Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Особенности клинико-морфологических проявлений туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией в Оренбургской области.

005001355

МИХАЙЛОВСКИЙ АЛЕКСЕЙ МОДЕСТОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ТУБЕРКУЛЕЗА, СОЧЕТАННОГО С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ В ОРЕНБУРГСКОЙ ОБЛАСТИ

14.01.16 - Фтизиатрия

? О НОЯ 2011

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2011

005001355

Работа выполнена в ГУЗ «Оренбургский областной клинический противотуберкулезный диспансер» и Учреждении Российской Академии медицинских наук Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Сазыкин Валерий Лсонидови Научный консультант:

Доктор биологических наук, профессор Лепеха Лариса Николаеви Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Свистунова Анна Ссмсновн Доктор медицинских наук, профессор Борисов Сергей Евгеньевич

Ведущая организация: Научно-исследовательский институт фти зиопульмонологии Первого Московского Государственного меди цинского университета им. И.М. Сеченова.

Защита диссертации состоится 29.11.2011 г. на заседании диссерта ционного совета Д 001.052.01 при Учреждении Российской академш медицинских наук Центральном научно-исследовательском институ те туберкулеза Российской академии медицинских наук.

Адрес института: 107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМН. Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Фирсова Вера Аркадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БАК — биохимический анализ крови

ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВИЧ-ТБ — сочетанная коинфекция ВИЧ и туберкулеза при первичности ВИЧ-инфекции ВН — вирусная нагрузка

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ДАП — диффузное альвеолярное повреждение ИГУ — исправительно-трудовое учреждение КУМ — кислотоустойчивые микобактерии ЛУ — лекарственная устойчивость МБТ МБТ — микобактерии туберкулеза

МКБ — международная классификация болезней и причин смерти

МЛУ — множественная лекарственная устойчивость МБТ

OAK — общий анализ крови

ПАВ — психоактивные вещества

ПИН — потребитель инъекционных наркотиков

ПФО — Приволжский федеральный округ

СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита

РКС — работники коммерческого секса

ТБ — туберкулез

ТБ-ВИЧ — больные сочетанной патологией туберкулеза и ВИЧ-

инфекции с первичность заражения туберкулезом

ХАИ — хроническая алкогольная интоксикация

ХНИ — хроническая наркотическая интоксикация

ЦМВИ — цитомегаловирусная инфекция

ЦНС — центральная нервная система

Актуальность темы

В последнее десятилетие ситуация по туберкулезу в России остается напряженной (Соловьев И.П., 1999, Ерохин В.В., Пунга В.В., 2002;, Сон И.М., 2003; Мишин В.Ю., 2005; Стародубов В.И., Шилова М.В., 2009). Важнейшая роль в ухудшении эпидемической ситуации по туберкулезу принадлежит высокому риску его развития у лиц с иммунодефицитом, прежде всего у больных ВИЧ/СПИДом (Ерохин В.В., Корнилова З.Х., 2005; Покровский В.В., 2005; Нанн 2003, 2005;-

Фролова О.П., 2009). Создание единого регистра случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволило установить четкую взаимосвязь роста заболеваемости туберкулезом с ростом уровня ВИЧ-инфицированности (Фролова О.П., 2003, 2009). В докладе объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС/ВОЗ, 2009) сочетанная патология ВИЧ и туберкулеза (ТБ) названа коинфекцией. При высокой распространенности у населения микобактерий туберкулеза (МБТ), ВИЧ-инфекция способствует переходу состояния ин-фицированности в заболевание туберкулезом, так как иммунная система утрачивает способность задерживать распространение МБТ из очагов туберкулезной инфекции. В плане реактивации особенно значимы большие остаточные посттуберкулезные изменения (Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П., 2005).

Туберкулез как вторичное заболевание при ВИЧ-инфекции по Российской Федерации составляет от 56% до 78%, а госпитальная смертность 43,0 - 89 % (Фролова О.П., 2003; Корнилова З.Х., Алексеева Л.П., 2004; Батыров Ф.А., 2005). Приблизительно 11,4 миллионов человек во всем мире заражены туберкулезом и ВИЧ-инфекцией (WHO, 2005).

Анализ эпидемической ситуации в Оренбургской области за последние 10 лет показал, что в регионе выросла заболеваемость, распространенность и смертность от активного туберкулеза (Сазыкина И.Г., 2007, 2009). По данным областного противотуберкулезного диспансера заболеваемость туберкулезом в 2010 г. составила 113 на 100 тыс. населения, распространенность 217,9 на 100 тыс. населения, а смертность от активного туберкулеза - 12,1 на 100 тыс. населения.

На этом фоне отмечен значительный рост числа больных с ВИЧ-инфекцией. Первый случай ВИЧ-инфекции был зарегистрирован в области в 1996г. В последующие годы отмечен незначительный рост числа ВИЧ-инфицированных. С 2004 г. эпидемический процесс по ВИЧ-инфекции приобрел взрывной характер. По данным Оренбургского центра по СПИД заболеваемость ВИЧ-инфекцией в течении 5 лет резко увеличилась с 71,4 на 100 тыс. населения до 98,3 на 100 тысяч населения).

С 2001 г. стали регистрироваться случаи сочетанной патологии ТБ-ВИЧ, рост числа которых был прямо пропорционален росту новых случаев ВИЧ-инфекции (в 2004 г. - 119 случаев, в 2008 г. -

360 случаев ТБ/ВИЧ). До 2004 г. среди вторичных заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией регистрировались в основном: саркома Капоши (32,0-37,6%), цитомегаловирусная инфекция (24,0-31,0%), генерализованные бактериальные инфекции (20,0-26,8%), включая туберкулез. С 2004 г. по настоящее время основным вторичным заболеванием при ВИЧ-инфекции становится туберкулез, который более чем в 80% является причиной смерти. По данным областного ПТД и областного центра СПИД заболеваемость ТБ-ВИЧ в 2009г. в области составила 12,2 на 100 тысяч населения, что более чем в два раза превышает показатель по Российской Федерации - 6,2 на 100 тыс. населения (Фролова О.П., 2010), распространенность - 37,5 на 100 тыс. населения и смертность - 9,8 на 100 тыс. населения.

Проведенные диссертационные исследования в основном характеризуют особенности клинического течения туберкулеза при поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также дают оценку иммунологическому статусу этих пациентов в динамике.

Сложившиеся в настоящее время эпидемиологические показатели по сочетанной патологии ТБ-ВИЧ, ситуация галопирующего роста этой патологии требуют анализа факторов и выявления причин способствующих ухудшению эпидемической ситуации по сочетанной патологии. Высокая смертность больных сочетанной патологией ТБ-ВИЧ делает актуальным изучение особенностей морфологических изменений течения туберкулеза в условиях региона с неблагоприятной эпидемической ситуацией по обоим заболеваниям.

Цель исследования: оценить особенности эпидемической ситуации и дать характеристику клинико-морфологических проявлений туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией в условиях Оренбургской области.

Задачи исследования:

1. Оценить эпидемическую ситуацию по туберкулезу в Оренбургской области и изучить причины её ухудшения за последние 10 лет.

2.0ценить эпидемическую ситуацию по сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции с применением расширенного многофакторного анализа в Оренбургской области за последние 10 лет.

3.Изучить особенности клинических проявлений туберкулеза, у больных сочетанной патологией в зависимости от стадии ВИЧ-

инфекции и первичности туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

4.Изучить на аутопсийном материале особенности патоморфо-логии туберкулеза у больных с наличием ВИЧ-инфекции.

5.Дать характеристику морфологическим изменениям органов дыхания у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией и одновременно с другими инфекционными заболеваниями и оценить структурно-функциональные изменения респираторного отдела.

Научная новизна исследования:

•Впервые проведена оценка эпидемической ситуации по туберкулезу, сочетанному с ВИЧ-инфекцией в Оренбургской области, с применением многофакторного анализа за последние 10 лет и выявлены причины ухудшения эпидемической ситуации по туберкулезу в регионе.

•Впервые изучен патоморфоз и клинические проявления туберкулезного воспаления в зависимости от первичности и стадии ВИЧ-инфекции на примере Оренбургской области.

•Впервые на большом аутопсийном материале (129 случаев со-четанной патологии) проведено макро- и микроскопическое исследование развития туберкулеза легких, других паренхиматозных органов, ЦНС, лимфатических узлов имеющее диагностическую значимость.

•Впервые дана морфологическая характеристика неспецифических инфекционных процессов, выявлены основные группы возбудителей, сопутствующих туберкулезному процессу в зависимости от первичности инфицирования ВИЧ и ТБ.

• Впервые описаны глубокие структурно-функциональные нарушения респираторного отдела легких и признаки развития диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) при остром прогрессирова-нии туберкулеза у больных с первичной ВИЧ-инфекцией..

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Выявлено, что эпидемическая ситуация по сочетанной патологии ТБ-ВИЧ в Оренбургской области крайне неблагоприятна. В настоящее время туберкулез является вторичным заболеванием, регистрируемым у больных с ВИЧ-инфекцией в 86,7%, прогрессирова-ние которого в 80,6% случаев приводит к летальному исходу. Заболеваемость сочетанной патологией составила в 2010 г. - 12,2 на 100

тыс. населения, распространенность 217,9 на 100 тыс. населения, а смертность от активного туберкулеза — 12,1 на 100 тыс. населения, среди них - представители различных социальных групп с преобладанием молодых безработных мужчин (89,7%).

2.0собенностью течения сочетанной патологии является преобладание генерализованных форм туберкулезного процесса - 58,9%, что диагностируется клинически только в 5% - 10% случаев. В зависимости от первичности инфицирования ТБ или ВИЧ значительно отличаются структура клинических форм туберкулеза и его клинические проявления.

3.Характерные морфологические признаки туберкулезного воспаления у больных с ВИЧ-инфекцией отражают негативную фазу патоморфоза туберкулеза в легких и других паренхиматозных органах, ЦНС и лимфатических узлах, зависят от стадии ВИЧ-инфекции и первичности инфицирования ТБ или ВИЧ.

4.Тяжесть сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции в Оренбургской области усугубляется распространением полиэтиологических инфекционных заболеваний: преимущественно бактериальных в группе ТБ-ВИЧ и вызванных смешанной флорой с преобладанием сапрофитов, дрожжеподобных грибов и вирусов в группе ВИЧ-ТБ.

5.У больных коинфекцией выявлены глубокие структурно-функциональные нарушения респираторного отдела легких, различающихся в группах по первичности инфицирования, наиболее выраженные в группе ВИЧ-ТБ и соответствующие диффузному альвеолярному повреждению

Практическое значение.

Проведен анализ факторов, влияющих на ухудшение эпидемической ситуации по туберкулезу в Оренбургской области за 10 последних лет. Выявлено, что одной из значимых причин этого является распространение ВИЧ-инфекции. Проведенное эпидемиологическое исследование сочетанной патологии ТБ-ВИЧ может стать основой для разработки организационных мероприятий по борьбе с туберкулезом, направленных на снижение резервуара специфической инфекции в Оренбургской области.

Выделены группы больных сочетанной патологией туберкулеза и ВИЧ-инфекции в зависимости от первичности инфицирования (ТБ-

ВИЧ и ВИЧ-ТБ). В этих группах выявлены различия в эпидемиологии, клинике и патоморфологии туберкулеза, имеющие большое значение для оптимизации диагностики и лечения больных коинфекци-ей.

Полученныы новые данные о неспецифических (инфекционных и структурно-функциональных) изменених в легочной ткани, которые отличаются в группах по первичности инфицирования и определяют тактику обследования и имеют значение для назначения адекватного лечения пациентов с сочетанной патологией ТБ-ВИЧ, а также прогнозирования исхода заболевания.

Реализация результатов исследования.

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке документов и используются в процессе обучения и практической деятельности:

•Информационное письмо «Об исполнении приказа № 666 от 15.05.2007г. «Об обеспечении скрининга на туберкулез и химимио-профилактики туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией» 2008 -2009 гг.

•Обучающий курс для фтизиатров и врачей инфекционистов «Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией» (Оренбург, 25-29 июня 2007 г.).

•Используются в работе клинико-диагностического отделения Оренбургского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями.

•Используются в учебном процессе Оренбургской государственной медицинской академии при чтении лекций и проведении практических занятий при изучении темы «Патологическая анатомия и патоморфоз туберкулеза в современных условиях».

Апробация работы.

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на XXIII межрегиональной научно-практической конференции фтизиатров Оренбургской области (Оренбург, 15 марта 2007 г.), VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 6-8 июня 2007 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвященная 75-летию

СГМУ» (Архангельск, 21-22 июня 2007 г.), на обучающем курсе для фтизиатров и врачей инфекционистов «Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией» (Оренбург, 25-29 июня 2007 г.), XXIV областной научно-практической конференции фтизиатров (Оренбург, 20 марта 2008 г.), XXV (юбилейной) областной научно-практической конференции фтизиатров (Оренбург, 26 марта 2009 г.), III Всероссийской научно-практической конференция с международным участием «Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 12-13 мая 2009 г.), 19th EUROPEAN RESPIRATORY SOSIETY (ERS) Annual Congress (Vienna 2009, Austria, September 12-16), Всероссийская научная конференция «Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия в XXI веке» (Оренбург, 14 - 16 октября 2009 г.), XIX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 10-13 ноября 2009 г.), XXVI областной научно-практической конференция фтизиатров (Оренбург, 18 марта 2010 г.), IV областной научно-практической конференции по проблемам ВИЧ-инфекции (Оренбург, 15 октября 2010 г.), конференции, посвященной 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора М.М. Авербаха (Москва, 15 февраля 2010г.), VIII областной научно-практической конференция с международным участием «Актуальные проблемы инфекционной патологии» (Оренбург, 13-14 мая 2010г.), конференции по вопросам взаимодействия в диагностике, лечении, профилактике ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний (Оренбург, 25 марта 2011г.), XXVII областной научно-практической конференции фтизиатров (Оренбург, 24 марта 2010 г.), IV областной научно-практической конференции по проблемам ВИЧ-инфекции (Оренбург, 15 октября 2010 г.), II Международной конференции «Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции» (Республика Беларусь, Гомель, 12-13 мая 2011 г.), IX съезде фтизиатров России (Москва 1-3 июня 2011 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав (в том числе - трех глав собственных исследова-

ний), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Текст диссертационного исследования изложен на 199 страницах машинописи, содержит 19 таблиц и иллюстрирован 54 рисунками. В списке литературы 212 источников, в том числе 82 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы исследования. Для решения поставленных в работе задач было проведено патоморфологическое исследование 179 больных, находившихся на лечении и умерших в Оренбургском областном клиническом противотуберкулезном диспансере с 2004 по 2010 г.г и имевших туберкулез, ВИЧ-инфекцию и сочетан-ную патологию ТБ-ВИЧ. Также было проведено ретроспективное изучение социального статуса, клинической картины и течения туберкулеза, а также рентгенологические и лабораторные его проявления у данных пациентов.

Основную группу составили 129 больных с сочетанной патологий ТБ-ВИЧ. Из них было 112 (86,8%) мужчин и 17 (13,2%) женщин. Из всех пациентов с коинфекцией у 129 (89,1%) ТБ был выявлен впервые, 5 пациентов (3,9%) в прошлом лечились по поводу различных форм ТБ и после длительного благополучия у них развился рецидив заболевания, 9 (7%) имели хронический туберкулезный процесс. Подавляющее большинство больных (89,7%) были в возрастном промежутке от 20 до 39 лет.

Все больные сочетанной патологией были разделены нами на две группы по первичности возникновения инфекций. Одна группа включала пациентов, у которых ВИЧ-инфекция развивалась на фоне предсуществующего туберкулеза (п=14). Эту группу мы обозначили как ТБ-ВИЧ. Другую группу составили больные с ВИЧ-инфекцией, у которых на разных её стадиях присоединялся туберкулез (п=115). Эту группу мы обозначили как ВИЧ-ТБ.

Нами были выделены две контрольные группы сравнения по 25 человек. Одна включала в себя больных с остро прогрессирующим туберкулезом, обозначенная как группа ТБ. Вторая включала в себя 25 наблюдений пациентов с ВИЧ-инфекцией и наличием других неспецифических заболеваний - группа ВИЧ.

Многоплановое изучение больных ТБ в сочетании с ВИЧ-

инфекцией, а также больных из контрольных групп проведено в следующих научных направлениях: эпидемиологическом, клиническом, рентгенологическом, иммунологическом, серологическом, патомор-фологическом, статистическом. Для оценки напряженности и изменений в эпидемической ситуации по туберкулезу и сочетанной патологии ТБ-ВИЧ в Оренбургской области, были отобраны значения эпидпоказателей за 10 лет (2000-2009 гг.) Всем больным в условиях стационара проводилось клинико-лабораторное исследование: общий анализ крови, мочи, биохимические исследования крови, туберкулиновые пробы, проба «Диаскинтест», бактериоскопическое и культуральное исследование мокроты на МБТ с определением лекарственной чувствительности, исследование сыворотки на наличие антител к ВИЧ методом ИФА, иммуноблотинг, определение уровня ВИЧ РНК в плазме крови. Основным критерием в оценке иммунного статуса являлся уровень СБ4+ Т-лимфоцитов.

Клинические стадии ВИЧ-инфекции определялись в соответствии с Российской клинической классификацией ВИЧ-инфекции (приказ МЗ с СР № 166 от 17.03.2006 г.). Серологические методы включали выявления маркеров гепатитов «С» «В».

В группе ТБ-ВИЧ у 64,2% пациентов имели ВИЧ-инфекцию стадии вторичных заболеваний (4-5 стадий). В группе ВИЧ-ТБ стадия вторичных заболеваний была зарегистрирована у 89,5%, а стадия первичных заболеваний и субклиническая стадия у 1,7% и 8,7% соответственно.

Инструментальные методы включали: рентгенологические методы, в том числе и компьютерную томографию, бронхологическое и ультразвуковое исследование, регулярное исследование функций печени, почек, сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Кроме того в 129 случаях сочетанной патологии ТБ-ВИЧ и 25 случаях прогрессирующего туберкулеза без ВИЧ-инфекции (контрольная группа), было произведено патологоанатомическое исследование умерших пациентов, включавшее вскрытие, гистологическое исследование патологического материала, бактериологическое и вирусологическое исследования. Кроме стандартных гистологических окрасок применялось окрашивание пикрофуксином по Ван-Гизону, реактивом Шиффа и по 21еЫ-№е1зеп.

Для проведения статистической обработки данных, нами были созданы оригинальные анкеты больных сочетанной патологией,

включающие до 80 показателей. Это эпидемические, клинические, лабораторные, рентгенологические, иммунологические, морфологические и прогностические показатели. Такого же вида анкеты разработаны и для больных из контрольных групп. Далее с целью проведения факторного и корреляционного анализа. Была составлена матрица со строчками показателями из 80 социальных, клинических и морфологических параметров (Харман Г., 1972, Иберла К., 1980, Kaizer H.F., 2000). Строчками-наблюдениями в этой матрице были значения параметров исследования у соответствующих больных. Доверительная вероятность была 0,9500, значение критерия t Стью-дента - 2.0100. С помощь факторного анализа были определены параметры, объединявшиеся в одном факторе, т.е. имеющие одну природу поведения или групповую обусловленность. Достоверность изменений признавалась при вероятности ошибки р меньше 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Эпидемиология сочетанной патологии

В результате проведенных эпидемиологических исследований установлено, что в Оренбургской области существует неблагоприятная эпидемическая ситуация по туберкулезу и выявлены факторы негативно влияющие на состояние его эндемии. К ним относятся: соседство с Республикой Казахстан (где пораженность населения туберкулезом в 2,5 раза выше, чем в Оренбургской области), значительное отрицательное влияние на эпидситуацию контингентов учреждений УФСЙН, значительное количество населения с доходами ниже прожиточного минимума, а также очень высокий уровень ВИЧ-инфицированного населения (на 2010 г. заболеваемость ВИЧ-инфекцией составила 93,9 на 100 тыс. населения, а распространенность - 889,5 на 100 тыс. населения). Это выше аналогичного показателя по Российской Федерации (РФ) - в 2,7 раза и по приволжскому Федеральному округу (ПФО) - в 2,8 раза.

Определено, что эпидемия ВИЧ-инфекции в Оренбургской области достоверно влияет на эпидситуацию по туберкулезу. Первый случай ВИЧ-инфекции в Оренбургской области был зарегистрирован в 1996 г. В 2001 г. эпидемический процесс приобрел взрывной характер. Одновременно с этим стали регистрироваться случаи сочетанной патологии ТБ-ВИЧ, рост числа которых был прямо пропорционален росту новых случаев ВИЧ-инфекции.

Заболеваемость сочетанной патологией ТБ-ВИЧ в Оренбург-

ской области в 2010 г. составила 12,2 на 100 тыс. населения, что в 2 раза превышает показатель по РФ. Распространенность ТБ-ВИЧ в том же году была 37,5 на 100 тыс. населения, что в 3 раза превосходит среднероссийский показатель, то есть мы наблюдаем те же тенденции, что и в ситуации с ВИЧ-инфекцией.

На рисунке 1 показана динамика темпов прироста числа выявленных случаев сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекциив % в Оренбургской области.

350 т............................................—.....................—................313

—£>—динамика прироста в %

Рис. 1 Динамика прироста числа выявленных случаев ТБ-ВИЧ.

По суммарному числу больных с коинфекцией ТБ-ВИЧ область входит в число ведущих по этой патологии 10 территорий РФ, а также занимает второе место в стране, как регион с наибольшей долей сочетанной патологии среди больных туберкулезом, состоящих на учете в учреждениях Минздравсоцразвития (12,6%). Доля сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции среди всех вновь выявленных больных туберкулезом в 2010 г. в области составила 16%.

Независимо от первичности инфицирования, среди больных сочетанной патологией в регионе преобладают городские жители, мужчины молодого возраста от 20 до 39 лет, имеющие низкую приверженность к лечению с наркоманией в анамнезе. Группу ТБ-ВИЧ составляли лица, имеющие неудовлетворительные материально-бытовые условия, неоднократно находившиеся в местах лишения свободы, с алкоголизмом в анамнезе, путь инфицирования ВИЧ ин-

травенозный. Группу ВИЧ-ТБ составляли социально обеспеченные больные, путь инфицирования ВИЧ как парентеральный, так и половой и с наркоманией в 90,2% случаев в анамнезе.

В обеих изучаемых группах достоверно (р<0,05) преобладало выявление туберкулеза по обращению. По обращению за медицинской помощью в группе ТБ-ВИЧ туберкулез выявлен в 92,8% случаев, в группе ВИЧ-ТБ в 88,7%, в группе сравнения в 80% случаев. Без предшествующей антиретровирусной терапии в стационар поступило 78,6% больных группы ТБ-ВИЧ, и 73,9% пациентов группы ВИЧ-ТБ.

Клипико-рентгенологическая характеристика сочетания ТБ-ВИЧ

Одной из особенностей сочетаяной патологии явилось преобладание среди клинических форм туберкулеза генерализованных форм (58,9%).

В структуре клинических форм туберкулеза у больных сочетан-ной патологией выявлены различия в зависимости от первичности инфицирования ТБ и ВИЧ.

В группе ТБ-ВИЧ значительно чаще встречался фиброзно-кавернозный туберкулез - 28,6% и казеозная пневмония, инфилътратив-ный и диссеминированный туберкулез встречались с одинаковой частотой (рис.2). В группе ВИЧ-ТБ чаще встречался диссеминированный туберкулез 17%, милиарньш - 3,6% и внелегочный туберкулез - 6,3% (рис. 2).

Сибройио-геиврновиый

«Щ

шщ

Ш111

В1Щ1

ШШШШШ

Генерал*» 1ЫЙ туберкуле«; 50Х |

я -Ш

ДисхямииироонныЯ с — парюквниемлвгник, 7,1«

Рис. 2 Структура клинических форм туберкулеза у больных сочегганной патологией ТБ-ВИЧ

8м<ч1«гочкиЯ туб.;

ныот»; 3,60%—, М

V

—'Г*б«р»<улм ВГЛУ; 1.70%

Рис. 3 Структура клинических форм туберкулеза у больных сочетанной патологией ВИЧ-ТБ

В группе ТБ-ВИЧ при наличии распространенных форм туберкулеза в трети случаев мы сталкивались с ранними стадиями ВИЧ-инфекции. Отсюда можно сделать вывод, что туберкулез у этих пациентов протекал без сколько-нибудь существенного влияния ВИЧ-инфекции. В группу же ВИЧ-ТБ на ранних стадиях ВИЧ-инфекции мы сталкивались лишь с ограниченными малыми формами туберкулеза. В случаях распространенных, генерализованных форм туберкулеза он выступал вторичным заболеванием, проявлением ВИЧ-инфекции.

Выявлено достоверное соответствие (р<0,05) клинических форм туберкулеза стадиям ВИЧ-инфекции. Для стадии первичных проявлений были характерны очаговые и инфильтративные изменения в легочной ткани, в субклинической стадии мы выявили фиброз-но-кавернозный туберкулез, казеозную пневмонию и диссеминиро-ванный туберкулез легких. В стадии вторичных заболеваний в 90% случаев обеих группах преобладал генерализованный туберкулез.

Нами получены данные отличные от данных литературы, что генерализация туберкулеза не всегда происходила при снижении С04-лимфоцитое ниже 200кл/мкл (Покровский В.И, 2001). Мы наблюдали генерализованные формы туберкулеза у лиц с 4А и 4Б стадиями ВИЧ-инфекции в диапазоне количества С 1)4 клеток от 500 до 200/мкл, что составило 22,2% от всех генерализованных форм.

При генерализации туберкулеза в обеих группах исследован-

ных больных поражение легких наблюдалось всегда, Поражение ВГЛУ было в 83,2%, периферических лимфатических узлов в 57,8%, туберкулез селезенки встречался в 62,5%, туберкулез почек в 55,6%, туберкулез печени в 20,8%, туберкулез нервной системы в 48,3%, туберкулез кишечника в 10,9%.

Поражение нервной системы по данным литературы (Бабаева И.Ю., Демихова О.В., 2010) встречается в 13,8% сочетанной патологии и характеризуется не только генерализацией туберкулеза, но и присоединением вторичных заболеваний - токсоплазмоз, герпетической, цитомегаловирусной, кандидозной инфекции. Мы получили другие результаты. Поражение нервной системы выявлено нами в 48,3% случаев и другой инфекционной патологии кроме туберкулезной нами выявлено не было. Были выявлены лишь морфологические изменения характерные для ХАИ и ХНИ, такие как: микрогирия лобных долей головного мозга, внутренняя гидроцефалия, фиброз мягких мозговых оболочек.

При оценке симптомов заболевания туберкулезом нами было выявлено статистически достоверное преобладание бессимптомного начала заболевания в группе ТБ-ВИЧ и в группе сравнения (40,7%, 41,2%) и острого начала в группе ВИЧ-ТБ (62,9%, р=0,01).

Были выявлены достоверные различия в клинических симптомах туберкулеза в исследуемых группах (рис. 4). В группе ТБ-ВИЧ легочные симптомы (как и группе сравнения), а в группе ВИЧ-ТБ преобладал интоксикационный синдром. Легочные симптомы проявлялись одышкой, кашлем, выделением мокроты, болями в грудной клетке и кровохарканьем. Интоксикационный синдром проявлялся лихорадкой, слабостью, потливостью, потерей массы тела.

ТБ-ВИЧ 8ИЧ-ТБ ТБ

® легочные сиптомы « синдром интоксикации Рис. 4. Выраженность клинических синдромов в группах изучаемых больных.

Рентгенологическая картина в группах ТБ-ВИЧ и ВИЧ-ТБ также отличалась. Изменения на рентгенограммах были сходны в группах ТБ-ВИЧ и ТБ. В обеих группах легочный процесс был двусторонним с облитерацией плевральных полостей в случаях фиброзно-кавернозного туберкулеза. Наличие фазы распада было выявлено у 58,8% больных.

Рентгенологические изменения в группе ВИЧ-ТБ были в части случаев неспецифичны. Изменения в легких у таких больных в 23% случаев отсутствовали или проявлялись в виде интерстициальных изменений, которые при летальном исходе соответствовали милиар-ному туберкулезу легких, при этом у 12% больных в мокроте были обнаружены микобактерии туберкулеза. У 40% больных выявляли значительное расширение корней легких за счет увеличения внутри-грудных лимфатических узлов, в половине случаев сочетающееся с распространенными пневмоническими фокусами с участками просветления за счет распада легочной ткани. Наличие фазы распада было выявлено у 40.4% больных.

Изменения, выявленные в общем анализе крови, указывают на более тяжелое общее состояние больных группы ВИЧ-ТБ по сравнению с группой ТБ-ВИЧ и группой сравнения (это анемия, лейкоцитоз, ускоренное СОЭ, палочкоядерный сдвиг лейкоформулы). Изменения в биохимическом анализе крови в основном характеризуются поражением печени и почек в результате токсического действия алкоголя, назначенного противотуберкулезного и антиретровирусного лечения. Достоверное увеличение среднестатистических показателей АлАТ, АсАТ, креатинина, мочевины и билирубина, а так же белковая дистрофия отмечена в группе ТБ-ВИЧ. Это связано с хронической алкогольной интоксикацией достоверно чаще встречаемой в этой группе.

Было обнаружено, что на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (выявленных в основном в группе ВИЧ-ТБ) обнаружение МВТ в мокроте снижается. Так в группе ВИЧ-ТБ 79,1% больных (в сравнении с 49,1% в группе ТБ-ВИЧ) имели поздние стадии ВИЧ-инфекции и выделяли МБТ 63,5% по сравнению 85,7 в группе ТБ-ВИЧ. Выявление МВТ у всех больных сочетанной патологией наблюдалось в 65,9% случаев, в контрольной группе в 92%. В группах сравнения этот показатель был достоверно различен. В группе ТБ-ВИЧ бактериовыде-ление подтверждено в 85,7% случаев, а в группе ВИЧ-ТБ - в 63,5%.

В то же время мы обнаружили отличие от данных литературы, что первичная лекарственная устойчивость у больных сочетанной патологией выше, чем у больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции (Рашк^ок I., 8Ьа£ег N.. Шу-^апаки J. Т., 2000).

Выявлено, что лекарственная устойчивость, в том числе и МЛУ, несмотря на её высокий уровень, одинакова у больных с ВИЧ-инфекцией и без неё. Уровень первичной лекарственной устойчивости в обеих группах больных был высоким (до 48%) (рис. 5) Такая высокая первичная лекарственная устойчивость, причем именно МЛУ, у больных сочетанной патологией ТБ-ВИЧ, связана с анамнезом заболевания, так как большинство больных (66,8%) до госпитализации находились в исправительно-трудовых учреждениях, где первичная МЛУ достигает 60%. Это так же связано с региональными особенностями Оренбургской области, где первичная МЛУ в 2010 г. составила 25%, а вторичная включая Х1Ж составила 62,8%.

Характеристика бактериовыделения Группы по первичности заболевания Контрольная группа П>

ТБ-ВИЧ ВИЧ-ТБ Всего

■абс . % абс % - абс % абс %

Бактерибвыделение

МБТ-ь 12 85,7 73 63,5 85 65,9 23 92

...........МБТ- 2 : 14.3 42 36,5 44 ..... т

Всего болышх •ж- 100 шг 100 129 100 25 ж

Лекарственная устойчивость

Чувствительная 2 ; да? 25 21,7 27 20,9 20

ЛУ .......... 28,6 .. 34 29.6 38 29,4 ......т....... ... 24

МЛУ б 42,8 56 48,7 62 48,1 12 48

Рис. 5. Характеристика бактериовыделения у больных ВИЧ-ассоциативным туберкулезом в группах по первичности заболевания

Патоморфология сочетанной патологии ТБ-ВИЧ Согласно нашим наблюдениям средняя продолжительность жизни у пациентов группы ТБ-ВИЧ после выявления у них ВИЧ-инфекции составляет 4 года, в группе ВИЧ-ТБ после присоединения туберкулеза к ВИЧ-инфекции составила 0,9 лет (11 месяцев).

Было установлено, что ведущей клинической формой туберкулеза в обеих группах ТБ-ВИЧ и ВИЧ-ТБ является генерализованный

туберкулез при его преобладании в группе ВИЧ-ТБ (53,8% и 71,4%). Особенностью макроскопической картины в группе ВИЧ-ТБ является наличие мелкоочаговой диссеминации без признаков распада в легочной ткани и других органах, что отражает быструю лимфоген-но-гематогенную генерализацию туберкулезного процесса.

Для морфологической картины в группе ТБ-ВИЧ характерно всегда сохранив признаков ранее существующего специфического процесса, слабо или умеренно выраженные проявления гранулема-тозной реакции и признаков отграничения очагов казеоза, что отражает прогрессирование туберкулезного процесса по типу казеозной пневмонии.

В группе ВИЧ-ТБ не наблюдалось признаков волнообразного течения туберкулеза. Очаги поражения гистологически однотипны во всех пораженных органах (генерализованный туберкулез) и име-лют вид периваскулярных гнойно-некротических фокусов. Они не содержат типичные эпителиоидно-клеточные гранулемы, клетки Пи-рогова-Лангханса и выраженный лимфоцитарный вал. При окраске некротических очагов по Циль-Нильсену в препаратах выявляется большое количество КУМ. Следует отметить характерное поражения сосудов в этой группе. Нами выявлены различные различные виды выскулитов: эндоваскулит, панваскулит, тромбоваскулит. В большей части случаев преобладал панваскулит с выраженной полиморфнок-леточной инфильтрацией всех слоев сосудистой стенки. Отмеченные поражения наблюдаются в основном в сосудах среднего и мелкого калибров.

При наличии у пациентов субклинических стадий ВИЧ-инфекции прогрессирование туберкулеза в наших исследованиях сопровождалось морфологическими проявлениями идентичными с картиной туберкулезного воспаления у больных контрольной группы.

При морфологическом исследовании лимфатических узлов грудной и брюшной полостей выявлена лимфоаденопатия, которая различалась в группах по первичности инфицирования ВИЧ. В группе ТБ-ВИЧ преобладает патология лимфатических узлов, проявляющаяся субтотальным и тотальным казеозным некрозом, в то время как в группе ВИЧ-ТБ более выражены изменения связанные с реактивной гиперплазией гистиоцитарных элементов. Нами также получена высеваемость из патологического материала лимфатических узлов грудной полости равная 61,5% несмотря на данные литературы

о их олигобацилярности (Маничева O.A., 1997; Васильев A.B., 2000).

При морфологическом исследовании легочной ткани у больных сочетанной патологией мы отметили ряд неспецифических изменений легочной паренхимы инфекционной природы, которые варьировали в зависимости от первичности инфицирования. В группе ТБ-ВИЧ преобладали бактериальные пневмонии, вызванные главным образом Stapfilococcus epiderraidis, Stapfilococcus aureus (14%). В группе ВИЧ-ТБ наблюдали пневмонии, вызванные смешанной микрофлорой представленнщй сапрофитными бактериями и дрожжепо-добными грибами (48%), а также вирусами (преимущественно ЦМВ в 18%).

Кроме того морфологическое исследование органов дыхания выявили структурно-функциональные нарушения респираторного отдела различной степени выраженности в разных группах наблюдения. В группе ТБ-ВИЧ чаще имеет место дис- и ателектазы, эмфизема и очаговый внутриальвеолярный отек. В группе ВИЧ-ТБ, где сосудистые изменения наиболее выражены, в 62,6% случаев наблюдаются деструктивные нарушения, характерные для диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) с формированием в ряде случаев гиалиновых мембран. Это объясняет развитие острой дыхательной недостаточности у большинства больных (62,6 %) этой группы наблюдения. Отмеченные изменения отражают развитие респираторного дистресс-синдрома с наличием гиалиновых мембран (в 10%), который является причиной быстрого наступления смерти у этих больных

В группе ТБ-ВИЧ наличие гиалиновых мембран выявлено не было, хотя признаки диффузного альвеолярного повреждения в отдельных случаях были отмечены.

ВЫВОДЫ

1. В настоящее время туберкулез в Оренбургской области является основным вторичным заболеванием, регистрируемым у больных с ВИЧ-инфекцией (86,7%), прогресси-рование которого является непосредственной причиной смерти в 80,6% случаев. Сочетанная патология ТБ-ВИЧ от всех вновь выявленных больных туберкулезом регионе прогрессивно увеличивается (от 0,9% в 2001 г. до 16% в 2010 г.).

2. Независимо от первичности инфицирования, среди больных сочетанной патологией в Оренбургской области преобладают городские жители, мужчины молодого возраста от 20 до 39 лет, имеющие низкую приверженности к лечению с наркоманией и алкоголизмом в анамнезе. При этом группу ТБ-ВИЧ составляют лица БОМЖ, неоднократно находившиеся в местах лишения свободы, с хронической алкогольной интоксикацией. В группе ВИЧ-ТБ преобладают социально обеспеченные больные, путь инфицирования ВИЧ как парентеральный, так и половой и наркоманией в анамнезе.

3. Наблюдается преобладание генерализованного туберкулезного процесса у больных сочетанной патологией -58,9% (в группе ТБ-ВИЧ - 50%, в группе ВИЧ-ТБ - 60%), что связано с поздней диагностикой туберкулеза у этой категории пациентов. Клинические формы туберкулеза различаются в зависимости от первичности инфицирования. В группе ТБ-ВИЧ значительно чаще встречается ФКТ (26,8%) и казеозная пневмония (7,14%), в то время как в группе ВИЧ-ТБ - диссеминированный (17%), мили-арный (3,6%), и внелегочный (6,9%) туберкулез. Средняя продолжительность жизни пациентов в этих группах составляет 4 года и 11 мес. соответственно.

4. Клиническая картина туберкулеза у больных сочетанной патологией зависит от первичности инфицирования и стадии ВИЧ-инфекции. Для группы ТБ-ВИЧ характерно бессимптомное начало заболевания (40,7%), преобладание бронхолегочного синдрома, тогда как в группе ВИЧ-ТБ имеет место острое его начало (62,9%, р=0,01) и преобладание интоксикационного синдрома. В обеих группах уровень первичной лекарственной устойчивости одинако-го высокий, достигает 47-48% и не отличается от группы сравнения (47%).

5. Морфологическая картина в легких и других паренхиматозных органах при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции отражает прогрессирующий характер туберкулезного воспаления. В группе ТБ-ВИЧ всегда сохраняются признаки ранее существующего специфического про-

цесса, слабо или умеренно выраженная гранулематозная реакция. Тогда как для группы ВИЧ-ТБ характерно преобладание экссудативно-альтеративных изменений, выраженных признаков отграничения и организации гнойно-некротических фокусов воспаления. Во всех наблюдаемых группах имеет место лимфааденопатия, которая в группе ТБ-ВИЧ проявляется казеозным некрозом, а в группе ВИЧ-ТБ реактивной гиперплазией.

6. Морфологические изменения органов дыхания при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции в значительной степени зависят от наличия сопутствующих инфекционных заболеваний. В группе ТБ-ВИЧ преобладают бактериальные пневмонии, вызванные главным образом Stapfilococ-cus epidermidis, Stapfilococcus aureus (14%). В группе ВИЧ-ТБ наблюдаются пневмонии, вызванные смешанной микрофлорой представленнщй сапрофитными бактериями и дрожжеподобными грибами (48%).

7. Для больных сочетанной патологией туберкулеза и ВИЧ-инфекции характерно наличие структурно-функциональных изменений респираторного отдела легких осложняющие течение туберкулеза и влияющие на его исход. При этом в группе ТБ-ВИЧ чаще встречается ателектаз, эмфизема и очаговый внутриальвеолярный отек. В группе ВИЧ-ТБ, где сосудистые изменения наиболее выражены (эндо-, пан-, тромбоваскулиты) в 62,6% наблюдаются изменения, характерные для диффузного альвеолярного повреждения. Это объясняет быстрое развитие дыхательной недостаточности, которая в 50% случаев является причиной смерти у этой группы больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ

• Анализ эпидемической ситуации по сочетанной патологии и особенностей её клинического течения требует назначения обследования на туберкулез у всех выявленных больных ВИЧ-инфекцией с применением дополнительных методов обследования (УЗИ, компьютерной томографии, спиральной томографии) для исключения генерализации туберкулеза не зависимо от количества CD 4 лимфоцитов.

• Рекомендовать на основе анамнеза и эпидемического расследования разделять больных сочетанной патологией ТБ-ВИЧ по первичности инфицирования ТБ или ВИЧ по причине различия в клинической картине и морфологических проявлениях туберкулеза.

• Рекомендовать считать туберкулез у больных на субклинической стадии ВИЧ-инфекции как основное заболевание. На стадии вторичных заболеваний и в терминальной стадии считать СПИД основным заболеванием, а туберкулез вторичным.

• Рекомендовать всем вновь выявленным больным с сочетанной инфекцией ТБ-ВИЧ применять ускоренные методы выявления лекарственной устойчивости МБТ (метод ПЦР в реальном времени, Gene Expert, GenoType MTBDRplus) для наиболее быстрого назначения адекватного режима химиотерапии. Это объясняется высокой региональной МЛУ и высокой МЛУ в контингентах больных сочетанной патологией.

• Рекомендовать применять бактериологические и молеку-лярно-генетические методы диагностики неспецифических инфекционных заболеваний всем больным сочетанной патологией ТБ-ВИЧ. А при морфологическом исследовании операционного, биопсийного и секционного материала применять дополнительные окраски (Циль-Нильсен для срезов, реактив Шиффа, окраска по Грамму и др) с целью дифференциальной диагностики (при отсутствии черт специфичности морфологической картины) туберкулеза и других инфекционных заболеваний неспецифической природы.

• Наличие глубоких структурно-функциональных изменений респираторного отдела легких, наиболее выраженных в группе ВИЧ-ТБ и проявляющиеся клинически респираторным дистресс-синдромом взрослых, требует проведения интенсивной терапии в условиях реанимационных отделений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Михайловский A.M. Особенности патоморфологиче-ской картины туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией //Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвященная 75-летию СГМУ» / Приложение № 4 к журналу «Экология человека». -2007.-С. 19-20.

2. Михайловский A.M., Сазыкин В.Л. Особенности пато-морфологии менингоэнцефалита при ВИЧ-ассоциированном туберкулезе //Материалы XXIII межрегиональной научно-практической конференции фтизиатров /Ред. В.Л. Сазыкин - Оренбург, 2007. -С. 53-57.

3. Михайловский A.M., Сазыкин В.Л. Особенности пато-морфологической картины туберкулеза в сочетании с ВИЧ инфекцией //Туберкулёз в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - М.: ООО «Идея», 2007. - С. 375.

4. Михайловский A.M. Особенности патом орфологиче-ской картины туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией //Аллергология и иммунология. - 2007. -Т. 8. - № З.-С. 249.

5. Михайловский A.M. Патоморфологические особенности сочетанной инфекции СПИД и туберкулеза в условиях региона неблагополучного по этим заболеваниям // Материалы XXIV областной научно-практической конференции фтизиатров /Ред. В.Л. Сазыкин - Оренбург, 2008. - С. 46-48.

6. Михайловский A.M. Патоморфологические особенности течения туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции //Материалы XXV (юбилейной) областной научно-практической конференции фтизиатров /Ред. В.Л. Сазыкин - Оренбург.: ООО Руссервис, 2009. -

С. 20-24.

7. Михайловский А.М. Патоморфология туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (по данным аутопсий) //Материалы III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Туберкулез с лекарственной устойчивостью микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией». -М.Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2009. - С. 6869.

8. Sazykin V., Mihailovskiy A. Pathomorphologic peculiarities of tuberculosis of HIV-infected patients in the unfavourable epidemiologic conditions for both diseases // Europ.Resp.J. — 2009. — Vol. 34. — Supplément 53. --Réf. E3320.

9. Михайловский A.M., Петртщев A.В. Анатомические основы и возможности диагностики поражения лимфатических узлов грудной полости при туберкулёзе легких и ВИЧ-инфекции //Морфологические ведомости.—2009. — №3. — С. 99-101.

10. Михайловский А.М., Сазыкин B.JI. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в условиях неблагоприятной эпидемической обстановки по обоим заболеваниям //Сборник трудов XIX Национального Конгресса по болезням органов дыхания. — М.: ДизайнПресс, 2009.— С. 16-17.

11. Михайловский А.М. Клинико-патоморфологическая картина туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (по данным аутопсий) //Научные труды (К 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора М.М. Авербаха). Под ред. В.И. Литвинова. - М: МНПЦБТ. — 2010. — С. 250-253.

12. Михайловский А.М. Морфологическая диагностика вторичных заболеваний на поздних стадиях ВИЧ-инфекции //Материалы XXVI областной научно-практической конференции фтизиатров /Ред. B.JI. Сазыкин - Оренбург.: ООО Руссервис, 2010. - С. 33-37.

13. Михайловский A.M. Туберкулез как вторичное заболевание у пациентов с ВИЧ-инфекцией в Оренбургской области //Информационный Архив - 2010. - Т. 4. -№2.-С. 102-104.

14. Сазыкин B.JI., Спиридонова Л.Г., Тен М.Б., Михайловский A.M. Современные тенденции эпидемиологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции в Оренбургской области //Информационный Архив - 2010. - Т. 4. - №2. -С. 110-112.

15. Михайловский A.M. Обусловленность параметров умерших организмов, имевших ВИЧ-инфекцию и туберкулез //Вестник Оренбургского государственного университета. - 2011. - №1(120). - С. 160-162.

16. Михайловский A.M., Сазыкин B.JI. Эпидемиология и патоморфология туберкулеза как вторичного заболевания у пациентов с ВИЧ-инфекцией в условиях региона, неблагополучного по обеим инфекциям // Сборник материалов II Международной научно-практической конференции «Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции». - Гомель.: ОДО «Белпечать», 2011. - С.143-146.

17. Михайловский A.M., Сазыкин B.JI., Лепеха Л.Н. Эпидемическая ситуация по сочетанной патологии ТБ-ВИЧ в Оренбургской области //Туберкулез и болезни легких - 2011. - №5. - С. 47-48.

Отпечатано в типографии ИП Кострицын Формат 64x80/16. Бумага офсетная Заказ №89, тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

В последнее десятилетие ситуация по туберкулезу в России остается напряженной (Соловьев И.П., 1999, Ерохин В.В., Пунга В.В., 2002;, Сон И.М., 2003; Мишин В.Ю., 2005; Стародубов В.И., Шилова М.В., 2009). Важнейшая роль в ухудшении эпидемической ситуации по туберкулезу принадлежит высокому риску его развития у лиц с иммунодефицитом, прежде всего у больных ВИЧ/СПИДом (Ерохин В.В., Корнилова З.Х., 2005; Покровский B.Bi, 2005; Нанн 2003, 2005; Фролова О.П., 2009). Создание единого регистра случаев туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией, позволило установить четкую взаимосвязь роста заболеваемости туберкулезом с ростом уровня ВИЧ-инфицированности (Фролова О.П., 2003, 2009). В докладе объединенной программы ООН по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС/ВОЗ, 2009) сочетанная патология ВИЧ и туберкулеза (ТБ) названа коинфекцией. При высокой распространенности у населения« микобактерий туберкулеза (МБТ), ВИЧ-инфекция способствует переходу состояния инфицированности в заболевание туберкулезом, так как иммунная система утрачивает способность задерживать распространение МБТ из очагов туберкулезной инфекции. В плане реактивации особенно значимы большие остаточные посттуберкулезные изменения (Ерохин В.В., Корнилова З.Х., Алексеева Л.П., 2005).

Туберкулез как вторичное заболевание при ВИЧ-инфекции по Российской Федерации составляет от 56% до 78%, а госпитальная смертность 43,0 - 89 % (Фролова О.П., 2003; Корнилова З.Х., Алексеева, Л.П., 2004; Батыров Ф.А., 2005). Приблизительно 11,4 миллионов человек во всем мире заражены туберкулезом и ВИЧ-инфекцией (WHO, 2005).

Анализ эпидемической ситуации в Оренбургской области за последние 10 лет показал, что в регионе выросла заболеваемость, распространенность и смертность от активного туберкулеза (Сазыкина И.Г., 2007, 2009). По данным областного противотуберкулезного диспансера заболеваемость туберкулезом в 2010 г. составила 113 на 100 тыс. населения, распространенность 217,9 на 100 тыс. населения, а смертность от активного туберкулеза — 12,1 на 100 тыс. населения.

На этом фоне отмечен значительный рост числа больных с ВИЧ-инфекцией. Первый случай ВИЧ-инфекции был зарегистрирован в области в 1996г. В последующие годы отмечен незначительный рост числа ВИЧ-инфицированных. С 2004 г. эпидемический процесс по ВИЧ-инфекции приобрел взрывной характер. По данным Оренбургского» центра' СПИД заболеваемость-ВИЧ-инфекцией в течении 5 лет резко увеличилась с 71,4 на 100 тыс. населения до 98,3 на 100 тысяч населения):

С 2001 г. стали регистрироваться случаи сочетанной патологии ТБ-ВИЧ,. рост числа которых был прямо пропорционален росту новых случаев ВИЧ-инфекции (в 2004 г. - 119 случаев, в 2008 г. - 360 случаев ТБ/ВИЧ). До 2004 г. среди вторичных заболеваний у пациентов с ВИЧ-инфекцией регистрировались в основном: саркома Капоши (32,0-37,6%), г цитомегаловирусная инфекция (24,0-31,0%), генерализованные бактериальные инфекции (20,0-26,8%), включая туберкулез. С 2004* г. по настоящее время- основным вторичным, заболеванием при ВИЧ-инфекции становится туберкулез, который более чем в 80% является причиной смерти. По данным областного противотуберкулезного диспансера и> областного центра СПИД заболеваемость ТБ-ВИЧ в 2009г. в области составила 12,2 на 100 тысяч населения, что более чем в два раза превышает показатель по Российской Федерации - 6,2 на 100 тыс. населения (Фролова О.П., 2010), распространенность — 37,5 на 100 тыс. населения и смертность - 9,8 на 100 тыс. населения.

Проведенные диссертационные исследования в основном характеризуют особенности клинического течения туберкулеза при поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также дают оценку иммунологическому статусу этих пациентов в динамике.

Сложившиеся в настоящее время эпидемиологические показатели по сочетанной патологии ТБ-ВИЧ, ситуация галопирующего роста этой патологии требуют анализа факторов и выявления причин способствующих ухудшению эпидемической ситуации по сочетанной патологии. Высокая смертность больных сочетанной патологией ТБ-ВИЧ делает актуальным изучение особенностей морфологических изменений течения туберкулеза в условиях региона с неблагоприятной эпидемической ситуацией по обоим заболеваниям.

Цель исследования: оценить особенности эпидемической ситуации и дать характеристику клинико-морфологических проявлений туберкулеза, сочетанного с ВИЧ-инфекцией в условиях Оренбургской области. Задачи исследования:

1. Оценить эпидемическую ситуацию по туберкулезу в Оренбургской области и изучить причины её ухудшения за последние 10 лет.

2. Оценить эпидемическую. ситуацию по сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции с применением расширенного, многофакторного анализа в Оренбургской области за последние 10 лет.

3. Изучить особенности клинических проявлений туберкулеза, у больных сочетанной патологией в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции и первичности туберкулеза и ВИЧ-инфекции.

4. Изучить на аутопсийном материале особенности патоморфологии туберкулеза у больных с наличием ВИЧ-инфекции.

5. Дать характеристику морфологическим изменениям органов дыхания у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией и одновременно с другими инфекционными заболеваниями и оценить структурно-функциональные изменения респираторного отдела. Научная новизна исследования:

• Впервые проведена оценка эпидемической ситуации по туберкулезу, сочетанному с ВИЧ-инфекцией в Оренбургской области, с применением многофакторного анализа за последние 10 лет и выявлены причины ухудшения эпидемической ситуации по туберкулезу в регионе.

• Впервые изучен патоморфоз и клинические проявления туберкулезного воспаления в зависимости от первичности и стадии ВИЧ-инфекции на примере Оренбургской области.

• Впервые на большом аутопсийном материале (129 случаев сочетанной патологии) проведено макро- и микроскопическое исследование развития туберкулеза в легких, других паренхиматозных органов, ЦНС, лимфатических узлов имеющее диагностическую значимость. Впервые дана морфологическая характеристика неспецифических инфекционных процессов, выявлены основные группы возбудителей, сопутствующих туберкулезному процессу в зависимости от первичности инфицирования ТБ и ВИЧ.

• Впервые описаны глубокие структурно-функциональные нарушения респираторного отдела легких и признаки развития диффузного альвеолярного повреждения (ДАП)' при остром- прогрессировании туберкулеза у больных с первичной ВИЧ-инфекцией:

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлено, что эпидемическая^ ситуация* по сочетанной патологии. ТБ-ВИЧ в Оренбургской области крайне неблагоприятна. В настоящее время туберкулез является вторичным заболеванием, регистрируемым у больных с ВИЧ-инфекцией в 86,7%, прогрессирование которого в 80,6% случаев приводит к летальному исходу. Заболеваемость сочетанной патологией составила в 2010 г. - 12,2 на 100 тыс. населения, распространенность 217,9 на 100 тыс. населения, а смертность от коинфекции - 12,1 на 100 тыс. населения, среди них -представители различных социальных групп с преобладанием молодых безработных мужчин (89;7%).

2. Особенностью течения сочетанной патологии является преобладание генерализованных форм туберкулезного процесса — 58,9%, что диагностируется клинически только в 5% - 10% случаев. В зависимости от первичности инфицирования ТБ или ВИЧ значительно отличаются структура клинических форм туберкулеза и его клинические проявления.

3. Характерные морфологические признаки туберкулезного воспаления у больных с ВИЧ-инфекцией отражают негативную фазу патоморфоза туберкулеза в легких и других паренхиматозных органах, ЦНС и лимфатических узлах, зависят от стадии ВИЧ-инфекции и первичности инфицирования ТБ или ВИЧ.

4. Тяжесть сочетанной патологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции в Оренбургской области усугубляется распространением полиэтиологических инфекционных заболеваний: преимущественно бактериальных в группе ТБ-ВИЧ и вызванных смешанной- флорой с преобладанием сапрофитов, дрожжеподобных грибов и вирусов в группе ВИЧ-ТБ.

5. У больных коинфекцией выявлены- глубокие структурно-функциональные нарушения', респираторного отдела легких, различающихся в группах по первичности инфицирования- наиболее выраженные в группе ВИЧ-ТБ и соответствующие. диффузному альвеолярному повреждению

Практическое значение

Проведен анализ факторов; влияющих на ухудшение; эпидемической ситуации по туберкулезу в Оренбургской? области за 10 последних лет. Выявлено; что одной из значимых причин этого является распространение ВИЧ-инфекции. Проведенное эпидемиологическое исследование сочетанной патологии ТБ-ВИЧ может стать основой для разработки: организационных мероприятий по борьбе с туберкулезом, направленных, на снижение резервуара^специфической инфекции в Оренбургской области.

Выделены группы больных сочетанной патологией туберкулеза и ВИЧ-инфекции в зависимости от первичности инфицирования (ТБ-ВИЧ и ВИЧ-ТБ). В этих группах выявлены различия; вг эпидемиологии, клинике и патоморфологии туберкулеза, имеющие большое значение для оптимизации диагностики и лечения больных коинфекцией.

Полученныы новые данные о неспецифических (инфекционных и структурно-функциональных) изменених в легочной ткани, которые отличаются в группах по первичности инфицирования и определяют тактику обследования, и имеют значение для назначения адекватного лечения пациентов с сочетанной патологией ТБ-ВИЧ, а также прогнозирования исхода заболевания.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке документов и используются в процессе обучения* и практической деятельности:

• Информационное письмо «Об исполнении приказа № 666 от 15.05.2007г. «Об обеспечении скрининга на туберкулез и химимиопрофилактики туберкулеза у пациентов с ВИЧ-инфекцией» 2008-2009 гг.

• " Обучающий курс для- фтизиатров и врачей инфекционистов

Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией» (Оренбург, 25-29 июня 2007 г.).

Используются в работе клинико-диагностического отделения Оренбургского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями.

• • Используются в учебном процессе Оренбургской государственной медицинской академии при чтении лекций и проведении практических занятий- при изучении темы «Патологическая анатомия и патоморфоз туберкулеза в современных условиях».

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на следующих научных и научно-практических съездах, конгрессах, конференциях, семинарах, совещаниях:

1. XXIII межрегиональная- научно-практическая конференция фтизиатров Оренбургской области (Оренбург, 15 марта 2007 г.).

2\ VIII Российский съезд фтизиатров (Москва, 6-8 июня 2007 г.).

3. Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Надзор инфекционных заболеваний в Баренц регионе, посвященная 75-летию СГМУ» (Архангельск, 21-22 июня 2007 г.).

4. Обучающий курс для фтизиатров и врачей инфекционистов «Туберкулез, сочетанный с ВИЧ-инфекцией» (Оренбург, 25-29 июня 2007 г.).

5. XXIV областная1 научно-практическая конференция фтизиатров (Оренбург, 20 марта-2008 г.).

6. XXV (юбилейная) областная научно-практическая конференция фтизиатров (Оренбург, 26 марта 2009 г.).

7. III Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Туберкулез с лекарственной устойчивостью-микобактерий у больных ВИЧ-инфекцией» (Москва, 12-13 мая 2009 г.).

8. 19th EUROPEAN RESPIRATORY SOSIETY (ERS) Annual Congress (Vienna 2009, Austria, September 12-16):

9. Всероссийская научная- конференция «Клиническая анатомия и экспериментальная хирургия в XXI веке» (Оренбург, 14—16 октября 2009 г.).

10.XIX Национальный Конгресс по болезням органов дыхания* (Москва, 10-13 ноября 2009> г.).

11. XXVI областная научно-практическая конференция фтизиатров (Оренбург, 18 марта 2010 г.).

12. IV областная научно-практическая конференция по проблемам ВИЧ-инфекции (Оренбург, 15 октября 2010 г.).

13.Конференция, посвященная 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора М.М. Авербаха (Москва, 15 февраля 2010г.).

14. VIII областная научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные проблемы инфекционной патологии» (Оренбург, 1314 мая 2010г.).

15.Конференция по вопросам взаимодействия в диагностике, лечении, профилактике ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний (Оренбург, 25 марта 2011г.).

16.ХХУП областная научно-практическая конференция фтизиатров (Оренбург, 24 марта 2010 г.).

17.IV областная научно-практическая конференция по проблемам ВИЧ-инфекции (Оренбург, 15 октября 2010 г.).

18.11 Международная конференция «Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции» (Республика Беларусь, Гомель, 1213 мая 2011 г.).

19.1Х съезд фтизиатров России (Москва 1-3 июня 2011 г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 5 статей в журналах, включенных в перечень периодических изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав (в том числе — трех глав собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Текст диссертационного исследования изложен на 198 страницах машинописи, содержит 19 таблиц и иллюстрирован 54 рисунками. В списке литературы 212 источников, в том числе 82 — зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. В настоящее время туберкулез в Оренбургской области является основным вторичным заболеванием, регистрируемым у больных с ВИЧ-инфекцией (86,7%), прогрессирование которого является непосредственной причиной смерти в 80,6% случаев. Сочетанная патология ТБ-ВИЧ от всех вновь выявленных больных туберкулезом регионе прогрессивно увеличивается (от 0,9% в 2001 г. до 16% в 2010 г.).

2. Независимо от первичности инфицирования, среди больных сочетанной патологией в Оренбургской области преобладают городские жители, мужчины молодого возраста от 20 до 39 лет, имеющие низкую приверженность к лечению с наркоманией и алкоголизмом в анамнезе. При этом группу ТБ-ВИЧ составляют лица БОМЖ, неоднократно находившиеся в местах лишения свободы, с хронической алкогольной интоксикацией. В группе ВИЧ-ТБ преобладают социально обеспеченные больные, путь инфицирования ВИЧ как парентеральный, так и половой и наркоманией в анамнезе.

3. Наблюдается преобладание генерализованного- туберкулезного процесса у больных сочетанной патологией — 58,9% (в группе1 ТБ-ВИЧ -50%, в группе ВИЧ-ТБ - 60%), что связано с поздней диагностикой туберкулеза у этой категории пациентов. Клинические формы, туберкулеза различаются в зависимости от первичности инфицирования. В группе ТБ-ВИЧ значительно чаще встречается ФКТ (26,8%) и казеозная пневмония (7,14%), в то время как в группе ВИЧ-ТБ - диссеминированный (17%), милиарный (3,6%), и внелегочный (6,9%) туберкулез. Средняя продолжительность жизни пациентов в этих группах составляет 4 года и 11 мес. соответственно.

4. Клиническая картина туберкулеза у больных сочетанной патологией зависит от первичности инфицирования и стадии ВИЧ-инфекции. Для группы ТБ-ВИЧ характерно бессимптомное начало заболевания (40,7%), преобладание бронхолегочного синдрома, тогда как в группе ВИЧ-ТБ имеет место острое его начало (62,9%, р=0,01) и преобладание интоксикационного синдрома. В обеих группах уровень первичной лекарственной устойчивости одинаково высокий, достигает 47-48% и не отличается от группы сравнения (47%).

5. Морфологическая картина в легких и других паренхиматозных органах при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции отражает прогрессирующий характер туберкулезного воспаления: В группе ТБ-ВИЧ всегда сохраняются признаки ранее существующего специфического > процесса, слабо или умеренно выраженная гранулематозная реакция. Тогда как для группы ВИЧ-ТБ характерно преобладание экссудативно-альтеративных изменений, выраженных признаков отграничения и организации гнойно-некротических фокусов воспаления. Во всех наблюдаемых группах имеет место лимфааденопатия, которая в группе ТБ-ВИЧ проявляется казеозным некрозом, а в группе ВИЧ-ТБ реактивной гиперплазией.

6. Морфологические изменения органов дыхания при сочетании туберкулеза и ВИЧ-инфекции в значительной степени зависят от наличия сопутствующих инфекционных заболеваний. В группе ТБ-ВИЧ преобладают бактериальные пневмонии, вызванные главным образом Stapfilococcus epidermidis, Stapfilococcus aureus (14%). В группе ВИЧ-ТБ наблюдаются пневмонии, вызванные смешанной' микрофлорой представленнщй сапрофитными бактериями и дрожжеподобными грибами (48%).

7. Для больных сочетанной патологией туберкулеза и ВИЧ-инфекции характерно наличие структурно-функциональных изменений респираторного отдела легких осложняющие течение туберкулеза и влияющие на его исход. При этом в группе ТБ-ВИЧ чаще встречается ателектаз, эмфизема и очаговый внутриальвеолярный отек. В группе ВИЧ-ТБ, где сосудистые изменения наиболее выражены (эндо-, пан-, тромбоваскулиты) в 62,6% наблюдаются изменения, характерные для диффузного' альвеолярного повреждения. Это объясняет быстрое развитие дыхательной недостаточности, которая в 50% случаев является причиной смерти у этой группы больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Анализ эпидемической ситуации по сочетанной патологии и особенностей её клинического течения требует назначения обследования на туберкулез у всех выявленных больных ВИЧ-инфекцией с применением дополнительных методов обследования (УЗИ, компьютерной томографии, спиральной томографии) для исключения генерализации туберкулеза не зависимо от количества CD 4 лимфоцитов.

2. Рекомендовать на основе анамнеза и эпидемического расследования разделять больных сочетанной патологией ТБ-ВИЧ по первичности инфицирования ТБ или ВИЧ по причине различия в клинической картине и морфологических проявлениях туберкулеза.

3. Рекомендовать считать туберкулез у больных на субклинической стадии ВИЧ-инфекции как основное заболевание. На стадии вторичных заболеваний и в терминальной стадии считать СПИД основным заболеванием, а туберкулез вторичным.

4. Рекомендовать всем вновь выявленным больным с сочетанной инфекцией ТБ-ВИЧ применять ускоренные методы выявления лекарственной устойчивости МВТ (метод ПЦР в реальном времени, Gene Expert, GenoType MTBDRplus) для наиболее быстрого назначения адекватного режима химиотерапии. Это объясняется высокой региональной МЛУ и высокой МЛУ в контингентах больных сочетанной'патологией.

5. Рекомендовать применять бактериологические и молекулярно-генетические методы диагностики неспецифических инфекционных заболеваний всем больным сочетанной' патологией ТБ-ВИЧ. А при морфологическом исследовании операционного, биопсийного и секционного материала применять дополнительные окраски (Циль-Нильсен для срезов, реактив Шиффа, окраска по Грамму и др) с целью дифференциальной диагностики (при отсутствии черт специфичности морфологической картины) туберкулеза и других инфекционных заболеваний неспецифической природы.

6. Наличие глубоких структурно-функциональных изменений респираторного отдела легких, наиболее выраженных в группе ВИЧ-ТБ и проявляющиеся клинически респираторным дистресс-синдромом взрослых, требует проведения интенсивной терапии в условиях реанимационных отделений.