсимаб, клиническое выздоровление отмечалось у 14 (77,8%) больных, значительное улучшение - у 3 (16,6%), отсутствие эффекта - у 1 (у 5,6%). Во II группе больных такие показатели, как клиническое выздоровление и значительное улучшение отмечались у 22 (55,0%) и 13 (32,5%) пациентов соответственно. В данной группе больных улучшение и незначительное улучшение наблюдалось у 2 (5,0%) больных соответственно, и отсутствие эффекта - у 1 (2,5%) (рис. 4).

Рис. 4. Клиническая эффективность проводимой терапии больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности клинических проявлений.

Данные наблюдения приводят к выводу о том, что эффективность лечения больных с применением препарата инфликсимаб, оцениваемая по индексу PASI, превосходила эффективность лечения больных II группы. Для проверки этих результатов сначала провели проверку на наличие различий в группах по индексу PASI до лечения. U=315, р=0,663>0,05, следовательно, различия в индексе PASI до лечения по группам нельзя признать значимыми.

При проверке статистических различий в индексе PASI после лечения I группы больных, получавших инфликсимаб, и II группы, с помощью критерия Манна-Уитни был получен следующий результат: величина критерия Манна-Уитни U=219, уровень значимости р=0,034. Так как уровень значимости меньше критического, то с доверительной вероятностью 95% можно утверждать, что статистические различия по индексу PASI после лечения в двух группах значимы. Основываясь на этом выводе и выводах полученных раннее можно заключить, что лечение с использованием препарата инфликсимаб оказалось эффективнее, чем общепринятые методы системной терапии, что особенно важно, учитывая то, что в I группу входили больные с более тяжелыми проявлениями псориаза.

В данной работе изучалась динамика провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, играющих определенную роль в патогенезе псориаза, в процессе лечения с применением препарата инфликсимаб и общепринятой системной терапии. Известно, что уровень растворимых форм мембранных рецепторов корррелирует с уровнем их экспрессии на клетках. На этом основании оценка сывороточных форм Е-селектина и ICAM (sICAM от "soluble

ICAM") позволяет выявить активированное состояние клеток эндотелия. В работе проводилась оценка растворимых форм Е-селектина и sICAM в сыворотке крови больных псориазом I группы (до и на 6 недели лечения инфликсимабом), и II группы (до и после лечения общепринятыми методами системной терапии).

Определение уровня сывороточного Е-селектина показало, что как лечение с применением препарата инфликсимаб, так и общепринятые методы системной терапии достоверно снижали его значение. Различий между уровнями сывороточного Е-селектина I и II групп больных не отмечалось ни до, ни после лечения. В целом снижение уровня Е-селектина в крови было достаточно значительным: в 2 и 1,7 раза в I и II группах больных, соответственно. Однако уровень значимости для II группы больных принял пограничное значение (р=0,05), кроме того, для одного из пациентов был отмечен рост уровня Е-селектина более чем в 5 раз, что не позволяет говорить о достоверном снижении уровня Е-селектина.

Определение уровня растворимого ICAM в сыворотке крови больных I группы также показало его достоверное снижение после лечения препаратом инфликсимаб. У больных II группы, получавших общепринятые методы системной терапии, достоверного снижения не отмечалось. Тем не менее, достоверных различий между группам найдено не было (р=0,29 и 0,81 до и после лечения). В целом снижение даже в группе больных, получавших препарат инфликсимаб, было не слишком значительным (в 1,2 раза), в отличие от изменения уровня Е-селектина после лечения.

В литературе имеются'разноречивые данные, показывающие снижение уровня ФНО-а в сыворотке крови больных через 2 недели, через 12 недель, в ряде работ не было выявлено снижения данного цитокина в результате терапии. Более согласованные данные получены для уровня ИЛ-6 в крови. Чаще всего отмечалось быстрое (после 2-х инъекций) снижение ИЛ-6 в сыворотке крови. Поскольку единого мнения об изменении уровня ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови нет, то в данной работе было решено изучить влияние терапии с использованием препарата инфликсимаб на уровень этих цитокинов в крови.

Анализ ИЛ-6 и ФНО-а проводился с помощью иммуноферментного анализа. Однако результаты исследования части сывороток оказались отрицательными, что свидетельствовало о низком уровне этих факторов в сыворотке крови больных псориазом. Поэтому для выявления низких количеств ИЛ-6 и ФНО-а использовался другой метод (ВСА assay, Phagmingen), который обладает большим диапазоном чувствительности. Данный метод подтвердил, что концентрация цитокинов достаточно низкая. Так средний уровень ИЛ-6 составил 19,7 пг/мл, ФНО-а -30-40 пг/мл, тогда как уровень sICAM - 508 пг/мл. Эти результаты соответствуют данным литературы. Так, показано, что уровень ФНО-а в сыворотке больных псориазом составляет 26 пг/мл, а уровень ИЛ-6 -14 пг/мл. При этом уровень ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови здоровых доноров составлял 11 ±2 и 4±1 пг/мл, соответственно, а растворимых молекул

адгезии sICAM и Е-селектина - 263±32 и 29±9 пг/мл, соответственно, что достоверно ниже, чем в сыворотке крови больных псориазом.

Определение уровня растворимого Ил-6 показало, что в I группе у 5 (50%) больных отмечалось снижение Ил-6, а в II группе - у 7 (64%). В I группе у 3 (30%) больных наблюдалось увеличение уровня Ил-6, а в II группе - у 3 (27%). Более того, в I группе у 2 (20%) больных уровень Ил-6 оставался постоянным, а в II группе - у 1 (9%). Аналогичные данные были получены и для ФНО-а. В I группе у 6 (60%) больных отмечалось снижение ФНО-а, a в II группе - у 6 (55%). В I группе у 4 (40%) больных наблюдалось увеличение уровня ФНО-а, a в II группе - у 5 (45%). В отличие от нескольких имеющихся публикаций в нашем исследовании достоверных изменений уровня ИЛ-6 и ФНО-а у больных после лечения не отмечалось ни в одной из групп. Полученные нами результаты не противоречат данным других исследователей, свидетельствующих об отсутствии достоверного снижения уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных псориазом после лечения препаратом инфликсимаб (Arican О. et al, 2005, Mastroianni A. et al, 2005, Ami tal H. et al, 2007, Cordiali-Fei P. et al, 2008).

Следует заметить, что ФНО-а и ИЛ-6 как и многие другие цитокины, являются короткоживущими факторами. Повышение их уровня в сыворотке крови наблюдается при системных реакциях таких, как сепсис. В норме большинство цитокинов действует локально. Их рецепция осуществляется соседними клетками, распространения их за пределы воспаленной ткани при этом не происходит. И, наоборот, клетки эндотелия экспонируют свои рецепторы, включая молекулы адгезии, непосредственно в кровяное русло. В результате наблюдается высокий уровень растворимых молекул адгезии и низкий уровень цитокинов в крови.

Для изучения связи выраженности патологического процесса с уровнем изучаемых факторов в крови проводился корреляционный анализ индекса PASI для всех больных до лечения с уровнем ИЛ-6, ФНО-а, Е-селектина и sICAM. Было установлено, что единственно значимый коэффициент ранговой корреляции (rs =0,55) наблюдался с Е-селектином (табл. 3). Эти данные отличаются от полученных Cordiali-Fei с соавторами, где была выявлена корреляция уровня ИЛ-6 и ряда других цитокинов с PASI (р<0.01), тогда как для ФНО-а корреляция с PASI была менее выражена (р>0,05).

Таблица 3. Корреляция (rs) между индексом PASI и уровнем сывороточных

ИЛ-6 ФНО-а Е-селектин sICAM

0,02 -0,264 0,55 0,29

р 0,94 0,25 0,01 0,21

Далее оценивалась связь между уровнями сывороточных факторов до и на 6 недели или после лечения. Проведенный корреляционный анализ индивидуальных данных до и на 6 недели лечения с применением препарата

инфликсимаб и до и после лечения общепринятыми методами системной терапии показал, что высокое соответствие наблюдается между уровнями молекул адгезии в I группе больных, получавших инфликсимаб (г5 »0,7 как для Е-селектина, так и для бЮАМ) (табл. 4). По этим параметрам наблюдается достоверное снижение факторов в среднем по группе. Достоверная корреляция также наблюдается по уровню бГСАМ во II группе больных. Однако в этом случае отсутствует достоверное снижение в среднем по группе, что означает достоверное отсутствие снижения этих факторов у индивидуальных больных.

Таблица 4. Средние значения (пг/мл) и ранговые корреляционные коэффициенты (КК) для уровней сывороточных факторов до и на 6 недели лечения с применением препарата инфликсимаб и до и после лечения

Группа больных

I Р КК II Р КК

До После До После

БГСАМ 508 426 0,03 0,73 434 419 0,79 0,83

Е-селектин 102 52 0,005 0,67 82 63 0,05 0,35

ИЛ-6 19,7 15,7 0,12 0,37 18 15,9 0,41 0,32

ФНО-а 36,1 41,8 0,58 0,62 30,5 33,1 0,93 0,12

Прим.: подчеркнуты значимые коэффициенты ранговой корреляции с р<0,05

Таким образом, анализируя полученные данные по изучению уровня молекул адгезии и воспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6 и их корреляцию с индексом РАБ!, отражающим тяжесть кожных проявлений, можно сказать, что в результате терапии с использованием препарата инфликсимаб возможно опосредованно подавляется активация эндотелиальных клеток, что снижает миграцию активированных Т-клеток в кожу. Блокада ФНО-а антителами (инфликсимаб) подавляет этот процесс, что приводит к клиническому выздоровлению большинства больных псориазом.

ВЫВОДЫ

1. Показана высокая эффективность препарата инфликсимаб при лечении больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой формами. Клиническое выздоровление (77,8%) или значительное улучшение (16,6%) достигается через 14 недель от начала терапии у больных с тяжелой формой псориаза. Выраженный клинический эффект (клиническое выздоровление + значительное улучшение) в группе больных, получавших инфликсимаб, составляет 94,4%.

2. Выявлено, что уровень ФНО-а и ИЛ-6 в сыворотке крови больных псориазом до лечения был в 3,3 и 4,9 раз, соответственно, выше нормы. Терапия с применением препарата инфликсимаб приводит к снижению уровня ФНО-а и ИЛ-6 у 6 (60%) и у 5 (50%) больных соответственно. При применении общепринятых методов системной терапии, отмечено снижение уровня ФНО-а у 5 (50%) и ИЛ-6 у 7 (64%) больных.

: снижается, в то время как у больных, получавших общепринятые методы ; системной терапии, такие изменения не выявляются.

4. Положительный клинический эффект терапии с применением препарата -инфликсимаб в виде значительного, статистически достоверного уменьшения

тяжести клинических проявлений (индекс PASI) коррелировал с уменьшением значений sICAM и Е-селектина (rs ^0,7 как для Е-селектина, так и для sICAM). i ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

"1; Препарат инфликсимаб показан пациентам псориазом средне-тяжелой и ■ ^тяжелой степени выраженности кожных проявлений в тех случаях, когда применение различных видов системной терапии, включая ретиноиды, метотрексат, циклоспорин или фотохимиотерапия не оказывают эффективного воздействия или для назначения общепринятой системной терапии имеются противопоказания.

2. Больным псориазом рекомендуется терапия препаратом инфликсимаб по следующей схеме: препарат вводится на 0, 2, 6 недели лечения, и далее -каждые 8 недель в дозе 5 мг/кг массы тела. Каждая внутривенная инфузия препарата инфликсимаб проводится в течение не менее 2-х часов. При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после проведения четырех внутривенных инфузий) продолжать лечение не рекомендуется.

3. Снижение уровня Е-селектина на 6 неделе лечения может служить лабораторным подтверждением эффективности проводимой терапии с использованием генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ .1. Кубанов A.A. Новые аспекты патогенеза псориаза / Кубанов A.A., Матушевская Ю.И. II Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях: Тез. науч. работ 10 Всерос. конф. дерматовенерологов. - М., 2006. - С.ЗЗ.

2. Кубанов A.A. Новое в лечение псориаза / Кубанов A.A., Матушевская Ю.И. // Организация оказания дерматовенерологической помощи в

. современных условиях: Тез. науч. работ 10 Всерос. конф. дерматовенерологов. , - М., 2006. - С.33-34.

3. Матушевская Ю.И. Опыт применения препарата Инфликсимаб в лечении тяжелого псориаза / Матушевская Ю.И., Кубанов A.A. Н Всероссийский конгресс дерматовенерологов, 2-й. Тезисы научных работ. - СПб., 2007. - С.74-75.

4. Матушевская Ю.И. Оказание высокотехнологичной медицинской помощи - опыт применения антицитокиновой терапии / Матушевская Ю.И., Кубанов A.A. // Всероссийский конгресс дерматовенерологов, 2-й. Тезисы научных работ. - СПб., 2007. - С.75.

5. Кубанов A.A. Опыт применения препарата Инфликсимаб в лечении больных псориазом тяжелого течения / Кубанов A.A., Матушевская Ю.И. // Вестн. дерматол. венерол. - 2008. - № 6. - С.81-86

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Е-селектин - эндотелиальная молекула адгезии ИЛ - интерлейкин ИФА - иммуноферментный анализ

индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) - показатель степени тяжести и

распространенности псориаза

ИФН-у - интерферон гамма

КК - корреляционный коэффициент

П - пациент

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа ВСА анализ - метод цитометрических бус ICAM - молекула межклеточной адгезии

sICAM (soluble ICAM) - сывороточная молекула межклеточной Thl-типа - Т хелперы 1 типа

VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов

Заказ № 345. Объем 1 п.л. Тираж 100 жч.

Отпечатано в ООО «Петроруш». I'. Москва, ул. Палпха-2а, тел. 250-92-06 wvw.postator.ru

Оглавление диссертации Матушевская, Юлия Игоревна :: 2008 :: Москва

Страница

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные современные аспекты патогенеза псориаза.

1.2. Новые методы терапии псориаза средне-тяжелой и тяжелой 22 степени выраженности клинических проявлений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1 Оценка индекса PASI.:.

2.2.2. Иммуноферментный анализ (ИФА).

2.2.3 Метод цитометрических бус (ВСА анализ).

2.3. Методы лечения больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой 48 степени выраженности псориатических проявлений.

2.4. Статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ 54 СРЕДНЕ-ТЯЖЕЛОЙ И ТЯЖЕЛОЙ СТЕПЕНИ

ВЫРАЖЕННОСТИ КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ.

3.1. Клиническая эффективность препарата инфликсимаб по ближайшим результатам лечения.

3.2. Клиническая эффективность общепринятой системной терапии по ближайшим результатам лечения.

3.3. Сравнительная оценка клинической эффективности терапии больных с применением препарата инфликсимаб и общепринятой 73 системной терапии.

3.4. Клинические наблюдения.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА УРОВНЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ФНО-а, ИЛ-6, Е-СЕЛЕКТИНА И sICAM В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

РАЗЛИЧНЫМИ МЕТОДАМИ СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Матушевская, Юлия Игоревна, автореферат

Многие зарубежные и отечественные исследователи отмечают ведущую роль иммунных механизмов в патогенезе псориаза (18, 23, 34, 36, 67, 80, 136). У больных псориазом доминирует цитокиновый профиль Thl-типа и отмечается его преобладание как в крови, так и в коже. Цитокины этого профиля ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-у, ФНО-а обладают провоспалительной активностью (53, 55, 67, 68, 71). При этом ключевую роль как провоспалительного цитокина играет фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) (53, 70, 136, 143). ФНО-а индуцирует синтез различных цитокинов, включая ИЛ-8, ИЛ-6, ИФН-у. Кроме того, он способствует накоплению воспалительных клеток в тканях путем индукции экспрессии молекул внутриклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и повышает продукцию сосудистого фактора роста (VEGF), что приводит к активации вазопролиферативных процессов (18, 24, 44, 55, 70, 101).

С учетом изложенного можно объяснить хороший терапевтический эффект в терапии больных тяжелыми формами псориаза применение метотрексата, ретиноидов, циклоспорина, ПУВА- и РеПУВА-терапии, экстракорпоральной фотохимиотерапии (4, 7, 17, 27, 32, 35). В основе механизма действия всех этих средств и методов, несмотря на их известные отличия, лежит иммуносупрессивный эффект. Однако эти методы лечения оказываются не всегда эффективными. В ряде случаев достигнутое клиническое излечение бывает кратковременным, либо на фоне проводимой терапии возникают побочные эффекты, иногда эти методы, с учетом противопоказаний к их применению, не могут быть назначены больным (5, 28, 33, 40,).

Поиск эффективных альтернативных методов лечения больных псориазом является одной из наиболее актуальных проблем современной дерматологии. Многими исследователями показана эффективность препаратов иммунотропного действия в терапии больных псориазом (10, 11, 16, 20, 25, 27, 34, 38, 41). В последние годы появились работы, информирующие о применении в терапии больных псориазом новых препаратов, полученных с помощью биотехнологических методов, так называемых «биологических агентов», специфично блокирующих рецепторы провоспалительных цитокинов (2, 13, 14, 30, 82, 85, 143). Одним из представителей этих препаратов является инфликсимаб, механизм действия которого позволяет избирательно связывать как трансмембранный, так и сывороточный ФНО- а.

Инфликсимаб успешно применяется при ревматоидном артрите, болезни Крона, анкилозирующем спондилите, ювенильном идиопатическом артрите, болезни Стилла у взрослых, системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, первичном синдроме Шегрена, вторичном амилоидозе, в патогенезе которых решающее значение имеют провоспалительные медиаторы, которые играют ключевую роль в развитии и прогрессировании заболеваний (2, 30, 45, 120, 130, 134). Имеющиеся работы, посвященные применению инфликсимаба в терапии больных псориазом, немногочисленны, и в них отсутствуют сведения об эффективности инфликсимаба у больных псориазом различных форм, степени выраженности клинического процесса и динамики показателей иммунной системы, играющих определенную роль в патогенезе псориаза, в процессе лечения. (8, 62, 72, 80, 143).

Цель исследования: Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением препарата инфликсимаб на основании изучения ближайших результатов лечения, уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и адгезивных молекул (sICAM, Е-селектин).

Задачи исследования:

4. Изучить корреляцию ближайших результатов лечения больных псориазом с применением препарата инфликсимаб с уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) и молекул адгезии (sICAM, Е-селектин) в сыворотке крови.

Научная новизна:

Практическая значимость:

Проанализированы ближайшие результаты лечения больных псориазом с использованием препарата инфликсимаб. Установлено, что применение препарата инфликсимаб целесообразно в терапии у больных псориазом средне-тяжелой и тяжелой степенью поражения кожи, у которых отсутствует эффект или наблюдаются короткие ремиссии после назначения общепринятых методов системной терапии. Определение уровня Е-селектина на 6 неделе лечения может служить лабораторным методом подтверждения эффективности терапии больных псориазом с использованием препарата инфликсимаба.

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий».

Апробация' работы. Основные результаты работы доложены на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Москва, 2007), на пленарном заседании Московского общества дерматологов и венерологов № 1024 (Москва, 2008), на X Всероссийском съезде дерматовенерологов (Москва, 2008).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности терапии больных тяжелыми формами псориаза с применением генно-инженерного биологического препарата инфликсимаб на основании клинических и иммунологических показателей"

ВЫВОДЫ

3. Установлено, что концентрация растворимых молекул адгезии sICAM и Е-селектина в сыворотке крови больных псориазом повышена в 1,9 и 3,7 раз, соответственно, по сравнению с нормой. У больных псориазом после трех инфузий препарата инфликсимаб уровень sICAM и Е-селектина достоверно снижается, в то время как у больных, получавших общепринятые методы системной терапии, такие изменения не выявляются.

4. Положительный клинический эффект терапии с применением препарата инфликсимаб в виде значительного, статистически достоверного уменьшения тяжести клинических проявлений (индекс PASI) коррелировал с уменьшением значений sICAM и Е-селектина (rs ^:0,7 как для Е-селектина, так и для sICAM). i- ' ; s3 i ■ ■ i - : П4 i ■

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Препарат инфликсимаб показан пациентам псориазом средне-тяжелой и тяжелой степени выраженности кожных проявлений в тех случаях, когда применение различных видов системной терапии, включая ретиноиды, метотрексат, циклоспорин или фотохимиотерапия не оказывают эффективного воздействия или для назначения общепринятой системной терапии имеются противопоказания.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Матушевская, Юлия Игоревна

1. Адаскевич В.П. Кожные и венерические болезни / АдаскевичI

2. B.П., Козин В.М. М.: Мед. лит-ра, 2006. - 762 с.

3. Бадокин В.В. Перспективы применения ингибиторов ФНО-а при псориазе и псориатическом артрите // Клиническая фармакология и терапия. -2005. -№ 1.-С.5-8

4. Бадокин В.В. Фактор некроза опухоли- альфа основная мишень патогенетической терапии псориаза и псориатического артрита // Consilium medicum. - 2006. - Т.8,№ 1.-С13-15.

5. Владимиров В.В. Псориаз: этиопатогенез, клиника, лечение и профилактика / Владимиров В.В., Владимирова Е.В. // Качество жизни. Медицина. 2006. - № 6(17) Болезни кожи. - С.38^44.

6. Владимиров В.В.Современные методы лечения псориаза // Consilium medicum. 2006. - Т.6,№ 1. - С26-31.

7. Владимиров В.В. Тактика ведения больных псориазом при лечении методом фотохимиотерапии // Вестн. дерматол. венерол. — 1983. № 7- С.55-57

8. Волнухин В.А. Современные подходы к фотохимиотерапии болезней кожи // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. 2003. - № 3. —1. C.43-46.

9. Грибова А.А. Патогенетическая терапия тяжелых форм псориаза ремикейдом и тимогеном: Дис. . канд. мед. наук М., 2004. — 149 с.

10. Кожные и венерические болезни: Справочник / Под ред. О.Л.Иванова. М.: Медицина, 1997. - 352 с.

11. Короткий Н.Г. • Современная терапия тяжелых форм псориаза / Короткий Н.Г, Полякова А.А. // Consilium medicum. 2005. - Т.7,№ 1. - С. 710

12. Кочергин Н.Г. Инфликсимаб — новые биотехнологии в терапии псориаза / Кочергин Н.Г., Кондратов Г.В., Румянцева Е.Е. // Клин, дерматол. венерол. 2003. - № 3. - С.65-68

13. Кочергин Н.Г. Псориаз: последние новости // Consilium medicum. — 2007. Т.5,№ 2, приложение. - С.8-10.

14. Кочергин Н.Г. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом / Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. // Рус. мед. журн. 2005. -Т.13,№ 16. - С.1069-1073.

15. Кубанова А.А Опыт наружного применения новых кортикостероидных препарато фирмы «Белупо» (Хорватия) / Кубанова А.А, Скрипкин Ю.К. // Вестник дерматол. 1994. - №6. - С.34-35.

16. Кубанова А.А. Опыт применения циклоспорина А-сандимуна в терапии псориаза / Кубанова А.А., Самсонов В.А, Федоров С.М. и др. // Вестник дерматол. 1995. - №3. - С. 18-19.

17. Кубанова А.А. Эффективность применения неотигазона (ацетретина) в терапии больных с тяжелыми формами псориаза // Кубанова А.А., Жилова М.Б., Резайкина А.В. // Вестн. дерматол. венерол. — 2000. № 3. - С.54-56.

18. Кунгуров Н.В. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью / Кунгуров Н.В., Филимонокова Н.Н., Тузанкина И.А. // Иммунология. 2003.- №1. - Том.24. - С.38-42.

19. Кунгуров Н.В.' Иммунопатогенез псориаза ключ к эффективной терапии / Кунгуров Н.В., Кохан М.М. // Consilium medicum. — 2006. — Экстра ' выпуск. - С.3-6.

20. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия — новое направление в лечении псориаза // Вестн. дерматол. венерол. — 2005. № 1. — С.3-8.

21. Маркушева Л.И. Антитела к фибробластам кожи человека у больных псориазом / Маркушева Л.И., Фомина Е.Е., Кеда Ю.М. и др. // Иммунология. 1998. - №3. - С. 52-53.

22. Маркушева Л.И. Определение уровня гистоноподобных белков плазмы крови и антител к гистонам у больных тяжелыми формами псориаза // Маркушева Л.И., Кубанова А.А., Жилова М.Б. // Клин. лаб. Диагностика. -2000.-№10.-С.4.

23. Машкиллейсон А. Л. Иммунологические аспекты патогенеза псориаза / Машкиллейсон А.Л., Рубине А.Я., Векслер Х.М. // Вестник дерматол. 1987. - №2. - С. 17-22.

24. Многоцентровое исследование клинической эффективности псоркутана в терапии больных псориазом / Владимиров В.В., Самцов А.В., Герасимова Н.М. и др. // Вестник дерматол. 1999. - №1. - С.50-52

25. Молочков В.А. Клиническая эффективность комплексного лечения тимодерпессином и деринатом больных псориазом // Молочков В.А., Уджуху

26. B.Ю., Исаева Т.А. // Клинич. дерматол. и венерол. 2004. - №1. - С. 53-55.

27. Мордовцев В.Н. Псориаз // Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей / Под ред. Ю.К. Скрипкина, В.Н. Мордовцева. М., 1999. -Т.2, Гл.4. -С.116-156.

28. Мордовцев В.Н. Современные концепции по патогенезу псориаза / Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю. // Вестн. дерматол. венерол. 1987. - № 7.1. C.28-33.

29. Перламутров Ю.Н. Преимущества использования псоркутана в наружной терапии псориаза / Перламутров Ю.Н., Шарыпова И.В. // Вестн. дерматол. 1999. - № 3. - С.55-57.

30. Псориаз / Под ред. С.И. Довжанского. — Саратов: Изд-во Саратовск. ун-та, 1976. -283 с.

31. Самсонов В.А. Дайвонекс — патогенетическое средство терапии больных псориазом / Самсонов В.А., Федоров С.М., Тимошин Г.Г. // Вестн. дерматол. венерол. — 2002. № 2. - С.45-46.

32. Самсонов В.А. Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом // Самсонов В.А., Вавилов A.M., Димант JT.E. и др. // Вестник дерматол. 2000. - №4. - С.4-5.

33. Сергеев А.Ю. Иммунодерматология: иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека / Сергеев А.Ю., Караулов А.В., Сергеев Ю.В. // Иммунология, аллергология, инфектология 2003. № 3. - С.10-23.

34. Скрипкин Ю.К. Основные методы лечения больных псориазом / Скрипкин Ю.К., Каламкарян А.А., Мандель А.Ш. и др. // Вестник дерматол. -1987.- №7. С.22-27.

35. Скрипкин Ю.К. Роль иммунных комплексов в патогенезе ряда хонических дерматозов / Скрипкин Ю.К., Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю. // Вестн. дерматол. венерол. — 1982. № 8. - С.22-27.

36. Современные методы терапии псориаз. / Скрипкин Ю.К., Кубанова А.А, Мордовцев В.Н. и др. // Методические рекомендации. — М., 1995. — 15С. 1

37. Abbas А.К. Functional diversity of helper T lymphocytes / Abbas A.K., Murphy K.M., Sher A. // Nature. 1996. - Vol.383. - P.787-793.

38. Amital H. Impact of treatment with infliximab on serum cytokine profile of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis / Amital H., Barak V., Winkler R., Rubinow A. Ann N Y Acad Sci. 2007. - Vol. 1110. - P.649-660.

39. Arican O. Serum levels of TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity / Arican O., Aral M., Sasmaz S., Ciragil P. Mediators Inflamm. 2005. — Vol.24. - P.273-279.

40. Banchereau J. Dendritic cells and the control of immunity / Banchereau J., Steinman R.M. // Nature. 1998. - Vol.392. - P.245-252.

41. Barker J.N. Keratinocytes as initiators of inflammation / Barker J.N., Mitra R.S., Griffiths C.E. et al. // Lancet. 1991. - Vol.337. - P.211-214.

42. Bata-Csorgo Z. Intralesional T-lymphocyte activation as a mediator of psoriatic epidermal hyperplasia. Invest / Bata-Csorgo Z., Hammerberg C., Voorhees J.J., Cooper K.D. // Dermatology. 1995. - Vol.105. - P.89-94.

43. Bonifati C. Cytokines in psoriasis / Bonifati C., Ameglio F. // Int. J. Dermatol. 1999. - Vol.38. - P.241-251.

44. Bos J.D. Predominance of 'memory' T cells (CD4+,CDw29+) over 'naive' T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin / Bos J.D., Hagenaars C., Das P.K. et al. // Arch. Dermatol. Res. 1989. - Vol.281. -P.24-30.

45. Bos J.D. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations / Bos J.D., De Rie M.A. // Immunol. Today. 1999. - Vol.20. -P.40-46.

46. Braverman I.M. Ultrastructure of the capillary loops in the dermal papillae of psoriasis / Braverman I.M., Yen A. // J. Invest. Dermatol. — 1977. -Vol.68.-P.53-60.

47. Butcher E.C. Lymphocyte homing and homeostasis / Butcher E.C.,s i::0 ; • .2'i 120 121 120

48. Picker L,J. II Science. 1996. - Vol.272. - P.60-66.

49. Cameron A.L. Natural killer and natural killer-T cells in psoriasis / Cameron A.L., Kirby В., Fei W., Griffiths C.M. // Arch. Dermatol. Res. 2002. -Vol.294.-P.3 63-369.

50. Cerwenka A. Natural killer cells, viruses and cancer / Cerwenka A., Lanier L.L. // Nat. Rev. Immunol. 2001. - N 1. - P.41-49.

51. Chang E.Y. T-cell activation is potentiated by cytokines released by lesional psoriatic, but not normal, epidermis / Chang E.Y., Hammerberg C., Fisher G. et al. //Arch. Dermatol. 1992. - Vol.128. - P. 1479-1485.

52. Chang J.C. CD8+ T cells in psoriatic lesions preferentially use T-cell receptor V(33 and/or Vpl3.1 genes / Chang J.C., Smith L.R., Froning K.J. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P.9282-9286.

53. Chaudhari U. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial / Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L.D. et al. // Lancet. 2001. - Vol.357. - P. 1842-1847.

54. Chu A.C. The keratinocyte / Chu A.C., Morris J.F. // Skin Immune System: Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology / Ed. Bos J.D.- 3rd edn. Boca Raton, FL: CRC Press, 2005. - P.77-99.

55. Costello P.J. Predominance of CD8+ T lymphocytes in psoriatic arthritis / Costello P.J., Bresnihan В., O'Farrelly C., Fitzgerald O. // J. Rheumatol.- 1999. Vol.26. - P.l 117-1124.

56. De Boer O.J. Increased expression of adhesion receptors in both lesional and non-lesional psoriatic skin / De Boer O.J., Wakelkamp I.M., Pals S.T. et al. // Arch. Dermatol. Res. 1994. - Vol.286. - P.304-311.

57. Delves P.J. The immune system. First of two parts / Delves P.J., Roitt I.M. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.37-49.

58. Delves P.J. The immune system. Second of two parts / Delves P.J.,

59. Roitt I.M. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.108-117. :

60. Di Sabatino A. Defective mucosal T cell death is substantially reverted by infiximab in a caspase dependent pathway in Crohn's disease / Di Sabatino A., Ciccocioppo R., Cinque B. et al. // Gut. 2004. - Vol.53. - P.70-77.

61. Elkayam O.I. Serum levels of IL-10, IL-6, IL-lra, and sIL-2R in patients with psoriatic arthritis / Elkayam O.I. Yaron I. Shirazi M. Yaron D. Caspi. 1 //Rheumatol. Int. -2000. Vol.19. -P.l01-105.

62. Ettehadi P. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriatic skin lesions / Ettehadi P., Greaves M.W., Wallach D. et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol.96. - P.146-151.

63. Fuhlbrigge R.C. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL-1 expressed on skin-homing T cells / Fuhlbrigge R.C., Kieffer J.D., Armerding D., Kupper T.S. // Nature. 1997. - Vol.389. -P.978-981.

64. Gallucci S. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells / Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. // Nat. Med. 1999. - Vol.5. - P. 12491255.

65. Geginat J. TCR-independent proliferation and differentiation ofhuman CD4+ T cell subsets induced by cytokines / Geginat J., Campagnaro S., Sallusto F., Lanzavecchia A. // Adv. Exp. Med. Biol. 2002. - Vol.512. -P.107-112.

66. Goedkoop A.Y. Early effects of tumour necrosis factor a blockade on skin and synovial tissue in patients with active psoriasis and psoriatic arthritis / Goedkoop A.Y., Kraan M.C., Teunissen M.B. et al. // Ann.Rheum.Dis. 2004. -Vol.63. - P.679-673.

67. Gottlieb A.B. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis / Gottlieb A.B., Matheson R.T., Lowe N. et al. // Arch. Dermatol. 2003. -Vol.139.-P. 1627-1632.

68. Gottlieb A.B. Infliximab for psoriasis // J. Am. Acad. Dermatol. -2003.-Vol.49.-P.l 12-117.

69. Gottlieb A.B. Infliximab monotherapy provides rapid and sustained benefit for plaque-type psoriasis / Gottlieb A.B., Chaudhari U., Mulcahy L.D. et al. // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - Vol.48. - P.829-835.

70. Groves R.W. Effect of in vivo interleukin-1 on adhesion molecule expression in normal human skin / Groves R.W., Ross E., Barker J.N. et al. // J. Invest. Dermatol. 1992. - Vol.98. - P.384-387.

71. Hirata S. Inhibition of in vitro vascular endothelial cell proliferation and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate / Hirata S., Matsubara Т., Saura R. et al. // Arthritis Rheum. 1989. - Vol.32. - P. 1065-1073.

72. Homey B. CCL27-CCR10 interactions regulate T cell-mediated skin inflammation / Homey В., Alenjus H., Muller A. et al. // Nature Med. 2002. -Vol.8.-P.157-165.

73. Kimber I. Cytokines and chemokines in the initiation and regulation of epidermal Langerhans cell mobilization / Cumberpatch M., Dearman R.J. et al. // Br. J. Dermatol. 2000. - Vol.142. - P.401-412.

74. Knight D. Construction and initial characterization of a mouse-human chimeric anti-TNF antibody / Knight D., Trinh H., Le J., et al. // Mol. Immunol. — 1993.-Vol.30.-P.1443-1453.

75. Krueger J.G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents / Krueger J.G., Prinz J.C., Barker J.N., et al. // J. Am.

76. Acad. Dermatol: 2002. - Vol.46, N 1.- P.l-23.

77. Lawrence M.B. Leukocytes roll on a selectin at physiologic flow rates: distinction from and prerequisite for adhesion through integrins / Lawrence M.B., Springer T.A.//Cell. 1991.-Vol.65.-P.859-873.

78. Leung D.Y. Evidence for a streptococcal superantigen-driven process in acute guttate psoriasis / Leung D.Y., Travers J.B., Giorno R. et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol.96. - P.2106-2112.

79. Lew W. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and 'type 1' inflammatory gene expression / Lew W., Bowcock A.M., Krueger J.G. // Trends Immunol. 2004. - Vol.25. - P.295-305.

80. Lewis H.M. Restricted T-cell receptor V beta gene usage in the skin of patients with guttate and chronic plaque psoriasis / Lewis H.M., Baker B.S., Bokth S et al. // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol.129. - P.514-520.

81. Majewski S. Possible involvement of epidermodysplasia verruciformis human papillomaviruses in the immunopathogenesis of psoriasis: a proposed hypothesis / Majewski S., Jablonska S. // Exp. Dermatol. 2003. -Vol.12.-P.721-728.

82. Mastroianni A. Cytokine profiles during infliximab monotherapy in psoriatic arthritis / Mastroianni A., Minutilli E., Mussi A. et al. // Br. J. Dermatol. — 2005.-Vol.153.-P.531-536.

83. McKay I.A. Altered keratinocyte growth and differentiation in psoriasis / McKay I.A., Leigh I.M. // Pathogenic Aspects of Psoriasis. Clinics in Dermatology / Van de Kerkhof P.C.M., Bos J.D., eds. 1995. - P. 105-114.

84. Menssen A. Evidence for an antigen-specific cellular immune response in skin lesions of patients with psoriasis vulgaris / Menssen A., Trommler P., Vollmer S. et al. // J. Immunol. 1995. - Vol.155. - P.4078-4083.iCfi i?> • ' ~ 26 l?i "O ' : .VI 261

85. Mossman T.R. The expanding universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more / Mossman T.R., Sad S. // Immunol. Today. — 1996. Vol.17. -P.138-146.

86. Murali-Krishna K. Persistence of memory CD8 T cells in MHC class I-deficient mice / Murali-Krishna K., Lau L.L., Sambhara S. et al. // Science. — 1999. -Vol.186.-P.1377-1381.

87. Nickoloff B.J. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor-alpha in psoriasis / Nickoloff B.J., Karabin G.D., Barker J.N. et al. // Am. J. Pathol. 1991. - Vol.138. - P. 129-140.

88. Nickoloff B.J. Is psoriasis a T-cell disease? / Nickoloff B.J., Schroder J.M., von den Driesch P. et al. // Exp. Dermatol. 2000. - Vol.9. - P.359-375.

89. Novak T.J. Isoforms of the transmembrane tyrosine phosphatase CD45 differentially affect T cell recognition / Novak T.J., Farber D., Leitenberg D. et al. // Immunity. 1994. - Vol.1. - P. 109-119.

90. Picker L.J. ELAM-1 is an adhesion molecule for skin-homing T cells / Picker L.J., Kishimoto Т.К., Smith C.W. et al. // Nature. 1991. - Vol.349. -P.796-799.

