Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Оценка эффективности лекарственного лечения метастазов в костях у больных раком молочной железы

На правах рукописи

ПЕТРОВА АЛЕКСАНДРА ДМИТРИЕВНА

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В КОСТЯХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

27 ПАР 2014

Москва — 2014

005546527

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Директор

академик РАН и РАМН, профессор

Научные руководители

доктор медицинских наук доктор медицинских наук Официальные оппоненты Константинова Мария Михайловна

Давыдов Михаил Иванович

Стенина Марина Борисовна Рыжков Алексей Дмитриевич

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздрава России, заместитель директора по лечебной и научной работе

Матякин Григорий Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ», главный врач радиологического корпуса № 9

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится « 1/5 » (¡11)1)?А I 2014 г. в « Н » часов на заседании диссертационного совета / Д001.017.02 в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 23.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское шоссе, 24. Автореферат разослан «» ^(¡^О^^ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Барсуков Юрий Андреевич

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Частота метастазирования рака молочной железы (РМЖ) в кости составляет 65-75%. Метастазы в костях часто сопровождаются развитием осложнений (болевой синдром, патологические переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия), которые значительно ухудшают качество жизни больных и в ряде случаев могут создавать угрозу жизни. В связи с этим раннее выявление и адекватное лечение метастазов в костях представляет собой важную задачу клинической онкологии. Залогом успешной терапии является не только первичная диагностика метастатического поражения костей, но и своевременная и качественная оценка эффективности лечения, которая при локализации метастазов в костях зачастую представляет большие сложности.

Радиоизотопная остеосцинтиграфия (ОСГ) и рентгенография костной системы (Rg-графия), использующиеся в повседневной практике, не всегда дают исчерпывающую информацию о состоянии метастазов в костях не только на этапе первичной диагностики, но и в процессе лечения, что может привести к ошибочным решениям о продолжении или смене терапии, особенно в том случае, когда метастатическое поражение костей является единственным проявлением болезни. Достаточно сказать, что примерно в 30% случаев метастазы, выявляемые при ОСГ, рентгенологически не определяются и, наоборот, остеолитические метастазы могут не выявляться на сцинтиграммах. Первые признаки репарации или прогрессирования в метастазах можно выявить не ранее, чем через 3 месяца лечения, при этом зачастую зоны репарации костной ткани характеризуется повышением уровня включения радиофармпрепарата (РФП), что формально оценивается специалистами радиоизотопной диагностики как "отрицательная динамика". Появление новых диагностических методик [магнитно-резонансной томографии (МРТ), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ)] может повысить точность диагностики и диктует необходимость изучения их роли в оценке состояния костной ткани в процессе лечения, поскольку данный аспект, в отличие

3

от дифференциальной диагностики патологических состояний костей, остается мало изученным вопросом.

Инструментальная оценка метастазов в костях является основным, но не единственным методом обследования костной системы. Определение биохимических маркеров костного метаболизма также позволяет судить о соотношении процессов костной резорбции и костеобразования, однако, пока этот метод не получил широкого распространения в рутинной практике и используется, главным образом, в рамках клинических исследований при изучении эффективности различных методов костно-направленной терапии.

Дополнительную информацию о динамике метастазов в костях можно получить с помощью оценки болевого синдрома, которая проводится с помощью унифицированных анкет. Этот метод является простым и доступным, однако, до настоящего времени используется только при проведении клинических исследований.

Радиофармпрепарат, используемый при ОСГ, представляет собой фосфонат, меченный изотопом технеция, и по структуре близок к бисфосфонатам, поэтому изучение особенностей радионуклидной картины (равномерности и интенсивности накопления РФП) в динамике на фоне терапии бисфосфонатами и сопоставление ее с рентгенологической картиной и маркерами костной резорбции могло бы быть полезным в прогнозировании эффективности терапии бисфофонатами.

Принимая во внимание объективные сложности, возникающие при обследовании скелета в процессе лечения больных с метастазами солидных опухолей в костях, изучение возможностей различных диагностических методик в комплексе представляется актуальным. В нашей работе это сделано на примере больных РМЖ с метастазами в костях.

Цель исследования

Целью данной работы является совершенствование клинико-инструментальной диагностики и оценки эффективности противоопухолевой терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Изучить биологические (гистологический тип, степень злокачественности, рецепторный статус, HER2 статус, Ki67) и клинико-анамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений, сроки жизни от момента выявления метастазов в костях) особенности больных РМЖ с метастазами в костях.

2. Изучить роль маркеров костной резорбции С-телопетида коллагена (СТх) и дезоксипиридинолина (дПир) в диагностике и оценке результатов системной костно-направленной и противоопухолевой терапии.

3. Оценить выраженность болевого синдрома в динамике и сопоставить ее с результатами инструментальной и лабораторной оценки эффективности лекарственной терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

4. Оценить информативность комплексного инструментального обследования (ОСГ, Rg-графия, ОФЭКТ/КТ и МРТ) в диагностике и оценке результатов системной костно-направленной и противоопухолевой терапии.

5. Сопоставить особенности накопления Тс-технефора (равномерности и интенсивности) в очагах костного поражения с эффективностью терапии бисфосфонатами.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение данных клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования при оценке эффективности системной терапии метастазов в костях у больных РМЖ в процессе противоопухолевой и костно-направленной терапии, в том числе оценена роль ОФЭКТ/КТ, сочетающей анатомо-топографические и функциональные методы диагностики. Впервые изучена взаимосвязь между

особенностями накопления Тс-технефора в метастазах в костях и эффективностью костно-направленной терапии.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют оптимизировать обследование больных с метастазами в костях и могут использоваться для качественной и своевременной оценки эффекта лекарственной терапии.

Внедрение результатов исследования

Полученные данные внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии и отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН и используются врачами в процессе мониторинга больных РМЖ с метастазами в костях.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 16 октября 2012 г. на совместной конференции с участием отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, лаборатории радиоизотопной диагностики отдела радионуклидной диагностики и радионуклидной терапии, лаборатории клинической биохимии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 17 рисунками. Перечень литературы включает 81 источник, среди которых 9 отечественных и 72 зарубежных.

6

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящей работе проанализированы данные о 167 больных РМЖ с метастатическим поражением костей, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в период с 2003 по 2012 гг. Медиана времени наблюдения составила 17 (1,6-116) мес.

У всех 167 больных были оценены биологические (гистологический тип, степень злокачественности, рецепторный статус, HER2, KÍ67) и клинико-анамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений метастазов в костях, сроки жизни от момента установления диагноза РМЖ и от момента выявления метастазов в костях) особенности.

Кроме того, среди 167 больных:

> у 38 больных (проспективная группа), получавших специфическую противоопухолевую терапию в сочетании с терапией бисфосфонатами (памидронат), были проанализированы в динамике (до начала лечения и через 4 месяца терапии) данные оценки болевого синдрома (опросник MDASI, M.D. Anderson Symptom Inventory), инструментального обследования (Rg-графия метастазов в костях) и уровень маркеров костной резорбции СТх и дПир;

> у 20 больных (проспективная группа), получавших специфическую противоопухолевую терапию в сочетании с костно-направленной терапией золедронатом (10 больных) или деносумабом (10 больных), были проанализированы в динамике (до начала лечения и каждые 3 месяца на протяжении 2 лет) данные оценки болевого синдрома (опросник BPI-SF, Brief Pain Inventory Short Form) и инструментального обследования (Rg-графия метастазов в костях);

> у 30 больных (проспективная группа) проведена комплексная оценка эффективности терапии с использованием различных методов инструментального обследования (ОСГ - у 22 больных, Rg-графия - у 29 больных, ОФЭКТ/КТ - у 18 больных, МРТ- у 19 больных) и лабораторных данных (СТх, дПир) в динамике (до лечения, через 3 месяца).

Таким образом, в проспективную часть работы вошли 88/167 больных, в ретроспективную часть - 79/167 больных.

Все больные, принявшие участие в данном исследовании, имели морфологическое (гистологическое или цитологическое) подтверждение диагноза РМЖ и метастазы в костях по данным Rg-графии или ОСГ и Rg-графии.

В проспективной группе на этапе скрининга всем пациенткам проводилось клинико-лабораторное обследование, целью которого было уточнение степени распространения болезни, а также оценка функциональных показателей внутренних органов. Для этого после общего осмотра и физикального обследования выполнялись ультразвуковая или компьютерная томография органов брюшной полости, Rg-графия органов грудной клетки, общий и биохимический анализы крови с обязательным определением общего уровня щелочной фосфатазы и кальция в сыворотке крови.

Инструментальное обследование костной системы на этапе скрининга проводилось с использованием следующих методик:

• ОСГ - все больные (167 человек), проводилась в 2 проекциях (передней и задней) в режиме съемки всего тела. В качестве радиоиндикатора использовался радиофармпрепарат 99тТс-технефор. Вводимая активность составила 370-740 мегабеккерелей (МБк) в зависимости от массы тела пациентки. Исследования проводились на двухдетекторной гамма-камере фирмы SIEMENS Е.САМ через 3 часа после внутривенного введения РФП. В процессе анализа изображений зоне интереса (метастазу) противопоставлялась симметричная зона в контралатеральной области скелета; тем самым получали относительный уровень накопления РФП на протяжении всего исследования.

• Rg-графия зон накопления РФП - все больные (167 человек), проводилась в 2 проекциях на аппарате фирмы SIEMENS SIREGRAPH.

• MPT - 25 больных, выполнялась на магнитно-резонансных томографах фирмы SIEMENS MAGNETON AVANTO 1,5Т и SIEMENS MAGNETON HARMONY IT.

• ОФЭКТ/КТ - 18 больных, выполнялась по стандартной методике и пакету программ.

Результаты оценки метастазов в костях в динамике при использовании различных инструментальных методов обследования трактовались следующим образом:

• ОСГ: снижение уровня включения РФП - положительная динамика, увеличение площади и интенсивности накопления РФП - отрицательная динамика, отсутствие динамики - стабилизация;

• Rg-графия: нарастание пластического компонента - положительная динамика, появление новых очагов лизиса - отрицательная динамика, отсутствие динамики - стабилизация;

• МРТ: уменьшение очагов поражения - положительная динамика, появление новых очагов - отрицательная динамика, отсутствие динамики - стабилизация;

• ОФЭКТ/КТ: снижение уровня накопления РФП на ОФЭКТ-снимках, совпадающее с восстановлением костной структуры по данным KT, -положительная динамика, повышение уровня накопления РФП на ОФЭКТ-снимках, совпадающее с появлением новых очагов лизиса на КТ-томограммах -отрицательная динамика, отсутствие динамики - стабилизация.

Кроме того, у 68 больных на этапе скрининга и в процессе лечения определялся уровень маркеров костной резорбции (СТх крови и дПир мочи). Определение маркеров проводилось фермент-связывающим иммуносорбентным методом (ELISA) с использованием набора Roche Diagnostics для сывороточного СТх и набора Nordic Bioscience Diagnostic для дПир мочи. За норму принимались уровни СТх крови < 0,8 нг/мл и дПир мочи <8,0 нмоль/ммоль креатинина. При анализе динамики маркеров биохимический ответ регистрировался в том случае, когда снижение маркеров составляло >50% от исходного уровня.

Статистический анализ проводился с использованием параметрических и непараметрических методов. Расчет корреляционной связи между двумя признаками с неправильным распределением значений основывался на определении рангового коэффициента корреляции Спирмана. Интерпретация значений корреляции: <0,2 - очень слабая, 0,2-0,5 - слабая, 0,5-0,7 - средняя, 0,70,9 высокая, >0,9 - очень высокая корреляция. Полученные значения

9

коэффициента корреляции считались статистически значимыми при р<0,05. При сравнении биохимических показателей использовался unpaired Wilcoxon-test и ANO VA test. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Продолжительность жизни больных рассчитывалась от даты установления диагноза до даты последнего наблюдения/смерти, а также от даты выявления метастазов в костях до даты последнего наблюдения/смерти. Выбывшие из-под наблюдения больные оценивались по дате их последнего визита. Кривые времени до прогрессирования создавались по методу Каплана-Майера. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Microsoft Excel, Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL, STATISTICA 8.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико-морфологическая характеристика больных РМЖ с метастазами в костях

В общей сложности в работе проанализированы данные о 167 больных РМЖ с метастазами в костях. Медиана возраста составила 53 (22-82) года, медиана времени наблюдения - 17 (1,6-116) мес. Более чем в половине случаев [94/167 (56,3%)] встречался инфильтративный протоковый вариант РМЖ. У 104/109 (95,4%) больных опухоли были 2-3 степени злокачественности и у 107/160 (66,9%) больных - положительными по РЭ и (или) РП. HER2 статус был положительным у 28/153 (18,3%) больных. Тройной негативный фенотип был определен у 42/153 (27,4%) больных. Индекс пролиферации был оценен у 38 из 167 больных и у 29/38 (76,3%) был >14.

Большинство больных [116/167 (69,5%)] на момент выявления метастазов в костях имели также внекостные очаги, в том числе поражение висцеральных органов выявлено у 71/167 (42,5%) больных, а мягких тканей и кожи - у 45/167 (27,0%) больных. Осложнения метастазов в костях на момент их выявления были зафиксированы у 157/167 (94,0%) больных, в т.ч. болевой синдром имелся у 91/167 (54,5%) больных, а у 63/167 (37,7%) больных были выявлены

патологические переломы; у 3/167 (1,8%) пациенток метастазы в костях осложнились компрессией спинного мозга, и лишь у 10/167 (6,0%) больных не было выявлено никаких осложнений метастазирования в кости. Медиана продолжительности жизни от момента выявления метастазов в костях составила 24,9 (1,2-118) мес., в т.ч. 54 (32,3%) больных прожили с момента выявления метастазов в костях > 3 лет, 25 (15,0%) человек — > 5 лет.

Таким образом, больные РМЖ с метастазами в костях, включенные в наше исследование, в целом характеризовались совокупностью относительно благоприятных прогностических признаков: большинство пациенток [107/160 (66,9%)] имели гормонозависимые опухоли, НЕ112 статус был отрицательным у 125/153 (81,7%) больных; в то же время в 29/38 (76,3%) случаев Кл67 был >14%, а опухоли I степени злокачественности имелись лишь у 5/109 (4,6%) пациенток. 42/153 (27,4%) больных имели тройной негативный фенотип.

Все пациентки получали различные виды системной противоопухолевой терапии в соответствии с клинической ситуацией. Кроме того, в подавляющем большинстве случаев [150/167 (89,8%)] назначались препараты, модифицирующие костную ткань (бисфосфонаты, деносумаб), а 64/167 (38,3%) больных получали паллиативную лучевую терапию с целью обезболивания или профилактики перелома; 5/167 (2,9%) пациенткам была выполнена вертебропластика.

Комплексная клиническая, инструментальная и лабораторная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших памидронат

Данную группу составили 38 больных с метастазами РМЖ в костях. Все пациентки получали необходимую в каждом случае противоопухолевую лекарственную терапию и могли быть включены в исследование на любом этапе противоопухолевого лечения. Ни одна больная не получала лучевую терапию во время исследования. Все пациентки получали памидронат (Помегару), который вводился в дозе 90 мг в/в капельно в течение 90 мин. каждые 4 недели, всего 4

введения. Для оценки состояния метастазов в костях до начала лечения и через 1 месяц после последнего введения памидроната выполнялась Rg-графия пораженных участков скелета. В ходе исследования была прослежена также динамика болевого синдрома на фоне лечения с помощью опросников MDASI. Кроме того, у всех больных до лечения и через 1 месяц после последнего введения памидроната анализировали содержание продуктов деградации коллагена I типа (СТх) в сыворотке крови и дезоксипиридинолина (дПир) в моче.

В качестве системной противоопухолевой терапии большинство пациенток [23/38 (60,5%)] получали химиотерапию, остальные 15/38 (39,5%) -гормонотерапию. Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 13/38 (34,2%) больных, у 25/38 (65,8%) пациенток помимо метастазов в костях имелось поражение висцеральных органов. По данным Rg-графии костей 25/38 (65,8%) больных имели смешанные, 12/38 (31,6%) больных — остеолитические и 1 пациентка - остеопластические метастазы. Солитарный костный очаг был выявлен у 13/38 (34,2%) больных; у 15/38 (39,5%) больных имелось диссеминированное поражение скелета, у остальных 10/38 (26,3%) больных были поражены отдельные позвонки из нескольких отделов позвоночника. На момент включения в исследование боли в костях, обусловленные метастазами, отмечали 34/38 (89,5%) больных, у 12/38 (31,6%) больных имелись патологические переломы, и только 4/38 (10,5%) больных имели бессимптомное течение болезни (не имели никаких осложнений метастазов в костях). Ни у одной пациентки в изученной популяции на момент включения в исследование не было зафиксировано гиперкальциемиии.

У 33/38 (86,9%) больных независимо от характера метастазов (остеолитические, остеопластические или смешанные) при включении в исследование имелось повышение одного или обоих изучавшихся маркеров остеолиза, и только у 5/38 (13,1%) больных уровень обоих маркеров был в пределах нормы.

Результаты инструментальной оценки метастазов в костях в процессе

лечения. На основании рентгенологического обследования, выполнявшегося до

12

начала лечения памидронатом и после него, нарастание пластического компонента в метастазах, интерпретируемое как положительная динамика, наблюдалось у 26/38 (68,4%) пациенток; появление новых очагов лизиса (отрицательная динамика) — у 4/38 (10,5%) пациенток; отсутствие динамики (стабилизация) — у 8/38 (21,0%) пациенток.

Результаты оценки маркеров остеолиза.

С-телопетид коллагена (СТх). Исходно СТх был повышен у 24/38 (63,1%) оцененных в динамике больных. При оценке связи уровня СТх со степенью распространенности метастазов в костях медиана значения этого маркера существенно не различалась у больных с солитарным и множественным (поражение отдельных позвонков из нескольких областей и диссеминированное метастазирование) поражением костей и составила 0,8 (0,35-1,59) и 0,98 (0,15-3,5) нг/мл соответственно (р=0,22).

При анализе СТх в зависимости от рентгенологической оценки эффекта оказалось, что среди 34 больных с рентгенологически положительной динамикой (признаки репарации) и стабилизацией болезни биохимический ответ (снижение на >50% от исходного уровня) после 4 введений памидроната зарегистрирован у 26 (76,4%) пациенток. Медиана значения СТх до лечения составила в этой группе 0,87 (0,15-3,5) нг/мл; после лечения - 0,25 (0,07-1,76) нг/мл. У 2 из 4 больных, у которых лечебный эффект метастатического поражения костной системы рентгенологически был расценен как прогрессирование, также наблюдалось снижение уровня СТх с его нормализацией.

При оценке медианы времени до прогрессирования (ВДП) оказалось, что при медиане времени наблюдения за больными 17,6 (4,5-42,4) мес., медиана ВДП в группе больных с исходно повышенным уровнем СТх составила 22,0 (1,7-27,2) мес., а в группе больных с исходно нормальным маркером не была достигнута (2,5-39,1 мес.), (р=0,04) (рис. 1).

Процент больных

<0,8 нг/мл 0,8 нг/мл и более

Рисунок 1 - Время до прогрессирования в группах больных с исходно повышенным (красная кривая) и исходно нормальным (синяя кривая) уровнем СТх (мес.) (р=0,04).

Дезоксипиридинолин (дПир). Исходно дПир был повышен у 29/38 (76,3%) оцененных в динамике больных. При оценке связи уровня дПир со степенью распространенности метастазов в костях значение этого маркера у больных с солитарным поражением было меньше и составило 8,6 (0,1-22,4) нмоль/ммоль креатинина по сравнению с 14,1 (0,1-22,5) нмоль/ммоль креатинина у больных с множественным поражением костей (р=0,03).

Среди 34/38 (89,4 %) больных с рентгенологически положительной динамикой и стабилизацией через 1 месяц после последнего введения памидроната биохимический ответ по уровню дПир в моче наблюдался у 5/34

I

(14,7%) пациенток. Медиана значения дПир в моче до лечения составила в этой группе 11,9 (0,1-22,5) нмоль/ммоль креатинина; после лечения — 8,8 (0-20,3) нмоль/ммоль креатинина. Среди 4 пациенток с отрицательной динамикой по данным рентгенографии через 1 месяц после последнего введения памидроната у 1 больной наблюдалось снижение уровня дПир.

При оценке медианы ВДП оказалось, что при медиане времени наблюдения 17,6 (4,5-42,4) мес., медиана ВДП в группе больных с исходно повышенным маркером, также как и в группе больных с исходно нормальным маркером, не достигнута (р=0,47)

40 -

30 -

20 -

10 -

о -I-.-1-,-■-,-1-1-,

0 6 12 18 24 30 36 42 48 месяцы

Результаты оненки болевого синдрома. На момент включения в исследование лишь у 4/38 (10,5%) пациенток не было болевого синдрома. У подавляющего большинства больных [26/38 (68,4%)] болевой синдром носил очень слабый, слабый или умеренный характер, и у 8/38 (21,1%) пациенток болевой синдром был выраженным. После лечения у 16/38 (42,1%) больных болевой синдром уменьшился, у 9/38 (23,7%) больных - усилился и у 11/38 (28,9%) не изменился по сравнению с началом лечения. Из 25 больных, у которых болевой синдром изменился по сравнению с началом лечения, у 22 (88%) пациенток степень изменения произошла на 1-2 пункта. Лишь у 2 из 38 больных метастатический процесс клинически не проявлялся ни до, ни после лечения.

Анализ взаимосвязи между данными рентгенологической картины, маркерами остеолиза и болевым синдромом. У 15 из 16 (93,7%) больных, у которых в процессе лечения отмечено уменьшение болевого синдрома, рентгенологическая картина соответствовала положительной динамике или стабилизации процесса, причем у 13 из этих 15 (86,7%) больных было отмечено также снижение уровня СТх и у 10 из 15 (66,7%) - уровня дПир. Из 9 больных, у которых болевой синдром усилился, лишь у 1 пациентки была выявлена отрицательная динамика за счет появления новых очагов лизиса по данным графии, у 2 пациенток было отмечено увеличение уровня дПир и у 2 - уровня СТх по сравнению с исходными значениями. У 9 из 11 (81,8%) пациенток, у которых степень болевого синдрома не изменилась, была выявлена положительная динамика или стабилизация процесса по данным 1*£-графии. В общей сложности, у 8/38 (21%) больных отмечено соответствие всех трех оценивавшихся параметров, т.е. субъективного уменьшения болевого синдрома, положительной динамике по данным Я§-графии и снижения уровня обоих маркеров.

Таким образом, в подгруппе больных, получавших памидронат, исходный уровень СТх коррелировал с ВДП (р=0,04), а уровень дПир - с распространенностью костного поражения (р=0,03). Степень снижения СТх достигла уровня биохимического ответа (снижение на >50% от исходного уровня) у 26/34 (76,4%) больных, имевших рентгенологически положительную динамику

15

и стабилизацию болезни (р<0,001). У 15/16 (93,7%) больных, получавших памидронат, субъективная оценка болевого синдрома (уменьшение) по данным опросников совпадала с положительной динамикой или стабилизацией Яд-логической картины. В связи с этим оценка болевого синдрома может служить дополнительным критерием объективного контроля эффективности проводимого лечения.

Комплексная клиническая н инструментальная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших деносумаб и золедронат

Данную группу составили 20 больных с метастазами РМЖ в костях, получавших лечение в рамках международного клинического исследования III фазы «Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование деносумаба в сравнении с золедроновой кислотой при лечении метастазов в костях у пациентов с распространенным раком молочной железы». 10 из 20 больных получали каждые 4 недели подкожную инъекцию деносумаба в дозе 120 мг (и внутривенную инфузию соответствующего золедроновой кислоте плацебо), 10 человек получали внутривенную инфузию золедроновой кислоты в дозе 4 мг (и подкожную инъекцию соответствующего деносумабу плацебо). До начала лечения и каждые 3 мес. на протяжении всего периода исследования выполнялась Ь^-графия костей, а также проводилась оценка болевого синдрома с использованием опросников ВР1-5Р.

Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 4/10 (40%) больных, получавших золедронат, и у 6/10 (60%) больных, получавших деносумаб. У 6/10 (60%) больных, получавших золедронат, и у 4/10 (40%) больных, получавших деносумаб, на момент включения в исследование имелось поражение висцеральных органов или поражение мягких тканей и кожи. По данным И^-графии костей в группе золедроната 4/10 (40%) больных имели остеолитические метастазы, 5/10 (50%) больных - смешанные, и у 1 больной были остеопластические метастазы; в группе деносумаба 6/10 (60%) больных

имели остеолитические метастазы, 4/10 (40%) больных - смешанные, и также у 1 больной были остеопластические метастазы. На момент включения в исследование у 7/10 (70%) пациенток, получавших золедронат, имелись осложнения костного метастазирования, в т.ч. болевой синдром имелся у 5/10 (50%) больных, у 4/10 (40%) больных были патологические переломы; у 8/10 (80%) пациенток, получавших деносумаб, имелись осложнения костного метастазирования, в т.ч. болевой синдром был у 4/10 (40%) больных, а патологические переломы - у 3/10 (30%) больных. У 3/10 (30%) пациенток, получавших золедронат, и у 2/10 (20%) пациенток, получавших деносумаб, на момент включения в исследование не было никаких осложнений костного метастазирования. Ни у одной пациентки на момент включения в исследование не было зафиксировано гиперкальциемии, компрессии спинного мозга.

Результаты. На момент включения в исследование более, чем у половины [11/20 (55%)] пациенток имелся болевой синдром, который носил слабый или умеренный характер выраженности. Ни у одной пациентки на момент начала лечения не было нестерпимого болевого синдрома. На рис. 2 представлены абсолютные значения оценки болевого синдрома в баллах до лечения и каждые 3 месяца во время него в группах больных, получавших золедронат и деносумаб (0 баллов означал полное отсутствие болевого синдрома, а 10 баллов -нестерпимую боль).

На момент включения в исследование больные в группе золедроната имели несколько более выраженный [2,4 (0-6) баллов] болевой синдром по сравнению с больными в группе деносумаба [2,0 (0-6) баллов]. По прошествии 3 мес. лечения выраженность болевого синдрома была одинаковой в сравниваемых группах.

Начиная с 6 мес. и далее во всех точках наблюдения вплоть до 24 мес. выраженность болевого синдрома была значительно меньше (в 2-3 раза) в группе деносумаба; различия в нашей подгруппе больных не достигли статистической значимости (р=0,1), возможно за счет небольшого числа больных в сравниваемых группах. Однако, по результатам международного исследования, в рамках которого получали лечение наши больные, деносумаб эффективнее контролировал болевой синдром по сравнению с золедроновой кислотой (р<0,05).

За весь период лечения осложнения, связанные с костным метастазированием возникли у 3 из 20 больных: у 2 - в группе золедроната (патологические переломы через 5 и 35 мес.) и у 1 - в группе деносумаба (гиперкальциемия через 10 мес.).

При анализе взаимосвязи между данными рентгенологической картины и болевым синдромом, оказалось, что у 17 из 20 (85%) больных обеих групп субъективное уменьшение болевого синдрома соответствовало положительной динамике или стабилизации процесса по данным Rg-графии.

Лучевая диагностика и контроль эффективности лечения больных РМЖ

с метастазами в костях

Данную группу составили 30 больных с метастазами РМЖ в костях. Для оценки состояния метастазов в костях всем больным до начала лечения были выполнены ОСГ с последующим Rg-логическим исследованием зон накопления РФП, МРТ и ОФЭКТ/КТ данной патологии. Кроме того, определялись маркеры костной резорбции (СТх крови и дПир мочи). Контрольное обследование с использованием тех же методик было проведено через 3 мес. после начала лечения. Все больные получали специфическую противоопухолевую терапию и лечение бисфосфонатами.

Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 13/30 (43,3%) больных. У 11/30 (36,7%) больных на момент включения в исследование имелось поражение висцеральных органов и у 6/30 (20%) больных - поражение мягких тканей и кожи. По данным Rg-графии костей 60% больных имели смешанные метастазы и 40% больных - литические очаги. Ни у одной больной, принявшей участие в исследовании, не было пластических метастазов. Изолированное поражение одной области скелета выявлено у 16,7% больных, двух и более областей - у 83,3% больных. У 21/30 (70%) больных имелось сочетанное поражение позвоночника и других костей скелета. Солитарный метастаз в костях был выявлен у 4 (13,3%) больных; у 70% больных имелось диссеминированное поражение скелета, у остальных 16,7% больных были поражены отдельные позвонки из нескольких областей. На момент включения в исследование боли в костях, обусловленные метастазами, отмечали 86,7% больных, у 12 (40%) человек имелись патологические переломы, у 1 больной метастазы в костях осложнились компрессией спинного мозга, и только 1 пациентка не имела никаких осложнений метастазирования РМЖ в кости. Ни у одной пациентки на момент включения в исследование не было зафиксировано гиперкальциемии.

Результаты комплексной лучевой диагностики.

При анализе данных 18 больных, обследованных с помощью ОФЭКТ/КТ в динамике, у 16 (88,9%) пациенток при планарной ОСГ выявлены очаги патологического накопления РФП, соответствующие метастазам. У 2/18 (11,1%) пациенток ОСГ картина явных признаков метастатического поражения костей не выявила (у одной пациентки результаты были сомнительными, а у другой -картина соответствовала возрастным остеометаболическим или воспалительным изменениям, без признаков патологических очагов). У 3/18 (16,7%) больных неинформативной оказалась Rg-графия: у одной пациентки данных, свидетельствующих о деструктивных изменениях в костях, выявлено не было, а у двух других больных количество выявленных по данным Rg-графии метастазов в костях было меньше, чем при других методах (ОФЭКТ/КТ и МРТ). По выявлению метастатических очагов в скелете ОФЭКТ/КТ и МРТ оказались наиболее

19

чувствительными: именно при этих методах выявлено наибольшее количество (100%) очагов. Данные об информативности методов инструментальной диагностики представлены в табл. 1.

Таблица 1- Информативность различных методов лучевой диагностики

в выявлении метастазов в костях

Метод Максимальное Частичное Неинформативность

инструментальной выявление выявление метода (%)

диагностики метастазов (%) метастазов (%) п=18

п=18 п=18

осг 10/18 (55,6%) 6/18(33,3%) 2/18(11,1%)

ОФЭКТ/КТ 18/18(100%) - -

Rg-графия 8/18 (44,4%) 7/18 (38,9%) 3/18(16,7%)

МРТ 18/18(100%) - -

В процессе динамического наблюдения за больными мы имели возможность хронологического сравнения клинической и инструментальной картины. Эволюция количества и качества метастатических очагов фиксировалась и сравнивалась с предыдущей или предыдущими картинами, если исследований было несколько.

Мы оценили, насколько быстро различные методы лучевой диагностики позволяют выявить изменения в костных очагах по сравнению с рутинными методами. Для этого мы сравнили полученные результаты по каждому из использованных методов диагностики через 3 мес. и 6 мес. и ретроспективно еще раз проанализировали данные, полученные через 3 мес. Для каждого из изученных методов были высчитаны в процентном соотношении опережение, отставание по срокам оценки динамики, а также совпадение с другими методами. В полученных нами данных ОФЭКТ/КТ стала методом наиболее ранней корректной оценки динамики в указанные интервалы наблюдения, опережая даже возможности МРТ. Данные о чувствительности методов инструментальной диагностики при оценке метастазов в костях в динамике представлены в табл. 2.

Таблица 2 - Информативность методов лучевой диагностики при оценке в

динамике метастазов в костях

Метод инструментальной диагностики Опережение по срокам оценки динамики (%), п=18 Отставание по срокам оценки динамики или неинформативность (%), п=18 Совпадение с другими методами (%), п=18

ОСГ 2/18(11,1%) 7/18 (38,9%) 9/18(50%)

ОФЭКТ/КТ 7/18 (38,9%) 1/18(5,5) 10/18(55,6%)

Rg-графия - 11/18(61,1%) 7/18 (38,9%)

МРТ 2/18(11,1%) 3/18(16,7%) 13/18(72,2%)

Таким образом, ОФЭКТ/КТ оказалась не только высокоинформативным методом первичной диагностики, но и динамического контроля лечения, необходимого для своевременной коррекции проводимой терапии. Выполнение ОФЭКТ/КТ в процессе лечения позволило у 7 из 18 (38,9%) больных на 3 мес. раньше корректно оценить эффект лечения по сравнению с Rg-графией и у 5 из 18 (27,7%) - по сравнению с ОСГ и МРТ.

Анализ взаимосвязи между данными ОФЭКТ/КТ и маркерами остеолиза. Поскольку, согласно полученным нами данным, ОФЭКТ/КТ оказалась наиболее информативной методикой первичной диагностики и оценки эффекта лечения метастазов в костях, мы сопоставили результаты определения маркеров остеолиза (СТх и дПир) и данных ОФЭКТ/КТ у 18 больных в динамике (на этапе скрининга и через 3 мес. лечения). Через 3 мес. снижение уровня накопления РФП на ОФЭКТ-снимках, совпадавшее с восстановлением костной структуры по данным KT (положительная динамика), наблюдалось у 14/18 (77,8%) пациенток; у 1 пациентки отмечено повышение уровня накопления РФП в сравнении с исходными данными, что совпадало с появлением новых очагов костной деструкции на КТ-томограммах (отрицательная динамика); отсутствие динамики по данным ОФЭКТ/КТ (стабилизация) наблюдалось у 3/18 (16,7%) пациенток.

При анализе СТх через 3 месяца оказалось, что среди 17 больных с положительной динамикой или стабилизацией процесса в костных метастазах по данным ОФЭКТ/КТ снижение уровня СТх отмечено у 11/17 (64,7%) пациенток. У всех 11 больных снижение СТх достигло уровня биохимического ответа. Медиана значений СТх до лечения составила в этой группе 0,5 (0,1-5,7) нг/мл; после лечения — 0,1 (0,07-8,4) нг/мл. У единственной пациентки, у которой лечебный

21

эффект метастазов костной системы по данным ОФЭКТ/КТ был оценен как прогрессировать, также наблюдалось снижение уровня СТх с его нормализацией.

Снижение уровня дПир в моче среди 17 больных с положительной динамикой или стабилизацией по данным ОФЭКТ/КТ через 3 месяца отмечено у 10/17 (58,8%) пациенток, при этом биохимический ответ был зарегистрирован лишь у 1/17 (5,8%) пациентки. Медиана значения дПир до лечения составила в этой группе 9,9 (5,7-39) нмоль/ммоль креатинина; после лечения - 10,3 (4,8-25,4) нмоль/ммоль креатинина. У единственной пациентки с отрицательной динамикой по данным ОФЭКТ/КТ уровень дПир вырос.

В общей сложности, у 8/18 (44,4%) больных отмечено соответствие данных ОФЭКТ/КТ и обоих маркеров.

Оценка особенностей накопления 99шТс-технефора при остеосцинтиграфии у больных РМЖ с метастазами в костях. По результатам обследования 30 больных, вошедших в исследование, проведен анализ накопления РФП в очагах поражения при ОСГ через 3 мес. после лечения. Этот анализ был проведен с целью выявления факторов, способных предсказать эффективность терапии (в т.ч. бисфосфонатами) в отношении метастазов в костях. По данным ОСГ, выполнявшейся до начала лечения и через 3 мес. после него, положительная динамика (регрессия) или отсутствие динамики (стабилизация) в метастазах в костях наблюдались у 17/30 (56,7%) пациенток; отрицательная динамика (прогрессирование) - у 13/30 (43,3%) пациенток. Характер накопления 99тТс-технефора в метастазах в костях до лечения в зависимости от динамики заболевания через 3 мес. представлен в табл. 3.

Таблица 3- Зависимость динамики заболевания от характера исходного

накопления "тТс-технефора в метастазах в костях

Эффект лечения Регрессия/Стабилизация (п=17) Прогрессирование (п=13)

Характер накопления "Тс-технефора Равномерный Неравномерный Равномерный Неравномерный

Количество 9 8 2 11

больных (52,9%) (47,1%) (15,3%) (84,7%)

Среди больных с прогрессированием болезни по данным ОСГ неравномерный характер накопления РФП в момент первичной диагностики встречался чаще [11/13 (84,7%)], чем в подгруппах больных с регрессией и стабилизацией болезни [8/17 (47,1%)]. Небольшое количество наблюдений в сравниваемых группах не позволило получить статистически значимые различия (р=0,5).

Мы определили также процент относительного накопления индикатора 99тТс-технефора, который рассчитывался путем сравнения накопления в двух зонах интереса: в области очагового поражения и либо контралатеральной области (при исследовании ребер, свода черепа, костей таза, плечевых, бедренных и других симметричных структур), либо области смежной кости со сходным в норме уровнем включения РФП. Данные об эффективности лечения в зависимости от исходного относительного накопления 99гаТс-технефора в метастазах в костях представлены в табл. 4.

Таблица 4- Эффективность лечения в зависимости от исходного относительного накопления 99тТс-технефора в метастазах в костях

Регрессия/Стабилизация (п=17) Прогрессирование (п=13)

Интенсивность накопления "Тс-технефора в% <150% 150-250% >250% <150% 150-250% >250%

Количество больных 4 (23,5%) 9 (53,0%) 4 (23,5%) 2(15,3%) 4 (30,8%) 7 (53,9%)

Согласно полученным данным среди больных с признаками прогрессирования болезни со стороны костных очагов случаи с высоким исходным накоплением РФП (>250%) встречались чаще [7/13 (53,9%) больных], чем среди больных с признаками регрессии или стабилизации болезни [4/17 (23,5% больных], (р=0,23).

Таким образом, на основании проведенного исследования нам не удалось выявить статистически доказанной взаимосвязи между особенностями исходного накопления РФП в костных очагах и результатами терапии, что могло быть

связано в том числе с небольшим количеством наблюдений в сравниваемых группах. Однако, выявленные тенденции представляются несомненно интересными и заслуживающими дальнейшего изучения на большем клиническом материале.

ВЫВОДЫ

1. Больные с метастазами РМЖ в костях характеризовались совокупностью относительно благоприятных прогностических признаков: положительный рецепторный статус - у 66,9% больных, отрицательный НЕЯ2 статус - у 81,7%. Однако у 76,3% пациенток Ю67 был >14%, а опухоли I степени злокачественности отмечены лишь у 4,6% больных.

2. У 94% пациенток на момент выявления метастазов в костях имелись осложнения со стороны костной системы, в том числе болевой синдром - у 54,5% больных, патологические переломы - у 37,7%, компрессия спинного мозга - у 1,8%, и лишь у 10 (6,0%) пациенток метастазы в костях были бессимптомными. Медиана продолжительности жизни от момента выявления метастазов в костях у всех больных составила 24,9 мес. Более 3 лет после выявления метастазов в костях прожили 32,3% пациенток, более 5 лет - 15,0%.

3. Высокий исходный уровень СТх ассоциировался с уменьшением времени до прогрессировать (медиана ВДП в группе больных с исходно повышенным маркером составила 22,0 мес., в группе с исходно нормальным маркером не была достигнута, р=0,04), а повышенный уровень дПир - с большей распространенностью костного поражения (8,6 нмоль/ммоль креатинина - у пациенток с солитарным поражением и 14,1 нмоль/ммоль креатинина - у больных с множественным поражением костей, р=0,03). Снижение концентрации СТх до уровня биохимического ответа отмечено у 76,4% больных, имевших положительную динамику и стабилизацию метастазов в костях по данным Геологического исследования (медиана концентрации СТх до лечения - 0,87 нг/мл, после лечения - 0,25 нг/мл, р<0,001).

4. У 93% больных, получавших памидронат, и у 85% пациенток, получавших деносумаб или золедронат, субъективное уменьшение болевого синдрома по данным опросников соответствовало положительной динамике или стабилизации метастазов в костях при оценке с помощью Rg-графии.

5. Информативность ОФЭКТ/КТ в выявлении метастазов в костях была сопоставима с таковой для МРТ и составила 100%. Выполнение ОФЭКТ/КТ в процессе лечения позволило у 7 из 18 (38,9%) больных на 3 мес. раньше корректно оценить эффект лечения по сравнению с Rg-графией и у 5 из 18 (27,8%) - по сравнению с ОСГ и МРТ.

6. Уровень и характер исходного включения 99тТс-технефора в очагах костного поражения не коррелировали с эффективностью терапии бисфосфонатами.

Список работ опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК:

1. Стенина, М.Б. Таргетный подход в лечении патологии костной системы / Стенина М.Б., Петрова А.Д. // Опухоли женской репродуктивной системы. -2010. - №4. - С. 43-48.

2. Скрыпникова, М.А. Комбинация доксорубицина, капецитабина и циклофосфамида в первой линии химиотерапии местнораспространенного и метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом / Скрыпникова М.А., Стенина М.Б., Фролова М.А., Покатаев И.А., Петрова А.Д., Жарков С.А., Тюляндин С.А. // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, №4. - С. 37-40.

3. Петрова, А.Д. Динамика маркеров костной резорбции на фоне терапии памидронатом больных раком молочной железы с костными метастазами / Петрова А.Д., Стенина М.Б., Манзюк JI.B., Любимова Н.В., Тюляндин С.А. // Опухоли женской репродуктивной системы. -2013. - №1-2. - С. 23-28.

Подписано в печать: 31.01.2014 Объем: 1,5 усл.пл. Тираж 100 экз. Заказ № 946 Отпечатано в типографии «Реглет» 107031, г.Москва, ул. Рождественка, д.5/7, стр. 1 (495) 623 93 06 www.reglet.ru