Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Оценка эффективности мексидола, эмоксипина и актовегина в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей

На правах рукописи

Морозов Михаил Юрьевич

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕКСИДОЛА, ЭМОКСИПИНА И АКТОВЕГИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

14 00 27 — хирургия

14 00 25 — фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2007

003057145

Работа выполнена на кафедрах госпитальной хирургии и фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» и МУЗ «Городская клиническая больница № 4» городского округа Саранск

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор М. Д. Романов Доктор медицинских наук, профессор В. И. Инчина

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

С. Г. Измайлов

доктор медицинских наук, профессор С, И. Чистяков

Ведущая организация ГОУВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава», Нижний Новгород

Защита состоится « Э » «у.2007 года в « » часов на

заседании диссертационного советаД 212 117 08 при ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева» (430000, г Саранск, ул Большевистская, д 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н П Огарева»

Автореферат разослан 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

1

/ С А Козлов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Окклюзионная болезнь периферических артерий представляет собой распространенное проявление системного атеросклероза, ассоциирующееся с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, ведущее к существенному ограничению способности больных к передвижению и снижению качества их жизни (Савельев В С с соавт, 2002, Покровский А В с соавт, 2004) Эпидемиологические исследования показали, что хроническая артериальная непроходимость с возрастом встречается чаще в целом она диагностируется у 2 - 3% населения, а в возрасте старше 70 лет - у 5 - 7% (Савельев В С с соавт, 2003, Кошкин В М, 2005) Симптомы хронической артериальной недостаточности имеют около 15 - 20% населения старше 60 лет

Неуклонное прогрессирование атеросклеротического поражения артерий приводит к возникновению тяжелой (критической) ишемии у 25 - 30% больных пожилого и старческого возраста, при которой угроза ампутации конечностей резко возрастает Летальность среди пациентов с тяжелой ишемией нижних конечностей достигает 25% в год, двух- и пятилетний риск смерти больных с исходной критической ишемией составляет 20 и 50 % соответственно Как правило, критическая ишемия сопровождается выраженной сопутствующей патологией Так, по данным Р 3 Лосева с соавт (2002), М П Маклаковой и В Э Ру-душ (2003), ИБС отмечена в этой группе с частотой от 50 до 80 %, а стенозы внутренней сонной артерии - от 40 до 60 %

Возможность реконструкции или ангиопластики отмечена лишь в 60% случаев, при этом первичная ампутация в течение года с момента выявления заболевания производится в 19 % случаев, а вторичная - в 25 % Надежды на ре-конструктивно-восстановитечьные операции оправдались не полностью из-за развития ранних и поздних осложнений (Покровский А В с соавт , 2002, Макла-кова М П , Рудуш В Э , 2003) Ранние осложнения достигают 25% и обусловлены недооценкой показаний к реконструктивным операциям, дефектами операционной техники и ведением послеоперационного периода (Белов Ю В с соавт, 2002, Степанов Н Г, 2004) Поздние осложнения развиваются из-за прогресси-рования облитерирующего атеросклероза, способного поражать как новые участки артерии, так и подвергать атеросклеротическим изменением участки протезов и шунтов (Кошкин В М с соавт , 2001, Абалмасов К Г с соавт , 2004)

Неудачи в лечении облитерирующего атеросклероза во многом обусловлены неадекватной коррекцией атеросклеротического процесса, в патогенезе которого главная роль принадлежит нарушениям липидного метаболизма (Дадвани Д А с соавт , 2005, Кошкин В М , 2005) Эффективность амбулаторного лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей низка (только около 40% положительных результатов) После операции большинство больных (60 - 70%) не получает адекватную терапию, что негативно сказывается на отдаленных результатах (Кошкин В М с соавт, 2002) Учитывая важную роль в патогенезе атеросклероза активации процессов липопероксидации, определенные надежды в повышении эффективности лечения данной группы больных связаны с применением цитопротекторов нового

типа, проявляющих выраженное антиоксидантное, антиишемическое, антиги-поксическое, гиполипидемическое действие (Измайлов С Г с соавт , 2001, По-лумисков В Ю , 2003, Голиков А П с соавт, 2005)

Цель работы. Оценить эффективность производных 3-оксипиридина -этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) и этилметилгидроксипи-ридина гидрохлорида (эмоксипина) и их комбинаций с актовегином в комплексном лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей

Основные задачи:

1 Изучить влияние мексидола на результаты комплексного лечения больных атеросклерозом сосудов нижних конечностей

2 Исследовать клиническую эффективность комбинации внутривенных инфузий мексидола с актовегином в комплексе стандартного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей

3 Дать оценку влияния комбинации внутривенных инфузий эмоксипина с актовегином на фоне стандартной терапии на динамику клинических симптомов и лабораторно-инструментальных показателей у больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей

Научная иовизна. Впервые установлено, что включение мексидола повышает эффективность стандартного консервативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, ускоряет регресс клинических симптомов локальной ишемии, увеличивает показатели теста безболевой ходьбы, улучшает объемное кровенаполнение сосудов голени, оказывает корригирующее влияние на атерогенные сдвиги в липидном составе сыворотки крови, снижает тромбогенную активность крови, проявляет антиоксидантное действие

Доказано, что комбинация мексидола с актовегином по антиишемической активности сопоставима с действием мексидола, но более эффективно устраняет атерогенные нарушения в липидном составе сыворотки крови, снижая показатели общего холестерина, р-липопротеидов и триглицеридов

Практическая ценность работы. Предложен новый способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с использованием препаратов метаболического типа действия, применение которого позволило повысить эффективность консервативного лечения окклюзий периферических сосудов за счет более выраженной коррекции дислипидемии

В комплексе терапии предложено использовать комбинацию этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) и актовегина, которая обладает выраженным антиишемическим, ангиопротекторным действием, ускоряет регрессию основных симптомов ишемии нижних конечностей, обладает выраженным корригирующим влиянием на атерогенные нарушения в липидном спектре сыворотки крови

Разработанный метод может быть использован при лечении хронической сосудистой (артериальной) недостаточности Положения, выносимые на защиту.

1 Мексидол в структуре базисного лечения облитерируюгцего атеросклероза сосудов нижних конечностей оказывает выраженное антиишемическое

действие, которое значительно усиливается в сочетании его с актовегином Комбинация эмоксипина с актовегином по выраженности антиишемического эффекта уступает сочетанию мексидола с актовегином

2 Сочетание мексидола с актовегином обладает выраженным антиише-мическим действием и эффективно корригирует нарушения в липидном составе сыворотки крови, снижая уровень общего холестерина, триглицеридов и повышая содержание а-холестерина

Внедрение в практику. Разработан и внедрен в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница № 4» городского округа Саранск способ консервативного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, заключающийся в том, что в состав традиционной терапии включена комбинация 5% раствора мексидола 6 мл (300 мг) и 20% раствора актовегина 10 мл (2000 мг) ежедневно раздельно внутривенно капель-но в течение 10 суток Фрагменты диссертации включены в программу обучения студентов на кафедрах госпитальной хирургии и фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева» Апробация работы.

Основные положения, составляющие содержание диссертации, доложены и обсуждены на IV Республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2004), Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск, 2005), VII Международной конференции «Биоаптиоксидант» (Москва, 2006), 1 Национальном конгрессе терапевтов» (Москва, 2006), VII конференции с международным участием «Успехи современного естествознания» (Сочи, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе одна статья в рецензируемом журнале

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 135 страницах текста компьютерного набора, содержит 37 таблиц и 44 рисунка Работа состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 100 отечественных и 82 иностранных источников

Работа выполнена в соответствии с тематическим планом научных исследовании ГОУВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева «Новые методы интенсивной терапии и реанимации в хирургии» (номер государственной регистрации 01980005642)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническое исследование основано на результатах лечения 100 больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей со II Б - III степенью хронической артериальной недостаточности Пациенты находились на обследовании и лечении в отделении хирургии сосудов МУЗ «Городская клиническая больница № 4» городского округа Саранск с 2002 по 2005 год Перед

Заки JV' 940

включением в исследование у пациентов получено информированное согласие Протокол клинического обследования утвержден локальным этическим комитетом ГОУ ВПО «МГУ им Н П Огарева»

Критерием для включения в клиническое исследование являлось наличие у пациентов хронической артериальной недостаточности сосудов нижних конечностей II Б - III степени Степень ишемии определяли по Фонтену в модификации А В Покровского (1979) Клинические данные подтверждены результатами цветного дуплексного сканирования с использованием аппарата Vivid 7 фирмы «General Elektrie» и ангиографического исследования сосудов нижних конечностей, которое проводили на ангиографическом комплексе фирмы Simens Мультистар ТОП

Дизайн исследования Клиническое исследование было открытым, стандартизированным Все пациенты с ишемией нижних конечностей распределены на 4 группы

1-я группа В данной группе 30 пациентов получали стандартную терапию, включающую внутривенные инфузии реополиглюкина 400 мл, 5 мл 2% раствора пентоксифнллина в 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно в течение 10 суток, растворы витаминов тиамина гидрохлорида (2,5% 1 мл) и пиридоксина гидрохлорида (5% 1 мл) внутримышечно по 1 мл, раствор ксантинола никотината 15% 2 мл внутримышечно и аспирин 0,25 г внутрь однократно ежедневно в течение 15 суток

2-й группе (25 пациентов) на фоне стандартной терапии дополнительно включали б мл 5% раствора мексидола (300 мг в сутки, 5 мг/кг) внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 10 суток

В 3-й группе (25 пациентов) на фоне стандартной терапии дополнительно вводили 6 мл 5% раствора мексидола (300 мг в сутки, 5 мг/кг) и 10 мл 20% раствора актовегина внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 10 суток

В 4-й группе (20 пациентов) на фоне стандартной терапии вводили 5 мл 1% раствора эмоксипина (50 мг/сутки) внутривенно капельно и 10 мл 20% раствора актовегина внутривенно капельно на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 10 суток

Одним из основных критериев для включения в клиническое исследование во всех группах являлось отсутствие показаний к реконструктивно-восстановительньш операциям на сосудах, либо наличие противопоказаний для их выполнения

Все клинические группы были стандартизированы по полу (мужчины), степени сужения артерий нижних конечностей (II Б - III), продолжительности заболевания Средний возраст в 1-й группе составил 56,4 ± 2,3, во 2-й группе -57,7 ± 2,2, в 3-й группе - 56,5 ± 1,9 и в 4-й группе - 56,8 ± 1,8 лет По результатам ультразвукового доплеровского сканирования во всех группах пациентов были выявлены значительные изменения в проксимальных и дистальных артериях нижних конечностей Степень сужения просвета сосудов составляла от 50 до 80%, вплоть до полной их окклюзии У всех пациентов были диагностированы стеноз обеих бедренных артерий (степень сужения от 40 до 80%), сужение

обеих переднеберцовых артерий от 30 до 50%, задних болынеберцовых артерий до 60%, концентрический стеноз подколенных артерий от 50 до 70%, окклюзия аа dorsalis pedis et аа tibialis post

Структура сопутствующих заболеваний была также идентична во всех исследуемых группах больных Артериальная гипертония 2 - 3 ст, высокого риска (II - IV) выявлена у пациентов разных групп от 40 до 66%, ишемическая болезнь сердца II - III ФК отмечалась от 35 до 52%, сердечная недостаточность выявлена от 45 до 72%, постпнфарктный кардиосклероз - от 5 до 16%, хронический обструктивный бронхит в стадии ремиссии - от 30 до 60% пациентов

В качестве фармакологических препаратов были использованы мексидол (2-этил-6-мстнл-3-гидроксипиридина сукцинат), производитель ООО НГЖ «Эл-лара» - отечественный препарат Выпускается в виде ампул, содержащих по 2,0 мл 5% раствора (100 мг) препарата

Эмоксипин (З-оксп-б-метил-2-этнлпиридина гидрохлорид), Таллиннский фармзавод Форма выпуска 1% раствор в ампулах по 1 мл

Актовегин - высокоочищенный гемодиализат, получаемый методом ультрафпльтрацпи из крови телят, содержащий аминокислоты, олигопептиды, нуклеозпдьт, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена (олиго-сахариды, гликолипиды), электролиты (Mg, Na, Са, Р, К), микроэлементы (Si, Си) (Nycomed pharma) Раствор для пньекщш 20% 5 мл Методы исследования

Всем больным проводилось общеклннические и биохимические исследования в динамике (общий анализ крови н мочи, содержание глюкозы крови, билирубина, общего белка, мочевины, креатинина, активности трансаминаз, протромбинового индекса, фибриногена, общего холестерина, триглицеридов, а-холестернна)

1 В сыворотке и плазме крови у всех пациентов определяли биохимические показатели в 1-й день поступления в стационар и на 15 сутки от начала лечения В сыворотке крови исследовали показатели липидного обмена общий холестерин, а-холестерин, триглицериды с использованием стандартных наборов реактивов фирмы «Витал-диагиостик» (СПб) на биохимическом анализаторе ФП-901 М, (Финляндия) Определение концентрации Р-лнпопротеидов производили турбодиметрическим методом по Бурштейну и Самаю с использованием элсктрофотоколориметра КФК-3

2 Содержание глюкозы в сыворотке крови исследовали глюко-зооксидазным методом с помощью стандартного набора реактивов «Глюкоза -ФКД» (Россия)

3 Активность ферментов аспартат-аминотрансферазы (АсАТ) и аланнн-ачинотрансферазы (АлАТ) определяли с помощью набора реактивов «Витал-диагностик» (СПб) унифицированным дигидрофенилгидразиновым методом Райтмана - Френкеля (Карпшценко А И , 1999)

4 Содержание общего белка исследовали биуретовой реакцией на колориметре АР-101 (Япония) Альбумин сыворотки крови определяли методом электрофореза на аппарате УЭФ-1 «Астра» (Уфа)

5 Концентрацию мочевины в плазме определяли диацетилмонооксимным методом с помощью набора реактивов «Витал-диагностнк» (СПб) на биохимическом анализаторе ФП-901 М, (Финляндия)

6 Активность каталазы плазмы крови определяли по М А Королюк (1988) Принцип метода основан на реакции пероксида водорода с молибдатом аммония в неокрашенных или слабоокрашенных растоврах

7 Определение уровня малонового диальдегида (МДА) в плазме крови осуществляли С Г Конюховой (1989) Метод основан на реакции МДА с 2-тиобарбитуровой кислотой в кислой среде.

