Автореферат и диссертация по медицине (14.01.25) на тему:Отдаленные результаты применения моноклональных анти IgE-антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы

00460?'

На правах рукописи

Сучкова Юлия Борисовна

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИ-^Е АНТИТЕЛ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ АТОПИЧЕСКОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.01.25 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 О СЕН 2010

Москва-2010

004609719

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научно-исследовательский институт пульмонологии» Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Осипова Галина Леонидовна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Абросимов Владимир Николаевич Рязанский государственный медицинский университет им. академика Павлова

Доктор медицинских наук, профессор Ненашева Наталия Михайловна Российская медицинская академия последипломного образования

Ведущая организация: Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Росздрава.

Защита состоится « » 2010г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, 11-я Парковая, 32)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, г. Москва, ул.11-я Парковая, 32)

Автореферат разослан «_ » 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук ^Р^СЖ^^ Анаев Эльдар Хусеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о широкой распространенности и неуклонном росте бронхиальной астмы (БА). В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн. больных этим заболеванием, а в России число пациентов с БА составляет 55 млн. человек (GINA, 2006; Woolcock A.J. et al., 1997; Ненашева Н.М., 2008).

Основной целью лечения БА является достижение и поддержание оптимального контроля заболевания (Weel С. et al., 2008; Черняк Б.А., Воржева И.И., 2008), под которым подразумевается отсутствие или минимальная частота возникновения симптомов, отсутствие ограничений активности и обострений Б А, нормальные значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ|) и пиковой скорости выдоха. Однако, несмотря на наличие эффективных методов терапии БА, полный контроль заболевания поддерживается только у 5,3 - 42% больных (Bateman Е. et al., 2004; Rabe К. et al., 2000), a неконтролируемое течение БА встречается у 51% больных (Partridge M.R. et al., 2006; Белевский А.С., Вознесенский Н.А., 2005). В России недостаточный контроль заболевания также является актуальной проблемой, и наибольший процент больных с неконтролируемым течением БА наблюдается в группе с тяжелым течением заболевания, который составляет 78,4% (Чучалин А.Г., 2004).

Среди больных БА от 40 до 67% имеют атопическую форму заболевания (Novak N. et al., 2003; Pearce N et al., 1999), центральную роль в развитии которой играет иммуноглобулин Е (IgE) (Oettgen Н.С. et al., 2001). В связи с этим при лечении атопической БА большое значение приобретают лекарственные препараты, мишенью действия которых является IgE.

Первым препаратом этой группы, разрешенным к применению в клинической практике, является омализумаб, моноклональные анти-IgE антитела (AT) (Kuhn R. et al., 2007), которые, связываясь с циркулирующим IgE и препятствуя его последующему взаимодействию с высокоаффинными рецепторами на тучных клетках и базофилах, предотвращают развитие ответа ранней фазы аллергического воспаления. Показано также уменьшение выраженности ответа поздней фазы аллергического воспаления под влиянием терапии моноклональными анти-IgE AT (Djukanojvic R. et al., 2004). Проведенные в мире контролируемые исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности анти-IgE терапии в лечении аллергических заболеваний, сопровождающихся повышением уровня IgE, включая тяжелую

неконтролируемую атопическую БА (Maykut R.J. et al., 2008, Mossop E.P. et al., 2009).

В России в настоящее время отсутствуют данные по применению моноклональных анти-IgE АТ в силу сравнительно недавнего внедрения этого метода лечения в отечественное здравоохранение, а также ощущается необходимость в систематизации данных по их применению. Из-за достаточно высокой стоимости такого лечения длительное непрерывное назначение анти-IgE терапии может быть сопряжено с определенными экономическими трудностями. Терапия моноклональными анти-IgE АТ также связана с необходимостью как в регулярных визитах пациента в клинику (каждые 2 или 4 недели) для инъекций препарата, так и в последующем врачебном наблюдении в течение 2 часов после инъекции.

Исходя из вышесказанного, необходимым представляется изучение эффективности и безопасности длительного применения моноклональных анти-IgE АТ у больных тяжелой неконтролируемой атопической БА, а также разработка оптимальной схемы их назначения, предусматривающей ее прерывность, которая, тем не менее, обеспечит достижение и поддержание оптимального контроля БА в течение всего периода лечения.

Цель исследования:

Оценить эффективность и безопасность применения моноклональных анти-IgE антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы и разработать схему их дискретного применения.

Задачи исследования:

1. Провести ретроспективный анализ применения моноклональных анти-IgE антител в России (включая оценку клинической симптоматики, частоты внеплановых визитов к врачу, обострений и госпитализаций, динамики показателей ФВД, объема получаемой терапии) у пациентов с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой.

2. Изучить динамику клинико-иммунологических показателей при использовании моноклональных анти-IgE антител.

3. Оценить изменения уровня контроля бронхиальной астмы на фоне применения моноклональных анти-IgE антител в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

4. Изучить влияние анти-IgE терапии на динамику показателей качества жизни пациентов в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

5. Оценить длительность сохраняющейся эффективности анти-IgE терапии после отмены препарата.

Научная новизна:

Впервые:

- в России проведена оценка многолетнего клинического опыта, подтвердившая эффективность и безопасность применения моноклональных анти-^Е антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой.

- проведен анализ длительного применения моноклональных анти-^Е антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой.

- разработана схема дискретного применения моноклональных анти-1цЕ антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой и доказана ее эффективность.

Практическая значимость:

1. Доказана эффективность в достижении контроля заболевания и безопасность применения моноклональных анти-1§Е антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы, что диктует необходимость внедрения их в клиническую практику.

2. Показано, что анти-^Е терапия может осуществляться в дискретном режиме.

Внедрение в практику здравоохранения

Разработанная схема курсового лечения моноклональными анти-^Е антителами внедрена в лечебную практику аллергологического отделения и аллергокабинета ГКБ № 57.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Применение моноклональных анти-^Е антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы повышает эффективность проводимого лечения и позволяет достичь контролируемого течения заболевания у 47,8% больных в течение первого года лечения и у 61,5% больных при дальнейшем длительном их применении, что значительно повышает качество жизни больных.

2. Моноклональные анти-^Е антитела при длительном применении не вызывали побочных эффектов, которые требовали их отмены и приводили к ухудшению состояния больных.

3. Моноклональные анти-1§Е антитела в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы могут применяться дискретно, возможный перерыв между курсами лечения не должен превышать 2 месяцев, более длительное прерывание анти-1§Е терапии приводит к статистически значимому ухудшению клинических показателей и качества жизни больных.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: IV Международной Конференции по иммунотерапии (г. Москва, 2008), итоговых научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (г. Москва, 2008, 2009), XIX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, 2009), совместной конференции ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (г. Москва, 2010).

Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит их введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 223 источника, в том числе 45 отечественных и 188 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 23 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В исследовании проводился анализ данных по применению моноклональных анти-IgE AT за период с 1998 по 2009 г. Исследование проводилось на базе ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России и аллергокабинета КДО ГКБ № 57.

Проведенное исследование состояло из трех этапов. На I этапе был проведен ретроспективный анализ эффективности и безопасности лечения моноклональными анти-IgE AT на основании архивных данных пациентов, получавших лечение с 1998 по 2005 г. Всего было проанализировано 27 амбулаторных карт пациентов с атопической БА тяжелого неконтролируемого течения, которым в 1998-1999 гг. впервые было назначено лечение моноклональными анти-IgE AT. Исследуемые показатели оценивались в исходной точке до начала терапии, а также на 16 неделе и на 32 и 44 неделях лечения.

На II этапе была проведена оценка отдаленных результатов моноклональными анти-IgE AT, в него были включены 13 больных с атопической БА, получавших анти-IgE терапию с 1998 по 2005 г. Перерыв в лечении моноклональными анти-IgE AT составлял 1,5 года, во время него больные продолжали получать базисную терапию. Нами были

проанализированы клинико-функциональные показатели и показатели качества жизни (КЖ) после перерыва в лечении, а также их динамика на фоне возобновления анти-IgE терапии на 16 неделе и на 32 и 44 неделях лечения. Описываемый этап исследования проводился в 2007-2008 гг.

На III этапе в исследование было включено 46 пациентов с верифицированным диагнозом атопическая БА тяжелого неконтролируемого течения, обследованных в ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России и не получавших ранее лечение моноклональными анти-IgE AT. Больные были разделены на 2 группы: первая группа (п=23) получала анти-IgE терапию в дополнение к стандартной базисной терапии, вторая группа (сравнения) (п=23) получала только стандартную базисную терапию. Исследуемые показатели измерялись как до начала терапии, так и на 16 неделе и на 32 и 44 неделях лечения. Для определения длительности сохраняющегося эффекта анти-IgE терапии исследуемые показатели были оценены в динамике на фоне ее прерывания. Пациенты находились под наблюдением с 2008 по 2009 г. Характеристика изучаемых групп больных представлена в таблице 1.

Дизайн исследования.

I этап: Открытое ретроспективное исследование.

II этап: Открытое проспективное исследование.

III этап: Открытое сравнительное проспективное исследование.

Таблица 1. Характеристика изучаемых групп больных

Этапы Группы Число больных Возраст (лет) Мужчин Женщин Длительность заболевания (годы)

Этап I 1998 г. Моноклональные анти-IgE AT 13 51,9±9,7 4 9 9,2±1,8

Группа сравнения 14 48,9±7,7 3 11 7,2±2,8

Этап II 2007 г. Моноклональные анти-IgE AT 13 59,3±8,8 4 9 20,07±9,55

Этап III 2008 г. Моноклональные анти-IgE AT 23 42,91±10,9 6 17 15,05±7,28

Группа сравнения 23 49,8±13,2 5 18 14,7±11,15

Критерии включения в исследование:

1. Возраст пациентов от 18 до 70 лет.

2. Пациенты с верифицированным диагнозом атопическая БА тяжелого неконтролируемого течения с подтвержденной аллергией к бытовым и эпидермальным аллергенам.

3. Уровень общего в пределах от 30 до 700 МЕ\мл.

4. Полученное согласие пациента на участие в исследовании.

5. Отсутствие в анамнезе тяжелых анафилактических и анафилактоидных реакций.

6. Отсутствие активного заболевания легких, кроме БА.

7. Отсутствие других, кроме атопии, причин повышения уровня 1цЕ.

8. Отсутствие сопутствующей паразитарной инвазии.

9. Отсутствие АСИТ на момент включения в исследование.

Критерии исключения из исследования:

1. Наличие курения в анамнезе или на момент включения в исследование.

2. Наличие у пациента тяжелой сопутствующей патологии (онкологические, гематологические, сердечно-сосудистые заболевания, патология эндокринной системы и др.).

3. Беременные женщины, кормящие грудью, или женщины детородного возраста, не применяющие методов контрацепции.

4. Наличие сведений о злоупотреблении пациентом лекарственными средствами или алкоголем.

5. Невозможность пациента выполнить условия протокола исследования, в том числе смена пациентом места жительства.

6. Отказ пациента от участия в исследовании.

Методы исследования

Верификация диагноза БА и оценка эффективности и безопасности

проводимого лечения осуществлялась с помощью следующих основных

методов исследования:

1. Клиническое обследование и сбор аллергологического анамнеза. У всех больных проводилась оценка частоты возникновения дневных и ночных симптомов заболевания, частоты обострений БА, частоты внеплановых визитов к врачу и госпитализаций, потребности в ингаляциях р2-агонистов короткого действия, суточных доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в пересчете на беклометазона дипропионат (БД) и системных глюкокортикостероидов (СГКС). Попытки уменьшения доз ИГКС предпринимались через 12 недель терапии, снижение проводилось

постепенно каждые 2 недели, вначале до 1500 мкг в сутки, если текущая доза была более 1750 мкг в сутки, и на 250 мкг, если текущая доза составляла менее 1750 мкг в сутки. Все больные заполняли тест по контролю над астмой (ACT™).

Оценка контроля БА осуществлялась согласно критериям GINA пересмотра 2006 г.

2. Лабораторно-инструментальные методы обследования (исследование показателей ФВД, определение уровня общего IgE в сыворотке крови, определение аллергенспецифической гиперчувствительности, включая постановку и оценку аллергологических кожных проб, а также определение уровня специфических IgE AT в сыворотке крови, исследование показателей иммунного статуса).

3. Исследование КЖ больных с использованием валидизированного опросника по качеству жизни больных БА (Asthma Quality of Life Questionnaire) (AQLQ).

Характеристика моноклоиальных анти-IgE антител, дозирование и способ

введения

В исследовании мы применяли омализумаб (Ксолар, Новартис Фарма АГ, Швейцария), регистрационный номер JICP-000082. Препарат представляет собой лиофилизированный порошок белого цвета, не содержащий консервантов. В одном флаконе содержится 75 или 150 мг действующего вещества, в качестве растворителя используется вода для инъекций. Препарат вводился подкожно в область дельтовидной мышцы в дозе 150-375 мг каждые 2 или 4 недели. Расчет дозы и частоты инъекций препарата производился индивидуально на основании исходной концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной до начала лечения, а также массы тела пациента (кг) с помощью таблицы по дозированию. На II этапе исследования в связи с тем, что перерыв в лечении составлял более 1 года (1,5 года), необходимые дозы моноклоиальных анти-IgE AT рассчитывались после повторного измерения уровня общего сывороточного IgE и массы тела больного.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводился с использованием критерия Шапиро-Уилка. Признаки, имеющие нормальное распределение, анализировались при помощи параметрических методов статистики, для анализа признаков, распределение которых было отличным от нормального использовались непараметрические критерии. Для оценки статистической значимости различий при сравнении двух несвязанных между

собой групп использовался критерий Стьюдента и непараметрический критерий Манна-Уитни. При анализе повторных измерений использовался парный критерий Стьюдента и непараметрический критерий Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Данные представлены в виде X ±в ; Ме(25%-75%), где X - выборочное среднее, б -

выборочное стандартное отклонение, Ме - медиана, 25%-75% интерквартильный размах (значения 25-го и 75-го процентилей соответственно).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I этап. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности лечения моноклональными анти-1цЕ антителами

При проведении анализа архивного материала было выявлено, что все пациенты на момент назначения анти-^Е терапии отвечали всем критериям включения в исследование. Среднее значение общего сывороточного ^Е в исследуемой группе больных составило 284,1±20 МЕ/мл. Исходные значения изучаемых клинико-функциональных показателей до назначения анти-^Е терапии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Исходные значения клинико-функциональных показателей у больных, получавших лечение моноклональными анти-^Е АТ и больных группы сравнения (ретроспективный анализ)

Показатели Группы больных

Моноклональные анти-^ЕАТ Группа сравнения

Частота обострений БА в год 5,1±0,44 5,1±0,4

Частота госпитализаций в год 2,0±0,17 2,6±0,3

Частота внеплановых визитов к врачу в год 12,2±0,3 13,6±0,8

Частота ингаляций (32-агонистов короткого действия в сутки 8,0±0,64 8,1±0,64

Доза ИГКС (БД, мкг/сут) 1749,0±43,2 2015,7±101,3

Доза СГКС (преднизолон, мг/сут) 6,8±0,6 6,3±1,4

ОФВь % от должного 62,6±0,4 62,8±0,4

В группе больных, получавших анти-^Е терапию, выявлено статистически значимое снижение частоты ингаляций (32-агонистов короткого действия - до 7,0±0,48 на 16 неделе лечения и 5,2±0,3 (р<0,01) на 32 неделе терапии. В группе сравнения статистически значимых различий данного показателя на протяжении всего периода наблюдения выявлено не было, средние значения составили 7,0±0,48 на 16 неделе и 7,3±0,32 на 32 неделе наблюдения.

Проведенный ретроспективный анализ показал статистически значимое уменьшение в 5 раз количества обострений БА за год (1,0±0,1 (р<0,05)), больные не госпитализировались в течение всего периода наблюдения, отмечено также снижение в 1,7 раза внеплановой обращаемости в поликлинику (7,25±0,2 (р<0,01)) на фоне лечения моноклональными анти-1§Е АТ. В группе сравнения эти показатели оставались высокими - 4,25±0,3, 2,2±0,2 и 13,1±0,8 соответственно, различия по сравнению с исходными данными были статистически незначимы (рис. 1 и 2).

Анализ изменений суточных доз ИГКС показал, что к концу 32 недели лечения в группе больных, получавших моноклональные анти-1§Е АТ, дозы ИГКС были снижены в 3,5 раза и составляли 499,9±64 мкг/сут (р<0,05) в пересчете на БД. 4 больных из этой группы прекратили принимать ИГКС. В группе сравнения суточные дозы ИГКС оставались высокими и среднее их значение составляло 1936±101,8 мкг/сут. Статистически значимых различий по сравнению с исходными данными выявлено не было, отмены ИГКС не удалось добиться ни у одного больного.

* р<0,05 в сравнении с исходным значением

Рисунок 1. Динамика частоты обострений в год (ретроспективный анализ).

о,

1,

и

г Группа сравнения

в Моноклонэльные анти-^Е антитела

До лечения Через 44 недели

* р<0,01 в сравнении с исходным значением

Рисунок 2. Динамика частоты госпитализаций в год (ретроспективный анализ).

В группе больных, получавших лечение моноклональными анти-^Е АТ, к концу периода наблюдения СГКС прекратили принимать 3-е больных из 3-х получавших. В группе сравнения только у 1 больного удалось снизить суточную дозу преднизолона с 10 мг до 7,5 мг, среднее значение принимаемых СГКС составило 6,8±0,9 мг в сутки, статистически значимых различий указанного показателя в сравнении с исходным значением не выявлено.

Статистически значимое улучшение ФВД было получено в группе больных, получавших моноклонэльные анти-1§Е АТ: показатель ОФВ] составил 63,5±0,69% на 16 неделе и 81,4±0,43% (р<0,01) на 32 неделе лечения. В группе сравнения среднее значение ОФВ] было равным 62,8±0,4% на 16 неделе и 65,6±0,24 % на 32 неделе наблюдения соответственно. Различия указанных показателей в сравнении с исходными были статистически незначимыми.

При оценке динамики КЖ больных на фоне лечения моноклональными анти-1£Е АТ нами было получено статистически значимое его улучшение по всем пяти изучаемым критериям (таблица 3). В группе сравнения значимых изменениях в изучаемых критериях КЖ выявлено не было.

Анализ архивных данных показал хорошую переносимость проводимой терапии, побочных явлений выявлено не было, связанных с применением моноклональных анти-1§Е АТ выявлено не было.

Ретроспективный анализ показал значительную эффективность терапии моноклональными анти-^Е АТ в достижении контроля атопической БА тяжелого течения и улучшении КЖ больных, а также отсутствие серьезных побочных эффектов. Однако полученных данных было недостаточно для оценки долговременного контроля Б А при длительной анти-^Е терапии.

Таблица 3. Динамика критериев КЖ по опроснику АС>ЬС) в группе больных, получавших моноклональные анти-^Е АТ

Критерии Периоды наблюдения

До начала лечения 1 б недель 32 недели

Общее КЖ, баллы 2,8±0,06 4,2±0,04 * 4,7±0,07 **

Симптомы, баллы 3,7±0,06 4,3±0,3 * 4,9±0,1 **

Ограничение активности, баллы 3,6±0,1 4,1 ±0,02 4,8±0,1 **

Эмоциональная сфера, баллы 2,8±0,05 4,7±0,1* 4,8±0,06

Влияние окружающей среды, баллы 2,8±0,1 3,8±0,04 * 4,4±0,09 **

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными;

** - р<0,05 по сравнению с результатами, полученными через 16 недель терапии.

II этап. Оценка отдаленных результатов применения моноклональных анти-^Е антител

Для оценки отдаленных результатов проводимого лечения в 2007 г. был спланирован и проведен II этап исследования, в который была набрана группа из 13 больных получавших лечение моноклональными анти-^Е АТ с 1998-1999 по 2005 г. В таблице 4 показано, что после перерыва в лечении, который был равным 1,5 годам, в исследуемой группе больных было отмечено ухудшение клинической симптоматики, что выражалось в увеличении количества обострений и госпитализаций и снижении показателя ОФВ1. У больных отмечалось увеличение суточной дозы ИГКС, однако повторного назначения СГКС для базисной терапии БА не было ни у одного больного. Следует отметить, что, хотя отмена анти-^Е терапии вызвала ухудшение клинической симптоматики, показателей функциональных тестов и КЖ пациентов, показатели, полученные через 1,5 года после отмены препарата, были значимо лучше, чем исходные показатели той же группы больных до назначения анти-1§Е терапии в 1998 г. Среднее значение общего сывороточного 1§Е в исследуемой группе больных составило 113,22±43,68 МЕ/мл.

На фоне возобновления лечения у больных отмечалась положительная динамика изучаемых клинико-функциональных показателей: статистически значимо уменьшилось количество дневных и ночных симптомов, снизилась частота обострений (р=0,005), больные не госпитализировались в течение всего периода наблюдения. Отмечено статистически значимое снижение частоты

ингаляций р2-агонистов короткого действия (р=0,007) и средней суточной дозы ИГКС (р=0,043), больным не требовалось лечение СГКС (таблица 4).

Таблица 4. Клинико-функциональные показатели через 1,5 года после прерывания лечения моноклональными анти-^Е АТ и их динамика во время возобновления анти-^Е терапии (II этап исследования)

Показатели Периоды наблюдения

Исходные показатели (2007г) 16 недель 32 недели

Частота дневных симптомов в неделю 2,07±0,49; 2 (2-2) 1,15±0,37; 1(1-1) *(р<0,05) 0,92±0,64; 1(1-1)

Частота ночных симптомов в неделю 0,53±0,51; 2 (1-3) 0; 0 *(р<0,05) 0,07±0,27; 0

Частота ингаляций р2-агонистов короткого в сутки 2,23±0,72; 2(2-2) 1,38±0,5; 1(1-2) *(р=0,007) 1,15±0,8; 1(1-2)

ОФВь % от должного 63,6±20,04; 63,8(48,5-75,1) 65,6±23,6 60,9(47,9-85,1) 68,1±23,9; 71,6(47,2-85,8)

Частота внеплановых визитов к врачу в год 1,77±1,09; 2(1-2) 0,46±0,66; 0(0;1) *(р=0,002)

Частота обострений БА в год 2,3±1,31; 2(1-3) 0,53±0,77; 0(0;1) *(р=0,005)

Частота госпитализаций в год 0,07±0,27; 0 0 *(р<0,001)

Суточная доза ИГКС, мкг 1038,5±477; 1000(1000-1000) 826,9±449,3; 1000(500-1000) 653,8±462,5;500(500-500) **(р=0,043)

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными;

** - статистически значимые различия по сравнению с результатами, полученными через 16

недель терапии.

Статистически значимого улучшения показателя ОФВ1 на фоне возобновления лечения отмечено не было. Однако у некоторых больных наблюдалась тенденция к увеличению показателей ФВД. Снижения показателя ОФВ] у длительно болеющих больных тяжелой неконтролируемой атопической БА не было выявлено.

Уровни контроля согласно критериям, рекомендованным США 2006 г., в изучаемой группе больных после 1,5 лет перерыва в анти-^Е терапии были распределены следующим образом: частично контролируемое течение БА отмечено у 12 больных (92,3%), полностью контролируемое течение БА - у 1 больного (7,69%). Через 16 недель лечения полный контроль над симптомами БА был достигнут у 6 больных (46,15%), частично контролируемым течение

заболевания было у 7 больных (53,84%). К 32 неделе контролируемое течение БА отмечено у 8 больных (61,5%), частично контролируемое - у 5 больных (38,46%).

Среднее значение результатов теста ACT™ в изучаемой группе больных составило 18,38±2,8; 19(13-22) баллов на момент возобновления лечения. На фоне лечения отмечено статистически значимое улучшение результатов проводимого теста по контролю над астмой (21,7±2,1; 21(20-22) (р=0,001) на 16 неделе и 21,8±1,52; 22(21-23) (р=0,017) на 32 неделе терапии).

На момент начала II этапа исследования в изучаемой группе больных среднее значение баллов опросника AQLQ составляло: симптомы - 3,97±0,89; 3,8(3,4-4,5) балла, ограничение активности - 4,58±0,84; 4,4(3,9-5,3) балла, эмоциональная сфера - 4,06±1,2; 4,2(3,5-5,0) балла, влияние окружающей среды - 4,14±1,2; 4(3,4-4,7) балла, общее КЖ - 4,08±0,8; 3,9(3,4-4,6) балла. При оценке динамики КЖ больных на фоне анти-IgE терапии на 32 неделе лечения нами было получено статистически значимое его улучшение по критериям общего КЖ, симптоматики заболевания, активности и эмоциональной сферы. Статистически значимых изменений по критерию влияния окружающей среды получено не было. Однако отмечена тенденция к увеличению этого показателя (таблица 5).

Таблица 5. Динамика критериев КЖ у больных, получавших терапию моноклональными анти-^Е АТ на II этапе исследования

Критерии КЖ Периоды наблюдения

Исходно (2007г) 16 недель 32 недели

Общее КЖ, баллы 4,08±0,8; 3,9(3,4-4,6) 4,71±0,94; 4,68(3,9-5,4) *(р=0,002) 5,09±0,83; 4,8(4,4-5,8) **(р=0,0014)

Симптомы, баллы 3,97±0,89; 3,8(3,4-4,5) 4,56±0,98; 4,75(3,8-5,25) *(р=0,036) 5,03±0,9; 5(4,4-5,5) **(р=0,0028)

Ограничение активности, баллы 4,58±0,84; 4,4(3,9-5,3) 4,82±1,05; 4,5(4,3-5,7) 5,2±0,97; 5,1(4,7-6,0) **(р=0,0029)

Эмоциональная сфера, баллы 4,06±1,2; 4,2(3,5-5,0) 5,0±1,07; 5,4(3,6-5,8) *(р=0,006) 5,35±0,9; 5,4(5,0-6,2) **(р=0,049)

Влияние окружающей среды, баллы 4,14±1,2; 4(3,4-4,7) 4,45±1,2; 4,5(3,5-5,5) 4,62±1,23; 4(3,5-5,75)

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными;

** - статистически значимые различия по сравнению с результатами, полученными через 16

недель терапии.

Проведенный II этап исследования показал высокую эффективность длительной терапии моноклональными анти-IgE AT в достижении и поддержании долговременного контроля Б А, а также ее положительное влияние на качество жизни больных. Полученный клинический опыт многолетнего наблюдения за больными, получающими анти-IgE терапию, свидетельствует о безопасности этого метода лечения, т.к. на протяжении всего периода наблюдения не было отмечено ни одного побочного явления, потребовавшего отмены терапии. У всех больных была хорошая переносимость препарата.

После 1,5 лет перерыва в лечении моноклональными анти-IgE AT было отмечено статистически значимое ухудшение клинико-функциональных показателей и КЖ больных. Актуальным представлялся изучения длительности сохраняющейся эффективности анти-IgE терапии после ее отмены и разработки схемы ее дискретного применения.

III этап. Сравнительное проспективное исследование эффективности и безопасности терапии моноклональными анти-IgE антителами и разработка дискретной схемы их применения

На III этапе исследования в первой группе больных исходно показатель общего сывороточного IgE составил 215,98±127,3 ME/мл, в группе сравнения -253,08±141,7 ME/мл. Статистических различий между группами выявлено не было (таблица 6). У всех больных I и II групп отмечалось неконтролируемое течение заболевания. После начала терапии на 16 неделе лечения моноклональными анти-IgE AT нами отмечено статистически значимое снижение количества дневных симптомов в неделю, что составляло 3,26±2,41; 2(2-7) (р<0,001). В этой же группе больных отмечено снижение количества ночных симптомов до 0,21±0,42 в неделю (р<0,001) на 16 неделе лечения. В группе сравнения на 32 неделе наблюдения отмечалось снижение количества дневных симптомов до 5,73±1,76; 7(5-7) в неделю (р=0,034), однако этот показатель был значимо выше по сравнению с группой больных, получавших моноклональные анти-IgE AT.

Также статистически значимым у больных, получавших моноклональные анти-IgE AT, было снижение потребности в ингаляциях В2-агонистов - до 2,56±2,08; 2(1-2) в сутки на 16 неделе (р<0,001) и до 1,33±1,96; 0,5(0-2) в сутки (р=0,01) на 32 неделе лечения. В группе сравнения статистически значимых изменений выявлено не было (рис. 3).

Таблица 6. Исходные клинико-функциональные показатели и показатели КЖ у исследуемых групп больных (III этап исследования)

Показатели Группы больных

Моноклонэльные анти-lgE антитела (п=23) Группа сравнения (п=23)

Частота дневных симптомов в неделю 6,56±1,07; 7 (7-7) 6,65±0,71; 7 (7-7)

Частота ночных симптомов в неделю 2,04±1,55; 2 (1-3) 2,04±1,55; 2 (1-3)

Частота ингаляций сальбутамола в сутки 5,9±2,71; 6(4-8) 6,0±1,31; 6(5-7)

ОФВь % от должного 59,1±17,06; 58(46,3-72,6) 63,47±12,19; 67,9(56,4-73,8)

Тест ACT™, баллы 11,4±2,67; 11(9-13) 11,56±2,17; 11(10-13)

Опросник АОЬО.баллы:

- Общее КЖ 3,43±0,8; 3,15(2,9-3,9) 3,37±0,45; 3,43(3,0-3,73)

- Симптомы 3,3±0,8; 3,27(2,75-3,75) 3,25±0,55; 3,41(2,83-3,75)

- Ограничение активности 3,6±0,92; 3,36(2,81-4,27) 3,57±0,5; 3,45(3,1-4,0)

- Эмоциональная сфера, 3,52±1,15; 3,2(2,8-4,0) 3,35±0,67; 3,6(2,8-3,8)

- Влияние окружающей среды 3,3±1,03; 3(2,75-3,75) 3,23±0,65; 3,25(2,75-3,5)

Частота внеплановых визитов к врачу в год 3,95±1,77; 4(3-5) 4,3±1,96; 4(3-5)

Частота обострений в год 4,39±2,36; 4(3-6) 3,95±1,18; 4(3-4)

Частота госпитализаций в год 1,47±0,84; 1(1-2) 3,95±1,18; 4(3-4)

Суточная доза ИГКС, мкг/сут 1552,1±534,1; 2000(1000-2000) 1456,52±520,33; 1500(1000-2000)

До начала Через 16 лечения недель

Моноклонэльные анти-lgE антитела

Группа сравнения

Через 32 Через 2 недели месяца

перерыва

* р<0,0001 ** р=0,01 *** р<0,05

Рисунок 3. Динамика частоты ингаляций р2-агонистов короткого действия в сутки.

У больных, получавших моноклональные анти-^Е АТ, отмечено снижение суточных доз ИГКС. Их среднее значение в пересчете на БД составило на 16 неделе 1128,2±411,4; 1000(1000-1500) (р<0,001) мкг/сут и 750±577,3; 500(500-750) (р=0,043) мкг/сут на 32 неделе лечения (рис. 4).

На фоне проводимой анти-1§Е терапии частота внеплановых визитов к врачу сократилась до 0,47±0,73; 0(0-1) (р<0,001) в год, статистически высоко значимыми были также снижение частоты госпитализаций по поводу ухудшения течения БА 0,13±0,34; 0 в год (р<0,001) и количества обострений -0,56±0,72; 0(0-1) в год (р<0,001). В группе сравнения указанные показатели оставались высокими.

У больных по данным спирометрии на 16 неделе лечения отмечалось значительное улучшение бронхиальной проходимости, среднее значение показателя ОФВ, (% от должного) составило 84,2±18,1; 88,3(72-98) (р<0,001) и на 32 неделе показатель ОФВ1 был равным 99,6±24,3; 103(85,9-117) % от должного. В группе сравнения статистических изменений ФВД выявлено не было.

Через 2 месяца перерыва

в Моноклональные анти-lgE антитела

а Группа сравнения

*р<0,0001 **р=0,043 ***р<0,05

Рисунок 4. Динамика суточной дозы ИГКС, мкг/сут (III этап исследования).

Согласно критериям, рекомендованным GINA пересмотра 2006 г, в группе больных, получавших моноклональные анти-lgE AT, на 16 неделе лечения полный контроль над симптомами БА был достигнут у 7 больных (30,4%), частично контролируемое течение заболевания было у 9 больных (39,1%). К 32 неделе контролируемое течение БА отмечено у 11 больных (47,8%), частичный контроль был достигнут у 6 больных (26%). Неконтролируемое течение БА на 16 неделе наблюдения сохранялось у 7

(30,4%) больных, на 32 неделе наблюдения у 6 больных (26%) (рис. 5). Следует отметить, что у всех больных с неконтролируемым течением заболевания за время наблюдения отмечено улучшение клинико-функциональных показателей и КЖ, однако, согласно критериям GINA, течение их заболевания не могло все же быть расценено как частично или полностью контролируемое.

В группе сравнения к 16 неделе частично контролируемое течение заболевания наблюдалось у 2 больных (8,6%), к 32 неделе - у 3 (13,0%). Достигнуть полного контроля над симптомами БА во второй группе не удалось в течение всего периода наблюдения.

На фоне проводимой терапии отмечено статистически значимое улучшение результатов теста ACT™. Среднее количество баллов на 16 неделе терапии было равным 17,6±3,9; 19(15-21) (р<0,001), на 32 неделе - 21,1±2,92; 22(20-23) (р<0,001). В группе сравнения значимых изменений результатов ACT™ выявлено не было.

/

25 х 20 15 10 5 0

До начала Через 16 Через 32 Через 2 мее. лечения недель недели перерыва

Рисунок 5. Изменение уровня контроля БА у больных, получавших лечение моноклональными анти-IgE AT на III этапе исследования (согласно критериям GINA, 2006).

Проведенное кожное аллергологическое тестирование показало наличие положительных кожных тестов с бытовыми и эпидермальными аллергенами как в первой группе больных, так и в группе сравнения, причем в группе больных, получавших анти-IgE терапию, средние значения результатов pricktest были положительными для аллергенов D.pteronyssinus и D.farinae (таблица 7).

На фоне проводимой терапии моноклональными анти-IgE AT на 16 неделе лечения отмечено статистически значимое снижение кожной

гиперчувствительности к аллергенам О^егопуззтив в 2,5 раза (р<0,0001), Б^аппае в 5,3 раза (р<0,0001) и к эпидермальному аллергену кошки в 6 раз (р<0,05), на 32 неделе лечения отмечалась тенденция к дальнейшему снижению кожной гиперчувствительности к бытовым аллергенам. Изменения гиперчувствительности к аллергену эпидермиса собаки не имели статистически значимых различий на протяжении всего изучаемого периода, однако прослеживалась тенденция к ее снижению на 16 неделе терапии. В группе сравнения статистически значимых различий между изучаемыми показателями в течение всего периода наблюдения выявлено не было.

Таблица 7. Динамика показателей кожной чувствительности по данным Prick-test к бытовым и эпидермальным аллергенам у больных, получавших лечение моноклональными анти-IgE AT на III этапе исследования

Аллергены Периоды наблюдения

До начала 16 недель 32 недели После 2 мес.

лечения перерыва в лечении

Диаметр волдырной реакции, мм

D.pteronyssinus 5,6±2,85; 2,21±2ДЗ; 3(0-4) 1,91±2,04; 3,26±2,0; 4(2-5)

7(4-7) ♦(р<0,0001) 2(0-4) **(р<0,0001)

D.farinae 5,3±2,77; 1±1,8; 0(0-1,5) 0,9±1,68; 2,15±2,08; 2(0-3)

6(4-8) *(р<0,0001) 0(0-1) **(р<0,05)

Эпидермис 1,82±2,96; 0,3±1,45; 0,39±1,07; 1,26±1,81; 0(0-3)

кошки 0(0-4) 0(0-0) *(р<0,05) 0(0-0) **(р<0,05)

Эпидермис 1±2,08; 0,13±0,62; 0,13±0,62; 0,47±1,12; 0(0-0)

собаки 0(0-0) 0(0-0) 0(0-0)

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными;

** - статистически значимые различия по сравнению с результатами, полученными через 32

недели терапии.

Проведенное исследование содержания ^Е-специфических АТ в сыворотке крови показало наличие сенсибилизации бытовыми аллергенами в обеих группах больных, средние значения результатов были положительными для аллергенов О^егопуззтиБ и Б^аппае. На фоне проводимой терапии моноклональными анти-^Е АТ на 16 неделе лечения у больных первой группы отмечено статистически значимое снижение содержания ^Е-специфических АТ к бытовым аллергенам (р<0,05). На 32 неделе лечения прослеживалась тенденция к их дальнейшему снижению (таблица 8). В группе сравнения статистически значимых различий между изучаемыми показателями в течение всего периода наблюдения выявлено не было.

Таблица 8. Динамика уровня специфических 1§Е-АТ к бытовым и эпидермальным аллергенам у больных, получавших лечение моноклональными анти-^Е АТ на III этапе исследования.

Аллергены • Периоды наблюдения

До начала лечения 16 недель 32 недели

Содержание специфических 1§Е АТ

В.р1егопуз5тиз 2±1,04; 2(1-3) 0,91±0,73; 1(0-1) *(р<0,0001) 0,73±0,75; 1(0-1)

О^аппае 1,95±1,06; 2(1-3) 1±0,85; 1(0-2) *(р<0,05) 1,13±0,96; 0(0-2)

Эпидермис кошки 0,52±0,89; 0(0-1) 0,21±0,6; 0(0-0) 0,65±1,11; 0(0-2)

Эпидермис собаки 0,30±0,76; 0(0-0) 0,34±0,64; 0(0-1) 0,26±0,75; 0(0-0)

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными.

Анализ результатов иммунологического обследования, проведенный до назначения моноклональных анти-1|>Е АТ, показал, что количество СЭ8-лимфоцитов было ниже возрастной нормы в обеих группах больных, что согласуется полученными научными данными о снижении количества и функциональной активности супрессоров при атопической БА. В тоже время среднестатистические показатели в исследуемых группах находились в пределах нормативных интервалов с той лишь разницей, что в группе сравнения показатели были ближе к нижней границе нормы, а в группе, получавшей терапию моноклональными анти-^Е антителами, - к верхней. Для относительных показателей количества В-лимфоцитов данная зависимость имела обратный характер (таблица 9).

Исходно между I и II группами были выявлены следующие статистически значимые различия показателей иммунного статуса: содержание лимфоцитов в периферической крови (относительный показатель, %) (р<0,01), общие Т-лимфоциты (относительный и абсолютный показатель) (р<0,05), а также процентное содержание В-лимфоцитов (р<0,05) и В-лимфоцитов с маркером СБ23 (р<0,01). Несмотря на статистически значимое повышенное процентное содержание лимфоцитов в крови у больных, получавших лечение моноклональными анти-1§Е АТ, абсолютные значения указанного показателя сопоставимы в обеих группах (р>0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что базисная терапия не влияла на показатели клеточного иммунитета у больных группы сравнения. В группе больных, получавших лечение моноклональными анти-^Е АТ, было

выявлено статистически значимое (р<0,001) снижение относительного показателя содержания лимфоцитов в периферической крови, относительного и абсолютного показателя общих Т-лимфоцитов (р>0,05), абсолютного числа Т-хелперов с антигенным маркером СБ4 (р>0,05), а также В-лимфоцитов с маркером С023 (р<0,001), что указывает на подавление синтеза ^Е В-клетками.

Таблица 9. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов, получавших лечение моноклональными анти-IgE AT и больных группы сравнения (III этап исследования)

Исследуемые показатели Груша сравнения Анти-IgE AT Р

исходно через 16 недель исходно через 16 недель

Лейкоциты, 109/л 9,3±1,01 10,24±0,72 7,93±0,71 8,66±0,73 >0,05

Лимфоциты, % 27,8±2,4 28,6±2,02 36,53±1,11* 27,14±1,44** *<0,01 **<0,01

Лимфоциты, абс 2,46±0,26 2,51±0,22 2,89±0,27 2,32±0,23 >0,05

Антигенные маркеры лимфоцитов:

CD3, % 58,22±3 61,4±4 72,87±1,85* 66,0± 1,62** *<0,001 **<0,05

CD3, абс 1493,88±244,5 1569,2±288,44 2110,0±210 1520,0±140** **<0,05

CD4, % 34,55±3,16 36,2±4,8 46,8±2,61* 41.5±1,95 *<0,05

CD4, абс 913,34±179 1060,2±246 1380,0±170 960il10** **<0,05

CD8, % 23,33±2,73 20,6±1,14 23,7±2,31 25,86±1,9 >0,05

CD8, абс 559,6±65,32 569,8±76,4 680,0±90 590±60 >0,05

CD 16,% 12,22±1,05 12,2±1,47 10,13±1,4 11,64±1,27 >0,05

CD 16, абс 277±14,8 279±30,07 310±50 250±25 >0,05

CD72, % 17,44±1,71 16,8±2,6 11,1±1,35* 12,79±1,69 *<0,01

CD72, абс 431±63,75 439t71,4 290±34* 330±78 *<0,001

CD23, % 3,31±0,78 3,15±0,4 7,96±1,24* 5,46±0,84** *<0,05 **<0,05

CD25 3,77±0,98 3,06±0,4 4,81±0,51 3,98±0,45 >0,05

Иммуно- регуляторный индекс 1,66±0,2 1,72±0,2 2,45±0,45 1,77±0,18 >0,05

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными в группе, получающей моноклональные анти-^Е АТ;

** - статистически значимые различия по сравнению с группой сравнения.

При оценке динамики КЖ больных по данным опросника А(}Ь<3 на фоне лечения моноклональными анти-^Е АТ нами было получено статистически значимое улучшение по всем пяти изучаемым критериям на 16 и 32 неделях терапии (таблица 10). В группе сравнения статистически значимых изменений КЖ выявлено не было.

Таблица 10. Динамика показателей КЖ (опросник АС^ЬС}) у больных, получавших лечение моноклональными анти-^Е антителами на III этапе исследования

Критерии Периоды наблюдения

До начала 16 недель 32 недели После 2 мес.

лечения перерыва в лечении

- Общее КЖ, 3,43±0,8; 4,22±1,06; 4,73±1,06; 3,79±1,35;

баллы 3,15(2,9-3,9) 3,93(3,56-4,71) 4,31(3,9-5,7) 3,35(2,9-5,12)

*(р<0,001) **(р=0,02) ***(р<0,05)

- Симптомы, 3,3±0,8; 4,23±1,1; 4,84±1,16; 3,75±1,27;

баллы 3,27(2,75-3,75) 3,9(3,5-5,0) 4,62(3,75-6,16) 3,3(3-4,91)

*(р<0,001) **(р=0,027) ***(р<0,05)

- Ограничение 3,6±0,92; 4,4±1,08; 4,73±1,0; 3,89±1,25;

активности, баллы 3,36(2,81-4,27) 4,31(3,6-4,8) 4,5(3,9-5,27) 3,45(2,72-

*(р<0,001) **(р=0,027) 5,45)

- Эмоциональная 3,52±1,15; 4,07±1,4; 4,7±1,13; 3,85±1,51;

сфера, баллы 3,2(2,8-4,0) 3,7(2,8-5,4) *(р=0,029) 4,3(4,0-6,0) **(р=0,027) 3,2(2,8-5)

- Влияние 3,3±1,03; 3,85±1,22; 4,37±1,16; 3,46±1,46;

окружающей 3(2,75-3,75) 3,25(3,0-4,25) 4(3,5-5,25) 3,23(2,5-5)

среды, баллы *(р=0,019) **(р=0,043) ***(р<0,05)

* - статистически значимые различия по сравнению с исходными данными;

** - статистически значимые различия по сравнению с результатами, полученными через 16

недель терапии;

*** - статистически значимые различия по сравнению с результатами, полученными через 32 недели терапии.

В дальнейшем у больных, течение БА у которых на фоне лечения удавалось полностью контролировать, нами была предпринята попытка временной отмены анти-^Е терапии для определения длительности ее сохраняющегося эффекта. В течение 2 месяцев после отмены препарата у больных не ухудшалось течение заболевания, однако по истечении 2 месяцев было отмечено утяжеление симптомов БА, и при обследовании мы получили следующие данные. У больных первой группы наблюдалось статистически значимое увеличение: частоты дневных симптомов до 3,34±2,94; 2(1-7) (р<0,05)

в неделю, частоты ночных симптомов Б А до 0,95±0,95; 1(0-2) (р<0,05) в неделю, частоты ингаляций р2-агонистов до 2,73±2,78; 2(0-5) в сутки (р<0,05) (рис. 3), суточных доз ИГКС до 1055±596,5; 1000(500-1500) мкг/сут (рис. 4). На фоне прекращения терапии отмечалась тенденция к снижению ОФВ| у больных первой группы, который составлял к окончанию двухмесячного перерыва в лечении 85,7±7,72; 84(81,9-87) % от должной величины. После двухмесячного перерыва в лечении было выявлено ухудшение контроля заболевания: полностью удавалось контролировать астму у 8 (34,3%) больных, у 7 (30,4%) больных БА была частично контролируемой и у 8 (34,7%) больных -неконтролируемой (рис. 5). Значимых изменений результатов теста АСТ™ через 2 месяца после отмены препарата отмечено не было. Результаты кожного тестирования, проведенного через 2 месяца после отмены анти-^Е терапии, показали статистически значимое усиление кожной чувствительности к аллергенам Б^егопуБзтш (р<0,0001), БТаппае (р<0,05) и эпидермальному аллергену кошки (р<0,05). Относительно степени чувствительности к аллергену собаки также прослеживалась тенденция к ее усилению, однако, статистически незначимая (таблица 6). КЖ больных через 2 месяца после прерывания лечения статистически значимо ухудшалось для критериев общего КЖ, симптомов и влияния окружающей среды (р<0,05) (таблица 10).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что моноклональные анти-^Е АТ являются высокоэффективным методом лечения и вносят большой вклад в фармакотерапию тяжелой неконтролируемой атопической БА, что подтверждается статистически значимым улучшением клинико-функциональных показателей и улучшением КЖ больных на фоне лечения. Показано, что длительное многолетнее применение анти-1§Е терапии помогает достичь и поддерживать на необходимом уровне контроль БА, а также эффективно снизить объем получаемой базисной терапии, что позволит свести к минимуму развивающиеся побочные явления терапии ИКГС и СГКС.

Полученные данные о длительности сохраняющейся эффективности анти-^Е терапии позволяют проводить лечение моноклональными анти-1§Е АТ в дискретном режиме курсами длительностью не менее 8 месяцев с последующими перерывами в лечении не более 2 месяцев, что позволяет уменьшить количество визитов больного в клинику, а также сократить экономические затраты на лечение.

В настоящее время больные продолжают получать лечение моноклональными анти-^Е АТ по программе Департамента Здравоохранения г. Москвы.

выводы

1. Терапия моноклональными анти-^Е антителами (омализумабом), применяемыми в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы, согласно критериям вША (2006), позволяет достичь контролируемого течения заболевания у 47,8% больных в течение первого года лечения и у 61,5% больных при дальнейшем длительном их применении.

2. При длительном применении моноклональных анти-Г^ антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой побочных эффектов выявлено не было.

3. Многолетнее применение моноклональных анти-^Е антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы позволило отменить или существенно сократить суточную дозу получаемых глюкокортикостероидов (р<0,05).

4. Установлено, что эффективность терапии моноклональными анти-^Е антителами сохраняется в течение 2 месяцев после отмены препарата; через 2 месяца отмечено статистически значимое ухудшение клинических показателей и качества жизни больных.

5. Добавление моноклональных анги-^Е антител к базисной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы статистически значимо улучшает показатели качества жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных неконтролируемой атопической бронхиальной астмой тяжелого течения необходимо добавление моноклональных анти-1§Е антител к базисной терапии, что значительно повышает эффективность лечения, позволяет достичь контроля заболевания и улучшить качество жизни больных.

2. Лечение моноклональными анти-^Е антителами рекомендуется проводить в дискретном режиме курсами длительностью не менее 8 месяцев с последующими перерывами в лечении не более 2 месяцев, что позволяет уменьшить количество визитов больного в клинику, а также сократить экономические затраты на лечение.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Сучкова Ю.Б., Чучалин А.Г., Княжеская Н.П., Осипова Г.Л.,

Гервазиева В.Б., Сходова С.А. Отдаленные результаты длительной терапии

моноклональными анти-^Е антителами у больных атопической бронхиальной

астмой тяжелого течения. /Лечебное дело.- №3.- 2008,- С. 41-47,

2. Сучкова Ю.Б., Чучалин А.Г., Княжеская Н.П., Осипова Г.Л., Гервазиева В.Б., Сходова С.А. Влияние терапии моноклональными анти-IgE антителами (омализумабом) на показатели иммунного статуса у больных атопической бронхиальной астмой тяжелого течения. /Аллергология и иммунология.- 2008,- №9.- С. 282.

3. Княжеская Н.П., Осипова Г.Л., Белевский A.C., Пащенко М.Г., Сучкова Ю.Б. Моноклональные антитела против IgE (омализумаб, Ксолар): особенности применения и отбор пациентов. /Атмосфера. Пульмонология и аллергология.-2008.- №4.- С. 48-51.

4. Сучкова Ю.Б., Осипова Г.Л., Чучалин А.Г., Пашкова Т.Л. Оценка эффективности и безопасности омализумаба в комплексной терапии больных с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой в течение 12 месяцев наблюдения. /Пульмонология.- 2009.- №3.- С. 75-80.

5. Сучкова Ю.Б., Гасанова З.М., Осипова Г.Л., Дайхес H.A. Влияние омализумаба на течение аллергического ринита и полипозного риносинусита у больных бронхиальной астмой. /Атмосфера. Пульмонология и аллергология.-2009.-№2.- С. 16-20.

6. Сучкова Ю.Б., Чучалин А.Г., Осипова Г.Л., Пашкова Т.Л. Эффективность терапии моноклональными анти-IgE антителами в достижении контроля над бронхиальной астмой. /Материалы XIX Национального Конгресса по болезням органов дыхания. Москва 2009.- С. 60.

Список сокращений

ACT™ - Тест по контролю над астмой (Asthma Control Test)

AQLQ - Опросник по качеству жизни больных бронхиальной астмой (Asthma

Quality of Life Questionnaire)

IgE - иммуноглобулин класса E

GINA - Международный документ «Глобальная стратегия лечения и

профилактики бронхиальной астмы

AT - антитело

БА - бронхиальная астма

БД - беклометазона дипропионат

ПСС - глюкокортикостероиды

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

КЖ - качество жизни

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду СГКС - системные глюкокортикостероиды ФВ Д - функция внешнего дыхания

Отпечатано в ООО «Компания Спутник*» ПД № 1-00007 от 25.09.2000 г. Подписано в печать 28.06.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,85 Печать авторефератов (495)730-47-74,778-45-60

Актуальность темы диссертации

Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют о широкой распространенности и неуклонном росте бронхиальной астмы (БА), занимающей одно из ведущих мест в структуре аллергических состояний [187]. В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн. больных этим заболеванием [59], а в России количество пациентов с Б А составляет 55 млн. человек [203]. Ежегодно БА становится причиной смерти 250 тыс. человек [219].

Современная терапия БА предусматривает комплексный подход к ведению пациентов, включающий мероприятия, направленные на элиминацию аллергенов и обучение пациентов, аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ), фармакологическую терапию. Основной целью лечения БА в настоящее время является достижение и поддержание оптимального контроля заболеванртя [184, 215], под которым подразумевается отсутствие или минимальная частота возникновения симптомов, отсутствие ограничений активности и обострений БА, нормальные значения показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ0 и пиковой скорости выдоха (ПСВ).

Однако, несмотря на наличие эффективных методов терапии БА, таких как ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и (32-агонисты длительного действия, полный контроль заболевания поддерживается только у 5,3 - 42% больных [10, 148, 206], а неконтролируемое течение БА встречается у 51% больных [137, 191]. В России недостаточный контроль заболевания также является актуальной проблемой, и наибольший процент больных с неконтролируемым течением БА наблюдается в группе больных с тяжелым течением заболевания, который составляет 78,4% [218].

Среди больных БА от 40 до 67% имеют атопическую форму заболевания [131, 139], центральную роль в развитии которой играет иммуноглобулин Е (IgE) [133]. В связи с этим при лечении этой формы заболевания большое значение приобретают лекарственные препараты, мишенью действия которых является IgE.

Первым препаратом этой группы, разрешенным к применению в клинической практике, являются моноклональные анти-IgE антитела (AT) (омализумаб) [95, 182], которые, связываясь с циркулирующим IgE и препятствуя его последующему взаимодействию с высокоаффинными рецепторами на тучных клетках и базофилах, предотвращают развитие ответа ранней фазы аллергического воспаления. Показано также уменьшение выраженности ответа поздней фазы аллергического воспаления под влиянием терапии моноклональными анти-IgE AT [46].

Проведенные в мире контролируемые исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности анти-IgE терапии «в лечении аллергических заболеваний, сопровождающихся повышением уровня IgE, включая тяжелую неконтролируемую атопическую Б А [111, 117, 122].

В России в настоящее время отсутствуют данные по применению моноклональных анти-IgE AT в силу сравнительно недавнего внедрения этого метода лечения в отечественное здравоохранение, а также ощущается необходимость в систематизации данных по его применению. Из-за достаточно высокой стоимости такого лечения длительное непрерывное назначение анти-IgE терапии- может быть сопряжено с определенными экономическими трудностями. Терапия моноклональными анти-IgE AT также связана с необходимостью как в регулярных визитах пациента в клинику (каждые 2 или 4 недели) для инъекций препарата, так и в последующем врачебном наблюдении в течение 2 часов после инъекции.

Исходя из вышесказанного, необходимым представляется изучение эффективности и безопасности длительного применения моноклональных анти-IgE AT у больных с тяжелой неконтролируемой БА и разработка оптимальной схемы их назначения, предусматривающей ее прерывность, которая, тем не менее, обеспечит достижение и поддержание оптимального контроля заболевания в течение всего периода лечения.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность применения моноклональных анти-IgE антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы и разработать схему их дискретного применения.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ применения моноклональных анти-IgE антител в России (включая оценку клинической симптоматики, частоты внеплановых визитов к врачу, обострений и госпитализаций, динамики показателей ФВД, объема получаемой терапии) у пациентов с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой.

2. Изучить динамику клинико-иммунологических показателей при использовании моноклональных анти-IgE антител.

3. Оценить изменения уровня контроля бронхиальной астмы на фоне применения моноклональных анти-IgE антител в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

4. Изучить влияние анти-IgE терапии на динамику показателей качества жизни пациентов в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения.

5. Оценить длительность сохраняющейся эффективности анти-IgE терапии после отмены препарата.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Применение моноклональных анти-IgE антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы повышает эффективность проводимого лечения и позволяет достичь контролируемого течения заболевания у 47,8% больных в течение первого года лечения и у 61,5% больных при дальнейшем длительном их применении, что значительно повышает качество жизни больных.

2. Моноклональные анти-IgE антитела при длительном применении не вызывали побочных эффектов, которые требовали их отмены и приводили к ухудшению состояния больных.

3. Моноклональные анти-IgE антитела в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы могут применяться дискретно, возможный перерыв между курсами лечения не должен превышать 2 месяцев, более длительное прерывание анти-IgE терапии приводит к статистически значимому ухудшению клинических показателей и качества жизни больных.

Научная новизна

Впервые:

- в России проведена оценка многолетнего клинического опыта, подтвердившая эффективность и безопасность применения моноклональных анти-IgE антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой.

- проведен анализ длительного применения моноклональных анти-IgE антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой.

- разработана схема дискретного применения моноклональных анти-IgE антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой и доказана ее эффективность.

Практическая значимость

1. Доказана эффективность в достижении контроля заболевания и безопасность применения моноклональных анти-IgE антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопичёской бронхиальной астмы, что диктует необходимость внедрения их в клиническую практику.

2. Показано, что анти-IgE терапия может осуществляться в дискретном режиме.

Внедрение в практику здравоохранения

Разработана и внедрена в лечебную практику аллергологического отделения и аллергокабинета ГКБ № 57 схема курсового лечения моноклональными анти-IgE антителами для больных тяжелой неконтролируемой атопичёской бронхиальной астмой.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: IV Международной Конференции по иммунотерапии (г. Москва, 2008), итоговых научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (г. Москва, 2008, 2009), XIX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва, 2009), совместной конференции ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (г. Москва, 2010).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, входящем в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит их введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 223 источника, в том числе 45 отечественных и 188 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 23 рисунками.

выводы

1. Терапия моноклональными анти-IgE антителами (омализумабом), применяемыми в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы, согласно критериям GINA (2006 г.), позволяет достичь контролируемого течения заболевания у 47,8% больных в течение первого года лечения и у 61,5% больных при дальнейшем длительном их применении.

2. При длительном применении моноклональных анти-IgE антител у больных тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой побочных эффектов выявлено не было.

3. Многолетнее применение моноклональных анти-IgE антител в комплексной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы позволило отменить или существенно сократить суточную дозу получаемых глюкокортикостероидов (р<0,05).

4. Установлено, что эффективность терапии моноклональными анти-IgE антителами сохраняется в течение 2 месяцев после отмены препарата; через 2 месяца отмечено статистически значимое ухудшение клинических показателей и качества жизни больных.

5. Добавление моноклональных анти-IgE антител к базисной терапии тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмы статистически значимо улучшает показатели качества жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных неконтролируемой атопичёской бронхиальной астмой тяжелого течения необходимо добавление моноклональных анти-IgE антител к базисной терапии, что значительно повышает эффективность лечения, позволяет достичь контроля заболевания и улучшить качество жизни больных.

2. Лечение моноклональными анти-IgE антителами рекомендуется проводить в дискретном режиме курсами длительностью не менее 8 месяцев с последующими перерывами в лечении не более 2 месяцев, что позволяет уменьшить количество визитов больного в клинику, а также сократить экономические затраты на лечение.