Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности репродуктивной функции женщин с болезнью Грейвса

На правах рукописи

Каширова Тамара Владимировна

Особенности репродуктивной функции женщин с болезнью Грейвса

14 0001 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ 164-ОТ6

Москва - 2008

003164076

Работа выполнена в ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Корнеева

Ирина Евгеньевна

Фадеев

Валентин Викторович

Демидова Елена Михайловна Краснопольская Ксения Владиславовна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «_»_2008 г, в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 048 01 при ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ МО Адрес 101000, г Москва, ул Покровка, д 22А

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Автореферат разослан «_»_2008 год

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Серова Ольга Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Болезнь Грейвса (БГ) или диффузный токсический зоб - это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, стимулирующих продукцию тиреоидных гормонов ЩЖ, в сочетании с экстратиреоидными нарушениями (эндокринная офтальмопатия (ЭОП), претибиальная микседема, акропатия) [Дедов И И, Мельниченко Г А, Фадеев В В, 2000, Weetman А Р, 2003] Избыток тиреоидных гормонов обуславливает нарушение функционирования большинства органов и систем организма, в том числе и репродуктивной Для этого заболевания характерно изменение метаболизма половых гормонов, клиническими проявлениями которого являются нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, встречающиеся при гипертиреозе в 2,5 раза чаще, чем в здоровой популяции [Краснопольская К В , 2000, G Е Krassas, 2000, G Р Redmond, 2004] Логично было бы предположить, что изменение гормонального фона и вызванное им нарушение менструального цикла закономерно снижают репродуктивный потенциал женщины Однако данные доступной литературы, касающиеся этих вопросов, немногочисленны и разноречивы

Актуальность настоящего исследования обусловлена и тем, что наряду с общей высокой распространенностью БГ (до 1% общей популяции), ей подвержены преимущественно женщины молодого фертильного возраста, в связи с чем, основным вопросом, определяющим лечебные подходы, может оказаться планирование женщиной беременности [Фадеев В В , 2004, Демидова Е М , 2003, Weetman А Р, 2003] В настоящее время наряду с консервативным лечением тиреостатическими препаратами, существует и радикальная концепция, которая подразумевает либо тиреоидэктомию, либо полное разрушение ЩЖ радиоактивным йодом с последующей заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов

БГ является системным аутоиммунным заболеванием, при котором помимо ЩЖ антителами могут поражаться и другие ткани (ретробульбарная "к

эндокард) Можно предположить, что наряду с индукцией гиперфункции ЩЖ, тиреоидстимулирующие антитела участвуют в развитии других аутоиммунных реакций, которые могут играть роль в патогенезе репродуктивных расстройств [Фадеев В В ,2004, Redmond G Р , 2004]

До настоящего времени дискуссионными остаются вопросы о тактике планирования беременности у женщин с БГ и выборе оптимального метода лечения, позволяющего избежать рецидивов заболевания Насколько оправдано применение консервативной тиреостатической терапии'? Или, учитывая вероятность развития рецидива заболевания почти у 70% женщин, иногда во время беременности, следует предпочесть радикальные методы лечения, в числе которых тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом7 Критерии выбора вида радикального вмешательства продолжают обсуждаться Для ответа на поставленные вопросы проведено настоящее исследование

Целью исследования явилась разработка тактики подготовки к беременности женщин с болезнью Грейвса на основании оценки состояния их репродуктивной системы

Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1 Провести комплексное клинико-лабораторное обследование женщин репродуктивного возраста с БГ по данным обращаемости в эндокринологическую клинику

2 Оценить частоту и структуру нарушений менструального цикла и репродуктивной функции у данного контингента больных

3 Изучить функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем, а также состояние овариального резерва у женщин с БГ

4 Выявить особенности и оценить эффективность восстановления репродуктивной функции у пациенток в зависимости от различных методов лечения БГ

5 Разработать алгоритм подготовки к беременности женщин с БГ

Научная новизна

Проведенное исследование позволило уточнить частоту и структуру нарушений менструального цикла у пациенток, страдающих БГ, а также выявить ассоциированные с тиреотоксикозом гинекологические заболевания

Впервые проведена оценка репродуктивного потенциала пациенток с БГ Выявлены причины бесплодия у изучаемого контингента больных Проанализированы исходы беременностей в зависимости от степени компенсации тиреотоксикоза и от использованных методов лечения БГ

В настоящем исследовании проведена детальная оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и впервые изучено состояние овариального резерва женщин с БГ Определена частота встречаемости спектра аутоантител (антиовариальных, антифосфолипидных, антинуклеарных антител, антител к ДНК и к половым гормонам) у данного контингента больных

Проведен корреляционный анализ показателей, характеризующих состояние ЩЖ и репродуктивной функции пациенток

На основании полученных данных впервые разработан и научно обоснован алгоритм подготовки к беременности пациенток с БГ Определены четкие критерии выбора оптимального метода лечения, обеспечивающего состояние эутиреоза на протяжении всей беременности

Практическая значимость Проведенная работа показала негативное воздействие избытка тиреоидных гормонов на характер менструального цикла при отсутствии выраженного влияния на способность к зачатию, а также высокую частоту самопроизвольного прерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе Обоснована целесообразность планирования беременности после достижения стойкого эутиреоидного состояния

Доказана необходимость оценки параметров овариального резерва у женщин с БГ, планирующих беременность

В результате проведенной работы разработан и рекомендован для применения в клинической практике алгоритм подготовки к беременности

женщин с БГ Определены критерии выбора оптимального метода лечения у женщин, планирующих беременность

Положения, выносимые на защиту:

1 Болезнь Грейвса сопровождается нарушениями менструального цикла у каждой второй женщины Наступление беременности, на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза сопровождается ее прерыванием в первом триместре в 67% случаев

2 У пациенток с болезнью Грейвса снижен овариальный резерв в 80% случаев, что, вероятно, связано с аутоиммунной этиологией заболевания

3 При планировании беременности и выборе оптимального метода лечения у женщин с болезнью Грейвса необходимо учитывать возраст и состояние овариального резерва, так, у пациенток молодого возраста с сохраненным овариальным резервом наиболее целесообразна терапия радиоактивным йодом, у пациенток старшего репродуктивного возраста, а также при снижении параметров овариального резерва - хирургическая тиреоидэктомия

Реализация полученных результатов

Результаты исследования и разработанный алгоритм планирования беременности у пациенток с БГ внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий» и клиники эндокринологии ММА им И М Сеченова Материалы диссертации представлены на XII Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии, Флоренция, 2006 г, XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра», 2006 г По теме диссертации опубликовано 11 научных работ Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 14 июня 2007 г и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» 2 июля 2007г Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа изложена на 147 страницах компьютерного текста Содержит 38 таблиц и 11 рисунков Библиография включает 134 источника, в том числе 32 отечественных и 102 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 308 женщин репродуктивного возраста с БГ

На первом этапе проведен опрос, а также ретроспективный анализ данных обследования и лечения 250 пациенток с верифицированным диагнозом БГ, обратившихся в клинику эндокринологии ММА им ИМ Сеченова, результаты которого позволили определить частоту и характер нарушений менструального цикла, охарактеризовать репродуктивную функцию, оценить эффективность различных методов лечения БГ, изучить исходы беременностей в зависимости от применения различных методов лечения у данного контингента больных

На втором проспективном этапе обследовано 58 пациенток с подтвержденным диагнозом БГ, обратившихся в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» для лечения На основании результатов клинико-лабораторного обследования этих женщин оценено функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и овариального резерва

Для сравнительной оценки состояния овариального резерва проведено лабораторное обследование 34 здоровых женщин репродуктивного возраста с сохраненной генеративной функцией, составивших 3 - контрольную группу исследования

Всем 308 пациенткам с БГ проводили общепринятое клиническое обследование, включающее в себе изучение данных анамнеза, характера менструального цикла, репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр

Для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-ятниковой и тиреоидной систем на 2-4 день менструального цикла у пациенток забирали кровь для определения сывороточных концентраций ФСГ, ЛГ, ПрЛ, Е2, Т, ДГА-С, ТТГ, Т4св, Т3св, АТ-ТГ, АТ-ТПО Исследование осуществляли радиоиммунным и иммуноферментным методами с помощью наборов тест-систем фирмы «Хоффман-Ла Рош», а также хемилюминесцентным методом с использованием тест-системы DPS на анализаторе Immulite (USA) Дополнительным методом определения овариального резерва явилось измерение концентраций ингибина-В и АМГ на 2-4-й день менструального цикла, которое производили методом ИФА с помощью коммерческих наборов фирмы DSL (США)

На 2-4 день спонтанной менструации или индуцированной гестагенами менструально - подобной реакции пациенткам проводили ультразвуковое исследование яичников на аппарате «Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц Для каждого яичника определяли следующие показатели объем яичников, количество антральных фолликулов диаметром 2-10 мм, допплерометрические показатели внутрияичникового кровотока

Ультразвуковое исследование ЩЖ проводили при помощи аппарата «Hitachi EUB-405 plus» с линейным датчиком 7,5 МГц.

Определение уровней антиовариальных, антинуклеарных антител антител к ДНК, к кардиочипину, фосфатидилсершу, кофакторам р2-гликопротежу-1, протромбину, аннексину V, производили методом ИФА с помощью коммерческих наборов фирмы ORGENTEC Diagnostika GmbH (Германия) Определение уровней антител к прогестерону и к ХГЧ производили методом ИФА по методикам,

разработанным в лаборатории клинической иммунологии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий»

Статистическая обработка данных и статистический анализ проводили с использованием программы Microsoft Excel, и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v 6 0, StatSoft Inc (США) Для количественных данных были определены среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (8), ошибка среднего (т), медиана (Me), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%) Для сравнения количественных данных использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стьюдента для 2-х независимых выборок Для оценки различий между качественными показателями использовали метод %2 с поправкой Йетса на непрерывность, а также точный критерий Фишера для небольших выборок Связь между изучаемыми показателями оценивалась при помощи корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (R) Выявленные взаимоотношения обозначены как имеющие «сильную» связь при R = 0,6 - 1, «умеренную» связь при R = 0,3 - 0,6, «слабую» связь при R < 0,3

Результаты исследований и их обсуждение Средний возраст пациенток 1 группы составил 33,5 ± 8,2 лет, 2 группы -32,9 ± 8,3 лет, 3 группы - 31,5±4,3 года Возраст манифестации тиреотоксикоза -31,1 ± 8,7 лет в 1 группе и 30,3 ± 8,5 лет во 2 группе Диффузное увеличение ЩЖ отмечено у 92,8% больных 1 группы и 89,7% пациенток 2 группы, смешанный токсический зоб выявлен в 7,2% случаев в первой и в 10,3% случаев во 2 группе Средний объем ЩЖ составил 29,9 ± 1,0 мл и 29,0 ± 1,8 мл соответственно

Анализ особенностей менструального цикла показал, что до развития БГ подавляющее большинство женщин отмечали своевременное становление менархе, регулярный ритм менструаций и нормальную длительность менструального цикла и менструального кровотечения

Манифестация БГ сопровождалась нарушениями менструального цикла, связанными с развитием тиреотоксикоза у 118 женщин (47,2%) первой и 37 больных (63,8%) 2 группы В структуре нарушений менструального цикла

превалировали олигоменорея (26% и 21%) и гипоменорея (22% и 32%), преждевременное и раннее наступление менопаузы отмечено в 18% и 19% случаев соответственно, полименорея - в 16% и 11%, гиперменорея - в 11% и 6%, аменорея - в 7% и 11% случаев

Особенностями репродуктивной функции 75,6% женщин 1 группы и 65,5% второй явились беременности в анамнезе При этом на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза беременность наступила в 13,6% и 8,6% случаев в изучаемых группах, что указывает на сохранение способности к зачатию на фоне тиреотоксикоза

Доля пациенток с бесплодием в 1 группе составила 18,4%, во второй -37,9% Более высокая частота бесплодия во 2 группе исследования, вероятно, объясняется тем, причинами обращения пациенток в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», служили нарушения менструального цикла и/или репродуктивной функции Бесплодие было первичным у 69,6% женщин в 1 группе и у 63,6% - во 2 группе

Частота и структура причин бесплодия у женщин с БГ практически не отличались от данных эпидемиологических исследований [Селезнева И Ю , 1999, Кулаков ВИ, 2001,] Так ведущим фактором нарушения репродуктивной функции в 59% случаев являлся трубно-перитонеальный Частота мужских причин бесплодия составила 40,1%, эндокринных - 36,4%, наружного генитального эндометриоза - 13,6% Бесплодие неясного генеза выявлено в 4,5% случаев Полученные данные позволили нам предположить, что БГ, являясь эндокринным заболеванием, не вносит существенный вклад в развитие эндокринного бесплодия

При анализе исходов беременностей, наступивших до манифестации БГ, отличий от популяционных данных выявлено не было В то же время исходы беременностей, наступивших на фоне БГ (рис.1), зависели от компенсации тиреотоксикоза и оказались неблагоприятными в 66,6% случаев при некомпенсированном гипертиреозе Из них у 53,8% женщин произошел самопроизвольный выкидыш у 12,8% беременность перестала развиваться

Частота преждевременных родов в сроках гестации от 32 до 36 недель составила 12,8%. Лишь в 2,6% случаев беременности, протекавшие на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза, завершились срочными родами. При проведении адекватной тиреостатической терапии срочными родами завершились 70,6% беременностей, преждевременными родами - 5,9% беременностей. Неблагоприятные исходы на фоне компенсации тиреотоксикоза наблюдались в 5 раз реже: частота самопроизвольного выкидыша составила лишь 1 ] ,8%.

Своевременные роды

Преждевременные роды

Медицинский аборт

Неразвивающаяся беременность

Самопроизвольный аборт

П2,6

70,6

12,8

5,9

11,8 112,8

7,9

□ Некомпенсированный тиреотоксикоз (п=39)

□ Компенсированный тиреотоксикоз (п=17)

53,8

ПТмГ

О 10 20 30 40 50 60 70 80 % Рис.1. Исходы беременностей, наступивших на фоне некомпенсированного и компенсированного тиреотоксикоза у пациенток 1 группы

Основные гормональные параметры, отражающие функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при БГ представлены в таблице 1. Представленные данные демонстрируют значимое увеличение концентрации ФСГ в плазме крови до 13,6 ± 3,1 МЕ/л и снижение содержания ингибина В до 36,3 ± 5,4 пг/мл (р<0,05), позволяющие предположить наличие тенденции к снижению овариального резерва у исследуемых женщин. Концентрации ЛГ, Е2 и Т также оказались существенно выше у женщин с БГ, по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Полученные данные объясняют высокую частоту нарушений менструального цикла на фоне тиреотоксикоза. Развитие олиго- и аменореи может быть связано с нарушением секреции гонадотропинов. Высокие концентрации Е2 и Т - с происходящим при тиреотоксикозе увеличением уровня ГСПГ, следствием чего является повышение

связанных с белком общих фракций Е2 и Т со снижением свободных биологически активных фракций этих гормонов Полученные данные позволяют объяснить отсутствие клинических проявлений гиперпродукции эстрогенов и андрогенов В то же время можно предположить, что уменьшение биологически активной фракции Е2 приводит к нарушению процессов пролиферации в эндометрии, следствием чего является гипоменорея

Таблица 1

Концентрация гормонов в плазме крови_

Показатель 2 группа, п=40 (проспективное наблюдение) 3 группа, п=34 (контрольная)

ЛГ (МЕ/л) 11,6±1,9** 7,6±0,5

ФСГ (МЕ/л) 13,6±3,1** 7,6±0,5

Ег (пкмоль/л) 383±41,5** 193±37,4

Т (нмоль/л) 2,2±0,2* 1,7±0,3

ПрЛ (мМЕ/л) 291,7±18,7 258,6±21,6

Кортизол (нмоль/л) 391,4±19,7 354,8±15,7

ДГА-С (мкмоль/л) 4,7±0,3 3,9±0,3

Ингибин-В (пг/мл) 36,3±13,4** 68,7±12,5

АМГ (нг/мл) 2,1±0,17 2,4±0,14

*р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы ** р<0,001 при сравнении с показателями контрольной группы

Уровень ингибина В в сыворотке крови пациенток с БГ представлен в табл. 2 При анализе концентрации ингибина В у 72,5% пациенток 2 группы определялся низкий уровень исследуемого показателя В контрольной группе аналогичный уровень ингибина В отмечен в 2 раза реже - лишь в 35% случаев В то же время высокий уровень анализируемого гормона выявлен только у пациенток контрольной группы - в 29% случаев

Таблица 2

Концентрация ингибина В в сыворотке крови пациенток с БГ

Концентрация ингибина В, пг/мл 2 группа, п=40 (проспективное наблюдение) 3 группа, п=34 (контрольная)

п % п %

0-40 29* 72,5* 12 35

40-100 11 27,5 12 35

> 100 - - 10 29

*р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы

Распределение показателей АМГ у пациенток с БГ представлено в табл. 3 При анализе концентрации АМГ низкий и очень низкий уровни исследуемого показателя выявлены у трети больных - в 32,5% случаев, тогда как в контрольной группе - в 3 раза реже - лишь у 11,8% женщин Выявленные нами статистически значимые различия в частоте низкого уровня ингибина В, а также низкого и очень низкого уровней АМГ у пациенток исследуемой и контрольной групп, свидетельствует о снижении овариального резерва у пациенток с БГ, а, следовательно, о выраженном негативном влиянии избытка тиреоидных гормонов на функциональное состояние яичников

Таблица 3

Концентрация АМГ в сыворотке крови пациенток с БГ

Концентрация АМГ, нг/мл 2 группа, п=40 (проспективное наблюдение) 3 группа, п=34 (контрольная)

в % в %

Очень низкий уровень (0,01-0,09) 2 5 - -

Низкий уровень (0,1-0,9) 11* 27,5* 4 11,8

Средний уровень (1,0-2,5) 10* 25* 20 58,8

Высокий уровень (>2,5) 17 42,5 10 29,4

*р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы

Результаты эхографии яичников, представленные в табл. 4, показали, что среднее число антральных фолликулов диаметром 2-10 мм в исследуемой группе было достоверно ниже, чем в группе контроля 4,28 ± 2,44 и 6,8 ± 2,7 соответственно Средний объем яичников в группе пациенток с БГ был несколько ниже, но значимо не отличался от данного показателя в контрольной группе 6,25 ± 3,38 см3 и 6,4 ± 2,6 см3 соответственно По данным допплерометрии внутрияичникового кровотока показатель ИР был достоверно выше, чем в группе фертильных женщин, а значения ПСС кровотока достоверно ниже, что указывало на снижение овариального резерва у пациенток с БГ

При анализе объема яичников (табл. 5) его уменьшение встречалось практически у половины пациенток исследуемой группы - в 47,7% случаев, тогда как в группе контроля лишь в 11,7% случаев Нормальный объем яичников у

пациенток с БГ выявлен в 2 раза реже (в 40% случаев), чем в группе фертильных женщин - (в 77%)

Таблица 4

Эхографическая характеристика яичников

Показатель 2 группа, п=40 (проспективное наблюдение) 3 группа, п=34 (контрольная)

Объем яичников, см3 6,25 ± 3,38 6,4 ± 2,6

Число антральных фолликулов диаметром 2-10 мм 4,28 ± 2,44* 6,8 ± 2,7

ИР 0,71±0,012* 0,65±0,02

ПСС 0,08±0,002* 0,1 ±0,02

*р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы Таблица 5

Распределение показателей объема яичников

Объем яичников, см3 2 группа, п=40 (проспективное наблюдение) 3 группа, п=34 (контрольная)

<5 47,7%* 11,7%

5-10 39,8%* 77,3%

> 10 12,5% 11%

*р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы

Мы посчитали целесообразным оценить корреляционные связи между степенью выраженности тиреотоксикоза (уровнем Т4св), длительностью анамнеза БГ, активностью аутоиммунного процесса (объемом ЩЖ и наличием ЭОП) и параметрами, характеризующими состояние репродуктивной системы женщин (наличие нарушений характера менструального цикла и репродуктивной функции, концентрации половых гормонов и показатели овариального резерва) Выявленные нами корреляционные связи представлены в табл 6 Анализ полученных данных показал наличие «умеренной» положительной связи между степенью выраженности тиреотоксикоза (уровнем Т4СВ) и концентрациями Ег и Т, что еще раз подтверждает влияние избытка тиреоидных гормонов на метаболизм половых стероидных гормонов Выявлена «умеренная» отрицательная связь между длительностью анамнеза БГ и уровнем АМГ, объемом яичников и числом антральных фолликулов в них, что подтверждает наличие неблагоприятного влияния БГ на состояние овариального резерва Зарегистрирована «умеренная» отрицательная связь напряженности аутоиммунного процесса (объема ЩЖ) с 14

концентрацией АМГ и числом антральных фолликулов в яичниках, а также «слабая» положительная связь с уровнем ФСГ То есть чем выше активность аутоиммунного процесса, тем сильнее выражено неблагоприятное влияние БГ на овариальный резерв, что позволило нам сделать вывод о возможной аутоиммунной этиологии повреждения фолликулярного аппарата яичников В пользу данного предположения свидетельствует и выявленная «умеренная» отрицательная связь между наличием ЭОП - самостоятельного аутоиммунного заболевания и концентрацией АМГ, объемом яичников и числом антральных фолликулов в них и «умеренная» положительная связь с концентрацией ФСГ При столь высокой иммунологической реактивности организма не исключена выработка аутоантител к тканям яичников, следствием чего может являться снижение овариального резерва

Таблица 6

Корреляционная зависимость менаду параметрами, характеризующими тяжесть и длительность тиреотоксикоза, и показателями, отражающими состояние репродуктивной системы

Показатели Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R) Р

Ticb / Е2 0,309 0,00936*

Тдсв / Т 0,320 0,04419*

Длительность анамнеза БГ / АМГ -0,368 0,0442*

Длительность анамнеза БГ / Объем яичников -0,304 0,04711*

Длительность анамнеза БГ/ Число антральных фолликулов -0,377 0,01168*

Объем ЩЖ/ ФСГ 0,214 0,04619*

Объем ЩЖ / АМГ -0,327 0,02441*

Объем ЩЖ / Число антральных фолликулов -0,332 0,03626*

ЭОП/ ФСГ 0,5338 0,011*

ЭОП /АМГ -0,387 0,0388*

ЭОП /Объем яичников -0,311 0,0245*

ЭОП /Число антральных фолликулов -0,31 0,0418*

* - корреляционная связь между выделенными параметрами статистически значима (р<0,05)

Поскольку БГ является аутоиммунным заболеванием, мы сочли целесообразным изучить содержание аутоантител в плазме крови и оценить их вклад в повреждение фолликулярного аппарата яичников Полученные результаты демонстрировали, что уровни антиовариальных, антинуклеарных

антител и антител, участвующих в развитии антифосфолипидного синдрома, в подавляющем большинстве случаев соответствовали нормальному диапазону концентраций, что позволило исключить их негативное влияние на овариальный резерв. Нами выявлено увеличение уровней антител к прогестерону - у 62,5% женщин, антител к ХГЧ - у 45%. Указанные антитела, возможно, играют важную роль в характерном для БГ невынашивании беременности. Кроме того, учитывая общность строения ТТГ, ХГЧ, ФСГ и ЛГ, и выработку антител к рецептору ТТГ и к ХГЧ у пациенток, страдающих БГ, вполне возможно образование антител и к сходным по строению гормонам - ФСГ, ЛГ, и/или их рецепторам. Следствием этого может являться нарушение процесса фолликулогенеза и повреждение фолликулярного аппарата яичников.

Анализ методов лечении 308 женщин с БГ показал, что всего проведено 367 курсов лечения БГ. Наиболее часто используемым методом лечения была консервативная тиреостатическая терапия, которая была проведена в 227 случаях, что составило 61,9% от общего числа проведенных курсов лечения. Хирургическое вмешательство выполнено в 109 случаях (21,4%). Частота использования радиоактивного йода составила 8,4% (в 31 случае).

Анализ исходов различных методов лечения 308 женщин с БГ представлен на рис. 2.

Радиоактивный йод (п=31)

16,1 16,1

67,8

Оперативное лечение (п=109)

Консервативная терапия (п=227)

11,0

22,9

139,6

66,1

■ Гипотиреоз

□ Эутирсоз

□ Рецидив

60,4

0 10 20 30 40 50 60 70 80 % Рис. 2. Результаты использования различных методов лечения болезни Грейвса (п=308)

Исходы консервативной тиреостатической терапии продолжительностью не менее 12 месяцев оказались неблагоприятными у 60,4% женщин и проявлялись развитием рецидива заболевания Оперативное лечение оказалось эффективным у 77,1% женщин Рецидив БГ, обусловленный нерадикальным объемом хирургического вмешательства, развился в 22,9% случаев, что оказалось в 3 раза реже, по сравнению с консервативным методом Наиболее благоприятные результаты отмечены при проведении терапии радиоактивным йодом Частота рецидивов заболевания оказалась наименьшей и составила 16,1%

Полученные нами данные позволяют считать, терапию радиоактивным йодом ведущим методом лечения, преимуществами которого являются неинвазивность, отсутствие побочных эффектов, прогнозируемый исход (гипотиреоз) и отсутствие в дальнейшем возможности развития рецидива тиреотоксикоза, что согласуется с мировыми тенденциями

Исходы хирургического лечения оценены нами в зависимости от объема произведенной операции у пациенток 1 группы Оперативное лечение проведено 86 женщинам 1 группы Рецидив БГ после гемитиреоидэктомии отмечен в 62,5% случаев После субтотальной резекции ЩЖ - в 26,5% После предельно субтотальной резекции ЩЖ - в 12,5% После тиреоидэктомии развитие рецидива невозможно Полученные нами результаты вполне закономерны, так как БГ является аутоиммунным заболеванием, и нерадикальное хирургическое вмешательство есть ни что иное, как оставление в организме «мишени» для антител, и возможности дальнейшего прогрессирования аутоиммунного процесса Таким образом, тиреоидэктомия является наиболее оправданным объемом хирургического вмешательства, особенно в ситуации планирования женщиной беременности

Исходы беременностей, наступивших после применения различных методов лечения БГ, представлены на рис 3

Своевременные роды

Медицинский аборт

Самопроизвольный аборт

Неразвивающаяся беременность

О 20 40 60 80 100 %

Рис.3. Исходы беременностей, наступивших после окончания консервативной тиреостатической терапии, оперативного лечения и терапии радиоактивным йодом После окончания консервативной тиреостатической терапии беременности завершились срочными родами в 42,9% случаев, самопроизвольным выкидышем в 21,4% случаев, неразвивающейся беременностью в 7,1% случаев. После оперативного лечения частота срочных родов составила 75,7%. Неблагоприятные исходы отмечены — в 10,8% случаев, что оказалось в 2 раза реже по сравнению с консервативной тиреостатической терапией. Из них у 5,4% женщин беременность завершилась самопроизвольным выкидышем, у такого же числа больных -неразвивающейся беременностью. После терапии радиоактивным йодом все беременности завершились срочными родами. I

Результаты проведенного исследования позволили нам разработать алгоритм планирования беременности для пациенток с БГ (рис. 4), согласно которому, для пациенток старше 35 лет, методом выбора является тиреоидэктомия, позволяющая планировать беременность в максимально ранние сроки. У пациенток моложе 35 лет возможны все 3 варианта лечения, но использовать консервативную тиреостатическую терапию, учитывая крайне ^ низкую эффективность данного метода, следует только в случае сохраненного овариального резерва.

100,0

75,7

28,6

13,5

28,6

21,4

□ Терапия радиоактивным йодом (п=17)

□ Оперативное лечение (п=37)

I Консервативная терапия (п=14) _____

Рис. 4. Алгоритм планирования беременности у пациенток, страдающих болезнью Грейвса

выводы

1 Частота нарушений менструального цикла на фоне манифестации БГ составляет 47,2% При этом в структуре функциональных изменений превалируют олигоменорея (26%) и гипоменорея (22%)

2 Наступление беременности на фоне БГ возможно, но ассоциировано с неблагоприятными репродуктивными исходами и определяется степенью компенсации тиреотоксикоза Частота самопроизвольного прерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе составляет 66,6%, в случае компенсации тиреотоксикоза снижается до 11,8%

3 Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у пациенток, страдающих БГ, характеризуется достоверным увеличением концентрации Е2 и Т в плазме крови по сравнению с контрольной группой (383 ± 41,5 пкмоль/л и 2,2 ± 0,2 нмоль/л соответственно (р<0,05)), при отсутствии клинических проявлений гиперэстрогении и гиперандрогении

4 Для данного контингента больных характерно снижение овариального резерва, что выражается в достоверном повышении уровня ФСГ (13,6 ± 3,1 МЕ\л (р<0,05)), снижении уровня ингибина В (36,3 ± 5,4 пг/мл (р<0,05)), уменьшении числа антральных фолликулов (4,28 ± 2,44 (р<0,05)), а также изменении показателей кровотока, свидетельствующих об ухудшении кровообращения в яичниках

5 Уровни антиовариальных, антинуклеарных антител, а также антител, участвующих в развитии антифосфолипидного синдрома, у женщин с БГ соответствует нормальному диапазону концентраций, что позволяет исключить их повреждающее влияние на фолликулярный аппарат яичников

6 Частота бесплодия у женщин с БГ составляет 18,4% В структуре причин нарушения репродуктивной функции превалирует трубно-перитонеальный фактор (59%) Частота мужского фактора составляет 40,9%, эндокринных причин - 36,4%, наружного генитального эндометриоза - 13,6%

7 Оптимальным методом лечения БГ у женщин, планирующих беременность, является терапия радиоактивным йодом, обеспечивающая

наименьшую частоту развития рецидивов БГ (16,1%) и неблагоприятных исходов беременностей

Частота рецидивов БГ после оперативного лечения составляет 22,9%, что обусловлено нерадикальным объемом хирургического вмешательства Доля женщин с неблагоприятными исходами беременности после операций с сохранением ткани щитовидной железы составляет 10,8% Наименее эффективным методом лечения БГ является консервативная тиреостатическая терапия, применение которой сопряжено с высокой частотой рецидива БГ (60,4%) и неблагоприятных исходов беременности (28,5%)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексное обследование пациенток с нарушениями менструального цикла и репродуктивной функции необходимо включить исследование уровня ТТГ с целью исключения патологии ЩЖ У пациенток с БГ и нарушениями менструального цикла лечение следует начинать с коррекции тиреотоксикоза

2. Женщинам, страдающим БГ, целесообразно проведение оценки параметров овариального резерва определение на 2-3 день менструального цикла концентрации ФСГ, ингибина В, АМГ в сыворотке крови, а также проведение УЗИ, при котором следует оценить объем яичников и количество антральных фолликулов диаметром 2-10 мм

3. Учитывая высокий риск невынашивания беременности на фоне БГ и четкую зависимость исходов беременности от коррекции заболевания ЩЖ, планирование беременности возможно только после достижения состояния стойкого эутиреоза

4. Применение радикальных методов лечения БГ (тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом) обеспечивает удаление из организма ЩЖ как мишени для аутоантител, стимулирующих рецепторы ТТГ, что делает невозможным развитие рецидива БГ, а, следовательно, радикальные методы лечения БГ предпочтительнее консервативной тиреостатической терапии,

главными недостатками которой являются низкая эффективность (высокая частота рецидивов (60,4%)) и продолжительность (12-18 месяцев)

5. У пациенток с БГ в возрасте до 35 лет терапия радиоактивным йодом является методом выбора, поскольку исключает возможность рецидива тиреотоксикоза и обеспечивает наиболее благоприятные исходы беременностей Планирование беременности возможно через 9-12 месяцев после окончания лечения, в течение которых необходимо использовать контрацепцию Оперативное лечение может быть использовано при наличии узловых образований в ЩЖ и большого объема ЩЖ, а также при снижении параметров овариального резерва Ее преимуществом является возможность планирования беременности в кратчайшие сроки после коррекции гипотиреоза Применение консервативной тиреостатической терапии возможно лишь при условии наличия сохраненного овариального резерва, учитывая крайне низкую эффективность данного метода (не превышающую 40%), а также необходимость отложить беременность на длительный срок (18-24 месяца) При снижении овариального резерва необходимо использовать радикальные методы лечения БГ

6. У пациенток старшего репродуктивного возраста (>35 лет), планирующих беременность, учитывая возрастное снижение овариального резерва, методом выбора лечения БГ является тиреоидэктомия, которая исключает возможность рецидива БГ и позволяет максимально сократить период ожидания наступления беременности с 18-24 месяцев (консервативное лечение) или 9-12 месяцев (терапия радиоактивным йодом) до 2-3 месяцев

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Каширова Т В , Корнеева И Е , Фадеев В В , Перминова С Г Особенности менструальной и репродуктивной функций женщин с болезнью Грейвса (диффузным токсическим зобом) // Материалы VII Российского Форума «Мать и Дитя» - М , 2005 - С 398

2. Каширова Т В, Корнеева И Е, Фадеев В В, Перминова С Г Менструальная и репродуктивная функция женщин с гипертиреозом // Материалы XV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» - Чебоксары, 2005 - С 69-70

3. Перминова С Г , Фадеев В В , Корнеева И Е , Каширова Т В , Ибрагимова M X Репродуктивная функция женщин с патологией щитовидной железы // Проблемы репродукции -2006 -№1 -С 70-77

4. Korneeva IЕ , Fadeev V V , Permmova S G , Kashirova T V Management and outcome of pregnancies m patients with Graves' disease // Book of abstracts presented at the 12th World Congress of Gynecological Endocnnology - Florence, 2006 - Vol 22 - №1 -P 284

5. Каширова T В , Корнеева И E , Фадеев В В , Перминова С Г , Бердашкевич И В Влияние избытка тиреоидных гормонов на репродуктивную функцию // Материалы XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» -М,2006 - С 398

6. Фадеев В В , Перминова С Г , Назаренко T А , Ибрагимова M X , Каширова Т В, Сароян T Т Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности // Материалы XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» - Ростов-на-Дону, 2006 - С 22-23

7. Перминова С Г , Фадеев В В , Назаренко T А , Каширова Т В , Ибрагимова M X Распространенность патологии щитовидной железы у женщин с бесплодием // Материалы XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» - Ростов-на-Дону, 2006 -С 37

8. Каширова Т В , Корнеева И Е, Перминова С Г, Фадеев В В Показатели овариального резерва у женщин, страдающих болезнью Грейвса // Материалы XIV Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - M , 2007 - С 19

9. Каширова Т В , Корнеева И Е, Перминова С Г, Фадеев В В Болезнь Грейвса и репродуктивная функция у женщин // Клиническая и экспериментальная тиреоидология -2007 - Т 3, №2 -С 19-25

10. Перминова С Г , Каширова Т В , Менжинская И В , Корнеева И Е, Сухих Г Т Частота выявляемости аутоантител (антиовариальных, антифосфолипидных, антинуклеарных антител, антител к ДНК и к половым гомонам) у пациенток с аутоиммунными тироепатиями // Материалы IV международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)» - М , 2007 - С 48-50

11. Каширова Т В , Корнеева И Е , Перминова С Г Состояние овариального резерва женщин, страдающих болезнью Грейвса // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя» -М,2007 - С 418

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АМГ - антимюллеров гормон АТ-ТГ - антитела к тиреоглобулину АТ-ТПО - антитела к тиреопероксидазе БГ - болезнь Грейвса

ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны ДГА-С - дегидроэпиандростерон сульфат Ег - эстрадиол

ИР - индекс резистентности

ИФА - иммуноферментный анализ

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ПрЛ - пролактин

ПСС - пиковая систолическая скорость кровотока

Т- тестостерон

ТТГ — тиреотропный гормон

Тз св - трийодтиронин свободный

Т4 СБ - тироксин свободный

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ - хорионический гонадотропин человека

ЩЖ - щитовидная железа

ЭОП - эндокринная офтальмопатия

Заказ № 79/01/08 Подписано в печать 21 01 2008 Тираж 100 экз Ус л п л 1,5

^ ООО "Цифровичок", тел (495)797-75-76,(495)778-22-20 ,с/г ги , е-тса1 т/о@с/г ги

Болезнь Грейвса (БГ) или диффузный токсический зоб (ДТЗ) является самой частой причиной тиреотоксикоза в регионах с легким дефицитом йода, к которым относится и город Москва, особенно у молодых женщин репродуктивного возраста [24]. Это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), стимулирующих продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой (ЩЖ), в сочетании с экстратиреоидными нарушениями (эндокринная офтальмопатия (ЭОП)) [14,103]. Клиническими проявлениями тиреотоксикоза являются нарушения сердечно-сосудистой, пищеварительной, центральной нервной систем, катаболический синдром, эктодермальные, эндокринные нарушения. К числу последних относится, в частности, нарушение функции яичников. Тиреотоксикоз оказывает значительное влияние на метаболизм половых гормонов, следствием чего являются нарушения менструального цикла, которые при гипертиреозе отмечаются в 2,5 раза чаще, чем в здоровой популяции [81,109]. Результаты исследований, посвященных структуре и частоте нарушений менструального цикла при гипертиреозе, малочисленны, противоречивы, и требуют уточнения. По данным некоторых из них в 58% случаев отмечается олиго- и аменорея, в 5% - полименорея [42]. По данным Krassas G.E. (1994г.) нарушения цикла выявляются у 21,5% пациенток, при этом наиболее частыми являются гипо- и полименорея [82]. Нарушения метаболизма половых гормонов могут приводить к бесплодию или невынашиванию беременности. В доступной литературе практически отсутствуют публикации, касающиеся состояния репродуктивной функции у женщин с БГ. В исследовании Krassas G.E. (2000г.) было выявлено, что у женщин с гипертиреозом уровень прогестерона (П) в середине лютеиновой фазы цикла, являющийся одним из параметров фертильности, снижен по сравнению с контрольной группой эутиреоидных женщин [81]. Актуальность исследования, кроме того, обусловлена тем, что наряду с общей высокой распространенностью; БГ (до 1% общей популяции), ей подвержены преимущественно женщины молодого фертильного возраста, в связи с чем, основным вопросом, определяющим лечебные подходы, очень часто является планирование женщиной беременности. В настоящее время наряду с консервативным лечением тиреостатическими препаратами, существует и радикальная концепция, которая подразумевает либо тиреоидэктомию, либо полное разрушение ЩЖ радиоактивным йодом. Впоследствии женщина получает заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов, которая в этой группе пациентов имеет определенные особенности.

БГ является системным аутоиммунным заболеванием^ при котором» помимо ЩЖ.антителами могут поражаться и другие ткани (ретробульбарная клетчатка, эндокард). Можно; предположить, что наряду с индукцией^ гиперфункции ЩЖ, тиреоидстимулирующие антитела1 участвуют в развитии других, аутоиммунных реакций, которые могут играть роль в патогенезе репродуктивных расстройств.

Таким образом, нарушение гормонального и иммунного гомеостаза организма, имеющее: место при тиреотоксикозе, оказывает выраженное влияние на состояние репродуктивной системы и значительно снижает качество жизни. Немногочисленность и противоречивость данных о характере нарушений репродуктивной функции у женщин с БГ, а также отсутствие систематизированного подхода к восстановлению репродуктивной функции у данного контингента больных и обусловило целесообразность проведения настоящего исследования.

Цель исследования: разработка тактики подготовки к беременности женщин с БГ на основании оценки состояния их репродуктивной системы.

Для осуществления поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование женщин репродуктивного возраста с БГ по данным обращаемости в эндокринологическую клинику.

2. Оценить частоту и структуру нарушений менструального цикла и репродуктивной функции у данного контингента больных.

3. Изучить функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем, а также состояние овариального резерва у женщин с БГ.

4. Выявить особенности и оценить эффективность восстановления репродуктивной функции у пациенток в зависимости от различных методов лечения БГ.

5. Разработать алгоритм подготовки к беременности женщин, страдающих БГ.

Научная новизна

Проведенное исследование позволило уточнить частоту и структуру нарушений менструального цикла у пациенток, страдающих БГ, а также выявить ассоциированные с тиреотоксикозом гинекологические заболевания.

Оценено состояние репродуктивной функции, выявлены причины бесплодия у пациенток, страдающих БГ. Проанализированы исходы беременностей, наступивших на фоне ДТЗ, в зависимости от коррекции тиреотоксикоза и метода лечения заболевания ЩЖ.

В настоящем исследовании впервые детально изучено состояние овариального резерва женщин с БГ. Определена частота встречаемости спектра аутоантител (антиовариальных, антифосфолипидных, антинуклеарных антител, антител к ДНК и к половым гормонам) у изучаемого контингента больных.

Проведен корреляционный анализ показателей, характеризующих состояние ЩЖ и репродуктивной функции пациенток.

На основании полученных результатов впервые разработан алгоритм подготовки к беременности пациенток с БГ. Определены оптимальные варианты лечения в зависимости от возраста и состояния овариального резерва больной.

Практическая значимость

Проведенная работа показала негативное воздействие избытка тиреоидных гормонов на характер менструального цикла при отсутствии выраженного влияния на способность к зачатию, а также высокую частоту самопроизвольного прерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе. Обоснована целесообразность планирования беременности после достижения стойкого эутиреоидного состояния.

Доказана необходимость оценки параметров овариального резерва у женщин с БГ, планирующих беременность.

В результате проведенной работы разработан и рекомендован для применения в клинической практике алгоритм подготовки к беременности пациенток с БГ. Определены критерии выбора оптимального метода лечения для женщин, планирующих беременность.

Положения, выносимые на защиту:

1. Болезнь Грейвса сопровождается нарушениями менструального цикла у каждой второй женщины. Наступление беременности на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза сопровождается ее прерыванием в первом триместре в 67% случаев.

2. У пациенток с болезнью Грейвса снижен овариальный резерв в 80% случаев, что, вероятно, связано с аутоиммунной этиологией заболевания.

3. При планировании беременности и выборе оптимального метода лечения у женщин с болезнью Грейвса необходимо учитывать возраст и состояние овариального резерва, так, у пациенток молодого возраста с сохраненным овариальным резервом наиболее целесообразна терапия радиоактивным йодом, у пациенток старшего репродуктивного возраста, а также при снижении параметров овариального резерва -тиреоидэктомия. о

выводы.

1. Частота нарушений менструального цикла на фоне манифестации БГ составляет 47,2%. При этом в структуре функциональных изменений превалируют олигоменорея (26%) и гипоменорея (22%).

2. Наступление беременности на фоне БГ возможно, но ассоциировано с неблагоприятными репродуктивными исходами и определяется степенью компенсации тиреотоксикоза. Частота самопроизвольного прерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе составляет 66,6%, в случае компенсации тиреотоксикоза снижается до 11,8%.

3. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы у пациенток, страдающих БГ, характеризуется достоверным увеличением концентрации Е2 и Т в плазме крови по сравнению с контрольной группой (383 ± 41,5 пкмоль/л и 2,2 ± 0,2 нмоль/л соответственно (р<0,05)), при отсутствии клинических проявлений гиперэстрогении и гиперандрогении.

4. Для данного контингента больных характерно снижение овариального резерва, что выражается в достоверном повышении уровня ФСГ (13,6 ± 3,1 МЕ\л (р<0,05)), снижении уровня ингибина В (36,3 ± 13,4 пг/мл (р<0,05)), уменьшении числа антральных фолликулов (4,28 ± 2,44 (р<0,05)), а также изменении показателей кровотока, свидетельствующих об ухудшении кровообращения в яичниках.

5. Уровни антиовариальных, антинуклеарных антител, а также антител, участвующих в развитии антифосфолипидного синдрома, у женщин с м

БГ соответствует нормальному диапазону концентраций, что позволяет исключить их повреждающее влияние на фолликулярный аппарат яичников.

6. Частота бесплодия у женщин с БГ составляет 18,4%. В структуре причин нарушения репродуктивной функции превалирует трубно-перитонеальный фактор (59%). Частота мужского фактора составляет 40,9%, эндокринных причин - 36,4%, наружного генитального эндометриоза - 13,6%.

7. Оптимальным методом лечения БГ у женщин, планирующих беременность, является терапия радиоактивным йодом, обеспечивающая наименьшую частоту развития рецидивов БГ (16,1%) и неблагоприятных исходов беременностей.

Частота рецидивов БГ после оперативного лечения составляет 22,9%, что обусловлено нерадикальным объемом хирургического вмешательства. Доля женщин с неблагоприятными исходами беременности после операций с сохранением ткани ЩЖ составляет 10,8%.

Наименее эффективным методом лечения БГ является консервативная тиреостатическая терапия, применение которой сопряжено с высокой частотой рецидива БГ (60,4%) и неблагоприятных исходов беременности (28,5%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплексное обследование пациенток с нарушениями менструального цикла и репродуктивной функции необходимо включить исследование уровня ТТГ с целью исключения патологии ЩЖ. У пациенток с БГ и нарушениями менструального цикла лечение следует начинать с коррекции тиреотоксикоза.

2. Женщинам, страдающим БГ, целесообразно проведение оценки параметров овариального резерва: определение на 2-3 день менструального цикла концентрации ФСГ, ингибина В, АМГ в сыворотке крови, а также проведение УЗИ, при котором следует оценить объем яичников и количество антральных фолликулов диаметром 2-10 мм.

3. Учитывая высокий риск невынашивания беременности на фоне БГ и четкую зависимость исходов беременности от коррекции заболевания ЩЖ, планирование беременности возможно только после достижения состояния стойкого эутиреоза.

4. Применение радикальных методов лечения БГ (тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом) обеспечивает удаление из организма ЩЖ как мишени для аутоантител, стимулирующих рецепторы ТТГ, что делает невозможным развитие рецидива БГ, а, следовательно, радикальные методы лечения БГ предпочтительнее консервативной тиреостатической терапии, главными недостатками которой являются низкая эффективность (высокая частота рецидивов (60,4%)) и продолжительность (12-18 месяцев).

5. У пациенток с БГ в возрасте до 35 лет терапия радиоактивным йодом является методом выбора, поскольку исключает возможность рецидива тиреотоксикоза и обеспечивает наиболее благоприятные исходы беременностей. Планирование беременности возможно через 9-12 месяцев после окончания лечения, в течение которых необходимо использовать контрацепцию. Оперативное лечение может быть использовано при наличии узловых образований в ЩЖ и большого объема ЩЖ, а также при снижении параметров овариального резерва. Ее преимуществом является возможность планирования беременности в кратчайшие сроки после коррекции гипотиреоза. Применение консервативной тиреостатической терапии возможно лишь при условии наличия сохраненного овариального резерва, учитывая крайне низкую эффективность данного метода (не превышающую 40%), а также необходимость отложить беременность на длительный срок (18-24 месяца). При снижении овариального резерва необходимо использовать радикальные методы лечения БГ.

6. У пациенток старшего репродуктивного возраста (> 35 лет), планирующих беременность, учитывая возрастное снижение овариального резерва, методом выбора лечения БГ является тиреоидэктомия, которая исключает возможность рецидива БГ и позволяет максимально сократить период ожидания наступления беременности с 18-24 месяцев (консервативное лечение) или 12 месяцев (терапия радиоактивным йодом) до 2-3 месяцев.