8 Для оценки состояния сосудистого русла и степени выраженности сужения артерий проводили цветное дуплексное сканирование сосудов нижних конечностей на аппарате Vivid 7 фирмы «General Elektnc»

9 Ангиографическое исследование сосудов нижних конечностей проводили на ангиографическом комплексе фирмы Símens Мультистар ТОП

10 Объем кровенаполнения сосудов нижних конечностей оценивали по параметрам реограммы, записываемой на реографе 4РГ-1А

Полученные при исследовании данные обрабатывали методом вариационной статистики для параметрических данных с использованием критерия Фишера-Стьюдента Для изучаемых параметров вычисляли среднее арифметическое выборочной совокупности (М), ошибку средней арифметической (т). Достоверность различий изучаемых показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным данным (до лечения), данным группы сравнения и группам с использованием исследуемых препаратов При этом различия средних величин признавались статистически достоверными при уровне значимости (р < 0 05) Оценку достоверности непараметрических данных проводили с использованием критерия х" - Пирсона (таблицы сопряженности)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Включение мексидола (300 мг/ сутки) в комплексное лечение больных об-литерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей способствовало более быстрой регрессии основных клинических симптомов уже с 5 суток от начала лечения больных Уменьшение выраженности симптома онемения составило во II группе к 5 суткам 21,3%, симптома судорог - 23,8%, зябкости - 23,5%, в то время как в группе сравнения на данном сроке не наблюдалось достоверной положительной динамики данных симптомов К 10-м суткам от начала лечения различие было более выраженным Так, уменьшение выраженности симптомов ишемии составило во II группе по симптому онемения - 46,5%, симптому судорог - 46,5%, симптому зябкости в нижних конечностях - 45,8% В то же время в группе сравнения снижение выраженности данных признаков было вдвое меньше Выраженность симптомов онемения, зябкости и судорог уменьшалась лишь на 21,5% (рис 1)

Следовательно, дополнительное включение в комплексную терапию больных мексидола почти в два раза ускоряет регрессию основных клинических признаков ишемии нижних конечностей Полученные данные согласуются с ре-

зультатамн, полученными при экспериментальных исследованиях и клинических наблюдениях (Лазебник Л.Б. с соавт., 1994; Репин АЛ. с соавт., 1994; Гура-нова Н.И., 1998; Пичугин D.B., Сернов Л.Н, 199S; Измайлов С.Г. с соавт.,2001).

1 группа_2 группа_3 группа__4 группа

и Исходные величины □ 5 сутки □ 10 сутки

Р к с. 1. Динамика вы ражен ности симптома о пенен и я нижних конечностей ни фоне введении мексидола, эм оке ни ни а к йктовегнна (в % к исходу).

Примечание:* - различия достоверны по отношению к данным 1 группы пациентов (р < 0,05).

Подтверждением антиишемическото действия мексидола у пациентов с облитернруюппш атеросклерозом сосудов нижних конечностей явилось увеличение расстояния в тесте «безболевой Ходьбы». Мексидол способствовал более выраженному увеличению расстояния, проходимого больными до появления болей в икроножных мышцах (рис,2).

1 группа___2 группа 3 группа 4 группа

Я Исходные величины □ 5 сутки □ 10 сутки

Р и с. 2. Динамика геста «безболевой ходьбы« ::а фоне введении мекешюла, эмоксяп нна и акте Беги »а (в % к исходу).

Примечание,'* - различия достоверны по о тошенищ к данным 1 группы пациентов (р < 0,05).

В группе пациентов с тяжелой степенью локальной ишемии {расстояние «безболевой ходьбы» составляло 50 м) достоверное увеличение этого показателя уже к 5-м суткам от начала лечения составило 97,8%, тогда кок в группе

сравнения - лишь 49%. К 10 суткам это различие стало более существенным -252% (2 группа) и 130% (1 группа).

Полученные данные свидетельствуют о выраженном антиишемическом эффекте мекейдола у больных окклюзионными поражениями артерий нижних конечностей. Анткишемитеекий эффект мекейдола является результатом коррекции различных патогенетических звеньев гипоксии: на мембранном уровне клетки препарат корригирует нарушенные физико-химические свойства клеточной мембраны, уменьшая соотношение холестерол /фосфолипиды, вязкость липидного слоя и увеличивая ее текучесть (Смирно® Л.Д., 2003). Препарат улучшает энерпэ синтезирующую функцию митохондрий и энергетический обмен в клетке, стимулируя прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному шунту, повышая уровень восстановленных нуклеотндов (НЛДФН) н тем самым усиливает устойчивость клетки к гипоксии и уменьшает степень ее повреждении (Новоженов П.Г., 2004: Воронина Т.Д., 2003).

В реализации антиишемического эффекта препарата имеют значение несколько факторов. Одним из них является увеличение объемного кровенаполнения сосудов в пораженных конечностях вследствие вазодилатирующего действия мекейдола (Полумисков В.Ю,, 2003; Голиков Л.П с соавт., 2005). Включение мекейдола в комплексную терапию больных приводило к улучшению кровенаполнения в бассейне сосудов голени на 65% , в то время как в группе сравнения индексы РВГ не отличались от исходных данных (рис.3). В сосудах стопы достоверных различий В состояний объемного кровотока не было выявлено, что обусловлено более тяжелым поражением дистального сосудистого русла.

О

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

О Исходные данные

ВНа 15-е сут, от начала лечения

Рис. 3. Влияние мекендола, змокешшиа и актовегива на состояние объемного кровотока в сосудах голеиа (в % к неходу).

Примечание:1-различия достоверны пп отношению и'данным 1 группы пациентов(р <0,05),

Обработка результатов исследования по непараметрическим критериям (с использованием ус) показала, что применение мекейдола в комплексной терапии достоверно увеличивает число позитивно реагирующих на терапию пациентов.

В 1-й группе не наблюдалось достоверного улучшения показателей объемного кровенаполнения сосудов, как в бассейне голеней, так и бассейне стоп. Включение в комплексное лечение мексидола (300 мг/сутки) снизило количество пациентов с 4-й степенью нарушений объемного кровотока с 52 до 12% (по данным РВГ сосудов голени). Повторное ультразвуковое доплеровскос сканирование не выявило положительной динамики состояния сосудистого русла из-за выраженных органических изменений в артериях нижних конечностей.

Нарушения ди пи дно го обмена (атеро генные вйслипидемии) являются важным фактором патогенеза окклюзии сосудов нижних конечностей. По нашим данным у 50% пациентов наблюдалось увеличение общего холестерина, (î-лилопротеидов в сыворотке крови (табл. 1.). Повышенное содержание общего холестерина до 6,90 ± 0,59 ммоль/л выявлено у 50% пациентов группы сравнения и у 60% - 2 группы. На фоне стандартной терапии уровень холестерина в сыворотке крови не изменился, на фоне включения мексидола он имел тенденцию к снижению до 5,53 ± 0,30 ммоль/л (на 5,3%). Обработка данных с использованием х' позволила установить достоверное увеличение доли пациентов с позитивными сдвигами В липндном спектре сыворотки крови: так, в ! группе из 15 пациентов с повышенными показателями холестерина снижение значений отмечено у 5 (50%), во 2-й группе у всех 15 (100%) пациентов с гиперхолесте-ринемией выявлено снижение уровня холестерина.

В обеих группах у всех пациентов выявлен рост уровня а-холестерина, однако но 2-й группе степень увеличения была достоверно более значимой и составила 12,4% (р < 0,05) против 2,7% в группе сравнения (рис.4). Тенденция к снижению Р-липоиротеидов отмечена также в обеих группах пациентов. Концентрация триглицерндов была повышена у 12 пациентов группы сравнения (40%) и у 13 пациентов (53%) 2 группы.

100 95 90 85 80

□ Исход ные значения S на 15'есут.отначалр печения

Р н с. 4. Влияние мексидола, эмркенпина и нктовегнна на показатели общего холестерина сыворотки крови (в % к неходу).

Примечание:* - различии достоверны по отношению к данным I группы пациентов (р 0,05).

К завершению курса лечения в 1-й группе показатели трнглицеридов не изменялись, в то время как во 2-й группе наблюдалась тенденция к их снижению, Несомненно благоприятным является влияние мексидола на уровень

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Таблица 1

Влияние мексидола, эмокенпнна и актовегина на некоторые показатели лнпидмого обмена у больных облигерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей

Группы пациентов 1 группа п=30 2 группа п=25 3 группа п=25 4 группа п=20

Показатели ли-пидного обмена При поступлении На 15 сут от начала лечения При поступлении На 15 сут от начала лечения При поступлении На 15 сут от начала лечения При поступлении На 15 сут от начала лечения

Общий холестерин, ммоль/л % изменения к исходу 6,9 ± 0,5 6,8 ± 0,7 97,9±2,6 5,7 ± 0,3 5,5 ± 0,3 6,1 ± 0,2 5,45 ± 0,25 р„<0,05 Рк <0,001 Рм <0,001 88,9 ± 1,4 6,0 ± 0,3 5,7 ± 0,3 Ри >0,05 90,6 ± 5,3

Р-лнпопро-теиды,уел ед % изменения к исходу 50,1 ±3,3 48,36 ±3,10 96,9+1,3 49,8 ±4,1 46,8 + 4,0 48,8 ± 2,4 42,00 ±2,15 Рк <0,001 Рм <0,001 86,8 ± 2,4 45,8 + 2,7 45,1 ±2,7 Рма <0,001 99,8 ± 3,6

а-\олестрин, ммоль/ % изменения к исходу 1,23 ± 0,24 1,27 + 0,2 102,7 ± 8,8 64,6 ± 3,4 61,3 + 4,3 1,1 ±0,1 1,28 + 0,17 Рк <0,001 116,1 +6,8 1,2 ± 0,3 1,1 ±0,2 р„а <0,001 94,2 ± 15,6

Триглицери-ды, ммоль/л % изменения к исходу 2,7 ± 0,1 2,7 ± 0,2 100 + 4,0 1,10 ±0,29 1,2 ±0,2 2,7 ± 0,2 2,20 ±0,19 Рк<0,05 81,6 ± 6,0 1,10 + 0,13 1,18 ±0,15 Рма <0,001 101,9 ± 6,3

Примечание р„ достоверность различия определена по отношению к исходу, рк - по отношению к группе сравнения, рм- по отношению к результатам 2 группы пациентов, рма - по отношению к данным 3 группы пациентов

глюкозы крови, содержание которой снижалось к концу лечения на 5,4% (р < 0,05),

Снижение уровня атеро генных ли пи дан оказывает ангио протектор но с действие Н позитивно влияет на дисфункцию эндотелия артерий, с чем, очевидно, связано и антпнщсмическое действие мексидола. Об антиатсрогенном эффекте мексидола свидетельствуют и данные других авторов (Голиков А.П. с со-авг., 2004; Михин В.П. с со авт., 2004). На моделях экспериментальных дисли-пидемий, а также при проведении клинических исследований установлено, что препарат снижает содержание атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышает уровень липопротеидов высокой плотности, предупреждает дефицит высоконасыщенных фосфолппидов (Смирнов Л.Д. с со авт., 2004; Серпов Л.Н. с соавт.. 2004). Мексидол не только вызывает регрессию атероеклеротнческих изменений в магистральных артериях и восстанавливает ншшдный гомеостп, но и корригирует нарушения в регудяторнной и микрон и р кул я то р н о й системах, устраняя конструкцию артериол и прекапилляров, приносящих микрососудов (Воронина Т.А., 2005).

Таким образом, позитивное влияние мексидола реализуется как на макро- , так и на мякрососудистом уровне, способствуя улучшению кровоснабжения в пораженной конечности. Проявлением метаболических эффектов препарата является и повышение концентрации альбуминов сыворотки крови на 39% по сравнению с исходными данными, что свидетельствует также об улучшений белоксинтезирующей функции печени.

Позитивным является также способность мексидола снижать тромбо-генный потенциал крови, о чем свидетельствуют изменения таких рутинных показателей как протромбиновый индекс и концентрация фибриноген» в плазме. В I группе у всех пациентов оставались повышенные значения и нро-тромбннового индекса и фибриногена, тогда как на фоне мексидола наблюдалось достоверное уменьшение этих показателей (до 91,6 ± 3,5%, р < 0,001) и (до 84,9 ± 1,9%, р < 0 .001) соответственно (рис. 5). Умеренное подавление коагуляционной активности крови также является позитивным фактором в реализации эффектов мексидола в условиях гиперкоагулемии и высокого риска тромбообразования.

%

1 группа 2 гэуппа 3 группа 4 группа

Р и с. 5. Влияние мексидола, эмоксипииа и авгговегнна на уровень фибриногена плазмы крови (в % к неходу).

Примечаний* - различия достоверны по отношению к данным 1 группы пациентов (р <0,(15).

□ Исходные величины

□ МДА

□ Кагалаза

1 группв1 2 группа 3 группа 4 группа

Известна высокая Щншо^фдантая активность производных этилмстил-гидроксипиридинов (Лукьянова Л.Д. с соавт., L993; Дюмаев K.M. с соавт., 1995). По нашим данным значения конечного продукта ПОЛ малонового дн-альдегида (МДА) достоверно снизились В равной степени в обеих группах пациентов (Ж) 69,5% dt исходною уровня) (рис.6). Активность же катал азы более значимо возросла на фоне введения мексидола.

Р и с. б, Влияние мексидола, эмоксигшна и актовепша на показатели МДА сыворотки крови (о % к исходу).

Примечание;*-различии достоверны по отношению к данным I группы пациентов (р <0,95).

Таким образом, включение мексидола в комплексную стандартную терапию больных с окклюзией периферических артерий оказывает позитивное влияние на состояние пациентов, ускоряет регрессию симптомов ишемии нижних конечностей, улучшает кровоснабжение тканей в зоне ишемий, оказывает благоприятное влияние на состояние обмена лнпидоп.

Учитывая роль дисфункции эндотелия (Richard V; Thuillez С., 1999; Clerk L.M. et äl., 2000; Mogensen С.П. et al., 2003), нарушений аминокислотного состава сыворотки кропи, развитие гипоальбуминешш, нарушений белковосинтети-ческих процессов у больных окклюзпоинымп поражениями артерий нижних конечностей в комплексную терапию была включена комбинация мексидола (300 мг/сутки) и актовепша (2000 мг/суткн) Последнее способствовало более быстрой, чем при стандартной терапии, регрессии основных клинических симптомов, обусловленных ишемией нижних конечностей.

При использования комбинации мексидола с ашшегиком уменьшение выраженности онемения в нижних конечностях наблюдалось уже к 5 суткам от начала лечения и достигло максимальных значений к 15 суткам: снижение выраженности симптома составило 51% , что достоверно не отличаюсь от показателен » группе е мекеидолом (рис. 1). Выраженность Симптома судорог в 3 группе снижалась на 21% к 5 суткам и на 51 % - к 15 суткам от начала лечения. Аналогично изменялась динамика симптома зябкости в нижних конечностях: ег о выраженность начала уменьшаться (на 29%) уже к 5 суткам, и к 15 суткам степень снижения (па 60%) была достоверно выше, чем в 1 группе пациентов.

Антиишемический эффект комбинации препаратов проявился также в увеличении расстояния, проходимого пациентами до возникновения болен в нижних

конечностях - тест «безболевой ходьбы» Наиболее ярко антиишемическое действие комбинации мексидола с актовегином проявилось у пациентов с тяжелой степенью ишемии (расстояние, проходимое без болей до 50 м) Показатели теста «безболевой ходьбы» на 5 сутки возросли в 3 группе на 83% (рис 2), тогда как в группе сравнения рост на 49% был недостоверен К 15 суткам расстояние, проходимое без болей, увеличивалось почти в 3 раза (на 290 %), тогда как в 1-й группе рост составил лишь 130%

У всех 9 пациентов с тяжелой степенью ишемии к 15 суткам повысился безболевой порог до 200 м, а в 1-й группе из 8 пациентов с тяжелой степенью ишемии к 15 суткам ни один из них не прошел без болей в мышцах нижних конечностей расстояния в 200 м Полученные данные об эффективности комбинации мексидола с актовегином были аналогичны со 2 группой пациентов, получавших только мексидол При анализе результатов РВГ у всех пациентов отмечена положительная динамика показателей, констатирующая улучшение объемного кровотока, как в бассейне артерий голени, так и стопы

Увеличение объемного кровенаполнения на фоне комбинации мексидола с актовегином составило в сосудах правой голени 47, левой голени — 82 и в сосудах стопы - 26 и 45% соответственно (рис 3) Следует отметить наличие положительной реакции даже у пациентов с тяжелой степенью нарушения кровообращения с исходной амплитудой на кривой РВГ, равной 0 мм На фоне лечения мексидолом с актовегином у всех 10 пациентов с нулевыми показателями РВГ отмечалось нарастание амплитуды кривой на 109%, тогда как в группе сравнения из 7 пациентов с нулевыми значениями на РВГ ни в одном случае не наблюдали увеличения амплитуды Частота встречаемости тяжелой степени нарушении кровообращения по данным РВГ снизилась с 23 пациентов до 11 ( с 92 до 44%), что аналогично показателям 2 группы больных

Комбинация мексидола с актовегином более эффективно, чем только мексидол, приводила к снижению содержания общего холестерина в сыворотке крови (рис 4) Степень снижения общего холестерина в изучаемой группе была более выраженной (88,9 ± 1,4%, р < 0,001), чем в 1-й группе (97,9 ± 2,6%) и во 2 группе (94,7 ± 1,6%, р < 0,001) Следует отметить, что из 12 пациентов 3-й группы с повышенными значениями общего холестерина, после лечения у 6 выявлены нормальные показатели Показатели а-холестерина возросли в данной группе до 116,]% по отношению к исходным данным (табл 1)

Уровень Р-липопротеидов в 3-й группе на 15 сутки от начала лечения снизился и составил 86,8 ± 2,4% от исходных значений, что достоверно ниже, чем в 1-й группе (96,9 ± 1,3%) и во 2-й группе (94,5 ± 2,5%, р < 0,001) Концентрация триглицеридов сыворотки крови достоверно снижалась и достигала значений 81,6% (р < 0,05), тогда как в группе сравнения не отмечено положительной динамики Как положительный факт, следует отметить достоверное снижение уровня глюкозы в крови до 87,7 ± 2,7% от исходных данных

Благоприятным является рост уровня альбуминов сыворотки крови до 146,7% (р < 0,001) по сравнению с исходными данными, что достоверно выше данных 1-й группы н аналогично показателям пациентов 2-й группы (139,9 ± 11,3%) Позитивными оказались и изменения показателей протромбинового

индекса и фибриногена плазмы крови значения протромбинового индекса снизились с 95,4 + 5,7 до 89,8 ± 5% (р < 0,001), а фибриногена - до 83,7 + 1,8%, тогда как в 1-й группе изменения были недостоверны (рис 5)

Влияние комбинации мексидола с актовегином на процессы перекисного окисления липидов также эффективно, как и в группе пациентов, получавших только мексидол (рис 6) Показатели МДА уменьшились до 64,1% по отношению к исходным данным Активность каталазы сыворотки крови возросла до 152%, что сопоставимо с данными больных 2-й группы (в группе сравнения -лишь до 129,9%)

Таким образом, включение в комплексное лечение больных облитери-рующнм атеросклерозом сосудов нижних конечностей мексидола и актовегина оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, ускоряя и усиливая регресс симптомов ишемии, позитивно влияет на липидный спектр сыворотки крови, снижая содержание общего холестерина, (3-липопротендов и триглице-ридов Преимуществом данной комбинации перед мексидолом является более выраженное корригирующее влияние на атерогенные сдвиги липидного спектра сыворотки крови (по данным показателей общего холестерина, р-липопро-теидов), повышение концентрации альбуминов сыворотки крови

Позитивным вкладом в реализацию антиишемического действия данного метода лечения является антиоксидантое воздействие и снижение уровня тром-богенного потенциала крови В комбинации с мексидолом, вероятно, происходит потенцирование эффектов актовегина, что способствует более эффективной коррекции метаболических нарушении при облитерируюшем атеросклерозе сосудов нижних конечностей

Включение в состав комплексной терапии эмоксипина (1% 5 мл, 50 мг в сутки) и актовегина оказало позитивное влияние на динамику клинических симптомов, вызванных развитием ишемии нижних конечностей Достоверное уменьшение выраженности онемения нижних конечностей отмечалось уже на 5 сутки (уменьшение признака составило 15,4%, в 1-й группе - 3,1%>), к 15 суткам снижение составило 37,8% (в 1-й группе - 21,5%) Интенсивность судорожного симптома мышц нижних конечностей снизилась к 5 суткам на 15,7%, к 15-м -на 29,5% (в 1-й группе - 3,9% и 21,5%) Выраженность симптома зябкости достоверно уменьшилась лишь к 15 суткам до 33% (в 1-й группе - на 22,5%) Эффективность данного сочетания препаратов, однако, была меньшей по сравнению с комбинацией мексидола и актовегина, на фоне которой снижение выраженности признаков ишемии к 15 суткам составляло 50%

Повышение толерантности к физическои нагрузке, проявляющейся в увеличении расстояния, проходимого пациентами без боли в нижних конечностях, проявилось только у больных с меньшей степенью ишемии (проходивших без болей расстояние 200 м) Прирост расстояния, проходимого пациентами без болей, составил 131%, тогда как в 1-й группе - лишь 61%

Клинические наблюдения, свидетельствующие об улучшении кровообращения в бассейне сосудов нижних конечностей, были подтверждены и результатами исследования РВГ По данным РВГ рост амплитуды кривой составил на сосудах правой голени 151,9 ± 10,9% (р < 0,001), левой голени - 116,0 ±

5,3% (р < 0,004), правой стопы - 124,0 ± 7,7% (р < 0,02), левой стопы - 117,8 ± 16,9% (р < 0,05) Полученные результаты свидетельствуют о более высокой эффективности комбинации эмоксиппна с актовегином по сравнению со стандартной терапией Однако по эффективности данная комбинация препаратов уступает сочетанию мекепдола с актовегином, на фоне которого рост амплитуды кривой РВГ на сосудах голени составил 182,8 ± 13,9% (р < 0,05) и 158,0 ± 15,4% (р < 0,05) В сосудах стопы увеличение объемного кровотока (по данным РВГ) было не столь интенсивным - прирост амплитуды на правой стопе составил 124,3 ± 7 7% и на левой стопе - 117,8 ± 16,9%, что достоверно выше значений в 1-й группе Комбинация эмоксиппна с актовегином сокращает количество пациентов с 3-й степенью нарушения кровотока с 35 до 15%

Таким образом, антиишсмический эффект комбинации эмоксиппна с актовегином был менее выражен, чем мексидола с актовегином, что, вероятно, обусловлено различием химической структуры антиоксидантов, а именно анионной группы Наличие сукцината в структуре мексидола обеспечивает более выраженый антиптоксический эффект за счет заместительного энергообеспе-чивающего действия препарата

Повышенное содержание общего холестерина сыворотки крови до 6,01 ± 0,31 ммоль/л выявлено у 11 из 20 (55%) пациентов 4-й группы, что соответствовало данным группы сравнения (6,90 ± 0,59 ммоль/л) и 3-й группы (6,15 ± 0,26 ммоль/л) При повторном обследовании по завершению курса лечения уровень общего холестерина сыворотки крови снизился до 5,75 ± 0,31 ммоль/л (до 90,6% от исходного уровня), что достоверно не отличалось от 1-й группы В 3-й группе наблюдалось более выраженное снижение концентрации общего холестерина - до 86,8 ± 2,4% (р < 0,001) Однако только у двух (18%) из 11 пациентов с повышенными значениями общего холестерина в 4-й группе по окончанию лечения показатели общего холестерина достигли нормальных значении, тогда как в 3-й группе из 12 пациентов с гнперхолестеринемией нормальные величины после лечения выявлены у 6 (50%)

Таким образом, комбинация мексидола с актовегином более эффективна в отношении нормализации уровня общего холестерина сыворотки крови, чем эмоксиппна с актовегином Показатели а-холестернна в данной группе не изменялись, в отличие от пациентов 3-й группы, где уровень а -холестерина возрос до 116,1 ± 6,8% (р < 0,001)

Комбинация эмоксиппна с актовегином была также менее эффективна и в отношении коррекции повышенного уровня р-липопротеидов Значения Р -липопротеидов не отличались от исходного уровня, тогда как у пациентов 3-й группы они снизились до 86,8 ± 2,4% (р < 0,001), что достоверно ниже данных 1-й группы Концентрация триглицеридов сыворотки крови в данной группе также не отличалась от группы сравнения и была выше, чем у пациентов 3-й группы, где значения показателя снизились до 81,6 ± 6% (р < 0,001)

Сочетанное применение эмоксиппна и актовегина уменьшает тромбоген-ныи потенциал крови у больных с облитерируюшим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, о чем сидетельствуют снижение протромбинового индекса с 95,25 ± 9,08 до 90,4 ± 6,9% (р < 0,05) Снижение уровня фибриногена не

столь выражено (96,9 ± 3,0%, р < 0,001), как в группе пациентов, получавших мексидол и актовегин (83,7 ± 1,8%, р < 0,001)

Антиоксидантная активность комбинации эмоксипина с актовегином не выявила преимуществ перед остальными видами терапии значения МДА, как и в других группах пациентов, снижались до 66,9% от исходного уровня Активность каталазы в исследуемой группе достоверно повышалась по отношению к исходным данным и составила 130,4% Достоверных отличий изменения активности фермента от группы сравнения и пациентов других групп не выявлено

Таким образом, включение эмоксипина и актовегина в комплексную терапию позитивно влияет на динамику клшшко-биохимических показателей больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей Однако данная комбинация препаратов уступает по своей эффективности сочетанию мексидола с актовегином по антиишемическому действию (менее выражены скорость и интенсивность регрессии признаков ишемии, увеличение объемного кровотока в сосудах голени) и коррекции атерогенных сдвигов в сыворотке крови

Подводя итог проведенному исследованию, можно сделать заключение о более высокой эффективности комбинации мексидола с актовегином, по сравнению с комбинацией эмоксипина с актовегином и только мексидола в составе комплексного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей Клиническая эффективность комбинации мексидола с актовегином была максимальной - 92% положительных результатов, сопоставимой с результатами 2-й группы (мексидол) - 88%, в то время как при использовании стандартной схемы лечения доля положительных результатов составила 67% При использовании эмоксипина с актовегином эффективность лечения составила 85%

ВЫВОДЫ

1 Включение мексидола (300 мг в сутки) в комплексное лечение больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей способствует более быстрой регрессии основных клинических симптомов ишемии уже с 5 суток от начала лечения больных, увеличивает расстояние «безболевой ходьбы» к 5-м суткам от начала лечения на 97,8, а к 15-м суткам на 252%, тогда как в группе сравнения - лишь на 49 и 130% соответственно Реализация антиише-мического эффекта мексидола проявляется в увеличении объемного кровенаполнения в бассейне сосудов голени на 64%

2 Мексидол у больных с окклюзией периферических сосудов корригирует нарушения липидного обмена, повышает концентрацию а-холестерпна на 10%, альбуминов сыворотки крови - на 30%, в два раза увеличивает долю пациентов с нормальными показателями общего холестерина Мексидол также проявляет антиоксидантное действие, снижая концентрацию малонового ди-альдегида и повышая активность каталазы сыворотки крови

3 Комбинация мексидола с актовегином увеличивает долю пациентов с положительными клиническими результатами до 92%, повышая антиишемиче-ский эффект стандартного лечения на 25%> Объемный кровоток в сосудах голени увеличивается на 83% по сравнению со стандартным лечением

4 Применение мексидола с актовегином повышает антиатерогенный эффект стандартной терапии у больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей концентрация общего холестерина и р-липопроте-идов снижается на 11,1 и 13,2%, в то время как при использовании мексидола они уменьшаются лишь на 5,3% и 5,4% соответственно Увеличения концентрации a-холестерина и альбуминов сыворотки крови сопоставимы с показателями группы пациентов, получавших мексидол

5 Антиишемическнй эффект комбинации эмоксипина (50 мг/сутки) с актовегином (2000 мг/сутки) более выражен, чем при применении стандартного лечения, но уступает мексидолу и ei о комбинации с актовегином Эмоксипин в сочетании с актовегином, в отличие от мексидола и его комбинации с актовегином, не корригирует атерогенные нарушения липидного обмена, гиперкоагуле-мшо и гипоальбуминемию

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется включать в комплеьсное лечение больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей со II Б - III степенью ишемии комбинации 5% раствора мексидола б мл (300 мг/сутки) с 10 мл 20% раствора актовегнна (2000 мг/сутки) внутривенно капельно раздельно в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 10 суток ежедневно

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Инчпна В И Перспективы применения антиоксидантов в клинической практике /В II Инчпна, А В Зорькина, МЮ Морозов, МВ Ерофеева, ЕГ Андриенкова// Республиканская научно-практическая конференция «Наука и инновации в Республике Мордовия» - Саранск Изд-во Мордов ун-та - 2004 -С 367-371

2. Романов М Д Оценка эффективности мексидола и актовегнна в комплексной терапии больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей /М Д Романов, В И Инчина, М Ю Морозов, Е В Кокорева// Всероссийская научно-практическая конференция «Общество, здоровье, лекарство» Материалы конференции - Саранск Копи центр «Референт» -2005-С 160-162

3 Романов М Д Мексидол в комплексной терапии больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей /М Д Романов, В И Инчина, М Ю Морозов // Межвузовский сборник научных трудов Вып V - Саранск Ковылкинская типография -2005 -С 129-131

4 Морозов М Ю , Парышева О А Образ жизни как ведущий фактор сохранения здоровья //Всероссийская научно-практическая конференция «Общество, здоровье, лекарство» Материалы конференции - Саранск Копи центр «Референт» -2005-С 14-16

5 Инчина В И Антиишемическая активность комбинаций этилметметил-гидроксипиридина сукцината с актовегином у больных с облитерируюшим атеросклерозом сосудов нижних конечностей/ В И Инчина, М Д Романов, М Ю Морозов, J1 Д Смирнов// VII Международная конференция «Биоантиок-сидант» - М , 2006 - С 144-145

6 Инчина В И Оптимизация фармакотерапии больных с атеросклероти-ческнм поражением артерий нижних конечностей препаратами с антиоксидант-ной активностью / В И Инчина М Д Романов, М Ю Морозов, JIД Смирнов // Успехи современного естествознания - 2006 - № 12 - С 55-56

7 Инчина В И Цнтопротекторы в комплексном лечении больных с атеросклерозом сосудов нижних конечностей /В И Инчина, М Д Романов, М Ю Морозов, JIД Смирнов//1 Национальный конгресс терапевтов Тезисы докладов - М, 2006-С 79

8 Морозов М Ю Этилметилгидроксиппридина сукцинат в комплексном лечении больных с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей //Медицина и качество жизни -2006 — №4 - С 22

9 Морозов М Ю Антиишемическая активность комбинации мексидола с актовегином у больных облитернрующем атеросклерозом сосудов нижних конечностей /Морозов М Ю , Романов М Д , Инчина В И - Нижегородский мед журнал -2006 - № 8 - С 183-186

МОРОЗОВ Михаил Юрьевич

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕКСИДОЛА, ЭМОКСИПИНА И АКТОВЕГИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ СОСУДОВ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано к печати 26 02 07 Формат 60 х 84 У,6 Уел печ л 1,16 Тираж 127 зкз Заказ № 940

Отпечатано в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов в ГУП РМ «Республиканская типография «Красный Октябрь» 430000, Мордовия, г Саранск, ул Советская, 55а

Актуальность пробл«чм>

Окклюзнонная болезнь (периферических артерий (ОБПА) - распространенное проявление системного атеросклероза, ассоциирующееся с высоким риском сердечно-сосуднстой заболеваемости и смертности, ведущее к существенному ограничению способности больных к передвижению и снижению качества их жизни (СавельевВС II ооакг 2002, Покрсшский AJJ, н ооавт,2004).

К основным факторам возникновения ОБПА и настоящее время относят: возраст старше 40 лет, курение н сахарный диабет (Лосев Р.З. н соавт., 2002; Маклакова МЛ, Рудуш В.Э., 2003). Другими важными факторами риска являются пшерлниндемня и артериальная гилергензия. Эти обстоятельства служат основанием лля проведення профилактики ишемическнх осложнений при окклюзии периферических артерий, включая агрессивную гиполипндемнче-схую терапию статинамн и назначение онпгтродбоцнтарных препаратов, однако значение такого рода превентивных мероприятий при облитернрующем атеросклерозе периферических артерий, к сожалению, недооценивается, хотя при этом заболевании они показаны не в меньшей степени, чем при ИБС

Эпндемнологнческие исследования показали, что хроническая артериальная непроходимость с возрастом встречается чаще: в целом она диагностируется у 2 - 3% населения, а в возрасте старше 70 лег - у 5 - 7% (Савельев B.C. и соавт., 2003; Кошкин I3.M.t 2005). Симптомы хронической артериальной недостаточности имеют около 15 - 20% населения старше 60 лет.

Прогрсеснрование атсрос кл е рот и ч ее кого поражения артерий приводит к возникновению тяжелой (критической) ишемии у 25-30% больных пожилого и старческого возраста, при которой угроза ампутации конечностей резко возрастает. Смертность среди пациенток с тяжелой ишемией нижних конечностей достигает 25% в год, у больных с исходной критической ишемией двух- н пятилетний риск смерти составляет 20 и 50 % соответственно.

Первичная ампутация в течение гола с момента выявления заболевания производится в 19. а вторичная - и 25 % случаев. Надежды на реконструктивно-воссодговнтгльные операции оправ дались не полностью из-за развития ранних и поздних осложнений (Покровский Л Л. и саавт., 2002; Маклакова М.П., Ру-душ В.Э., 2003). Ранние осложнения достигают 25% и обусловлены недооценкой показаний к реконструктивным операциям, дефектами операционной техники н ведения послеоперационного периода {Белов КХВ. и соавт-, 2002; Степанов Н.П, 2004) Поздние осложнения развиваются из-за п регрессирования обл итерирующего атеросклероза, поражающего как новые участки артерии, так и подвергающего втеросклеротичеехнм изменениям участки протезов и шунтов (Кошкин ВМ н соавт. 2001; Абэлмасов К.Г. и соавт. 2004).

Критическая ишемия сопровождается* как правило, выраженной сопутствующей патологией- Так, но данным различных авторов, ИБС отмечена в этой группе с частотой от 50 до 80 %. а стенозы внутренней сонной артерии -от 40 до 60%. При этом возможность реконструкции нли ангиопластики отмечена лишь в 60 % случаев- Неу чачи в лечении обл итерирующего атеросклероза во многом обусловлены неадекватной коррекцией атеросклеротн-ческого процесса, в патогенезе которого главная роль принадлежит нарушениям лнпидного метаболизма (Дадпаин Д.А. и соавт,. 2005; Кошкин В.М., 2005). Эффективность амбулаторного лечения больных обл итерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей довольно низка (около 40% положительных результатов). После операции большинство больных (60 -7054) не получает адекватную терапию, что негативно сказывается на отдаленных результатах (Кошкин В.М, и соавт,, 2002).

Учитывая важную роль в ппгогенеэе обл итерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей активации процессов липоперокендацни. определенные надежды в повышении эффективности лечения связаны с применением цитопротскторов нового типа, Проявляющих выраженное антноксидантное, ан-тиншсмические. онтигипокенческос, е нполпандемическое действие (Измайлов С Г., 2001; Попумнсков В.Ю^ 2003; I оликов А.П., и соавт.,2005).

Цель работы. Оценить эффективность производных 3-окени приди на -угнлмсгнлгклроксипкрнднна сукцината (мексидола) и этил метил гн дроке ипн-рндина гндрохлорнда (эмоксинина) и их комбинаций с актовегииом в комплексном лечении больных облнтернрующнм атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Основные задачи:

1, Изучить влияние -мексидола на результаты комплексного лечения больных атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

2, Исследовать клиническую эффективность комбинации внутринен-1шх кнфузий мексидола с актовегииом в комплексе стандартного лечения больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

3, Дать оценку влияния комбинации внутривенных ннфузнй змоксн-ннна с актовегииом на фоне стандартной терапии на динамику клинических симптомов и лабораторно-ннструмеятальных показателей у больных об/гитер н р у кшмм атеросклерозом сосудов нижних конечностей.

Научная новизна. Впервые установлено, что включение мексидола повышает эффективность стандартного консервативного лечения больных облнтернрующнм атеросклерозом сосудов нижних конечностей, ускоряет регресс клинических симптомов локальной Ишемии, увеличивает показатели теста безболевой ходьбы, улучшает объемное кровенаполнение сосудов голени, оказывает корригирующее влияние на атерогенные сдвиги в лнпндном составе сыворотки крови, снижает тромбогенную активность крови, проявляет антиокси-дантное действие.

Доказано, что комбинация мексидола с актовегииом по актнишеммче-ской активности сопоставима с действием мексидола, но более эффективно устраняет атерогенные нарушения в ли пи дном составе сыворотки кровн, снижая показатели общего холестерина, р-лнпопротендов н трнпишерндов,

Практическая ценность рзбогьг. Предложен новый способ лечения больных облнтернруюшим атеросклерозом сосудов нижних конечностей с использованием препаратов метаболического типа действия, применение которого позволило пошлешь эффективность консервативного лечении окклюзий перн-ферическнх сосудов за счет более выраженной коррекции дислипндсмии.

В комплексе терапии предложено использовать комбинацию этнлметил-гндроксипнрндина сукцнната (мексидода) и актовегнна, которая обладает выраженным анлшшемнчвшш, анпюпротекторпыы действием, ускоряет рег-ресеню основных симптомов ншемнн нижних конечностей, обладает выраженным корригирующим влиянием на атерогенные нарушения в лип и л ном спектре сыворотки крови.

Разработанный метод может быть использован при лечении хронической сосудистой (артериазьиой) недостаточности.

Положении, выносимые на защиту.

L Мексидоп в структуре базисного лечения обл итерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей оказывает выраженное антни шемиче-ское действие, которое значительно усиливается в сочетании его с актовеги-ном. Комбинация эмоксипииа с ак rower ином по выраженности антиишемнче-ского эффекта уступает сочетанию мексидолз с актовепшом.

2. Сочетание мекс идола с актовегнном обладает выраженным аити-ишемическнм действием И эффективно корригирует нарушения в линндном составе сыворотки крови, снижая уровень общего холестерина, трмглмцерндов и повышая содержание о-холестерниа.

Внедрение в практику. Разработан и внедрен в практическую деятельность МУЗ «Городская клиническая больница № 4» городского округа Саранск способ консервативного лечения больных обл итерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей, заключающийся в том, что в состав традиционной терапии включена комбинация 5% раствора мекендола б мл (300 мг) и 20% раствора актовегнна 10 мл (2000 Mr) ежедневно раздельно внутривенно капельно в течение 10 суток Фралиенты диссертации включены в программу обучения студентов на кафедрах госпитальной хирургии и фармакологии ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.Г1,Огарева».

Л п mm работы.

Основные положения, составляющие содержание диссертации, доложены и обсуждены на IV Республиканской научно-практической конференции «Наука и инновации а Республике Мордовия» (Саранск, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство» (Саранск. 2005); VII Международной конференции «Биоантиоксндант» (Москва, 2006)t I Национальном конгрессе терапевтов» (Москва, 2006), VII конференции с международным участием «Успехи современного естествознания» (Сочи. 2006).

Публикации, По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе одна статья в рецензируемом журнале.

Структура и объем диссертации. Диссертации изложена на 136 страницах текста компьютерного набора, содержит 37 таблиц и 44 рисунка. Работа состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, нракгнческнх рекомендаций и бнблио1рафического списка, включающего 100 отечественных и 82 иностранных источников.

выводы

I Включение мексидола (300 мг в сутки) в комплексное лечение больных обл итерирующим атеросклерозом сосудов ннжннх конечностей способствует более быстрой регрессии основных клинических симптомов ишемии уже с 5 суток от начала лечения больных, увеличивает расстояние «безболевой ходьбы» к 5-м суткам от начала лечения на 97,8, а к 15-м суткам на 252%, тогда как в группе сравнения - лишь на 49 и 130% соответственно. Реализация антн-ишемнческого эффекта мексидола проявляется и увеличении объемного кровенаполнения в бассейне сосудов голени на 64%.

2. Мексидол у больных с окклюзией периферических сосудов корригирует нарушения липндного обмена, повышает концентрацию а-холестерина на 10%, альбуминов сыворотки крови - на 30%, в два раза увеличивает долю пациентов с нормальными показателями общего холестерина. Мексидол также проявляет антиоксидантное действие, снижая концентрацию малонового днальдегида и повышая активность катал азы сыворотки кровн.

3. Комбинация мексидола с актовегнном увеличивает долю пациентов с положительными клиническими результатами до 92%. повышая антнншемичс-ский эффект стандартного лечения на 25%. Объемный кровоток в сосудах голени увеличивается на 83% по сравнению со стандартным лечением.

4. Применение мексидола с актовегииом повышает антиатерогениый эффект стандартной терапии у больных с облнтернруюшим атеросклерозом сосудов нижних конечностей: концентрация общего холестерина и р-лнпопрогеи-дов снижается на 11,1 и 13,2%, в то время как при использовании мексидола они уменьшаются лишь на 5,3% н 5,4% соответственно. Увеличения концентрации а-холестернна н альбуминов сыворотки крови сопоставимы с показателями группы пациентов, получавших мексидол,

5. Лнтиншемическнй эффект комбинации эмоксипнна <50 мг/суткн) с актовегнном (2000 мг/суткн) более выражен, чем при применении стандартного лечения, но уступает мексидолу и его комбинации с актовегнном. Эмоксипин в сочетании с актовегнном, в отличие от мексидола и его комбинации с актовегнном, не корригирует атерогенные нарушения лнпидного обмена, гиперкоагуле-мню и гиноальбуминемню.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется включать в комплексное лечение больных облитернруюшнм атеросклерозом сосудов нижних конечностей CO II Б - III степенью ишемии комбинации 5% раствора мексидола 6 мл (300 мг/сутки) С 10 мл 20% раствора актовегнна (2000 мг/суткн) внутривенно капельно раздельно в 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 30 суток ежедневно,