Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности применения различных лекарственных форм нитратов для лечения стенокардии у пожилых

На правах рукописи

р г п од

2 9 ДПР №

КУЗНЕЦОВ ОЛЕГ ОЛЕГОВИЧ

УДК: 616.379-008.04-08:665.225.4

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ НИТРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СТЕНОКАРДИИ У ПОШЛЫХ

14.00.06 - кардиология

14.00.42 - клиническая Фармакология

АВТОРЕ®ЕРА Т . .

диссертации на соискание ученой степени кандидата- медицинских наук

МОСКВА 1996

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного образования

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

член-корр РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Л.Б.Лаэебник

кандидат химически^ наук А.П. Роданов

\

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

член-корр РАМН.профессор.лауреат Государственной Премии В.Г.Кукес доктор медицинских наук . профессор Б. А. Сидоренко

ВЕДУЩЕЕ УЧЕРЕ1ДЕНИЕ:

Российский Государственный Медицинский Университет им Н.А.Пирогова

Защита диссертации состоится " 20' " мая 1996 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 151.18.01 в У'-'Оном научном центре Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации Адрес: 103875. Москва, ул, Воздвиженка, 6. :

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учебного научного центра Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации .:г:

Автореферат разослан " " апреля 1996г.

Ученый секретарь . : : диссертационного совета доктор медицинских наук

8. К. Розова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

¿ктальность работа Проблема лечения и профилактики икеми-ческой болезни сердца (ИБС) продолжает оставаться одной из приоритетных в гериатрической практике ( Коркушко О.В.. 1980; Чеботарев Д.Ф.,1990 ). Лечение антиангинальными препаратами, в'частности пролонгированными формами нитратов является важнейшей частью терапии ИБС больных пожилого и старческого возраста .

Исследования W. Bussman,1983 ; Е. Rapaport ,1935 ; Cocft I.N. 1991 и др.. выявили эффективность применения различных лекарственных форм нитратов для купирования ангинозных приступов , профилактики и лечения сердечной недостаточности . тем самым повышая качество жизни пациентов старших возрастных групп .

Терапия нитратами в пожилом возрасте имеет свои особенности, определяемые в первую очередь прогрессировать атеросклероза и поражением в основном артерия, особенно эластического типа ("аорта, венечные артерии, почечные, головного мозга) ( Морозов К. А. . 1980 ; Чеботарев Д. Ф., 1990 )..

Наличие возрастных особенностей реакции сердечно-сосудистой системы .снижение сократительной способности миокарда, дилятацкя полостей сердца , изменение кинетики всасывания и биодоступности обуславливает применение разного диапазона эффективных доз нитратов у больных старших возрастных групп.( Гасилин B.c. .Сидоренко Б. А. ,1985; Чеботарев Д.Ф.. 1990; Лазебник Л. Б., 1995: \П~гon L.D., 1984 ).

Длительный и бесконтрольный прием больными различиях ле- , карственных форм нитратов нередко приводит к развитию 'толерантности. (Метелица В.И..1993;-Марцевич г. D. .1994; .Abrains J.'.isesi.

Решение этих проблем будет способствовать совершенствованию методов лечения стенокардии у пожилых больных различными лекарственными формами нитратов. , ;

■В соответствии с этим целью работы явилась: - разработка методов повышения эффективности лечения стенокардии пролонгированными формами нитратов у больных старших возрастных групп.

Задачи исследования.

1. На основе анализа возрастных особенностей клиники и изменения параметров центральной гемодинамики обосновать назначение нитратов в различных дозах у больных старших возрастных групп.

2. Обосновать клиническую эффективность различных доз нитратов данными изучения динамики метаболитов нитроглицерина в. сыворотке крови.

3.Выявить клинические особенности развития толерантности к различным лекарственным формам нитратов.

4. Разработать метод профилактики развития толерантности к пластырным формам нитратов у пожилых с помощью эналаприла. •

5. Изучить особенности агрегации тромбоцитов при сочетанном применении изосорбида динитрата и аспирина. ,

Научная новизна-Показано , что для успешного лечения стенокардии у пожилых необходимо использовать дозы изосорбида динитрата от 120 до 180 мг в сутки. Показатель конечно-диастоличекого объема левого желудочка более 160 смЗ является критерием увеличения дозы изосорбида динитрата до 180 мг в сутки.

Гемодинамические эффекты- нитроглицерина у пожилых Сольных определяются разовыми дозами пролонгированной форм« глицеринтри-нитрата при соответсвующем диапазоне концентрации метаболитов нитроглицерина в сыворотке. Увеличение суточной дозы нитратов приводит к более раннему развитию антиангинальнсй и антиишеми-ческой толерантности. Назначение эналаприла в дозе 2,5 кг в сутки замедляет развитие толерантности к пластырным формам нитроглицерина. Аспирин не потенциирует дезагрегационный эффект изосорбида динитрата.

Практическая значимость. Обосновано назначение . различных доэ пролонгированных, форм нитратов для лечения стенокардии у пожилых больных. Изучена фармакокинетика и фармакодинамика новых пролонгированных форм глицеринтринитрата. Разработан метод предупреждения развития толерантности к пластырным фермам нитратов с помощью эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки.

Апробация работа. Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедр гериатрии' и геронтологии РМАПО , внутренних болезней N 5 , клинической фармакологии с курсом усовершенствования врачей лечебного факультета ММСИ.врачей ГКБ N 60 г. Москвы (1996). .

Основные результаты диссертации доложены на научной ког^е-ренции - Современная фармакотерапия внутренних болезней в преклонном возрасте - Рязань - 1994,_ на 11 Азиатскотихоокеанском конгрессе кардиологов - Бали, Индонезия, -1995:, на I научной сессии РМАПО - Москва - 1996, на 23 Международном Научном Конгрессе по внутренним болезням. Манила. Филип, лы.- 1996.

Публикации. По. теме диссертации опубликовано 7 работ.

Внедрение в практику. Результаты работы использованы при подготовке отчетов в Фармкомитет МЗ и МП РФ о клинических испытаниях препарата сустанигт15 и решения Фармкомитета МЗ и МП РФ о разрешении его к медицинскому применении» , а также внедрены в работу кардиологического отделения ГКБ N 60.

. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах и содержит следущие главы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования . полученные результаты и их обсуждение. практические рекомендации , список литературы. Библиография включает 107 отечественных и 85 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследования проведены у 112 человек, в том числе у 77 мужчин и 35 женщин, в'возрасте от 56 до 83 .лет . Длительность заболевания составила от 5 до 34 лет. ■ ■ ' ■ - *

В табл.1 представлена общая , клиническая характеристика больных . .. '.'-■..' ' .

Длительность ИБС.около.5 лет была у 10 больных, от 5 до'

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ПОКАЗАТЕЛИ ОБСЛЕДОВАННЫЕ БОЛЬНЫЕ

Всего больных: мужчин женщин 112 77 35

Средний возраст (лет) 75.2 ±8.5

Продолжительность ИБС (лет) . 19.2 ± 5.2

Трудоспособность, % Инвалидность I группа. II группа. III группа. 12 72.2 13.8

Количество факторов ИБС (в среднем! 3.3

Стенокардия напряжения II Ф.к. % III Ф.к. % IV Ф.к. % . - 13 56 31

Артериальная гипертония. % 42.3

перенесенный ИМ, % 79.8

недостаточность кровообращения. % I степени. II степени, III степени. 14.2 . 41.9 63:9

нарушение мозгового крововообращешя в анамнезе, . % 24.2

инсулиннезависимьй сахарный диабет, % 14.5 .

10 лет у 26 больных, более Ю лет у 76 больных.

Стенокардия отмечалась у1 всех 112 больных. Степень тяжести стенокардии (по классификации Канадской Ассоциации Кардиологов ) была И ф.к. - у 16, III ф.к. - у 51, IV'ф.к. - 45 больных. Инфаркт миокарда перенесли в прошлом 102 больных.

В соответствии со степенью клинических признаков по HYHA недостаточность кровообращения I степени была диагностирована у 16 .II степени - у 46. III степени - у 60 больных.

Протоколы исследований. Работа включает в себя ряд фрагментарных исследований по изучению эффективности различных лекарственных форм нитратов.

У 10 больных произведено изучение по перекрестной рандомизированной схеме биодоступности и биоэквивалентности новой пролонгированной формы глицеринтринитрата препарата сустанит-15 фирмы "Польфа Норм" / Польша / по сравнению с препаратом сус-так-форте фирмы ", КРКА" / Словения /.

У 40. больных была изучена клиническая эффективность 4-х недельной курсовой терапии пролонгированной формой изосорбида дянитрата ( ИСДН \ препарата кардикет-ретард фирмы "Шварц Фарма" /Германия/ в суточной дозе от 120 до 180 мг. Контрольную группу составили 20 больных, сопоставимые по основным клиническим критериям с исследуемыми группами больных и получавшие ИСДН в дозе 80 мг в сутки.'

У 42 больных оценена клиническая эффективность применения пластырной Формы глицеринтринитрата - нитрадиск фирмы " Серл" /США/ в дозе 20 мг-в сутки. ■

При обследовании болышх били • использованы традиционные клинические и лабораторные методы исследования.

Антиангинальный и антиишемический эффект оценивался с помощью бимануальной изометрической нагрузки ( БИН ) ( Лазебник Л. Б., Шереметьев Н.X. ,1990 ) которую проводили с максимальной силой сжатия до появления признаков непереносимости нагрузки (согласно критериям ВОЗ).

В работе использованы методы суточного ЭКГ-мониторирования по Holter с использованием аппарата "Икар-11" / Россия /. эхо-кардиографии (ЭХО-КГ) на эхокардиографе SSH-40A " Toshiba" /Япония/, определения спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов по методу Born G.V.K, с графической регистрацией по O'Brien на двухканальном лазерном анализаторе агрегации 230 1а "Биола"/Россия/.

Определение содержания метаболитов нитроглицерина в крови проводилось с использованием хроматографического метода ( Родионов А. П.. 1994)

Полученные результаты и их обсуждение Юшнихо-гелюдиш'.ические критерии подбора дозы ИСДН Для оценки эффективности различных доз нитратов больные до начала лечения были разделены на две группы . в первую группу ( 20 больных) вошли больные с показателем конечно-диастолического обьема (КДО) < 160 см3 . во вторую ( 20 больных ) с КДО > '60 см3. Первая группа больных принимала пролонгированную Форму ИСДН в дозе 120 мг в сутки, вторая гругпа - 160 мг. Контрольная ( 3 группа -20 больных) получала стандартную терапию ИСДН в дозе 80 мг в сутки согласно рекомендациям ВКЧЩ1990).

В результате проведенного исследования .становлеко. что ¡та

традиционная Терапия в ИСДН в дозе 80 мг уступает по своему клиническому эффекту ретардироианной форме ИСДН в дозе от 120 до 180 мг/сутки. Прием ИСДН в больших дозировках у больных пошлого и старческого возраста позволяет добиться в 1 и 2 группе больных максимально выраженного клинического эффекта ■ по сравнению с контрольной группой.

клинический эффект проявился в урежении приступов стенокардии и снижении потребности в сублингвальном нитроглицерине (НГ). У больных 1 и 2 групп ,по сравнению с контрольной группой, увели- ' чилась толерантность к физической нагрузке, что проявляется в увеличении времени субмаксимальной изометрической нагрузки на 44% и 56% ( 28% в контроле р < 0.05).

При анализе антиишемического эффекта пролонгированной формы •ИСДН, по результатам суточного ЭКГ-мониторирования по Holter ( табл. 2 ). отмечено статистически значимое снижение эпизодов ишемии миокарда в 1 группе больных на 78 %. во 2 группе - на 80% (68 % в контроле р < 0.05); Детальный анализ эпизодов ишемии миокарда .выявил.. что более выраженные изменения касались эпизодов болевой ишемии, которые снизились на 94 % и 91 % у больных 1 и 2 групп соответственно, по сравнению с эпизодами безболевой ишемии миокарда, которые уменьшили на 45 % и 37 % соответственно (р < 0.05 ). Аналогичные показатели отмечены в контрольной группе.где они составили 65%.79% и 37 % соответственно.'

: Длительность ишемии: миокарда} "статистически-'достоверно уменьшалась в 1 и 2 группе больных на 80% ■ и .75,35 соответственно ( 69 % в контроле р > 0.05 )'.':'У больных 1 группы снизилась максимальная депрессия/:сегмента ST'.p 0.11мм. до 0.09мм ( 73 %) ( р < 0.05) у.больных 2 группы -• с 0.15мм до.0.06мм ( *?4 %)(р< 0.05),в

Показатели суточного ЭКГ-ксшггсрирозаяж! по Halter ¡¡а фоиэ курсовой sepsnisi КЕД' ' '

1 ГРУППА 2 ГРУША ' 3 ГРУППА

ПОКАЗАТЕЛИ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ д.х Р ло ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ дд Р ЛО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ Д,% Р

Зпкзоды ишемии миокарда 5.3±0.8 1.2±0.4 78 0.05 6.510.4 1.3±0.5 80 0.05 5.740.7 2.0±0,5 65 0.05

Болевая кшею и миокарда 3.5±0.4 0.2±0.3 94 0.05 4.840.5 0.4±0.5 91 0.05 3.840.6 0.8±0.3 79 0.05

Безболевач ишемия миокарда 1.8±0.4 1.0±0.2 45 0.05 1.7±0.4 0.3±0.3 47 0.05 1.910.3 1.2±0.2 37 0.05

Длительность ишемии миокерда.мин 21.4± 1.4 4.8± 1.1 80 0.05 24.7+ 1.3 6.341.1 75 0.05 22.64 1.1 7.1±0.4 69 0.05

Максимальная депрессия сегмента ST, мм G.ll± 0.07 0.03± 0.03 73,' 0.05 0.1б± 0.07 0.064 0.02 74 0.05 0.14± 0.02 0.0S4 0.2 36 ■ 0.05

Изменение показателей центральной гемодинамики по данным ЭХОКГ ва фоне курсовая терапии ИСДН

1 ГРУППА 2 ГРУША .'.. . 3 ГРУША

ПОКАЗАТЕЛИ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ д,х Р ДО ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ Д,2 Р до ЛЕЧЕНИЯ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ Д X ', Р "

КДО.СМ3 152.2 ±8.3 134.3 ±7.5. -12 :0.05 ■ 180.1 ±7.2 171.3± 6.1 -5 П.Б. 153.7+ 5.2 141.34 4.1' . -8 <0.05

КСО.см3 79.12 .±9.7 72.17 ±7.5 0.05 95.4 ±8.3 80.1-±4.9 -16 0.05 74.2 ±4.3 69.0 .±2.1 -7 <0.05

УО.см3—" 7з;ё' ±5.2 71,1 ±6.1 -3 П. Б. 88.6 ±6.2 84.6 ±7.4 . -5 П.Б, 79.4 ±2.1 78.4 ±3.2, -2 п.г.

ФВД 46.2 ±4.3 50.4 ±4.4 +9 0.05 45.9 ±5.3 51.5 1 ±3.1 И1 0.05 45.7 ±2.7 48.2 ±3.1 +6 <0.05

УИ.ыл/ы2 26.9 ±0.6 30.4 ±0.8 И2 <0.05 1 38.2 ±0.4 42.8 +10 <0.05 ±0.5 | 40.5 ±2.1. 42.3 ±3.5 +5 П-в-

СИ, л/м2 1 2.2» ±0.10 2.49 -¡-11 <0.05 ±0.16 | | 3.39 ±0.18 3.88 +13 <0.05 -0.2 | | 2.69 ± 0.13 2.80 ± 0.12 +4 п.г.

шсс. _ дин/см/с"3 1251.7 ±26.7 1145.4 ±22.5 -14 • 0.05 1451.4 ±23.4 1246.1 ±21.7 •13 <0.05 | 1309.9 ±15.4 1230.9 ■ ±11.3 -7 п.з.

усГ, окр/с 0.89 ±0.03 0.93 ±0.04 +5 П. Б. 0.80 ±0.05 0.86 ' ±0.04 +7 <0.05 I 0.31 ±0.02 0.86 ±0.03 +6 п.Б.

контрольной группе этот показатель уменьшился на 36% (р > о.05).

Клинический эффект пролонгированной формы исдн обусловлен изменением показателей системной гемодинамики- достоверным увеличением фракции выброса ( ФБ ), наиболее выраженным в 1 группе на 9 %. во 2 - на 1135, по сравнению с 3 группой ( 6% ) ( р <0.05). • '

Анализ показателей центральной гемодинамики выявил(табл.3), что в 1 группе увеличение ФВ связано со снижением в большей степени КДО , а во 2 - снижением конечно-систолического обьема ( КСО,). Это обусловленно наличием особенностей гемодинамики у больных пожилого и старческого возраста - дилятацией полости левого желудочка, в следствии чего уменьшается резерв преднагруз-ки, т.е. КДО , в то время как значение поотнагрузки ,т.е, КСО . как фактора в большей мере, чем КДО, определяющего функциональную активность миокарда у пошлых больных существенно возрастает.

Таким образом. . можно считать, что у больных преклонного возраста для подбора эффективной дозы нитратов может быть предложен показатель КДО.

Фарткокинешческое обоснование подбора дозы Данные клинического обследования подтверждаются проведенными фармакокинетическими .исследованиями новой пролонгированной формы глнцеринтринитрата препарата сустанит - 15 ( 1 таблетка 15 ' мг) и определения биозквивалентности к препарату сустак-форт~ { . 2 таблетки по 6,4 мг).

В результате проведенных исследований установлено ( табл. . 4), что фармакокинетические профили 1.2-динитроглицерина отражают характерную дискретность всасывания действующего начала ■ из лекарственной формы. Это выражается в на.' ии нескольких ""дъ-

Таблица 4

Фариажокинетические параметры динитроглицирина у больных после приема препаратов сустанит<15 мг) и сустак-форте(12,8мг)

• Г Параметр, размерность

. Ч СИАХ'НГ/ИЛ ■ . МСТ ' Ч АИС. НГ/МЛ ч

больного * -

с-т: С-К С-Т, , .с-к с-т ■ ■ С-К С-Т с-к :

1 • 0.14 0.27. . 13.9 16.6 3.81 3.75 42.40 . 31.81

2 1.01 0.50 19.30 22.10 3.97 3,94 81.40 86.20

3 1.60 2.00 15.19 11.13 3.90. 4.31 64.41 . 65.10 -

4 0.50 0.75 15.40 18.30 4.60 3:60 60.01' 39.80 .

5 0.25 0.25 14.10 12.20 4.10 4.30 57.90 43.50

6 • 0.50 0.51 " 13.11 14.20 . 4.30 4.11 45.23 45. 50

7 1.00 1.00 15.60 10.28 4.06 4.20 58.20 ' 49.30

8 1.00 0.75 10.21 15.00 '3.80 3.60 58.90 ' 66. 80

9 " 1.00 0. 50 11.20 21.90 4.20 3.40 66.80 53.50

10 0.50 0. 75 19.00 17.30 ,3.97 3.40 .64.35 56.80 '

И ' 0.74 0.73 14.71 15.90, 4.07 3.86 59.96 53.83

ш 0.42 0.50' 2.93 4.14 *•' : 0.24 0.35 . 10.95 15.71;.

Примечание:. . ..." •

с-т - сустанит - .•"'•;

с-к - сустак-форте - -

' •>'' ' ; ■ " Таблица ; 5 -

Индивидуальная относительная биодоступность(Р И) препарата ¡.

■ сустанит .. .

номер больного

1 2 -3 - 4 • 5 . 6 . ,7 8 9 . 10 М

т 114..0 83.5 74.1 128.0 113.0 85.1 101.4 93.4 106.7 96.8 99.6

емов концентрации на индивидуальных фармакокинетических кривых, что характерно для пролонгированных лекарственных форм НГ, созданных с использованием техники микрокапсулирования. В-основном обнаружено два подъема концентраций с достижением максимальной концентрации ( С мах) в основном через'60 мин после приема препарата. ''

При расчете величин фармакокинетических параметров, не было выявлено статически.достоверных половых различий. Как у мужчин . так и у женщин, наблюдается быстрое нарастание уровня концентрации в плазме крови, которое затем быстро снижается с величиной MRT от 3.2 до 4.6 ч.

Установлено,что время.через которое в крови обнаруживаются метаболиты и сам неизменный НГ,практически не зависит от лекарственной. формы и- физиологических особенностей всасывания и мета-.болизма у больных старших возрастов и составляет 0.2- ± 0.03 ч;

Выявленная дискретность всасывания метаболитов НГ характерна для пролонгированных лекарственных форм нитратов., созданных с 'использованием техники микрокапсулирования. и отражае'. решенную технологическую задачу желудочную и кишечную фазу всасывания препарата . ' ' . ' . ' ■

В тоже время отношение площадей под фармакокинетическими. кривыми (,ÄUC ) составляет значение близко? к 1 ( t « 1.01 ),что указывает на то.что лекарственная Форм* сустанит-15 по биодоступности тождественна препарату сустак-форте ( табл. 5').

В результате проведенного ' исследования выявлена взаимосвязь между концентрацией в пАазме i. 2-динитроглицерина и.показателем .центральной гемодинамики - ударным объемом и определен диапазон эффективной терапевтической концентрации для пролонгиро-

ванных форм глидеринтринитрата от 5 до 15 нг/мл..

Для уточнения особенностей'фармакокинетики пролонгированных форм НГ у пожилых проведено сравнение полученных данных с данными фармакокинетики отечественного пролонгированного глицеринт-ринитрата нитро-ник в дозе 6.5 и 8 мг полученными руководителями работы проф. Лазебником Л.Б. и к.х.н. Родионовым А.П. (1994) у больных среднего возраста.

Установлено, что у больных пошлого и старческого возраста отмечается замедление скорости всасывания,удлинение продолжительности латентного периода и 'увеличение времени достижения максимума концентрации метаболитов КГ.

Эти данные подтверждают необходимое применения больших доз таблетированных Форм нитратов у пожилых для достижения. терапевтически эффективных концентраций в плазма крови и необходимого гемодииамическоп эффекта.

Особенности развития и профилактики толерантности к нитрата/л В. результате проведенных исследований установлено, что частота и сроки развития толерантности к антиангинальному и антии-шемическому эффекту нитратов зависит от курсовой дозы ИСДН больных пожилого возраста.

Клинические признаки развития толерантности к антиангинальному эффекту у 30% ■ больных преклонного возраста при приеме 120 мг ИСДН были выявлены в среднем к 25 дню и выражались в увеличении приступов стенокардии на 50 % и потребности в сублингвальном НГ на 55 % в неделю. При приеме 180 мг ИСДН толерантность развивалась .к 21 'дню терапии, что проявилось в рецидиве приступов стенокардии.на 52 % и соответственно увеличении; потребности в сублингвальном НГ на 56 % ( р < 0.05).

. По данным инструментальных методов обследования у 20% больных 1 группы и 35% больных 2 группы выявлена толерантность к ан-тичшемическому эффекту ИСДН проявившаяся в достоверном снижении времени субмаксимальной изометрической нагрузки на 56 % и 62 % соответственно (р<0.05).

. Ослабление клинического эффекта коррелировало с динамикой показателей суточного ЭКГ мониторирования по Holter. Так число эпизодов ишемии миокарда на -фоне курсовой терапии достоверно увеличилось на 21.% ч .27 % соответственно у больных 1 и 2 групп. При этом достоверно увеличились эпизоды безболевой ишемии-миокарда на 60 3S и 70 % . длительность ишемии миокарда на 15% и 18% и максимальная депрессия сегмента ST на 11% и-15% в 1 и 2 группе , больных'соответственно .

. Таким образом, при использовании различных критериев разви-,тия толерантности ее .частота-может быть различной и колебаться, от 20 % до 45 Следует отметить, что не в одном случае не наб-далось полной потери эффекта.

Клинические особенности . развития толерантности исследованы при аппликации пластырной формы глицеринтринитрата и разработан способ ее профилактики с помощью эналаприла в дозе. 2.5 мг.

Больные,получавшие аппликации нитрадиска в дозе 20 мг в сутки,с 7. дня терапии были .разделены на две, клинические группы (по 20 человек каждая),, сопоставимые по основным клиническим характеристикам. . Начиная, с 7. дня больные 2 группы получали комбинированную. терапию нитрадиском в дозс 20 мг/сутки и эналаприлом .в дозе.2.5 мг/сутки, а.больные .1 группы получали нитрадкек в дозо . 20 МГ В сутки. ■•'':/••'. .... 1

• ,Анализ клинической эффективности применения пластырной фор-

мы глицеринтринитрата-выявил развитие толерантности к антианги-. нальному и ангиишемическому эффекту нитрадиска к 9 дав терапии у 75 % больных 1 группы,. по сравнению с больными 2 группы (4%) ( р< 0.05).

Толерантность к антиангинальному эффекту нитрадиска у больных 1 группы сопровождалась достоверным увеличением приступов стенокардии на 60 % по сравнению с 7 днем терапии и потребности в сублингвальном НГ на 62 % по сравнению с больными 2 группы, где эти же показатели составили 13 % и 14 % соответственно ( р.< 0.05). ' '

Полученные данные коррелировали с показателями суточного ЭКГ мониторирования по Holter. Так у больных 1 группы увеличились эпизоды ишемии миокарда с 2.3 до 5.2 (44 % р < 0.05), длительность ишемии с 4.2. мин. ДО 8.6 мин. ( 52 9S р < 0.05).а так- '■ же максимальная депрессия сегмента ST. с 0.09 мин, до 0.11 мин. ( 18 % р > 0.05), У больных 2 группы, получавших- комбинированную тьрапиа, эти. показатели'менялись незначительно и составили 9 %. 6 S и 1 % соответственно ,(р > 0, 05),

В безнитратный период с 9 по 12 день у больных 1 группы отмечено восстановление чувствительности к антиангинальному и .антиишемическоыу эффекту нитрадиска . что позволило в этой груп-.пэ больных возобновить аппликации . 'Во 2 группе клинцческио признаки развития толерантности к антиангинальному эффекту выявлены лишь к 15 дню терапии у 47% больных , к антиишемическому -У 38% . . ' :

,, Таким.образом, показано , что в группе больных, регулярно получавших аппликации нитрадиска толерантность к антиангинальному и"адтиишемическому эффекту развивается к 9 дни терапии. Такое

быстрое развитие толерантности к пластырным формам нитратов согласуется с многочисленными проведенными исследованиями ( Нетелице В. И.. 1993, йегасоуЮ Ьге., 1990 ) и процент ее возникновения (7558) не отличается от процента возникновения толерантности больных ИБС других возрастных -групп. . В то же время, в группе больных получавших комбинированную терапию нитрадиском в дозе 20 мг/сутки и эналаприлом в дозе 2.5 мг/сутки толерантность развивалась к 15 дню терапии. При этом она возникала у меньшего .чем в группе сравнения ппоцента (47%) больных.

Эти, наблюдения позволили рекомендовать начинать прием эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки с целью предупреждения развития толерантности к антиангинальному и антиишемическому эффекту пластырных форм нитратов в предполагаемые сроки развития, толерантности, т.е. на 7 сутки лечения.

Взаимодействие нитратов с аспирином.

Полученные данные оценки дезагрегационного эффекта пролонгированной формы ИСДН ( табл. 6 ), свидетельствует о том, что он способен снижать; как спонтанную, так и индуцирова ную агрегацию тромбоцитов, влияя на процент и время наступления агрегации. При этом процент и время снижения индуцированной агрегации после приема ретардированной формы И^ДН были меньше по сравнению с этими же показателями на фоне приема аспирина.

. На фоне приема аспирина отмечен!, достоверное снижение процента и • времени наступления агрегации тромбоцитов, максимально, выраженное при.изучении .,показателей ' индуцированной 2.5, мкМ'АДФ агрегации ( 62% и 72%) и 0,5 мкМ АДФ (99% и 100%). -

После.4-х недельной терапии ИСДН в -дозе 120 мг/с.,лш процент спонтанной агрегации уменьшался с 8.15 % до 6.71 % (17%)

Таблица 6

Влияние аспирина и КСДН на показатели трокбоцмгарного гемостаза

Исследуемые показатели агрегация • ■ аспирин 0,125 мг ИСДН 120 мг аспирин 0.125мг+ ИСДН 120мг

до лечения после % Р до лечения после Z P до лечения после % Р

спонтанная -агрегация i а Л 8.15+2.17 3.25+1.32 59 <0.05 8.15+2.17 6,71+2.32 17 >0.05 8.15+2.17 7,31+1.55 12 >0.05

t а,мин 9.38+0.29 6.49+0.40 25 <0.05 9.41+0.29 7.49+0.40 21 >0,05 9.11+0.30 8.49+0.35 7 >0.05

АДФ 5 мкМ индуцированная агрегация i ад 68.3+16.4 33.5+8.17 51 <0.05 70.3+12.4 50.5± 7.1 27 <0.05 70.3+22.1 ' 53.9+ 7.1 18 >0.05

t а, мин 8.33+0.17 4.39+0.35 50 <0.05 8.55±0.1? 5.07±0'. 35 37 <0.05 8.50+0.24 6,39+0.19 22 <0.05

Ш> 2.5 Midi индуцированная агрегация 1 а.,% 18.66+8.58 7.18+3.01 62 <0.05 21.74+4.18 7.15+2.01 66 <0.05 20.76+8.18 12.5+2.51 40 <0.05

t а,мин 4.ОНО. 19 1.17+0.11 72 <0.05 3.55+0.19 1.17±0.11 68 <0.05 3.45Ю.20 1.4510.12 57 <0.05

АДФ 0,5 мкМ индуцированная агрегация i а.,%, 0.21+0.14 0.01+0.01 99 <0.05 0.24+0.14 0.07+0.01 70 <0.05 0.24+0.05 0.23+0.02 4 >0.05

t а,мин 0.07+0.02 0.00 .00 <0.05 0.05+0.02 0.02+ 0.0 50 <0.05 0.04+0.02 0.04Ю.01 0 >0.05

Примечание : ..

i a, t - процент агрегации; t а, мив. - время наступления агрегации.

> 0.05) при уменьшении времени достижения агрегации с 9.41 мин до 7,49 мин (21%) ( р < 0.05 ).

Процент агрегации.индуцированной 5 мкМ АДФ, достоверно снижался с 70,3 % до 50,9 % (27%). а время агрегации с 8.55 мин до 5.37 мин (37%)( р < 0.05 ). Максимальная амплитуда агрегации при использовании 2.5 мкМ АДФ достоверно снижалась с 21.74 % до 7,15% (66%) при уменьшении времени достижения максимальной агрегации с 3.55 мин до 1.15 мин (68%) ( р < 0.05 ). Процент и время наступления агоегации. индуцированной 0.5 мкМ АДФ, снизились на 70 % и 50 % соответственно,

При совместном применении ИСДН и аспирина не выявлено по-тенциирования дезагрегационного эффекта последнего . Это обусловлено .по-видимому, тем. что в этой ситуации происходит конкурентное ингибирование синтеза простагландинов, подавление синтеза ПГЕ и увеличение синтеза ПГ F2ct, обладающего вазоконстриктор-ным эффектом (Dlodatl A., Thenoux Р. .Zatoun J.G., 1990)

Таким образом при одновременном назначении ИСДН и аспирина необходимо оценивать состояние тромбоцитарного гемостаза.

ВЫВОДЫ

1. Для успешного лечения стенокардии у больных пожилого и старческого возраста целесообразно пр^.енять высокие дозы пролонгированных форм ИСДН от 120 до 180 мг в сутки .

2. Критерием суточной дозы ИСДН является показатель конеч-но-диастолического объема левого желудочка: КДО выше 160 смз требует назначения ИСДН более 120 мг в сутки.

3. Сустанит в дозе 15 мг, такке как и сустак-форте в дозе

12.8 мг на прием являются фармакокинетически биоэквалентными .Эффективная концентрация метаболитов нитроглицерина колеблется в интервале от 5 нг/мл до 15нг/мл. •

4. Для больных старших возрастов при приеме пролонгированных форм нитроглицерина характерно замедление скорости всасывания . удлинение латентного периода, увеличение времени достижения максимальной концентрации.'

5. Толерантность к нитратам развивается на 25 сутки лечения ИСДН в дозе 120 мг/сутки, на 21 сутки ИСДН в дозе 180 мг/сут-ки.на 9 сутки лечения нитрадискоЯ в дозе 20 мг нитроглицерина в сутки.

6. Назначение эналаприла в дозе 2.5 мг/сутки отодвигает сроки развития толерантности к дагсрадаску на 6 суток.

7. При раздельном применении аспирин в большей , а ИСДН в меньшей степени обладают дезагрегационной активностью, однако при их совместном назначении потенциирования вышеуказанного эффекта не отмечается/

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для успешного лечения стенокардии у пожилых необходимо использовать ретардированные и пролонгированные формы нитратов -кардикет-ретард в дозе 120 мг/сутки -180 мг/сутки,, аппликации нитрадиска в дозе 20 мг/сутки, ■ сустанит- 15 мг на прием , сус-так-форте 12,8 мг на прием. ■

- 2. Толерантность к нитраты развивается на'25 сутки лечения ИСДН в дозе 120 мг/сутки, 21 сутки ИСДН в дозе 180 мг/сутки, 9 сутки лечения нитрадиском в дозе 20,мг. нитроглицерина в сутки.

. 3. Отодвинуть сроки развития толерантности к нитрадиску может назначение 2,5 мг/сутки эналаприла.

4. При совместном назначении ИСДН и аспирина не следует ожидать взаимопотенцирования дезагрегационного эффекта.

Список раЗот, опублиховаюшх по тел® диссертации

1. Фармакокинетическое изучение биоэквивалентности препаратов сустанит и сустак- форте у пациентов старших возрастных групп// Тезисы докладов научно-практической конференции. Рязань, 1994.-С.47-48 ( Совместно с Лазебником Л.Б., Родионовым А.П..Коневым Ю. В.)

2. Сравнение, особенностей фармакокинетики и гемодинамики препаратов сустанит и сустак-форте у больных с ишемической болезнью сердца //. Тезисы докладов научно-практической конферен-

. ции. Москва, 1995.-С.94-95 ( Совместно с Лазебником Л.В., Родионовым А. П.. Коневым Ю. В.)

3. Оценка клинической эффективности комбинированной применения нитрадиска и эналаприла // Тезисы докладов XVIII научно-практической конференции. Петрозаводск, 1995.-С.77-78 ( Сов-

■ местно с Лазебником Л.Б., Коневым Ю.ь.)

• 4. Применение пролонгированной формы изосорбида динитрата у больных пожилого и старческого возраста .Матер. I научн.сессии РМАПО. Москва,-1995 .- С.157-158.

5. Оценка эффективности . курсовой терапии пролонгированной * формой изосорбида динитрата у, больных ИБС старших возрастных -групп //: Тезисы докладов научно-практической конференции .Москва,. 1996. -С. 44-45 . :

6. Effect of enalapril to prevent tolerance to transdermal nitroglycerin In staDlle angina pectoris//The 11th Asian Pacific Congr.of Cardiology , Indonèsla. -1995 - P.113 ( with Lazebnlk L.B., Konev V. )

7. To prevent tolerance to transdermal nltrogllcerln In stabile angina pectoris with enalapril// The-23th Congr. of Internacional Society of Internal Medicine. Philippines, 1996-P. 142, ( with Lazebnlk L.B.. Konev Y. )