91. Prinz J.C. T cell clones from psoriasis skin lesions can promote keratinocyte proliferation in vitro / Prinz J.C., Gross В., Vollmer S. et al. // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol.24. - P.593-598.

92. Prinz J.C. The role of T cells in psoriasis // JEADV. 2003. - Vol.17. -P.25 7-270

93. Prinz J.C. Trommlees in skin and synovium of patients with psoriatic arthritis / Prinz J.C., Vollmer S., Boehncke W.H. et al. // Hum. Immunol. 1999. -Vol.60.-P.479-491.

94. Reece R.J. Distinct vascular patterns of early synovitis in psoriatic, reactive, and rheumatoid arthritis / Reece R.J., Canete J.D., Parsons W.J. et al. // Arthritis Rheum. 1999. - Vol.42. - P. 1481-1484.

95. Rich B.E. Cytokines: IL-20 a new effector in skin inflammation / Rich B.E., Kupper T.S. // Curr. Biol. - 2001. - Vol. 11.- P.531-534.

96. Ritchlin C. Patterns of cytokine production in psoriatic synovium / Ritchlin C., Haas-Smith S.A., Hicks D. et al. // J. Rheumatol. 1998. - Vol.25. -P. 1544-1552.

97. Robert C. Inflammatory skin diseases, T cells and immune surveillance / Robert C., Kupper T.S. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.341. -P. 1817-1828.

98. Scallon B. Binding and functional comparisons of two types of tumor necrosis factor / Scallon В., Cai N., Solowski N., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. - Vol.301. - P.418^426.• С? ."• ; . • « 17 Г- ! 128 5/7

99. Scallon В J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal anti-body cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and activates immune effector functions / Scallon B.J., Moore M.A., Trinh H. et al. // Cytokine. 1995. - Vol.7. -P.251-259.

100. Schlaak J.F. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Thl subset / Schlaak J.F., Buslau M., Jochum W. et al. // J. Invest. Dermatol. 1994. -Vol.102.-P.l45-149.

101. Skin Immune System: Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology / Bos J.D., ed. 3rd edn. - Boca Raton, FL: CRC Press, 2005.

102. Skobe M. Structure, function, and molecular control of the skin lymphatic system / Skobe M., Detmar M. // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. -2000.-Vol.5.-P. 14-19.

103. Steinman R.M. Tolerogenic dendritic cells / Steinman R.M., Hawiger D., Nussenzweig M.C. // Ann. Rev. Immunol. 2003. - Vol.21. - P.685-711.

104. Swain S.L. Class II-independent generation of CD4 memory T cells from effectors / Swain S.L., Ни H., Huston G. // Science. 1999. - Vol.286. -P.1381—1383.

105. Ten Hove T. Infliximab treatment induces apoptosis of lamina propria T lymphocytes in Crohn's disease / Ten Hove Т., Van Montfrans C., Peppelenbosch M.P., Van Deventer S.J. // Gut. 2002. - Vol.50. - P.206-211.

106. Teunissen M.M. Langerhans cells and other skin dendritic cells // Skin Immune System: Cutaneous Immunology and Clinical Immunodermatology / Bos J.D., ed. 3rd edn. - Boca Raton, FL: CRC Press, 2005. - P. 123-182.

107. Valdimarsson H. Psoriasis: a T-cell mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens? / Valdimarsson H., Baker B.S., Jonsdottir I. et al.//Immunol. Today. 1995.-Vol.16.-P. 145-149.

108. Veale DJ. Immunopathology of psoriasis and psoriatic arthritis / Veale D.J., Ritchlin C., FitzGerald O. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol.64. -P.26-29.

109. Von Andrian U.H. T cell function and migration / Von Andrian U.H., Mackay C.R. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol.343. - P.l020-1034.

110. Von Andrian U.H. Two-step model of leukocyte-endothelial cell interaction in inflammation: distinct roles for LECAM-1 and the leukocyte p2 integrins in vivo / Von Andrian U.H., Chambers J.D., McEvoy L.M. et al. // Proc.

111. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol.88. -P.7538-7542.

112. Wilson S.B. Janus-like role of regulatory iNKT cells in autoimmune disease and tumour immunity / Wilson S.B., Delovitch T.L. // Nat. Rev. Immunol.- 2003. Vol.3. - P.211-222.

113. Wingren A.G. T cell activation pathways: B7, LFA-3, and ICAM-1 shape unique T cell profiles / Wingren A.G., Parra E., Varga M. et al. // Crit. Rev. Immunol. 1995. - Vol.15. - P.235-253.

114. Winterfield L. Infliximab // Dermatologic Therapy. — 2004. — Vol. 17.- P.409-426

115. Wrone-Smith T. Keratinocytes derived from psoriatic plaques are resistant to apoptosis compared with normal skin / Wrone-Smith Т., Mitra R.S., Thompson C.B. et al. // Am. J. Pathol. 1997. - Vol.151. - P. 1321-1329.

116. Xu H. Transmembrane tumor necrosis factor (TNF)-alpha inhibits adipocyte differentiation by selectively activating TNF receptor one / Xu H., Sethi J.K., Hotamisligil G.S. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol.274. - P.26287-26295.

117. Zhou X. Novel mechanism of T-cell and dendritic cell activation revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element oligonucleotide array / Zhou X., Krueger J.G., Kao M.C.J, et al. // Physiol. Genomics. 2003. - Vol.13. -P.69-78.

Оглавление диссертации Матушевская, Юлия Игоревна :: 2008 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Матушевская, Юлия Игоревна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Матушевская, Юлия Игоревна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций