Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

Гайчиева, Зарема Назаровна

Диссертации по медицине → Пульмонология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

ДИССЕРТАЦИЯ

Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Гайчиева, Зарема Назаровна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.43

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом

На правахрукописи

Гайчиева Зарема Назаровна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ, БЕЗОПАСНОСТИ И ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ДЕЙСТВИЯ ПОЛИПЕПТИДНОГО ПРЕПАРАТА РУЗАМ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АТОНИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ

14.00.43 - пульмонология

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА, 2005 г.

Работа выполнена в Государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Александр Григорьевич Чучалин

Кандидат медицинских наук, доцент

Марина Петровна Фабрика

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Николай Антонович Дидковский Доктор медицинских наук, профессор Андрей Станиславович Белевский

Ведущая организация:

Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет им. Н.А. Семашко

Защита состоится "_"_ 2005 г. в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.053.01 при Государственном Учреждении «Научно-исследовательском институте пульмонологии» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации по адресу: 105077, Москва, 11-я Парковая ул., 32/61.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ

Автореферат разослан «_» февраля 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук_О. С. Васильева

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

К таким препаратам относится разработанный на базе НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ препарат РУЗАМ [Чучалин А.Г., Колганова НА], относящийся к группе регуляторных пептидов, способных как в эксперименте, так и в клинике эффективно подавлять аллергическое воспаление (регистрационный номер 95.227.5, утвержденный согласно инструкции МЗ РФ от 05.09.1995). Проведенные доклинические исследования показали низкую токсичность и апирогенность препарата РУЗАМ [Арзамасцев Е.В., Колганова НА, Терехова С.А., 1998]. В клинических испытаниях была показана эффективность РУЗАМА в лечении бронхиальной астмы, в том числе и при поливалентной сенсибилизации [Чучалин А.Г., Колганова Н.А., 1997].

Однако эффективность применения препарата РУЗАМ у больных с атопическим дерматитом, до сих пор изучена в недостаточной мере [Осипова Г.Л., 2001], не было проведено сравнительных и плацебо--контролируемых исследований, что в настоящее время необходимо для оценки эффективности препарата с точки зрения доказательной медицины. Подобный подход позволяет более точно представить результаты клинического исследования, снизить уровень врачебных ошибок и, в конечном счете, облегчить процесс принятия решения для практических врачей.

Цель исследования

Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности лечения полипептидным препаратом РУЗАМ в комплексной терапии больных бронхиальной астмой и атопическим дерматитом с позиции доказательной медицины.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и безопасность применения препарата РУЗАМ в комплексном лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы.

2. Оценить эффективность и безопасность препарата РУЗАМ в комплексном лечении атопического дерматита легкой и средней степени тяжести.

3. Выявить степень влияния препарата РУЗАМ на динамику маркеров аллергического воспаления.

4. Изучить отдаленные результаты клинико-лабораторных показателей у больных атопическим дерматитом в течение 1 года.

Научная новизна

В работе впервые: проведено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности противоаллергического препарата РУЗАМ в терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита; изучено влияние РУЗАМа на динамику маркеров аллергического воспаления (показано статистически достоверное снижение уровня эозинофилов в индуцированной мокроте, уровня общего IgE в сыворотке крови, оценена концентрация оксида азота в выдыхаемом воздухе); проведен корреляционный анализ клинических, функциональных показателей и маркеров аллергического воспаления у пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом с позиции доказательной медицины.

Практическая значимость

Полученные в ходе исследования данные об эффективности действия препарата РУЗАМ в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита позволяют расширить спектр лечения и профилактики аллергических заболеваний и подтвердить противовоспалительное, т.е. патогенетическое, действие препарата. Внедрение в клиническую практику препарата РУЗАМ будет способствовать оптимизации лечения легкой персистирующей и среднетяжелой бронхиальной астмы и атопического

дерматита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы аллергического воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии.

Внедрение в практику

Метод лечения бронхиальной астмы и атопического дерматита, результаты: и выводы данной работы используются в лечебной работе НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ и кафедры госпитальной терапии РГМУ, в работе аллергологического, пульмонологического, и 2-го терапевтического отделений ГКБ№57 г. Москвы, а также аллергологического кабинета ГКБ№57. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ, научно-исследовательской работе НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ.

Апробацияработы

Материалы исследования доложены и обсуждены на итоговых сессиях НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ (Москва, 2002, 2003 гг.), 12-м (2002 г.), и 14-м (2004 г.) Российских Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (2004 г.), на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ, НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ и практикующих врачей ГКБ № 57 (Москва, 2004 г.), а также представлены на квалификационном заседании кафедры клинической аллергологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ И СР РФ (Москва, 2004 г.).

Публикации

Результаты исследования представлены в 7 печатных работах, опубликованных в отечественной и зарубежной печати.

Объем иструктураработы

Диссертация изложена на 122 страницах печатного текста, состоит из следующих частей: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список цитируемой литературы. Список литературы включает в себя 52 отечественных и 148 зарубежных источников. В работу включено 10 таблиц и 12 рисунков. Диссертация изложена на русском языке.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Полипептидный препарат РУЗАМ является эффективным лечебным средством в лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита легкой и средней степени тяжести течения, о чем свидетельствует значимое уменьшение степени выраженности аллергического воспаления кожных покровов и дыхательных путей, числа симптомов, уменьшение потребности в симптоматической терапии агонисты и индифферентные мази и кремы).

2. РУЗАМ является безопасным лечебным средством, уменьшающим число рецидивов атопического дерматита, о чем свидетельствует отсутствие значимых побочных эффектов и снижение клинико-лабораторных показателей (уровня общего в сыворотке крови и коэффициента Scoгad) в отдаленном периоде клинического наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы я методы исследования

Исследование проводилось в ГУ НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ и на базе 57 Городской Клинической Больницы г. Москвы.

Дизайн исследования. Проведено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах.

В исследование было включено 50 амбулаторных пациентов, страдающих различными клиническими формами атопического дерматита (АД) легкой и средней степени тяжести течения в возрасте 18-60 лет (ср. возраст 27±3,0 года), а также 50 больных бронхиальной астмой (БА) легкой и средней степени тяжести течения в возрасте 18-60 лет (ср. возраст 37±2,5 года).

Распределение пациентов с АД и БА в исследуемые группы проводилось в два этапа: в вводном периоде пациенты подвергались скринингу и на основании критериев включения/исключения распределялись случайным образом (двойным слепым методом) в одну из двух параллельных групп. Одна из групп получала терапию препаратом РУЗАМ по 0,2 мл подкожно в верхнюю треть плеча 1 раз в неделю, вторая группа получала ПЛАЦЕБО (0,9 % раствор натрия хлорида) по 0,2 мл 1 раз в неделю, подкожно в верхнюю треть плеча. Основываясь на данных предыдущих клинических испытаний препарата, применялась продолжительность лечебного курса в количестве 10 инъекций (10 недель). Пациенты обеих групп не имели достоверных различий, были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести клинических проявлений основных заболеваний и получали аналогичную стандартную терапию. Выбывших из исследования пациентов не было.

При наблюдении пациентов с БА использовались три опорных визита -день 0, день 42 (приблизительно месяц после выписки из стационара) и день 70 (окончание терапии РУЗАМом/плацебо). При наблюдении пациентов с АД

оценивались отдаленные результаты в течение 1 года (0, 11-я, 25-я и 53-я недели).

Методы исследования. Общеклиническое обследование включало в себя изучение жалоб, анамнеза, методы объективного и инструментального исследования: общий анализ крови, мочи, рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ, биохимический анализ крови. Для систематизации и стандартизации получаемых данных, была составлена индивидуальная карта обследуемого больного, включающая набор проводимых исследований, даты проведения обследования, заполняемая врачом на опорных визитах.

Для самоконтроля за течением симптомов БА и проведения пикфлоуметрии был разработан дневник пациента, который заполнялся пациентом самостоятельно ежедневно и контролировался на опорных визитах при встрече с врачом.

Пациентам проводилось аллергологическое обследование с набором стандартных аллергенов (пищевые, бытовые, эпидермальные и др.).

Балльная оценка симптомов астмы. К оцениваемым симптомам астмы относили: кашель, стеснение в груди, хрипы, приступы удушья в дневное время, приступы удушья в ночное время, пропуск работы, учебы в связи с астмой. Критерии тяжести симптомов астмы оценивались по 4-х балльной шкале:

0-отсутствие симптомов в течение дня (ночи);

1-симптомы в течение одного или нескольких коротких периодов в течение дня (ночи).

2-Симптомы в течение большей части дня, которые не нарушали нормальной повседневной деятельности или привели к тому, что больной два и более раз просыпался ночью (включая раннее пробуждение);

3-Симптомы в течение большей части дня, которые помешали бы нормальной повседневной деятельности или пациент не спал большую часть ночи, не смог пойти на работу (в учебное заведение).

Сумма баллов каждого из симптомов астмы составила суммарный балл симптомов астмы, который оценивался как основой клинический критерий эффективности терапии БА.

Для объективной оценки степени тяжести кожного процесса и динамики течения заболевания у обследуемых пациентов с АД использовали коэффициент SCORAD (SEVERITY SCORING OF ATOPIC DERMATITIS), который был разработан и утвержден Европейским Обществом дерматовенерологов в Женеве [Stadler J.F. et al., 1993], а также адаптирован и дополнен И.Я. Шахтмейстером для более удобного применения практическими врачами [Шахтмейстер И.Я. и соавт., 1998]. Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи и степень выраженности объективных и субъективных симптомов. Объективные симптомы были разделены на 6 групп:

1)Эритема,

2)Отек, образование папул, везикул,

3)Экссудация, мокнутие, корочки,

4)Экскориации,

5)Лихенификация,

6)Сухость кожи, трещины, шелушение.

Наличие и выраженность этих симптомов оценивали по 3-балльной системе.

0-отсутствует,

1-выражен незначительно,

2- средняя степень выраженности,

3- тяжелая степень выраженности. Максимальная сумма оценки составляла 18 баллов.

Субъективные симптомы, включающие кожный зуд и нарушение сна, оценивали по визуальной аналоговой шкале.

Значение коэффициента SCORAD (kS, ISc) оценивали по следующей формуле:

kS = S(поражения) х 0,2 + оценка объективных симптомов х 3,5 + сумма субъективных симптомов.

При максимальной распространенности процесса и выраженности объективных и субъективных симптомов коэффициент SCORAD = 103, а при полном отсутствии симптомов SCORAD = 0.

Используя коэффициент SCORAD, объективно оценивали степень тяжести течения кожного процесса у каждого обследуемого пациента. легкая степень, средняя степень, тяжелая степень.

Исследование функции внешнего дыхания. Согласно основным положениям GINA - 2002 оценка степени бронхиальной обструкции, ее обратимости и вариабельности считаются основными функциональными методами в постановке диагноза БА и мониторирования в процессе лечения.

Спирография проводилась путем анализа кривой поток - объем с помощью аппарата «Flowscreen» [Erich Jaeger, Германия]. При динамическом исследовании основным показателем был выбран ОФВ1 как наиболее легко воспроизводимый и высокочувствительный при БА. Ингаляционные пробы с бронходилататором (вентолин) были выполнены по стандартной методике. Оценка ПСВ и ее мониторирование проводилось с помощью пикфлоуметра. Вариабельность ПСВ оценивалась путем вычисления простого индекса вариабельности ПСВ, который считается высоко чувствительным, специфичным и в то же время простым методом оценки лабильности дыхательных путей и лучше других коррелирует с бронхиальной гиперреактивностью [GINA, 2002].

Измерение уровня концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе. Уровень концентрации NO в выдыхаемом воздухе (Noexh) измерялся хемилюминисцентным анализатором Logan Research-2149 (Великобритания), способным определять концентрации NO с точностью от десятых долей ppb до десятков ррm.

Исследование индуцированной мокроты с определением уровня эозинофилов. Для индукции мокроты использовался ультразвуковой небулайзер фирмы «Omron». Перед ингаляцией пациент выполнял ингаляцию вентолина (200мкг, 2 вдоха) для предотвращения бронхоконстрикции во время ингаляции. Ингаляции проводились сеансами по 7 минут на 1%, то есть последовательно использовали 3, 4, 5% солевые растворы. Затем мокрота подвергалась диспергированию и гомогенизации и производился подсчет числа клеток и производилась окраска мазков с подсчетом клеточных элементов.

Определение уровня общего IgE в плазме крови. Для определения общего IgE использовали электродиагностический хемилюминисцентный аппарат CLA (Medland Systems, Нидерланды).

Симптоматическая терапия. В период исследования больные бронхиальной астмой дополнительно использовали симптоматическую терапию препаратом Ventolin, «Glaxo Smith Kline», потребность в которой учитывалась как основной клинический критерий.

Пациенты с атопическим дерматитом в качестве симптоматической терапии использовали индифферентные наружные средства (мази): полужирная мазь F-99, крем после бритья с витамином F, крем "Унны", крем "РОСА".

Оценка безопасности. С целью оценки безопасности использования и переносимости исследуемого препарата производился учет побочных эффектов в картах врачебного наблюдения и самоконтроля, клиническая оценка состояния больного, ЭКГ и определение биохимического анализа крови до начала лечебного периода и в конце его.

Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка

результатов исследования проводилась на основе метода доверительных

интервалов. Доверительная вероятность полагалась равной 95% (р=0,05). Для

расчетов точности оценки интервала значений случайной величины

использовались распределения Стьюдента и Лапласа-Гаусса. Применялось

распределение Стьюдента с числом степеней свободы

Соответствующее значение интервала оказалось близким к величине среднего

квадратичного отклонения. Оценки точности, получаемые из распределения

Стьюдента с числом степеней свободы и=2х(п—1), оказались близкими к соответствующим оценкам доверительных интервалов, следующих из нормального распределения. Рассчитанные величины доверительных интервалов указаны ниже на приведенных таблицах и графиках, т.е. все данные представлены как МЕАМ+БО. Все основные статистические показатели вычислялись с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Результаты исследований и их обсуждение

Применение препарата РУЗАМ в терапии больных бронхиальной астмой

Основными критериями, с помощью которых проводилась оценка состояния пациента и, как следствие, эффективность проводимой терапии, являлись: оценка тяжести астма-симптомов в баллах, количество раз использования Рг-агонистов по потребности в сутки, измерение ОФВ1, вариабельности ПСВ (утром и вечером), уровня в плазме крови,

содержания (в %) эозинофилов в индуцированной мокроте, а также уровень содержания N0 в выдыхаемом воздухе. Кроме того, параллельно оценивалось качество жизни больных с БА (по данным дневника пациента).

Обобщенные данные представлены в табл 1., а также графически (рис. 17).

Табл. 1. Динамика основных показателей у больных бронхиальной астмой,

получавших РУЗАМ, по сравнению с группой плацебо

Балл р2-агон. ОФВ1 ПСВ ВДЕ %эоз 1ЧОехЬ

Визит 1 ДеиьО Рузам 7,75±1Д 5,9±1,57 79,85±7,1 26,5±4,53 485±225,7 18,4± 2,4 11,5±5,53

Плацебо 8,35±1,7 5,65±1,49 79,9±3,81 27,55±6,3 561±213,4 21,8± 2,74 8,38±2,9

Визит 2 День 42 Рузам 4,14±1,9 3,32±1,27 83,8±5,2 12,3 8±5,4 1 338±185,3 9,55± 7,7 9,3±4,3 9

Плацебо 6,98±1,5 5,14±1,49 19,т^ 24,4±4Д 546±262,8 21,05 ±4,8 8,44±4,87

Визит 3 День70 Рузам 1,9±1,58 0,76±0,92 91,75±4,7 10,45±1,0 7 226± 144,6 2,06± 1,97 10,1±4,9

Плацебо 6,4±1,07 5,18±0,87 80,25±1,8 24,33±2,2 551±258,3 21,36 ±3,89 8,2±4,02

О 20 40 60 80 Время, дни

*р<0,005

Рис. 1. Динамика астма - симптомов (в баллах) в группах больных БА, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Из графика, представленного на рис. 1, видно, что уже к 42 дню на фоне терапии РУЗАМом происходит значимое снижение уровня астма-симптомов по сравнению с группой плацебо. Клинически это проявлялось в уменьшении/исчезновении одышки, ночных симптомов астмы, хрипов в грудной клетке, кашля и др. К 70-му дню различие между группами РУЗАМа и плацебо становится статистически высоко значимым

0 20 40 60 80 Время, дни

*р<0,002

Рис. 2. Частота использования рг- агонистов по потребности в группах больных БА, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Аналогичная картина наблюдается и в динамике такого показателя, как частота использования (Зг-агонистов по потребности: к концу наблюдения он составил около 1 р/сутки в группе РУЗАМа и более 5 раз/сутки в группе плацебо (см. рис. 2).

Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ)), как видно из рис. 3, значимо возрастал в группах пациентов, получавших РУЗАМ, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо, этот показатель оставался на прежнем уровне.

О 20 40 60 80 Время, дни

*р<0,001

Рис. 3. Динамика ОФВ1 в группах больных БА, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Такая же выраженная положительная динамика наблюдается и в случае следующих двух параметров: вариабельности ПСВ и содержания эозинофилов в индуцированной мокроте (рис. 4, 5). Из представленных графиков видно, что вариабельность ПСВ в группе пациентов, получавших РУЗАМ, уменьшилась вдвое, и разница по сравнению с плацебо составила приблизительно 14%

Снижение же концентрации эозинофилов в индуцированной мокроте (рис.5) в группах пациентов, получавших РУЗАМ, произошло на величину, приблизительно в 10 раз превышающую исходный уровень, что говорит о высокой эффективности воздействия препарата на клеточную фазу воспаления.

О 20 40 60 80 Время, дни

*р<0,001

Рис. 4. Динамика вариабельности ПСВ в группах больных БА, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Время, дни

р<0,001

Рис. 5. Динамика эозинофилии в индуцированной мокроте в группах больных БА, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Более дискутабельными представляются данные, полученные в ходе исследования уровня общего в плазме крови и оксида азота в выдыхаемом воздухе

Исходно в параллельных группах обнаруживалась статистически значимая разница между уровнями 1(|>Е (р<0,01), что не давало формального права сравнивать эти данные. Однако в процессе наблюдения была выявлена столь значительная положительная динамика (рис. 6), то есть уменьшение

содержания в группе пациентов, получавших РУЗАМ, что игнорировать этот факт не представлялось возможным. Такое значимое снижение уровня как наиболее общего маркера атопии, может свидетельствовать о воздействии РУЗАМА на общие механизмы аллергического воспаления на уровне иммунопатологических и иммунохимических процессов. Хотя следует еще раз подчеркнуть, что изначально сравниваемые группы были статистически значимо различны по указанному показателю, поэтому выводы, основанные на полученных результатах, требуют дальнейшего тщательного исследования и подтверждения либо опровержения.

О 20 40 60 80 Время, дни

* р<0.01;** р<0,001

Рис. 6. Динамика содержания 1цЕ в плазме крови в группах больных БА, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Во многих литературных источниках указывается на важность измерения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе как неинвазивного маркера бронхиальной астмы. Давно доказана взаимосвязь между этим показателем и наличием бронхиальной гиперреактивности. В группе больных, получавших лечение РУЗАМОМ, отмечено снижение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, однако в исследуемой выборке оно не достигало критерия достоверности.

О 20 40 60 80

Время, дни

Рис. 7. Динамика содержания NO в выдыхаемом воздухе (NOexh) в группах больных БА, получавших РУЗАМ и Плацебо соответственно

Подводя итоги, можно отметить, что в результате проведенного исследования доказана высокая эффективность действия РУЗАМа на основные клинико-функциональные показатели у больных бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести. Установлено, что на фоне терапии РУЗАМом достоверно снижается тяжесть астма-симптомов; количество раз использования -Згонистов по потребности в сутки; возрастает ОФВ1; уменьшается вариабельность ПСВ и содержание эозинофилов в индуцированной мокроте. Все эти данные носят статистически значимый характер.

При введении препарата РУЗАМ подкожно в течение 10 недель в дозе 0,2 мл никаких значимых побочных эффектов, требующих специального лечения или отмены препарата зафиксировано не было.

Полученные данные, такие как интегративное снижение бронхиальной гиперреактивности (клиническая оценка симптомов и потребность в р2-агонистах) у больных БА легкой и средней степени тяжести течения, исчезновение кожных симптомов у больных АД, отражают клиническую эффективность препарата РУЗАМ в комплексной терапии этих заболеваний. Функциональные и лабораторные показатели (ФВД, уровень общего в сыворотке крови, уменьшение эозинофилии в индуцированной мокроте) статистически значимо изменялись в группе больных, получавших РУЗАМ, по

сравнению с плацебо. Эти данные свидетельствуют об эффективном влиянии данного препарата на подавление аллергического воспаления.

Доклинические экспериментальные испытания РУЗАМа показали его высокую активность в ингибировании активности эозинофилов и в отношении снятия спазма гладкой мускулатуры бронхов. Эти данные в настоящем исследовании нашли свое клиническое подтверждение: в группе терапии РУЗАМом достоверно снижались концентрация эозинофилов в индуцированной мокроте, ОФВ1 и вариабельность ПСВ, причем последние два показателя являются важнейшими для скрининга больных бронхиальной астмой, согласно Глобальной Инициативе по Бронхиальной Астме (вША, 2002). Таким образом, на фоне комплексной терапии БА, включающей использование препарата РУЗАМ, можно говорить о достижении более высокого уровня контроля над заболеванием, чем при проведении традиционной базисной терапии. Применение РУЗАМа позволяет уменьшить объем проводимой базисной терапии, в первую очередь, за счет снижения потребности в агонистах.

Еще одним подтверждением противовоспалительной активности

РУЗАМа, согласно исходной гипотезе, должно было стать снижение уровня

оксида азота в выдыхаемом воздухе. Однако полученные в ходе настоящего

исследования данные не выявили статистически значимого снижения этого

показателя у больных, получавших терапию РУЗАМом, хотя и отмечалась

определенная тенденция к его снижению. Такие результаты несколько

противоречат имеющимся литературным данным и проведенным ранее

клиническим испытаниям препарата РУЗАМ. Анализируя их, можно

предположить, что они являются результатом случайной (что маловероятно)

или систематической ошибки, скорее всего, измерения (так как были учтены

систематические ошибки отбора, вмешивающихся факторов и др.). В данном

случае можно говорить о систематической ошибке измерения в том плане, что

измерение оксида азота в выдыхаемом воздухе могло быть неточным

вследствие его быстрого окисления и превращения в стабильные формы -

нитраты и нитриты, которые невозможно определить обычным методом в

выдыхаемом воздухе. Тем не менее, ранее в литературе не было описано подобных фактов, поэтому полученные данные об уровне N0 у больных с бронхиальной астмой нуждаются в дальнейшей проверке, желательно с применением методов измерения нитратов и нитритов в конденсате выдыхаемого воздуха.

В ходе проведенного исследования получены значимые данные о снижении уровня общего в группах больных, получавших терапию

РУЗАМом. К сожалению, особенность выборки в данном исследовании оказалась такова, что изначально имелись статистически значимые различия между группами по данному показателю. Исходно в параллельных группах обнаруживалась статистически значимая разница между уровнями что не давало формального права исследователю сравнивать эти данные. Однако в процессе наблюдения была выявлена столь значительная положительная динамика, то есть уменьшение содержания а также

повышение статистической достоверности результатов в группах

пациентов, получавших РУЗАМ, что игнорировать этот факт не представлялось возможным. Такое значимое снижение уровня как наиболее общего

маркера атопии, может свидетельствовать о воздействии РУЗАМа на общие механизмы аллергического воспаления на уровне иммунопатологических и иммунохимических процессов. Хотя следует еще раз подчеркнуть, что изначально сравниваемые группы были статистически значимо различны по указанному показателю, поэтому выводы, основанные на полученных результатах, не являются строго доказательными.

Применение препарата РУЗАМ в терапии больных атоническим дерматитом

Основными критериями, с помощью которых проводилась оценка состояния пациента и, как следствие, эффективность проводимой терапии, являлись: наступление полной или неполной клинической ремиссии (по данным физикального обследования и подсчета К^, уровень 1ц;Е в сыворотке

крови, количество, длительность и тяжесть течения рецидивов заболевания.

Все больные, включенные в исследование, были рандомизированы на 2 группы:

1. Пациенты с легкой и средней степенью тяжести АД, получавшие плацебо (п=25).

2. Пациенты с легкой и средней степенью тяжести АД, получавшие РУЗАМ (п=25).

Основные данные, полученные в ходе исследования, будут рассмотрены в рамках этих двух групп.

В таблице 2 отражена динамика основных показателей в группах пациентов с АД на нулевой, одиннадцатой, двадцать пятой и пятьдесят третьей неделях заболевания. Для наглядности все данные представлены графически (рис. 8, 9).

Табл. 2. Динамика основных показателей у больных атоническим дерматитом, получавших РУЗАМ (N=25 чел), по сравнению с группой

плацебо (N=25 чел)

При лечении пациентов с АД коэффициент корреляции между показателем 18с и уровнем в сыворотке крови в группе пациентов, получавших РУЗАМ, составил: г=0,75 (р<0,01). Это говорит о высокой степени корреляции (несмотря на незначительное снижение уровня 1^), что может быть обусловлено, во-первых, большей системностью поражения при АД, а, во-вторых, мультисистемным действием препарата РУЗАМ, то есть его воздействием не только на кожные проявления аллергии, но и на иммунологические механизмы развития атопии в целом.

1,5

-♦- Рузам -•-Плацебо

Недели

*р<0,001

Рис. 8. Динамика кожных проявлений у больных атопическим дерматитом (по шкале SCORAD, Ко) в группах пациентов, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Из представленного графика видно, что индекс Scorad у больных с АД статистически значимо (р<0,001) снижался уже к 11-й неделе наблюдения (1,0±1,1 в группе РУЗАМа по сравнению с 3,5±4,9 в группе Плацебо) На 25-й неделе наблюдения этот показатель составил 1,85±2,6 vs 6,3±0,4, а на 53-ей неделе - 6,5±3,5 vs 22,8±10,2. Возрастание абсолютный показателей к концу периода наблюдения косвенно свидетельствует о количестве рецидивов заболевания за год. Видно, что в группе РУЗАМа этот интегрированный показатель на порядок ниже, чем в группе плацебо. Комплексная терапия в течение 10-ти недель приводила к существенному улучшению и практически полному исчезновению кожных проявлений АД в группе больных, получавших РУЗАМ.

На рис.8 показаны средние значения показателя с указанием доверительныгх интервалов (MEAN±SD), близких для данного случая к среднему квадратичному отклонению а, где а=-Л5. Очевидно, что высокое значение среднего квадратичного отклонения, оказывающееся того же порядка, что и среднее значение ^ на 25-й неделе заболевания, связано с малым объемом выборки.

За период наблюдения статистически значимая разница в уровне общего в плазме крови (рис.9) между двумя группами была зафиксирована лишь на 53-ей неделе наблюдения (165±63 vs 222± 110).

Заслуживает внимания тот факт, что при применении плацебо неполная ремиссия на 11-й неделе наблюдения отмечалась у 7 человек, в то время как в группе РУЗАМа - лишь у двоих. На 25-й неделе: в группе плацебо - 5 рецидивов (3 средней степени тяжести и 2 легкой); в группе РУЗАМа - 3 случая (2 легкой и 1 средней степени тяжести). В конце периода наблюдения (53-я неделя) количество рецидивов возросло до 17 в группе плацебо (из них 15 -средней степени тяжести и 2 - легкой), в то время как у пациентов, получавших РУЗАМ, зафиксировано было всего 9 случаев (6 легких и 3 средней степени тяжести).

*р<0,001

Рис. 9. Динамика уровня ^Е в сыворотке крови у больных атопическим дерматитом в группах пациентов, получавших РУЗАМ или плацебо соответственно

Общее сравнительное количество рецидивов, а также их длительность в обеих группах пациентов приведены в табл. 3.

Табл. 3. Количество и длительность рецидивов атопического дерматита за год

ПЛАЦЕБО РУЗАМ

Кол-во рецидивов 1,5±0,5 0,7±0,3

Длительность рецидива, дни 30±6 18±9

Заканчивая изложение результатов по АД, следует отметить, что при введении препарата «РУЗАМ» ни у одного из 25 больных не отмечалось значимых побочных эффектов, потребовавших отмены курса препарата или специального лечения. Отмечались: субфебрилитет после инъекции - у 2 больных и кратковременное головокружение у 1 больного.

Анализируя отдаленные результаты в группах больных с атопическим дерматитом, полученные в течение года наблюдений, следует особо подчеркнуть снижение количества и тяжести рецидивов в группе больных, получавших РУЗАМ. Это свидетельствует о влиянии препарата на иммунопатологические механизмы развития АД в целом, что клинически проявляется в виде облегчения тяжести течения кожного процесса. В данном контексте можно говорить о протективном действии препарата РУЗАМ, позволяющем увеличить сроки ремиссии заболевания приблизительно в два раза.

Также следует отметить, что все данные, полученные в проведенном исследовании, впервые имеют строго доказательный характер, что определяется жестким дизайном исследования и четким соблюдением протокола. Несмотря на небольшой объем выборки, не позволяющий провести независимую статистическую обработку данных, степень доказательности обсуждаемых результатов представляется приемлемой.

Помимо оценки эффективности препарата РУЗАМ, одной из задач проведенного исследования являлась оценка безопасности его применения. По литературным данным, при мультицентровых исследованиях в пяти ведущих

аллергологических центрах Российской Федерации было выявлено, что процент побочных эффектов препарата не превышает уровня 4%, и при этом нежелательные реакции являются нетяжелыми и не требующими отмены препарата. В данном исследовании также была показана высокая безопасность и хорошая переносимость препарата РУЗАМ. Это доказывается сопоставимостью числа выявленных побочных эффектов в группе пациентов, получавших РУЗАМ, по сравнению с плацебо, а также отсутствием изменений ЭКГ и лабораторных показателей (в первую очередь, биохимического анализа крови). Побочные явления заключались, как правило, в местных кожных проявлениях (как у пациентов с АД, так и у пациентов с БА) и незначительном субфебрилитете, что, возможно, связано с механизмом действия РУЗАМа, в частности, с его влиянием на цитокин-опосредованные реакции аллергического воспаления.

Таким образом, анализируя результаты собственных наблюдений в сопоставлении с данными ранее проведенных исследований можно сделать вывод, что полипептидный препарат РУЗАМ эффективно ингибирует эозинофильное воспаление в тканях, а также уменьшает проявления аллергических реакций, опосредованных механизмом взаимодействия.

Можно предполагать использование отечественного антиаллергического препарата РУЗАМ для лечения не только бронхиальной астмы и атопического дерматита по отдельности, но и сочетанных патологий, которые служат проявлениями мультисистемного характера атопической реакции. Известно, что препарат является продуктом жизнедеятельности термофильного штамма Staphylococcus aureus и содержит комплекс растворимых белков, которые и проявляют противовоспалительную активность, подтвержденную как в эксперименте, так и в клинике. Доказано появление группы больных, у которых происходит трансформация атопического процесса в более легкую форму как на коже, так и в респираторном тракте, что может служить основой для дальнейшего изучения свойств препарата в лечении больных с тяжелыми мультисистемными проявлениями атопии, не поддающимися терапии традиционными средствами.

Преимущества препарата РУЗАМ заключаются в следующем:

1. Доказанная высокая противовоспалительная активность.

2. Нестероидная природа препарата.

3. Высокий уровень безопасности и хорошая переносимость.

4. Воздействие на общие механизмы развития атопии, что не требует высокоспецифичной аллергологической диагностики для поиска конкретного аллергена (часто дорогостоящей).

5. Одинаковая эффективность как при респираторной, так и при кожной аллергии.

6. Удобство применения - одна инъекция в неделю.

7. Снижение объема базисной терапии аллергических заболеваний.

Все вышеперечисленное позволяет рассматривать РУЗАМ в качестве высокоэффективного и безопасного средства в комплексной терапии бронхиальной астмы и атопического дерматита.

Выводы

1. Терапия РУЗАМом статистически значимо снижает выраженность симптомов бронхиальной астмы на 52,3% (р<0,005) и приводит к снижению частоты использования бронходилататоров по потребности на 79,82% (р<0,002) по сравнению с группой плацебо.

2. Препарат РУЗАМ в сравнении с плацебо достоверно уменьшает показатель индекса 8согаё (на 58,93%, р<0,005) и длительность (на 40%,

рецидивов у больных с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести течения.

3. РУЗАМ в сравнении с плацебо статистически значимо снижает уровень

маркеров аллергического воспаления: эозинофилов в индуцированной мокроте

на 86,41% (р<0,001); в сыворотке крови на 51,73% (р<0,001) при

бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести течения, а также

уровень 1§Е в сыворотке крови на 31,65% (р<0,001) при атопическом дерматите легкой и средней степени тяжести течения при наблюдении в течение 1 года.

4. Препарат РУЗАМ оказывает иммунопротективное действие и снижает количество и степень тяжести рецидивов заболевания в 2,14 раза по сравнению с плацебо при атопическом дерматите легкой и средней степени тяжести течения в течение 1 года.

5. Отсутствие значимых побочных эффектов, изменений в лабораторных анализах и ЭКГ, хорошая переносимость препарата больными свидетельствует о безопасности РУЗАМа, применяемого парентерально в дозе 0,2 мл п/к один раз в неделю в течение 10 недель.

Практические рекомендации

1. На основании проведенных исследований и полученных результатов можно обоснованно рекомендовать препарат РУЗАМ для применения в комплексной терапии атопического дерматита и бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести течения в широкой медицинской сети.

2. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может быть рекомендован курс терапии препаратом РУЗАМ по 0,2 мл подкожно в верхнюю треть плеча 1 раз в неделю в течение 10 недель.

3. РУЗАМ является препаратом выбора при полисенсибилизации и может применяться независимо от пола, возраста больного и предшествующего лечения без высокоспецифичной аллергологической диагностики для поиска конкретного аллергена.

4. РУЗАМ может применяться у больных с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести с целью снижения объема базисной терапии и удлинения периода ремиссии заболевания.

5. Хорошая переносимость и высокая степень безопасности препарата РУЗАМ позволяют применять препарат у большинства категорий больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. New method in treatment of atopic dermatitis by RUZAM preparation. Proc. of 14th European Respiratory Society Annual Congress, Glasgow, 2004; p. 265s. (соавт. Chuchalin A., Fabrika M, Kolganova N.).

2. Оценка эффективности и безопасности препарата РУЗАМ в комплексной терапии атопического дерматита. Сборник тезисов XI Национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2004 год., стр. 117. (соавт. Чучалин А.Г., Фабрика М.П., Колганова Н.А.).

3. Efficiency and safety of RUZAM preparation in the treatment of atopic dermatitis. International Union against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD) 3-RD Congress of European Region and 14-th National Congress on Lung Diseases. -Moscow, June 22-26,2004. p.89 (соавт. Fabrika M., Chuchalin A., Kolganova N.).

4. Исследование эффективности и безопасности препарата РУЗАМ в комплексной терапии атопического дерматита. Сборник тезисов 14-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2004, июнь 22-26, стр.287 (соавторы Фабрика М.П., Чучалин А.Г., Колганова Н.А.)

5. Применение препарата РУЗАМ в комплексной терапии больных бронхиальной астмой. Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2005, апрель 18-22, стр. 96. (соавт.Чучалин А.Г., Княжеская Н.П., Колганова Н.А.).

6. РУЗАМ в лечении атопического дерматита: данные двойного слепого плацебо - контролируемого клинического исследования. Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2005, апрель 18-22, стр. 121. (соавт. Чучалин А.Г., Фабрика М.П., Колганова Н.А.).

7. Оценка эффективности и безопасности препарата РУЗАМ при лечении атопического дерматита. // Вестник Дерматологии и венерологии, № 4, 2005год (соавт. Чучалин А.Г., Фабрика М.П., Колганова Н.А.).

Благодарности

Автор выражает искреннюю благодарность за помощь и подцержку в проведении исследования доктору медицинских наук, профессору Колгановой НА, кандидату медицинских наук, доценту Княжеской Н.П., сотрудникам НИИ пульмонологии МЗ и СР РФ, сотрудникам аллергологического и пульмонологического отделений ГКБ № 57.

Заказ №508. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

ySSO

Оглавление диссертации Гайчиева, Зарема Назаровна :: 2005 :: Москва

Введение стр.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие представления об атопии и ее роль в патогенезе атопического дерматита стр.

1.2 Классификация, этиология, патогенез атопического дерматита стр.

1.3. Лечение атопического дерматита стр.

1.4. Современные представления о бронхиальной астме как аллергическом заболевании воспалительной природы стр.

1.5 Место иммунотерапевтических препаратов в комплексной терапии бронхиальной астмы стр.

1.6 Использование полипептидных нестероидных препаратов в терапии аллергических заболеваний стр.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования стр.

2.2. Бронхиальная астма - общая характеристика пациентов и схема проведения исследования стр.

2.3. Атопический дерматит - общая характеристика пациентов и схема проведения исследования стр.

2.4. Методы исследования стр.

2.4.1. Диагноз стр.

2.4.2. Общеклиническое обследование стр.

2.4.3. Дневник пациента стр.

2.4.4. Поставновка кожных скарификационных проб стр.

2.4.5. Симптоматическая терапия стр.

2.4.6. Балльная оценка симптомов астмы стр.68 2 АЛ. Коэффициент SCORAD стр.

2.4.8.Исследование функции внешнего дыхания стр.

2.4.9. Измерение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе стр.

2.4.10. Методика получения индуцированной мокроты с определением уровня эозинофилов стр.

2.4.11. Определение уровня IgE стр.

2.4.12. Оценка безопасности стр.

2.4.13. Статистическая обработка результатов стр.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Применение препарата РУЗАМ в терапии больных с бронхиальной астмой стр.

3.2. Применение препарата РУЗАМ в терапии больных с атопическим дерматитом стр.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ стр.

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Гайчиева, Зарема Назаровна, автореферат

Актуальность проблемы.

В настоящее время, по данным ряда авторов, отмечается тенденция к неуклонному росту числа атопических заболеваний, в первую очередь таких, как атопическая бронхиальная астма и атопический дерматит [GINA, 2002, ARIA, Чучалин А.Г, 2001]. Согласно данным ВОЗ, аллергические болезни по распространенности находятся на 3-6 местах наиболее часто встречающихся заболеваний человека. 30% городского и сельского населения страдает различными формами аллергии, а в районах с неблагоприятной экологической обстановкой — 50% и более [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1997]. Распространенность бронхиальной астмы (БА), по данным ISAAC, колеблется от 2,6% до 48% обследованных больных [Колганова Н.А., WillsKamp J, 2002], атопического дерматита (АД) от 1 до 46%. Среди людей, родившихся до 1960 года, от 1,4 до 3%> имели один эпизод АД или более, а среди родившихся после 1970 года этот показатель составил от 8,9 до 20,4%. Наиболее тяжелым проявлением атопии может быть сочетанное поражение респираторного тракта (бронхиальная астма) и кожного покрова (атопический дерматит) [Werfel Т, Карр A, Holgate S, 2001; Schultz L F, 1993]. Известно, что атопический дерматит является самым распространенным заболеванием среди аллергодерматозов [Скрипкин Ю.К., 1967; Суворова К.Н. и соавт.,1989; Торопова Н.П. и соавт., 1993; Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Larsen F.S., 1993; Hanifin J.M., 1996]. Считается, что каждый пятый ребенок из ста страдает этим видом болезни [Boss J., Smitt J.H.S., 1996]. Пока еще нет достаточных эпидемиологических данных по распространенности АД среди взрослого населения, так как зачастую это заболевание протекает под масками других кожных болезней и патологических состояний. Однако не следует думать, что с возрастом распространенность АД в популяции снижается. Показано [Werfel Т., Карр A. Atopic dermatitis and allergic contact dermatitis. London: Mosby, 2001], что атопический дерматит характерен также и для людей старшего и даже пожилого возраста, поэтому это заболевание имеет особое социальное значение, и его изучению и лечению уделяется значительное внимание [Румянова Е.Е., 1988; Ревякина В.А., 1993; Гребенюк В.Н., 1996; Короткий Н.Г. и соавт., 1996]. Однако лечение больных АД затруднено и часто малоэффективно. Это связано с тем, что в настоящее время отсутствует общая концепция патогенеза АД. Имеющиеся данные по механизму его возникновения открывают отдельные патогенетические звенья развития этого заболевания. К числу таких исследований и построенных на их основе гипотез относятся: неврогенная [Скрипкин Ю.К., 1975; Greenhill М., Finesinger Y.E., 1942; Wozniak K.D., 1992; Grossen Y.R., 1996]; вазомоторного расстройства в результате нервно-сосудистой неустойчивости [Грингор Ф.Н., 1957]; интоксикационная, основывающаяся на частом выявлении при АД нарушений функции органов пищеварения [Глухенький Б.Т. и соавт., 1984; Лозовая О.Н., 1989; Гребенников В.А., 1992; Короткий Н.Г., 1996]; теория нарушения функции внутриклеточных мессенджерных систем [Grewe S.R. et al., 1982; Holden С.A., 1990]. В последние два десятилетия наибольшее распространение получили многочисленные варианты гипотез, основывающиеся на выявлении иммунорегуляторных нарушений у больных АД [Калюжная Л.Д., Самбур М.Б., 1987; Болдырева М.Н. и соавт., 1990; Mudde G.C. et al., 1990; Taylor R.S. et al., 1991].

В результате этих исследований укрепилось представление об АД как об аллергическом заболевании, в основе развития которого лежит IgE-опосредованный механизм воспаления, а термин «атопический дерматит» объединил все варианты этого заболевания и заменил его синонимы [Гребенников В.А., Коцарь А.Б. и соавт.,1986; Глухенышй Б.Т., Грандо С.А.,1990; Hanifin Y., Chan S.C., 1996]. Таким образом, АД стал одним из проявлений феномена атопии с локализацией процесса преимущественно в коже.

В свете вышеизложенного остается актуальной разработка и внедрение в клиническую практику новых противоаллергических препаратов, эффективно подавляющих аллергическое воспаление, как в респираторном тракте, так и на коже, но лишенных побочных нежелательных явлений, свойственных системным глюкокортикостероидам.

К таким препаратам относится разработанный на базе НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ препарат РУЗАМ [Чучалин А.Г, Колганова Н.А], относящийся к группе регуляторных пептидов, способных как в эксперименте, так и в клинике эффективно подавлять аллергическое воспаление. В эксперименте ингаляционное введение РУЗАМА у лабораторных животных снижало явления бронхита и обструктивной эмфиземы, резко уменьшая показатели цитоза, содержание эозинофилов и нейтрофилов в бронхоальвеолярных смывах, а также нормализовало содержание тучных клеток в легких [Чучалин А.Г., Колганова Н.А., Ковалева С.П., 2003]. Проведенные доклинические исследования показали низкую токсичность и апирогенность препарата РУЗАМ [Арзамасцев Е.В., Колганова Н.А., Терехова С.А., 1998]. В клинических испытаниях была показана эффективность РУЗАМА в лечении бронхиальной астмы, в том числе и при поливалентной сенсибилизации [Чучалин А.Г., Колганова Н.А., 1997]. Однако эффективность применения препарата РУЗАМ у больных с атопическим дерматитом, до сих пор изучена в недостаточной мере [Осипова Г.Л., 2001], не было проведено сравнительных и плацебо-контролируемых исследований, что в настоящее время необходимо для оценки эффективности препарата с точки зрения доказательной медицины (Evidence Based Medicine). Подобный подход позволяет более точно представить результаты клинического исследования, снизить уровень врачебных ошибок и, в конечном счете, облегчить процесс принятия решения для практических врачей [Р.Флетчер, С.Флетчер, Э.Вагнер., 1999].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. Выявить степень влияния препарата РУЗАМ на динамику маркеров аллергического воспаления.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Полипептидный препарат РУЗАМ является эффективным лечебным средством в лечении бронхиальной астмы и атопического дерматита легкой и средней степени тяжести течения, о чем свидетельствует значимое уменьшение степени выраженности аллергического воспаления кожных покровов и дыхательных путей, числа симптомов, уменьшение потребности в симптоматической терапии (р2-агонисты и индифферентные мази и кремы).

2. РУЗАМ является безопасным лечебным средством, уменьшающим число рецидивов атопического дерматита, о чем свидетельствует отсутствие значимых побочных эффектов п снижение клинико-лабораторных показателен (уровня общего IgE в сыворотке крови и коэффициента Scorad) в отдаленном периоде клинического наблюдения.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метод лечения бронхиальной астмы и атопического дерматита, результаты и выводы данной работы используются в лечебной работе НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ и кафедры госпитальной терапии РГМУ, в работе аллергологического, пульмонологического, и 2-го терапевтического отделений ГКБ№57 г. Москвы, а также аллергологического кабинета ГКБ№57. Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пульмонологии ФУВ РГМУ, научно-исследовательской работе НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследования доложены и обсуждены на итоговых сессиях НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ (Москва, 2002, 2003 гг.), 12-м (2002 г.), и 14-м (2004 г.) Российских Национальных конгрессах по болезням органов дыхания, XI Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (2004 г.), на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ, НИИ пульмонологии МЗ и CP РФ и практикующих врачей ГКБ № 57 (Москва, 2004 г.), а также представлены па квалификационном заседании кафедры клинической аллергологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ И CP РФ (Москва, 2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности, безопасности и отдаленных результатов действия полипептидного препарата "Рузам" в комплексной терапии пациентов с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом"

выводы

2. Препарат РУЗАМ в сравнении с плацебо достоверно уменьшает показатель индекса Scorad (на 58,93%, р<0,005) и длительность (на 40%, р<0,005) рецидивов у больных с атопическим дерматитом легкой и средней степени тяжести течения.

3. РУЗАМ в сравнении с плацебо статистически значимо снижает уровень маркеров аллергического воспаления: эозинофилов в индуцированной мокроте на 86,41% (р<0,001); IgE в сыворотке крови на 51,73% (р<0,001) при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести течения, а также уровень IgE в сыворотке крови на 31,65% (р<0,001) при атопическом дерматите легкой и средней степени тяжести течения при наблюдении в течение 1 года.

5. Отсутствие значимых побочных эффектов, изменений в лабораторных анализах и ЭКГ, хорошая переносимость препарата больными свидетельствует о безопасности

РУЗАМа, применяемого парентерально в дозе 0,2 мл п/к один раз в неделю в течение 10 недель.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гайчиева, Зарема Назаровна

1. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе//НИИ педиатрии научного центра здоровья детей РАМН, Москва. Consilium medicum.-Том 1.-1999.-№6.-С.9.

2. Студеникин М.Я., Балаболкин И.И. Аллергические болезни у детей. -М. -Медицина. -1998.-С.348.

3. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе//НИИ педиатрии научного центра здоровья детей РАМН,Москва. Consilium medicum/- Том 1.-1999.№6-С.9.

4. Борисова Л.Б., Смирнова A.M. Медицинская микробиология,вирусология, иммунология.М.,Медицина. -1994.-С.226.

5. Адо А.Д. Обшая аллергология.М.,Медицина.-1978.-С.115.

6. Пыцкий В.И. Аллергические заболевания.-3-е издание.-Изд. Триада X.-1999.-С. 13 6,422,426.

7. Мишанышн Б.Н.,Васильева Г.И. Суперантигены- актуальная проблема современной аллергологии //Иммунология.-1997.-№3.-С.10.

8. Noble W.C. The role of staphylococci in dermatology // JEADV.-1996.-Vol.7.-Suppl.L.-P.512.

9. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.М.-Фармус Принт.-1998.-С.250-252.

10. Ю.Гущин И.С. Антигистаминныс препараты Пособие для врачей .М.-2000.-С.56.

11. Holgate S. Abstracts 2 nd Interactional symposium on allergy management.-2000.-P.22-23.

12. Borish L.// Immunol. Invest.-1987.-Vol.16.-p.501-532.

13. Гребенников В.А. Обоснование назначения антагонистов брадикинина при нейродермите и некоторые данные о терапевтической эффективности пармидина при этом дерматозе //Вестн.Дерматол.-1982.-№9.-С.46-49.

14. Глухенький Б.Т., Грандо С.А. Применение ингибитора протеаз у больных с различными клинико-морфологическими формами атопического дерматита //Вестн.Дермаатол.-1985.-№1.-С.53-56.

15. Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей : механизмы патогенеза //Аллергология.-1998.№3.-С.5.

16. Короткий Н.Г.,Тихомиров А.А.,Таганов А.В. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). -ООО Губернская медицина.-2001.-С.172.

17. Schmid-Grendelmeier P//Fisher В., Wuthrich B.IgE to Malasseria furtur/M.sympodials.A serologic marker for the atopic eczema/Dermatitis syndrome? //ACII.-2002.-Vol.l4.-№4.-P.140-142.

18. Willams H.C.,Strachan D.P., May R.J. Childhood eczema:disease of the advantaged //Br. Med.j.-1994.Vol.l31.P.406-416.

19. Балаболкин И.И., Ефимова А.А.,Авдеенко H.B. и соавт. Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических болезней у детей //Иммунология.-1991.-№4.-С.34-37.

20. Williams H.C.,Strachan D.P.,May R.J.Atopic eczema //Br.Med. J.-1998.-Vol.316.-P. 1226.

21. Leung D.Y.Atopic dermatitis mew insights and opportunities for therapeutic intervention. Y.Allergy Clin.Immunol.-2000.-#105.-P.860-876.

22. Werfel Т., Wedi В., Wittman M. et al. Atopic dermatitis- trigger factors and pathophysiology //Allergy,Clin. Immunol. Intern. 2001.-Vol.l3.-№3.-P.85.

23. Busse W.W.// Allergy and Clin. Immunologic 1990.-Vol.85.-P.671-683.

24. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей .М.,Медицина.-1985.-С.176.

25. Балаболкин И.И., Субботина О .А.// Вестник перинатологии и педиатрии.-1994.-№3.-С.26-28.

26. Uehara М., Kimura С. Acta.Derm.Venerol.SUPPL.- Stockh.-1993.-Vol.73.-P.62-63.

27. Diepgen T.L., Fartasch M. Acta Derm. Venerol.Suppl.-Stockh.-1992.-Vjl.l76.-P.13-18.

28. Хопкин Ю.М.//Аллергология.-1999.-№3.-С.З-6.

29. Schultz Larsen F .J.Am.Acad.Dermatol.-1993.VoI.28.P.719-723.

30. Скрнпкин Ю.К.,Шеклакова М.Н.,Масюкова С.А.Атопический дерматит//РМЖ.-1999.-Том7.-С.14.

31. Яздовский B.B.HLA и аллергические заболевания //Пульмонология.-1994.-№4.-С.6-19.

32. Яздовский В.В.,Воронин А.В.,Чуканов С.В. и соавт.// Связь особенностей иммунного статуса с HLA-фенотипом больных ТАС. Тезисы 1-го нац. Конгресса РААКИ.-М.-1998.-С.32.

33. Горланов И.А., Милявская И.Р. Особенности системы при атопическом дерматите и его взаимосвязи с клиническими характеристиками, показателями эндокринного и иммунного статуса у детей //Аллергология.-№2.-1999.-С. 18.

34. Беренбейн Б.А. Зудящие дерматозы.М.,Москва.-1981.-С.64.

35. Скрипкин Ю.К.,Машкилейсон А.Л., Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей.-М.-Медицина.-1995.-Том2.-С.88-96.

36. Шеклакова М.Н.,Масюкова С.А.Нейродермит //Consilium medicum.-ToMl .-1999ю-№4.-С.23.

37. Gleich G.J. The late phase of the immunoglobulin E- mediated reactionsra line between anaphylaxis and common allergic disease //J. Allergy Clin.Immunol.-1982.-Vol.70.-P.l 60-169.

38. Leung D. The imrounologic basis of atopic dermatitis //Clin. Rev. Allergy.-1993 .-Vjl. 11 .-P.447-469.

39. Казначеева Л.Ф.,Молокова A.B. Рациональная коррекция вегетативных дисфункций у детей с атопическим дерматитом//Сборник трудов межрегиональной научно-практической конференции.-Новосибирск.-2000.-С.43.

40. Szentivanyi A.//G.Fllergy.-1996.-Vol.42.-P.203.

41. Вейн A.M.,Вознесенская Т.Г.,Голубев В.Л. и др. Заболевания вегетативной нервной системы.М.-1991.-С.26.

42. Скрипкин Ю.К.,Федоров С.М.,Адо В.А.Вестник Дерматологии.-1995.№2.-С.17.

43. Владимиров Ю.А. ,Азизова О.А.,Деев А.И.и др.//Итоги науки и техники. Серия Биофизика.-Ь.-1991.-С.35.

44. Даниляк Н.Г.,Коган А.Х.,Болевич С.//Тер.Архив.-1992.-№3,-С.54-57.

45. Захаров М.А .Показатели перекисного окисления липидов у детей, больных экземой и нейродермитом ,как обоснование применения антиоксид антной терапии.-Автореф.дис.канд.мед.наук.-Свердловск.-1990.-С.19.

46. Меньшикова Е.Б.,Зенков Н.К.ДПергин С.М.Биохимия окислительиого стресса (оксиданты и антиоксиданты).-Новосибирск.-1994.-С.22.

47. Казначеева Л.Ф. Наружная терапия атопического дерматита у детей Метод .рекомендации. -Нов осибирск. -2000.-С.50.

48. Климов А.Н.,Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его иарушения.-Спб.-СЛбЗ.

49. Merril А.Н., Jones D.D.//Biochim.Biophys. Acta.-I990.-Vol. 1044.-P.l-12.

50. Нагаева Т.А., Огородова Л.М., Балашева И.И., Дестабилизация липидного состава мембран эритроцитов при атопическом дерматите// Современные проблемы атопического дерматита. Сб. трудов межрегиональной научно-практической конф.-Новосибирск.-2000.-С.63.

51. Балаболкин И.И.,Гребенюк В.НАтопический дерматит у детей .М.,Медицина.-1999.-С.95-96.

52. Крылов Н.Г.,Орлов В.Г.,Малышева Т.В.//Журнал микробиологии и эпидемиологии,-1998.-№4.-С.64-66.

53. Воробьев А.А., Абрамов Н.А.,Бондаренко В.М.,//Вестник РАМН.-1997.-№3.-С.5-6.

54. Цывкина Г.И. //Мат.Дальневосточной региональной научно-практич. Конф.-Владивосток .-1999.-С.5.

55. Суковатых Т.Н., Войтова Е.В.// 6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-Новосибирск.-2000.-1996.-С.549.

56. Либерман Ф., Кроуфорд Л. Лечение больных аллергией.-М.-Медицина.-1986ю-С.392.

57. Verret G., Barnetson R., Burr M/L.,Merret T.G. Total and specific IgG4-antibodi levels in atopic eczema//Clin. Immunol.-1984.-Vol.56.-P.645-652.

58. Федоров C.M., Шеклакова М.Н.,Пинсон И.Я. Атопический дерматит// РМЖ.-Том9.-№3-4.-2001 .-с. 154.

59. Пыцкий В.И.,Адрианова Н.В.,Артомасова А.В. Аллергические заболевания .-3-е издание .-Изд. Триада X .-1999.-С. 136,422,426.

60. Шеклакова М.Н., Масюкова С.А. Нейродермит // Consilium medicum.-Том 1.-1999.-№4.-С.23.

61. Потемкина A.M. Диагностика и лечение аллергических заболеваний у детей- Казань.-1990.-С.-319.

62. Гребенюк В.Н., Новикова З.И., Акулов Ю.С. Питание детей с аллергическими заболеваниями кожи (Метод. Рекомендации)// Вестн. Дерматол.-1993.-№6.-C.61 -64.

63. Кузнецова И.В. Роль пищевой аллергии и некоторых механизмов ее развития в патогенезе атопического дерматита у детей.-Автореф.дис.канд.мед.наук.-М.-1995.-С. 18.

64. Балаболкин И.И. Аллергические заболевания у детей на современном этапе // НИИ педиатрии научного центра здоровья детей РАМН, Москва.-1998.-С.113-119.

65. Businco L., Businco Е., Cantani A. Results of a milk and /or egg free diet in children with atopic dermatitis //Allergol.Et Immunopatol.-1982.-Vol. 10-№4.-P.283.

66. Businco L., Cantani A. Oral cromaglicate in the management of atopic dermatitis in children//Allergy,Proc.-1991-Oct.,№12.-P.333-338.

67. Busse W.W.//Allergy and Clin. Immunologi.-1990.-Vjl.85.-P.671-683.

68. Sloper K.S., Wadswopth J., Brostof F.J. Children with atopic eczema. Clinical Responce to food elimination and subsequent double-blinde food challenge// Quart.J.Med.-1991.-Vol.80.-№292.-P.677-693.

69. Delimann F. Nahrungsmittelaallrgien bei NeurodermitisV/TW Dermatol.-l 992.-Vol.22.-№4.-P.281-284.

70. Гомберг M.А.,Соловьев А.М.,Аковбян В.А. Атопический дерматит// Русский медицинский журнал.-Том6.-№20.-1998.-С.110.

71. Platts-Mills Т., Mitchell B.,Rowntrec S.,Chapman M., Wilkins S. The role of dust mite antigens in atopic dermatitis //Clin.Exp.Dermatol.-1983.-Vol.8.-P.233-243.

72. Sando Т., Yassue Т., Oohashi M., Yassue A. Effecyiveness of house dust mite allergen avoidance through clean room therapy in patients with atopic dermatitis//!Allergy Clin.Immunol.-1992.-Vol.89.-P.653-657.

73. Грищенко Л.А.,Ахметзянова P. А. Психологические травмирующие ситуации, влияющие на здоровье и протекание аллергодерматозов у детей.Тезисы респ.конф.31 октября-2 ноября 1995 .-Екатеринбург.-1995.-С. 17-20.

74. Иванов О.Л., Новоселов В.С.,Острижко В.В. Диагностика психических расстройств и их коррекция у больных атопическим дерматитом// Тезисы доклалов 7 Российского съезда дерматологов и венерологов 5-7 июня.-Казань.-1996.-Часть1.-С.34.

75. Скрипкин Ю.К.,Шеклакова М.Н., Масюкова С.А. Атопический дерматит//РМЖ.-1999.-Том7.-С. 14.

76. Калюжная Л.Д.,Гайдученко Л.Б.,Горбасенюк Н.В. Состояние гепатобилиарной системы у больных атопическим дерматиттом //Вестн. Дерматол. И венерол-1990.№9.-С.44-48.

77. Синявская О.А.Доропова Н.П., Градинаров A.M. Роль висцеральной патологии в течении атопического дерматита

78. Тезисы докл.7Российского съезда дерматологов и венерологов — 1996,-Казань.-Часть 1 -С.64-65.

79. David I.I.,Wells F.E.,Sharpe T.C.et al.Serum levels of trace metals in children with atopic eczema//Drit. J. Dermatol.-1990.-VJ1.122.-№4.-P.485-489.

80. Bos J.D.,Sillevis Smitt J.H.Atopic dermatitis//JEADV.-1996.-Vol.7.-P.101-114.

81. Федоров С.М.,Шеклакова М.Н.Динсон И.Я.Атопический дерматит//РМЖ.-Том9.-№3-4.-2001 .-С. 154.

82. Лопухин Ю.М.,Петров Р.В.,Ковальчук Л.В. Коррекция нарушения иммунитета в клинике и эксперименте //Сб.научн.трудов.-М.-1985.-С.6.

83. Скрипкин Ю.К.,Машкилейсон А.Л.,Шарапова Г.Я. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей .-М.-Медицина,-1995.-Том2.-С.88-96.

84. Суворова К.Н. Атопический дерматит :иммунопатогенез н стратегия иммунотерапии//РМЖ.-1998.-№6.-С.363-367.

85. Писаренко М.Ф.//8 Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Тезисы докл.-Часть1 .-М.-1985.-С. 179.

86. Сакварелидзе Д.С.ДСиладзе Н.П.,Бенделиани З.Д.//8Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Тезисы докл.-Часть1.-М.-1985.-С.198.

87. Матушевская Е.В.,Скрябина Э.Г.,Кубанова А.А. Изучение в системе in vitro иммунокоррегирующей активности Т-активина при атоническом дерматите //Вестн.Дерматол.-1990.№9.-С.9-11.

88. Короткий Н.Г.,Бутов Ю.С.,Арион В.Я. Применение активного фактора тимуса (Т-активин) при лечении некоторых дерматозов //Материалы научно-практич.,конф.,М.-1995.-С.77.

89. Самсонов В.А., Знаменская Л.Ф.,Резайкина С.Ю.,Мельник И.В.,Кульчиева О.В. Патогенетические подходы к лечению атопического дерматита //Materia Medica.-2000.-l(25).-C.50.

90. Самсонов В.А.,Мазина И.М.,Знаменская Л.Ф.//Вестн. Дерматол.-1993 .-№1 .-С.65.

91. Thestrup-Pedersen K.,Gramers М., Kongsholm H.et al.//Acta dermatovenerol.-1983.-Vol.63.№6ro-P.549.

92. Hsieh K-H., Shaio M-F.,Liao T-N.Arch.Dis.Child.-1992.-Vol.67.-P.1095-1102.

93. Керимова А.С.Дубанова A.A.,Кузнецов В.П.,Беляев Д.Л.,Мазина Н.М.,Бабаянц А.А.Лейкинферон в лечении атопического дерматита//Вестн. дерматол. и венерол.-М,-Москва.-1991 .-№6-С. 8.

94. Кочергин Н.Г.,Чикин В.В.Циклоспории А при атопическом дерматите //РЖ Кожных и венерических болезней.-1998.-№2.-С.32-35.

95. Суворова К.Н.Атопический дерматит :иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии//РМЖ.-1998.-№6.-с.363-367.

96. Hanifin J.M., Schneider L.C., Leung D.Y.M.et al. J.Am.Acad. Dermatol.-1993.-Vol.2 8.-P. 189-197.

97. Stephens R.B.,Lee M.L.,Cooper A.//Aust.J.Derm.-1994.-Vol.35.-P.55-59.

98. Granlund H.,Erkko P.,Sinisalo M.et al.Br. J.Dermatol.-1995.-Vol.132.-P.106-112.

99. Berth-Jones J., Finlay A.Y., Zakil//J.Amer.Acad.Derm.-1996.-Vol.34-P.1016-1021.

100. Веркович Н.В.,Гребенюк В.Н.,Резайкина A.B. Патогенетическое лечение атопического дерматита .Сборник трудов научно-практической конференции. 2002.-С.23.

101. Суворова К.Н., Антоньев А. А., Довжанский С.И.Атопический дерматит. Изд.Сарат.Ун-та.-1989.-С. 141-152.

102. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармокологический контроль.М.-Фармус Принт.-1998.-С.250-252.

103. Пыцкий В.И.,Адрианова Н.В.,Артамосова А.В. Аллергические заболевания.-3-е издание.-1999.-С. 136,422,426.

104. Zachariev Н.,Cramers М., Herlin T.et al. Non-specific immunotherapy and specific hyposensitization in severe atopic dermatitis.-Acta Derm. Venerol.Suppl.-Stockli.-l 985.-Vol. 114.№54.-p.48.

105. Княжеская H. П., Чучалин А. Г. // Современные аспекты аспириновой бронхиальной астмы. Пульмонология. 1999. № 3. С. 91-94.

106. Ковалева В. Л., Чучалин А. Г., Колганова Н. А. // Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы. Пульмонология. 1998. №1. С. 79-97.

107. Adcock I. М. Molecular mechanisms of glucocorticoid action. // Ibid. 2000. Vol.13. №3. P. 115-126.

108. Barnes P. J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting B2 agonists and corticosteroids. // Eur. Respir. J. 2002. Vol. 19. P. 182-191.

109. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. // New development. Am. J. Respir.Crit. Care Med. 1998 Vol.157. №3. P. 1-53.

110. Buhl R., Creemers J. P. et al. Once-daily budesonide / formoterol via a single inhaler is effective in mild-to-moderate persistent asthma. // Eur. Respir. J. 2001 Vol.18. P. 21-25.

111. Busse W. W., Chervinsky P., Condemi J. et al. Budesonid delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adultpatients with chronic asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998 Vol. 101. P 457-463.

112. Camargo C. A., Howard J., Smithline A. et al. A randomised controlled trial of intravenous montelukast in acute asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 Vol. 167. P. 528-533.

113. Frew A. J. Asthma biomarkers and drug trials. // J Allergy Clin. Immunol. 2002 Vol.109. P. 210-213.

114. Lipworth B. J. Leukotpiene-rcccptor antagonists. // Lancet. 1999 Vol. 353. P. 57-62.

115. Meyers D. A. Genetics of asthma. Ann Meeting AAAA1. // Lecture. 1999.

116. Barnes P.L. — New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and astma.// J/Allergy Clin.Immunol.-1989.-Vol.83.-p. 1013-1026.

117. Tewari S.G., Prasad M., Ahmad K.N. et al.//Morphology and function of stomach in chronic obstructive lung disease./tfndian.J.Med.Res.-1978.-V.67.-p.l45-151.

118. Donald Y.M., Leung M.D., Luis A., Diaz M.D.,Vincent Deleo, MD and al.-Allergyc and immunologic scin disorders.//JAMA,Dec. 1997.-Vol.278,1914-1923.

119. Weinberger M., Hendeles L.- Theophylline in astma.// N.Engl. J. Med., 1996,334(21), 1380-1388.

120. Бронхиальная астма. /Под ред. Акад. РАМН, А.Г.Чучалина / . В 2х томах,- М., 1997.125Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. 1995.

121. Brinkman L., Raaijmares J.A.M., Bruijnzeel-Koomen C.A.F.M.et al.-Bronchial and scin reactivity in asthmatic patients with and without atopic dermatitis.//Eur.Respir.j. 1997; 10:1033-1044.

122. Gleich G/J/ (1990) J.Allergy Clin. Immunol. 85,422-436.

123. Амбросимов В. H., Порядин Г.В.- Воспаление и гиперактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Тер. Архив, 1994.№11- с.60-64.

124. Полусухина В.А.,Ужегова Е.Б., Бабаджанова С.С.-Эффективность коррекции кишечного дисбактериоза у больныз бронхиальной астмой. Тер. Архив, 1989.-т.61-№3- сю110-113.

125. Darnes PJ. A new approach the treatment of astma.// N.Engl. J.Med.-1989.-Vol.321.-p. 1517-1527.

126. Durham S.R., Vamey V., Gaga M. and al.-Immunotherapy and allergic inflammation.// Clin.Exp.ALLERG.-1991.-Vol.21,№1 p.-206-210.

127. Corren J., Adinoff A.D., Irvin S.G. Changee in bronchial responsivennes following nasal provocation with allergens.// J Allergy Clin. Immunol.-1992.-V.89.- p.611-618.

128. Laurel A. Wright, MD, Richard J. Martin, MD. Nocturnal astma and exercise-induced bronchospasm.// Postgaaduete medicine, 1995.

129. Rcdington A.E., Howarth P.H. -Airway wall remodelling in astma// Thorax.l997;52310.312.

130. Latinen A., Laitinen L.A Haahtela T.-Airway mucosal inflamation even in patients withs newly diagnosed astma.//Am.Rew.Respir.Dis. 1993;V.l47: 697-704.

131. Национальная Программа"Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики. ,1997

132. Adelroth Е., Rosenhall L., Johausson S., Lindon M., Venge P.-Inflammatory cells and eosinophilic activity in asthmatics by bronchoalveolar lavage.// Am.Rew. Respir. Dis.-1990-Vol 142-p.91-99.

133. Androsov W., Luss L.-Bronchial astma and immunodeficiency. Pricipes of immunocorrection.//Abstract 15 International Congress of Allergology and Clinical Immunology .June, 1994. Stockholm, S weden,p .3 94.

134. Howarth P.H.-Immunolocalisation of cytokines in the mucosa of normal and perrenial rhinitis subjects: The mast cell as sourse of IL-4, IL-5 and IL-6 in human allergy с inflammation.// J/Immunol.-1993.-V.151.№7. -p.3853-3865.

135. Heirner D.S.-Respiratory diseases and food allergy.// Ann. Allergy.-1984.- Vol.53.-№6. Pt2.-p.657-664.

136. Kroegel C.- The role of eosinophil in astma.//Lung.-1990.-V.168,Suppl.-p.5-17.

137. Bruijnzeel P.-Eosinofll tissue mobilization in allergic disorders .//Ann.N.Y.Acad.Sci. 1994,725: 259-268.

138. Choy D., Leung R.-Gastro-oesophageal reflux disease and astma.//Respirology,1997,Sep; 2(3): 163-168.

139. Hoshi H., Ohno J., Honma M.et al.- IL-5, IL-8 and GM-CSF immunostaining of sputum cells in brjnchial astma and chronic bronchitis.// Clin. Exp.ALLERGY.-1995.-Vol.25,№8.-p.720-728.

140. Rcdington A.E., Howarth P.H.-Airway wall remodelling in astma.//Thorax. 1997;52: 310-312.

141. Sampson H.A., MD.-Food Allergy.//JAMA.1997; desember 10-Vol.278,№22,p: 1888-1894.

142. Aicher W.K., Fuyihashi K., Taguchi.-Tatal.//Eur.J.Immunol.-1993-Vol22-p. 137-145.

143. Goodwin C.S.- Helicobacter pylori gastritis, peptic ulcer and gastric cancer: clinical and molecular aspects.//Clinical infections Diseases. 25(5) 1017-9,1997,Nov.

144. Hogg J.C.-Persistent and latent viral infections in the pathology of astma.// Am.Rev. Respir.Dis.l992,145:s 7.

145. Frigas E., Motojima S., Gleich G.J.- The eosinophilic to the mucosa of the airways in the pathogenesis of bronchial astma.// Eur.Respir.J.-1991.- Suppl. 13-p. 123-135.

146. Эглит А.Э., Алферов В.П., Червинская A.B.-Гастроэзофагальный рефлюкс и бронхиальная астма у детей. Санкт- Петербург, 1996-16с.

147. Walker W.A.- Pathophysiology of intenstinal reptake and absortion of antigens in food allergy.// Ann.Allergy.-1987.- Vol.59.-p7-16.

148. Bigby Т., Nadel J.// Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates/Eds J.Gallin et al.- New York,1988.-p.679-694.

149. Barnes P.J.-New drags in astma.// Eur.Respir.J. 1992,5:1126-1136.

150. Ducolone A., Vandevenne A., Join H. et al.// Reflux gastro-oesophagien ches les astmatiques et les bronchi tiques chroniques.-Allerg.Immunol./Paris/-1988.-Jun.20/6/,p.218-225.

151. Noach L.A., Tytgat G.N.J.- Helicobacter pylori infection. Aspects of pathogenesis and therapy.-Amsterdam, 1993.- 165p.

152. Asano K., Chee C.B.E., Gastron B. Et al.// Proc. Natl.Acad.Sci. USA.-1994.-Vol.91 ,№21 .-p. 10089-10093.

153. Laitinen L.A., Heimo M., Laitinen A. Et al.- Damage of the airway epithelium and bronchial reactiviti in patients withs astma.//Am. Rev.Respir.Dis. 1993; V. 147:697-704.

154. Михеева Т.Н., Хаитов Р.М.-Современиые аспекты диагностики и лечения атопических заболеваний, осложненных вторичной недостаточностью. Тер.архив. 1998. С.54-60.

155. Androsov W., Luss L.- Effect of patients of atopic bronchial astma by standart allergenes and allergoides. P.354, June, 1996.European Jour, of allergy and clin. Immunol. Hynksgaard,Copengagen, Budapest,Hungary.

156. Gleich G/J/(1990) J.Allergy Clin.Immunol. 85,422-436.

157. Чучалин А.Г.- Белая книга пульмонологии. М.ГЭОГАР медицина,2000-48с.

158. Makoto Hoshino? Yutaka Nakamura? Joe Joon Sim.- Expression of grouth factors and remodeling of the airway wail in bronchial astma.//Thorax, 1998; 53: 21-27.

159. Boguniewicz M., Hayward A.- Atopy, airway responsiveness and genes.// Thorax, 1996; 51(Suppl.2): s.55-59.

160. Andri L., Senna G., Mezzelani P.-Safety of specific immunotherapy.//Ann.Allergy.- 1994,72 (3): 285-286.

161. Boulet L.P., Chakir J., Dube J.et al.-Airway inflammation and strustural changes in airway hyper-responsiveness and astma: an overview.//Can.Respir.J. 1998,Jan;5(l): 16-21.

162. Bousquet J., Hejaoui A., Mickel F.-Specific immunotherapy in astma.//J.Allergy Clin.Immunol., 1990,86, 292-305.

163. Земсков B.M., Караулов А.В.,Земсков A.M., Назаретян В.Г.-Иммуномодуляторы в терапии легочной патологии. М., 1995.-319С.

164. Barnes P.- Is immunotherapy for astma worthwhile// N.Engl.J.Med., 1996, 334(8), 531-532.

165. Coyle A.J., Uchida D., Ackerman S.J.et al .- Role of cationic proteins in the airway. Hyperresponsiveness due to airway inflammation.//Am.J.Respir.Crit.Care Med.l994,150(5pt2): s 63-71.

166. Martin du Pan R.-E., Kocchli В.- Interferon induction be the bacterial lysate Bronchovaxom: a double blind clinical study in children.//Der Kinderazt, 1984, 15,646-651.

167. Varney V.A., Jacobson M.R, Suddreick R.M.et al.Immunohistology of the nasal mucosa following allergen- induced rhinitis.//Am/RAEV. Respir. Dis.-1992.-V.146.-p.l70-176.

168. Busse W.W., Sedgwick J.B.- Eosinophils in astma.// Ann.Allergu.1992, 68(3): 286-290.

169. Mobley H =The role of Helicobacter pylori urase in the pathogenesis of gastric and peptic ulceration.- Alim.Pharmacol. Ther.-1996; 10(Suppl.l):57-64.

170. Geser G.-Prevention of respiratory diseases in a large industrial enterprise: double blind study of Broncho-vaxom.//Acta Therapeutica, 1993,289-303.

171. Luss 1.- Bronchial and immuno-deflcience principles of immunocorrection in reabilition of immune system.- Tshaltubo, 1992,p.l02.

172. Ernst P.B., Crown S.E., Reyes V.E.- How dos Helicobacter pylori cause mucosae damage. The inflammatory response.// Gastroenterology. 113(suppl.6): s35-42;discussion s50,1997,Dec.

173. Galperin CL., Gershwin M.E.-Immunopathogenesis of Gastrointenstinal and Hepatobiliary Diseases.-YAMA,Dec 10, 1997.-Vol.278№22 : 1946-2007.

174. Mark В allow, MD; Robert NELSON, MD.- Immunopharmacjlogy (immunomodulation and immunotherapy).//JAMA, Desember 10,1997.-Vol.278,№22: 2008-2017.

175. Peters F.T., Kleibenker J.H., Postma D.S.-Gastric astma: a pathophysiological entity.//Scand.J. Gastroenterol.Suppl. 1998; 225: 1923.

176. Piotrowska T.,Motman J., Stasiak-Barnuta A.- The clinical effect of immunomodulators in reccurent infection in children with bronchial astma.//Eur.J.of allergy and clin Immunol. 1996, V.51,31,90.

177. Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid action. Ibid. V.13.P.115-126. 2000.

178. Meyers D.A. Genetics of astma. Ann Meeting Lecture. 1999.

179. Busse W. W., Chervinsky P., Budesonid delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adultpatients withs chronic astma. J. Allergy Clin.Immunol.V.lOl.P 457-463.1998.

180. Casale T.B., Condemi J., LaForce C., Budesonise Turbuhaler delivered once daily improves health quality of life and maintains imprvements with a stepped down dose in adults with to moderate astma. Ann Allergy Clin.Immunology.V.90P. 323-330. 2003.

181. Daikh B.E., Ryan C., Schwarts R. Montelucast reduces peripheral blood eosinophilia but not tissue eosinophilia or symptoms in a patient with eosinophilic gastroenteritis and esophagoes strictur.Ann Allergy Clin.Immunology. V. 90.P.23-27. 2003.

182. Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Современные аспекты аспириновой бронхиальной астмы. Пульмонология. №3.с. 91-94. 1999.

183. Чучалин А.Г.,Колганова Н.А. Рузам- новый антиаллергический препарат. Национальный конгресс по болезням органов дыханияю 5-й. Сборник резюме.Москва№55.1995.

184. Колганова Н.А. Комплексная терапия бронхиальной астмы с применением нестероидного противовоспалительного препарата Рузам. Лечащий врач. №4.с.23-26. 2001.

185. Осипова Г.Л. Применение препарата РУЗАМ у больных с аллергическими заболеваниями. Новые лекарственные препараты.

186. Осипова Г.Л. ЗУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний. Атмосфера. №2 . 2002 с. 32-33.

187. Осипова Г.Л. РУЗАМ в комплексной терапии аллергических заболеваний .Русский медицинский журнал. Т. 10 №5. 2002 С.278-281.

188. Чучалин А.Г., Пыжева Е.С.,Колганова Н.А. Результаты многолетнего клинического применения препарата Рузам в комплексной терапии бронхиальной астмы. Сборник РУЗАМ-надежная защита от аллергии. 2002.с.2-6.

189. Чучалин А.Г.,Ковалева В.Л.,Колганова Н.А. РУЗАМ- новый подход в лечении и прфилактики аллергических заболеваний (экспериментальные и клинические данные). РМЖ№22.С.1248-1252.

190. Пыжева Е.С. Отдаленные результаты клинического применения препарата РУЗАМ в комплексной терапии бронхиальной астмой. Автореферат дисс. Канд.мед.наук. Москва. 150с. 1997.

191. Суковатых Т.Н., Адуцкевич В.Н. Опыт лечения детей с аллергическими заболеваниями препаратом РУЗАМ.

192. Национальный конгресс по болезням органов дыхания. 13-й. Санкт- Петербург. 2003. Сборник тезисов. №23.с.244.

193. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. Москва. Медиа Сфера. 1998.

194. Балаболкин И.И., Бухарова А.Б., Обухова Н.А. Применение РУЗАМа у детей с аллергическими заболеваниями. Сборник РУЗАМ- надежная защита от аллергии. 2002.С.15.

Оглавление диссертации Гайчиева, Зарема Назаровна :: 2005 :: Москва

Введение диссертации по теме "Пульмонология", Гайчиева, Зарема Назаровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гайчиева, Зарема Назаровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций