Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клиники и диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами

На правах рукописи

ОСКАНОВА Резида Суламбековна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ В-КЛЕТОЧНЫМИ

ЛНМФОМАМИ

Специальность 14 00 05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003056836

На правах рукописи

ОСКАНОВА Резида Суламбековна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ В-КЛЕТОЧНЫМИ

ЛИМФОМАМИ

Специальность 14 00 05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Государственном Образовательном Учреждении Высшего Профессионального Образования «Российский Государственный Медицинский Университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Кацдвдат медицинских наук

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник

Сторожаков Геннадий Иванович

Лепков Сергей Владиславович

Струтынский Андрей Владиславович

Тумян Гаяне Сепуговна

Ведущее учреждение:

Смоленская государственная медицинская академия Защита диссертации состоится «_»__2007 г в

часов на заседании

Диссертационного совета К 208 072 01 при Российском Государственном Медицинском Университете по адресу. 117997, Москва, ул Островитянова, д 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета

Автореферат разослан «_

2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Л В Губский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В последние годы все большее внимание специалистов привлекает проблема хронических вирусных гепатитов и особенно хронического вирусного гепатита С (ВГС) Широкая распространенность, неуклонный рост числа заболевших в популяции, высокая частота формирования цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и развитие различных внепеченочных проявлений, определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [Bellentani S et al, 2005] Заболеваемость гепатитом С характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15% Ожидается, что в начале наступившего столетия число умерших от гепатита С будет больше, чем от ВИЧ-инфекции В настоящее время число инфицированных вирусом гепатита С как минимум в 3 раза больше, чем ВИЧ-инфицированных

Зачастую врачам приходится сталкиваться с комбинированной патологией хронический гепатит С диагностируется у больных алкоголизмом, хроническим гепатитом В, вирусом иммунодефицита, терминальными стадиями болезней почек и т д Особую проблему представляют больные неходжкинскими В-клеточными лимфомами (B-HXJI) и хроническим гепатитом С Обобщение большого числа эпидемиологических исследований показало, что частота выявления HCV-инфекции среди больных В-клеточными неходжкинскими лимфомами составляет в среднем около 13%, со значительными колебаниями в зависимости от региона исследования и превышает среднюю частоту HCV-инфекции в популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [Bellentani S et al. 2005, Mazzaro С et al. 2005, Negri E et al 2004,]. В литературе накоплено большое количество данных о клиническом течении и хронического гепатита С, и неходжкинских В-клеточных лимфом Однако развитие и течение этих двух заболеваний у одного пациента остаются

малоизученной проблемой В литературе не выделено клинических особенностей совместной патологии Имеющиеся немногочисленные исследования этой популяционной группы демонстрируют трудность в диагностики хронического гепатита С Кроме того, в настоящее время, широко обсуждается роль вируса гепатита С в процессе возникновения и развития некоторых типов неходжкинских В - клеточных лимфом В ряде зарубежных стран уже используется понятие «НСУ-ассоциированные лимфомы» [Раускэ 8 е1 а1,2004, Е е1 а1. 2004, Маггаго С а а! 2005, ТакевЬпа М ^ а1,2006] Это особенно актуально, так как за последние 10 лет заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) в России увеличилась в 2 раза, и составила 2,7% от всей онкологической заболеваемости, а смертность составляет 2,3% случаев смерти от новообразований Причины такого роста числа больных НХЛ в настоящее время не известны

Таким образом, актуальность изучения сочетанной патологии -хронический гепатит С у больных НХЛ, очевидна Актуален поиск новых диагностических критериев, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику в данной популяции больных

Цель исследования: изучить клиническую картину хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами Изучить клинико-лабораторные и морфологические особенности неходжкинских В-клеточных лимфом на фоне ПСУ- инфекции На основании комплекса проведенных клинических и лабораторно-инструментальных исследований больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С разработать программу рационального обследования данной группы больных

Задачи исследования: 1 Оценить среднюю продолжительность времени от момента верификации хронического гепатита С до постановки диагноза неходжкинские В-клеточные лимфомы

2 На основании анамнеза, физикального и лабораторно -инструментального обследования, изучить и охарактеризовать клиническую картину хронического гепатита С у больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами

3 Оценить чувствительность и специфичность традиционных методов диагностики хронического гепатита С (ИФА, ПЦР) у больных неходжкинскими В -клеточными лимфомами

4 На основании анамнеза, физикального и лабораторно -инструментального обследования изучить и охарактеризовать морфологические и клинико-лабораторные особенности неходжкинских В- клеточных лимфом у пациентов с хроническим гепатитом С

5 На основании комплексного клинического и лабороторно-инструментального обследования больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С разработать программу рационального обследования данной группы больных

Научная новизна работы:

Впервые среди отечественных работ проведено комплексное клинико-лабораторное и морфологическое обследование больных с комбинированной патологией хронический гепатит С и неходжкинские В клеточные лимфомы Охарактеризованы основные клинические проявления хронического гепатита С у пациентов с неходжкинскими В-клеточными лимфомами более частое выявление таких клинических синдромов как астенический и гепатомегалии Показано наличие достоверных различий между основными показателями цитолитического синдрома у пациентов выделенных групп Впервые разработан алгоритм диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами Показана целесообразность верификации генетического материала вируса в ткани опухоли и проанализированы возможности различных методов (полимеразная цепная реакция, иммуногистиохимический метод) обнаружения вируса гепатита С в

опухолевой ткани у больных HXJI. Впервые продемонстрировано своеобразие клинической картины неходжкинских В-клеточных лимофом у больных хроническим гепатитом С достоверно более частое поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы, печени и костного мозга. Показано наличие морфологических особенностей опухолевых клеток, которые обнаруживаются при цитологическом исследовании опухолевого биоптата и и могут указывать на присутствии вируса гепатита С в клетке Практическая значимость:

На основании оценки данных специфичности и чувствительности различных методов диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими B-клеточными лимфомами разработан комплекс диагностических мероприятий для выявления HCV - инфекции у данной категории пациентов Выявлены клинико-морфологические особенности течения Неходжкинских B-клеточных лимфом у больных на фоне хронического гепатита С

Внедрение в практику. Результаты исследования используются на кафедре Госпитальной Терапии №2 Государственного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования Российского Государственного Медицинского Университета Минздрава России при обследовании и лечении пациентов с хроническим гепатитом С и НХЛ, и в практической деятельности ГУ Российского Онкологического Научного Центра им НН Блохина

Апробация материалов диссертации. Основные положения работы доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной терапии №2 лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ МЗ РФ и клинической больницы МСЧ №1 AMO ЗИЛ. Материалы диссертации доложены на X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, апрель 2005)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ

Структура ii объем диссертации.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 12 рисунками и содержит 18 таблиц Библиография включает 94 источников отечественной и иностранной литературы Продемонстрирован 1 клинический пример

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование были включены больные неходжкинскими В-клеточными лимфомами (В-НХЛ), обследованные в период с 2003 по 2006 гт Диагноз неходжкинская В-клеточная лимфома, устанавливался на основании цитологического, гистологического и иммунофенотшического исследования опухолевой ткани, в соответствии с классификацией REAL (1994г) и Всемирной Организации Здравоохранения (2001 г) Всем пациентам был проведен комплекс обязательных обследований, уточняющих степень распространения заболевания Одновременно все больные В-НХЛ проходили исследования, по единой схеме, разработанной для верификации хронического вирусного гепатита С Дополнительные обследования позволили исключить ряд состояний и заболеваний, которые могли оказать влияние на течение, клиническую картину вирусного гепатита С (циррозы печени различной этиологии, гепатоцеллюлярная карцинома, наследственно-обусловленные обменные заболевания печени и т д )

В работу вошли результаты 104 больных неходжкинской В-клеточной лимфомой После проведенного обследования было выделено 2 группы В I группу вошло 54 пациента с неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С, II группу составили 50 больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами, без сопутствующей HCV - инфекции Пациенты,

отобранные в исследование, противоопухолевое и противовирусное лечение ранее не получали

Клиническое обследование включало в себя оценку эпидемиологического анамнеза, характера жалоб пациентов, данных физикального обследования, на основании которых были выделены основные клинические синдромы

Клинический анализ периферической крови с подсчетом форменных элементов в единице объема проводился многократно всем пациентам, включенным в исследование Анализ периферической крови проводился на автоматизированной системе «Coulter - 1200» (Франция) с применением реагентов одноименной фирмы

Биохимическое исследование сыворотки крови проводились по стандартной методике на многофункциональном биохимическом анализаторе «Labsystem - М2340» (Финляндия) с применением соответствующих реактивов одноименной фирмы Выполнялись тесты с определением параметров, отражающих основные лабораторные синдромы, ассоциированные с патологией печени (цитолитический синдром, холестатический синдром, имуновоспалительный синдром,

белковосинтетическая функция) У всех больных хроническим гепатитом С определялись ферритин, церулоплазмин и альфа-фетопротеин сыворотки крови.

Улыпрасонографическое исследование органов брюшной полости проводилось на многофункциональном ультразвуковом эхо - томографе "PHILIPS - 2000 Medicine System" (Германия) с применением секторальных датчиков с частотой от 3.5 до 5 0 MHz

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводилось на аппарате «SM-R 2000» Германия по стандартной методике

Иммуноферментный анализ (ИФА) с определением в сыворотке крови маркеров (антигенов/антител) HBV, HCV, HDV, HIV MI, а также ANA, SMA, LKM-1 - проводился на автоматизированном анализаторе «Humarieder -2000А» фирмы «Human» (Германия)

Полимеразная цепная реакция (ПЦР): Качественное и количественное определение РНК ВГС (HCV RNA) в сыворотке крови и в опухолевой ткани пациентов осуществлялось методом полимеразной цепной реакции на стандартном оборудован™ фирмы "Biometra - III" (Германия) Количественное определение HCV RNA, проводилось с помощью компьютеризированной программы "PCR - Arix 2000"

Определение генотипа вируса гепатита С проводилось по стандартной методике с использованием праймеров предоставленных ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ Имелась возможность автоматического определения 6 основных типов вируса и их подтипов

Иммуногистиохимическое исследование (ИГХ) парафиновых срезов опухолевой ткани (лимфатический узел) с использованием меченых AT к Е2-HCV Исследование проводилось по стандартной методике, с использованием панели МКА (коммерческий набор фирмы Virostat, Portland, USA)

По показаниям дополнительно проводились: эзофагогастроскопия (ЭКДС), фиброколоноскопия (ФКС), фиброларингоскопию, бронхоскопия, компьютерная томограмма (KT) и/или МРТ головного мозга, радиоизотопное исследование костной системы с обязательным рентгенологическим контролем подозрительных очагов

Статистическая обработка данных проводилась на компьютере с помощью программ Excel 7,0 и Statistica 6,0 Для каждой серии результатов вычисляли среднее арифметическое (М), ошибку среднего (т) и, в ряде случаев, стандартное отклонение (о) Кроме того, для показателей с неправильным распределением вычисляли медиану В таблицах и графиках результаты представлены в виде Mim Для сравнения средних величин использовали t-критерий Стъюдента Для показателей с неправильным распределением проверка гипотезы о равенстве двух средних производилась с помощью теста Манна - Уитни Для оценки корреляции были использованы непараметрические методы, в частности, корреляционный анализ Спирмена Сравнительный анализ непараметрических признаков производился по

таблицам сопряженности признаков, с использованием критерия %2 С целью выявления факторов, имеющих независимое значение, был применен многофакторный логистический регрессионный анализ За уровень достоверности статистических показателей принято р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нозологический состав больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами вошедших в исследование представлен в таблице 1

Таблица 1 Нозологический состав пациентов с НХЛ.

Вариант лимфом Общая группа п=104 I п=54 абс(%) II п=50 абс(%)

Диффузная крупноклеточная лимфома 46 (44%) 27 (50%) 19(38%)

Фолликулярная лимфома I степени II степени III степени 36 (35%) 17 6 13 20 (37%) 9 1 10 16 (32%) 8 4 4

Лимфома зоны мантии 8 (8%) 3 (5%) 5 (10%)

Лимфоплазмоцитрная лимфома 2 (2%) 1(2%) 1 (2%)

Лимфома маргинальной зоны - MALT - лимфома - селезенки 5 (5%) 0 2(4%) 3(6%)

Лимфома Беркитта 7 (7%) 3 (5%) 4 (8%)

Распределение больных по полу и возрасту в отобранной группе (п=104) было следующим, средний возраст пациентов составил 59,4+14,4 лет, 40 (38%) женщин и 64 (62%) мужчины При анализе возрастного состава по группам, выявлено, что в группе больных хроническим гепатитом С и неходжкинскими В-клеточными лимфомами пациентов (I группа) моложе 50 лет было 28 (52%) больных, что достоверно выше, чем в группе больных В-НХЛ без хронического гепатита С (II группа) - 13( 26%) больных (р = 0 02) В то время как, больше половины 37 (74%) пациентов II группы были старше 50 лет (р =

0 01) В изученных нами исследованиях, средний возраст больных ВГС и В-НХЛ также колебался в пределах 43-49 лет, что соответствует среднему возрасту больных хроническим гепатитом С, обследованных в различных гепатологических центрах мира

Распределение больных неходжкинскими В -клеточными лимфомами по возрасту и полу представлено в таблице 2.

Таблица 2 Распределение больных по возрасту и полу (п=104).

Группа Пол абс (%) Возраст абс. (%)

Мужчины женщины медиана <40 41-50 51-60 >60

I п=54 28 (52%) 26(48%) 49,2 10* (18%) 18* (33%) 15 (28%) 11 (20%)

II п=50 36 (72%) 14 (28%) 56,2 4* (8%) д* (18%) 14 (28%) 23 (46%)

( * при р < 0,05)

Проведенный нами эпидемиологический анализ группы пациентов с неходжкинскими В-клеточными лимфомами инфицированных вирусом гепатита С, позволил установить возможные факторы инфицирования, только у 25 (46%) пациентов (рисунок 1) Полученные нами результаты, демонстрируют преобладание, в исследуемой группе, двух возможных источников заражения вирусным гепатитом С (17/25 больных, 68%) 9 пациентам проводилось переливание компонентов крови (9/25,36%) и 8 больных указывали на различные оперативные вмешательства (8/25,32%). На наличие в анамнезе гемотрансфузий и парентеральных медицинских вмешательств чаще указывали пациенты с длительностью заболевания вирусным гепатитом С 10 и более лет (12/17 больных, 70%) В то время, как инъекционная наркомания (3/25,12%), пирсинг и татуировки (4/25,16%), как пути возможного инфицирования, чаще встречались у пациентов с длительностью инфицирования до 5 лет (4 из 7 пациентов) Наши результаты

подтверждаются также литературными данными о значительно меньшем проценте встречаемости такого пути инфицирований при хроническом гепатите С, как половой |Bonko\sky U.L. el aL 2001 :Лпросниа 3!, Игнатова T.M., 2002, j. Так, если по литературным данным половой путь инфицироваШя Осуждается у 50-60% пациентов с хроническим гепатитом В, то при хроническом шпатите С этот показатель ни превышает 13%. в нашем исследовании 2%.

Рисунок I. Возможные факгоры риска н пфицирования больных Хроническим гепатитом С (п=54)

П Переливание крови и ее компонентов

7% s% 2% 63 Стоматологические

манипуляции

□ Оперативные вмешательства

И Татуаж,пирсинг

54%

□ В/внаркотики НПоловой путь

□ Не известно

О длительности Заболевания, в большинстве случаев, представлялось возможным судить лишь на основании анамнестическим сведений о вероятных факторах риска инфицирования или данных медицинской документации. Среди обсле лова иных лип только у 2 больных ранее был диагностирован острый гепатит С. Хронический гепатит С, у 33 (61%) больных, был диагностирован в различные сроки до развития у них B-HXJ1, а у 21 (39%) пациентов хроническая I [(.'V- инфекция была выявлена одновременно с Нехо джки не кой В - клеточной лим([юмой (.рисунок 2). У 9 (9/33; 27%) пациентов длительность течения хронического гепатита С, 6шт меньше 5 лет, в среднем 2,5±0,9 (М±п) лет, до диагностирования I [XJL у 10 (10/3.V 30%)- от

5 до Ю лет (всреднем 8,1-1,0 лот) и у 14 ( 14/33; 42%) больных - от 1! до [5 лет и более (в среднем ¡3,5X0,8). Полученные результаты исследования, свидетельствуют о позднем расвезнавании вирусного гепатита С, уже на стадии хронизации и соответствуют данным литературы, свидетельствующим о диагностировании хронически 1-о генатита С в среднем через 10-15 лег, после заражения

Рисунок 2. Распределение больных НХЛ но длительности течении вирусного [ сианпа С (п=54)

В от5 лет 0 от 5 до 10 лет □ большеЮлет □неизвестно

до 5 лет от 5-10 лет более 10 лет не известно

При ыногофакторном логистическом регрессионном анализе независимыми и значимыми факторами риска развития неходжкивских В-клсточных лимфом были женский пол ("/, 14,35;р<0,0001Щ и длительность хроническою ¡гепатита С 1,12; р<0,000()1) . Более чем в половине случаев Р4/3 3,73%) от момента диагностирования вирусного гепатита С до постановки диагноза В- ПХЛ прошло более 5 лет (среднее значение 8,8±4,б лет, медиана значений составила 8,2). Полученные результаты позволяют предположить, что срок инфицирования гепатитом С (длительность заболевания) может рассматриваться кик один из вероятных факторов риска в многоступенчатом угиоп^тогенетическом процессе развития некоторых видов злокачественных периферических лимфом. Наши результаты согласуются с некоторыми литературными данными, согласно которым, ддя формирования

неходжкинской В-клеточной лимфомы, как и гепатоцеллюлярной карциномы при ВГС, требуется длительный срок персистенции вируса гепатита С в организме (более 10 лет) [Оазг1:опу1 В , 2000, Матгаго С й а1,2005,]

Вся исследуемая группа пациентов (п=104) характеризовалась наличием таких клинико-инструментальных синдромов как астеновегетативный который был выявлен у 60(58%) больных, болевой синдром был отмечен у 49 (47%) пациентов, диспепсический синдром выявлялся у 25 (24%) больных, геморрагический синдром диагностировался у 9 (9%) пациентов, симптомы интоксикации (лихорадка, снижение веса, потливость) выявлялись у 42 (40%) больных, гепатомегалия и спленомегалия были отмечены у 42 (40%) и 47 (45%) пациентов соответственно.

Оценка частоты встречаемости выявленных клинических синдромов представлена в таблице 3.

Таблица 3 Основные клинические синдромы

Клинический синдром I группа п=54 М±ш II группа п=50 М±т

Астенический синдром 0,70±0,03* 0,44±0,04*

Диспепсический синдром 0,28±0,05 0,20±0,03

Болевой синдром 0,54±0,05 0,40±0,06

Геморрагический синдром 0,13±0,04* 0,04±0,02*

Желтуха 0 0,02±0,02

Интоксикация 0,18±0,02 0,24±0,01

Гепатомегалия 0,37±0,02* 0,05±0,04*

Спленомегалия 0,31±0,02 0,16±0,053

(* при р< 0,05)

При сравнительном анализе частоты встречаемости этих клинических синдромов в выделенных группах, выявлено, что у больных хроническим гепатитом С и В-НХЛ достоверно чаще, чем у больных В-НХЛ без гепатита С,

регистрируются жалобы характерные для астенического синдрома (снижение работоспособности, нарушение сна, снижение памяти, раздражительность). В нашем исследовании, в 25 (25/33, 65%) случаев, начальные симптомы астении у больных хроническим гепатитом С, появились задолго до диагностирования В-НХЛ и их можно было связать с развитием печеночно-клеточной недостаточности и нарушением дезинтоксикационной функции печени, в результате хронического гепатита С В то время как в период выявления лимфомы, у больных ВГС и В-НХЛ признаки астении, скорее всего, имели смешанный генез и были связаны как с опухолевой прогрессией и интоксикацией, так и вирусной инфекцией На втором месте, по частоте выявления, у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С, был болевой синдром, обусловленный гепато-и/или спленомегалией, в 45% случаев, не связанных с опухолевым поражением

Анализируя результаты физикального и ультрасонографического обследования пациентов можно отметить, что у больных хроническим гепатитом С и В-НХЛ чаще, чем в группе больных В-НХЛ без ВГС, были выявлены синдромы гепато- и спленомегалии Увеличение селезенки выявлялось у 31 (57%) пациента I группы и у 16 (32%) пациентов II группы (р = 0,07) Основной причиной спленомегалии, в обеих группах, было опухолевое поражение селезенки Гепатомегалия встречалась у 37 (68,5%) больных В-НХЛ и хроническим гепатитом С и у 5 (10%) пациентов с В-НХЛ без ВГС (р=0,004) В I группе из 37 больных, опухолевое поражение печени было выявлено у 12 (12/37, 32%) пациентов, в II группе гепатомегалия у всех 5 (5/5; 100%) больных была связана со специфическим опухолевым поражением печени

Таким образом, сложность в интерпретации клинических синдромов у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С, состоит в том, что и при вирусном поражении и при злокачественных лимфомах имеется сходная (но не идентичная) клиническая

симптоматика Полученные нами данные, демонстрируют важность целенаправленного клинического обследования, в отношении хронических диффузных заболеваний печени, больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами с такими клиническими синдромами как астено-вегетативный, болевой и гепатомегалия

Результаты многочисленных исследований, свидетельствуют о наличии взаимосвязи хронического гепатита С, смешанной криоглобулинемии и неходжкинских В- клеточных лимфом Смешанная криоглобулинемия рассматривается, как возможный фактор, предрасполагающий к развитию некоторых видов неходжкинских лимфом В нашем исследовании, криоглобулинемия была диагностирована у 14 (14/54, 26%) больных B-HXJI и ВГС, среднего возраста (41±5,6 лет), с длительностью заболевания хроническим гепатитом С в течение 9,7±1,5 лет и более чем в половине случаев, протекала бессимптомно и подтверждалась только лабораторными методами диагностики Следует отметить, что у больных хроническим гепатитом С и криоглобулинемией, чаще диагностировались индолентные варианты лимфом (10/14,71%), а у 10 больных В- HXJI (10/14, 71%) выявлялось опухолевое поражение костного мозга Полученные нами данные, а также результаты других исследований, позволяют обсуждать единые патогенетические механизмы и возможное, участие вируса гепатита С в качестве одного из запускающих факторов развития определенных вариантов Неходжкинской В- клеточной лимфомы, а наличие криоглобулинемии у больных хроническим гепатитом С может оцениваться как фактор риска формирования В-НХЛ в будущем

Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) сыворотки является высокочувствительным показателем цитолиза гепатоцитов и по данным литературы, является наиболее частым и, нередко, единственным биохимическим лабораторным признаком хронического гепатита Изменение показателей АЛТ и/или ACT наблюдались у всех больных хроническим гепатитом С и В-НХЛ, и у 5 (10%) больных с В-

HXJI без ВГС В среднем значения AJIT (норма 0-32ед/л) и АСТ( норма 5-34ед/л) у всех пациентов составили 119,9±70,1 ед/л и 70±35,7 ед/л соответственно

Анализируя показатели цитолитического синдрома, мы выявили достоверно более высокие значения уровня АЛТ у пациентов I группы (р< 0,05) по сравнению с II группой Уровень ACT в первой и второй группах не имели статистически значимых различий (Р> 0,05)

В таблице 4 представлены данные показателей трансаминаз в группе больных В -НХЛ с хроническим гепатитом С (I группа) и без гепатита С (II группа) Таблица 4 Сравнительный анализ значений трансаминаз у

больных неходжкинскпми В-клеточными лнмфомами

Показатель I группа п= 54 II группа п= 50

М±ш Медиана (значения) М±т Медиана (значения)

АЛТ (ед/л) 117,5±61 127* (38-320) 36,8±33,8 42,5* (23-178)

ACT (ед/л) 72,5±20,1 78,5** (23-162) 62± 25,5 68** (18-146)

(* р < 0,05, **р > 0,05 )

При монофакторном анализе установлено, что уровень АЛТ зависел от пола (более высокий у мужчин) (р<0,05) и наличия у больных опухолевого поражение печени (р<0,05) На уровень ACT оказывало влияние только наличие у пациентов поражения печени опухолевым процессом (р<0,05) У 23 (42%) больных В-НХЛ и хроническим гепатитом С средний уровень трансаминаз превышал норму в 1,5 - 4 раза (минимальная степень активности) У остальных 31 (57%) пациентов отмечались значительно повышенные уровни АЛТ, более чем в 5 - 10 раз выше нормы (умеренная и высокая степень активности) Обращает на себя внимание то, что наиболее

высокие уровни трансаминаз наблюдались у больных ВГС и В-НХЛ с опухолевым поражением печени Так, у 14 (14/16, 87%) больных ВГС и неходжкинскими В-клеточными лимфомами с опухолевым поражение печени, значения АЛТ/АСТ превышавшие нормы в 7 - 10 раз В то время, как у основной части больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и опухолевым поражением печени, без вирусной инфекции, показатели цитолитического синдрома не превышали нормы в 3 - 5 раз. В таблице 5 отражены значения АЛТ в обеих группах у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и опухолевым поражением печени

Таблица 5. Значения АЛТ/АСТ у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами с опухолевым поражением печени.

Показатель I группа n=16 II группа n= 5

M±m Медиана (значения) M±m Медиана (значения)

АЛТ (ед/л) 175,1±70,2 184* (62-320) 93,8±51,2 98* (64-160)

ACT (ед/л) 72,5±40,2 78,5 (47-162) 62± 25,5 68 (51-146)

(*р < 0,05)

Таким образом, причиной более выраженного цитолитического синдрома у больных В-НХЛ и ВГС, может быть связана с наличием, «фонового» поражения печени и сочетанного действия двух разных механизмов патологического влияния на печеночную клетку: прямой цитопатический эффект вируса гепатита С и вызванные им иммуноопосредованные повреждения, а также опухолевая инфильтрация печеночной паренхимы с нарушением микроциркуляции в паренхиме печени [Лосева М И, 2000, Freeman A J et al, 2001, Negri E et al, 2004,]

Диагностика хронического гепатита С у больных неходжкинскимп В-клеточными лимфомами.

На сегодняшний день общепринятыми методами обследования, подтверждающими хронический гепатит С, являются: определение уровня AJIT, суммарных anti - HCV, РНК ВГС (HCV RNA) в сыворотке крови пациентов и проведение пункционной биопсии печени

Основные маркеры гепатита С выявленные у больных B-HXJI и ВГС представлены в таблице 6

Таблица 6 Основные маркеры гепатита С выявленные у больных неходжкинскимп В- клеточной лимфомой (I группа)

Характеристика Результат

n=54

а/т к HCV (суммарные) 47 (87%)

PCR HCV RNA крови (качественно) 51 (94,5%)

PCR HCV RNA в опухолевой ткани (качественно) Обнаружены у

всех

qHCV RNA, log 10/mcg (n=25) 5,4±1,б loglO/мкг

Генотип lb п=15

n=25 2а п=3

За п=5

1ап=2

В нашем исследовании 44 (81%) пациента характеризовались обнаружением повышенного уровня АЛТ, суммарных апЬ - НСУ и РНК ВГС в сыворотке крови, диагноз хронического гепатита С в этой группе пациентов можно считать доказанным. Трое больных (5%) В-НХЛ имели повышенный уровень АЛТ, суммарные апй - НСУ в сыворотке крови, и отрицательные значения полимеразной цепной реакции на РНК ВГС в сыворотке крови В этой группе РНК ВГС была обнаружена методом ПЦР в биоптате пораженного лимфатического узла Данное исследование позволило выявить РНК ВГС, не

детектируемую в сыворотке крови. У 7 (13%) ниц не и тон с повышенным уровенем AJIT, суммарные anli - 1ICV при ИФА не обнаружены. Диагноз «хронический гепатит С», в этой группе больных был поставлен в результате обнаружения РНК ВГС в биоптате опухоли и затем подтвержден определением 1'НК ВГС в сыворотке крови, в низких титрам.

Не смотря на го, что по рекомендациям европейской и американской ассоциаций по изучению болезней печени пункционная биопсия печени включена is обязательный лиагностический список при наличии IICV-инфекции, щ нашем исследовании, 48 больным B-HXJi и ВГС пункцнонная биопсия не проводийасЬ из-за Тяжести состояния больного и/или наличия противопоказания для проведения биопсии печени (нарушение тромбоцитарно-сосуд истого гемостаза и системы свертывания криви, механическая желтуха). Таким образом, решение о проведении пункционной биопсии печени в данной категории больных, принималось индивидуально, с оценкой того, как по:[ученная информация повлияет на выбор тактики ведения больного. Результаты обследования больных I группы, с целью верификации хронического гепатита С, представлены в виде диаграммы на рисунке 3.

Рисунок 3. Результаты обследования больвых B-HXJ1. с целью верификации хронического гепатита С ( п=54) 44(81%)

□ art HCV+.HCV ^NA кровь/ткань+

□ а/т HCV "-" ,HCV RNA кровь/ткань*

Saft- HCV"+" ,HCV RNA кровь "-м

/ткань"+"

Таким образом, результаты нашего исследования, демонстрируют диагностическую ценность проведения полимера зной ценной реакции в

биоптате опухоли с определешгем РНК ВГС и способны повлиять на дальнейшую тактику ведения данной группы пациентов

В работе, мы также использовали дополнительный метод верификации гепатита С - иммуногистиохимический метод с моноклональными антителами (МКА) к структурному белку вируса гепатита С - Е2, для изучении внутриклеточной экспрессии и локализации вирусного белка Авторы ряда научных исследований, посвященных «HCV- ассоциированным лимфомам», используют положительные результаты данного метода, как один из доводов подтверждающих участие вируса гепатита С в развитии лимфомы [Carli Р М et al ,2003, Cocquerel L et al ,2003, Negri E ,2004,]

Всего было исследовано 20 образцов опухолевой ткани (лимфатический узел) больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С Из 20 больных B-HXJI 9 пациентов имели диффузную крупноклеточную лимфому и 11 пациентов фолликулярную лимфому Пет -Шст Оболочечный белок Е2 был обнаружен в 17 (17/20, 85%) образцах опухолевой ткани При этом доля антиген-позитивных опухолевых клеток варьировала в широких пределах от 1 до 90% у разных пациентов Анализ внутриклеточной локализации вирусного белка Е2 показал, что специфическое окрашивание наблюдается только в цитоплазме опухолевых клеток.

При тщательном и детальном исследовании микропрепаратов опухолевой ткани этих больных, с использованием большого увеличения микроскопа было выявлено, что при сохранении морфологических признаков свойственных каждому из видов лимфом, определяются цитологические особенности опухолевых клеток К этим признакам можно отнести, обнаружение большого количества опухолевых клеток с 1) выраженной базофилией и вакуолизацией цитоплазмы, 2) признаками «моноцитоидности» (эксцентрично расположенные ядра, имеющие условно бобовидную форму, напоминающие ядро моноцита), 3) появлением, в большом проценте случаев, признаков полиморфизма ядер (ядра неправильной формы, дольчатые), 4) неравномерной структурой хроматина ядер, с участками просветления, по типу «изъеденной молью

ткани» У больных имелось сочетание 2-3 признаков, из них 11 (11/17,65%) больных были с фолликулярной лимфомой, 6 (6/17, 35%) больных с диффузной крупноклеточной лимфомой Достоверно чаще определялись базофилия цитоплазмы - у 9 (9/17, 53%) больных и вакуолизация цитоплазмы - 7 (7/17, 41%) пациентов, «моноцитоидность» клеток была выявлена у 5 (5/17; 29%) больных. Полученные результаты позволили нам предположить, что каждый отдельно взятый цитологический признак не является строго специфичным Однако, их появление, может быть обусловлено присутствием вируса в опухолевой клетке, который оказывает влияние на морфологию клетки

Анализируя полученные результаты диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинской В- клеточной лимфомой, мы можем представить следу ющий алгоритм их обследования (рисунок 4)

Рисунок 4. Алгоритм диагностики гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами.

« НСУ ассоциированные лимфомы»

Клиипко-лабораториая характеристика неходжкпнскпх В-клеточиых лнмфом у больных хроническим гепатитом С.

Анализ клинико-лабораторных характеристик больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами позволил нам вывить, что клиническая картина В-НХЛ на фоне вирусной инфекции, так же имеет свои особенности Основные зоны поражения опухолевым процессом представлены в таблице 7

Таблица 7 Основные зоны поражения опухолевым процессом

Общая п=104 I группа п=54 II груша п=50

Распространенность процесса абс(%) абс(%) абс(%)

Периферические л/узлы выше 51 24 27

диафрагмы (50%) (44%) (54 %)

Периферические л/узлы 52 33 19

ниже диафрагмы (50%) (61%)* (38 %)*

Лимфоузлы брюшной полости 55 33 23

(53%) (61%) (46%)

Лимфоузлы средостения 10 (7%) 5(9%) 5(10%)

Селезенка 43 27 16

(41%) (50%) (32%)

Печень 21 16 5

(20%) (30%)* (10%)*

Костная ткань 6 (6%) 2(4%) 4(8%)

ЖКТ (желудок/кольцо Вальдейра) 4 (4%) 0 4(8%)

Легкие, плевра 4 (4%) 1(2%) 3(4%)

Костный мозг 19 14 5

(18%) (26%)* (10%)*

(*р <0,05)

В группе больных ВГС и В-НХЛ, более чем в половине случаев 33 (61%), поражение периферических лимфатических узлов обнаруживалось ниже диафрагмы (пахово - бедренные) Кроме того, у этих пациентов достоверно чаще регистрировалось специфическое поражение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов - 33 (61%) больных, часть из них имели I-

II стадию заболевания, т е опухолевый процесс носил локализованный характер В группе больных В-НХЛ без ВГС поражение внутри- и забрюшинных лимфатических узлов выявлялось реже и только при генерализованной ( Ш-1У) стадии заболевания 23 (43%) пациента

Самым частым из экстранодальних проявлений В-НХЛ было поражение селезенки - у 43 (41%) пациентов Специфическое поражение селезенки в группе больных В-НХЛ и хроническим гепатитом С, выявлялось чаще - 27 (50%) пациентов, чем группе больных В-НХЛ без ВГС - 16 (32%) пациентов Однако полученные различия статистически не достоверны (р = 0,06). На втором месте по частоте выявления, из экстранодальных проявлений НХЛ, было специфическое поражение печени Анализ по группам, показал, что 16 (30%) больных В-НХЛ и хроническим гепатитом С имеют поражение печени, это в 3 раза выше, чем в группе больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами без ВГС (р = 0,02) При проведении оценки влияния длительности течения ВГС на риск развития опухолевого поражения, было выявлено, что опухолевое поражение печени определялось чаще у пациентов с длительностью течения гепатита более 10 лет, полученные данные статистически не достоверны ( р = 0,078)

Из других экстранодальных поражений в группе больных В-НХЛ и ВГС, достоверно чаще диагностировалось специфическое поражение костного мозга - 14 (26%) больных (р = 0,02)

При анализе стадий процесса в момент постановки диагноза и варианта лимфюм, в нашем исследовании, мы получили распределение, продемонстрированное в таблице 8.

Таблица 8 Распределение больных неходжкпнсшшн В-клеточными лпмфомамп по стадиям и течению лимфом.

I группа п=54 абс (%) II группа п=50 абс(%)

Стадия лимфомы

I 3 (5%) 1 (2%)

II 9 (17%) 11 (22%)

III 8 (15%) 18 (36%)

IV 34 (63%) 20 (40%)

Вариант лимфомы

агрессивные 40(74%) 27(54%)

индолентные 14(26%) 23(46%)

Таким образом, у больных ВГС к моменту постановки диагноза генерализованную (Ш-1У) стадию заболевания имели более половины 42 (78%) пациентов Кроме того, в группе больных ВГС чаще выявляются лимфомы высокой степени злокачественности (агрессивные варианты лимфом) Течение, таких лимфом, характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных[Поддубная И В , Демина Е А, 2004;] Совокупный анализ результатов исследования больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами позволил нам определить Международный прогностический индекс Для этого нами была проведена бальная оценка основных факторов входящих в Международный прогностический индекс (МПИ), таблица 9

Таблица 9. Погрупповая характеристика больных НХЛ

Признак I группа п=54 абс(%) II группа п=50 абс(%)

Возраст > 60 лет 23 (46%) 37 (74%)

ЛДГ > 450 Ед/л 49 (91%) 38 (76%)

Стадия III - IV 42 (78%) 38 (38%)

Общее состояние по ЕСОв 2-4 степени 43 (80%) 36 (72%)

Количество экстранод зон более 1 12 (22%) 6(12%)

В соответствии с этими больше половины 68% пациентов с хроническим гепатитом С и НХЛ были отнесены в неблагоприятную прогностическую группу Показатели выживаемости, у таких пациентов, в течение 5 лет в среднем равны 32% - 46%. Распределение больных в зависимости от МПИ представлено в таблице 10

Таблица 10. Распределение больных в соответствии с МПИ

МПИ I группа п=54 абс(%) II группа п=50 абс(%)

Низкая степень риска (0-1 фактор) 7 (13%) 7(14%)

Промежуточная /низкая (2 фактора) 10 (20%) 18 (36%)

Промежуточная / высокая (3 фактора) 21 (39%) 9(18%)

Высокая степень риска (4-5 фактора) 16 (30%) 16 (32%)

выводы

1 Период времени от момента диагностики вирусного гепатита С до постановки диагноза Неходжкинские В-клеточные лимфомы в среднем составил 8,8±4,6 лет

2 Основными путями инфицирования вирусом гепатита с у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами, с прослеженным эпидемиологическим анамнезом, являются оперативные вмешательства и гемотрансфузии

3 Диагностически значимых особенностей клиники хронического гепатита С у больных В-НХЛ выявить не удалось Клиническая картина хронического гептита С у больных В-НХЛ характеризуется малосипмтомностью Интерпретация клинических синдромов у больных хроническим гепатитом С и Неходжкинскими В-клеточными лимфомами затруднена в следствии схожести клинической симптоматики

4 В группе больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами и хроническим вирусным гепатитом С был выявлен достоверно более высокий средний уровень трансаминаз, чем в группе больных В-НХЛ без гепатита С, что связано с наличием «фонового» поражения печени

5. Использование ИФА с целью первичной верификации хронического гепатита С у больных с В-НХЛ является недостаточным Основным методом диагностики вирусного гепатита С, у больных В-НХЛ, является верификация генетического материала вируса в крови и/или ткани опухоли

6 Клиническое течение Неходжкинских В-клеточных лимфом у больных хроническим гепатитом С характеризуется достоверно более частым поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы , печени и костного мозга

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем больным с неходжкинскими В-клеточными лимфомами требуется проводить обследование направленное на выявление хронической HCV-инфекции Особое внимание следует уделять пациентам с неходжкинскими В-клеточными лимфомами, имеющим гепатомегалшо, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, специфическое опухолевое поражение печени и костного мозга

2. Для адекватной диагностики хронического гепатита С у больных с неходжкинскими В-клеточными лимфомами необходимо проведение исследования крови и/или опухолевой ткани методом ПЦР с целью верификации HCV RNA

3 Иммуногистиохимическое исследование биоптатов опухолевой ткани на наличие E2-HCV, может быть рекомендовано как доступный дополнительный метод верификации вирусного гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Осканова Р.С , Никитин И Г, Сторожаков Г И , Лепков С В и др Вирусные инфекции у онкологических больных // Энциклопедия клинической онкологии, 345-351, 2004г 2 Сторожаков Г И , Лепков С В , Осканова Р С и др Регресс В- клеточной лимфомы на фоне лечения гепатита С // Тезисы по материалам 39 ежегодного собрания Evropean Association for the study of the liver (EASL), апрель 2004, Берлин 3. Сторожаков Г И, Лепков С В, Осканова PC и др Опыт комбинированного лечения хронического гепатита В у больных со злокачественными лимфомами // Российский журнал гастроэнтерологии,

гепатологии, колопроктологии Приложение№24 Тезисы по материалам X Российской конференции «гепатология сегодня», 2005

4 Сторожаков Г И , Лепков С.В , Осканова Р С и др Противовирусная терапия хронического гепатита С у больных неходжкинскими лимфомами // Тезисы по материалам 9-1СМЬ IX Интернациональной конференции по злокачественным лимфомам 2005 Лугано, Швейцария.

5 Сторожаков Г И., Лепков С В, Осканова Р С и др . Частота выявления хронического гепатита С у больных злокачественными лимфомами// Тезисы по материалам XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», апрель 2005

6 Осканова Р С , Сторожаков Г И , Лепков С В и др Вирусный гепатит С у больных гемобластозами // Российский медицинский журнал 2005, №1, 12-14

7. Сторожаков Г И , Никитин И Г , Лепков С В , Осканова Р.С и др . Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006, №3, 3-9

8 Осканова Р С , Сторожаков Г И, Никитин И Г. Лепков С В и др. Клинико-морфологические особенности неходжкинских в-клеточных лимфом у больных хроническим вирусным гепатитом С // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2006 №2,13-16

9 Сторожаков Г И , Лепков С В , Осканова Р С и др . Хронический вирусный гепатит С и лимфопролиферативные заболевания // Современная онкология 2006 Т8.№2, 10-12

Подписано в печать 12 03 2007 г Формат бОчЭО'Лб Уел печ л 1 Бумага офсетная Гарнитура Тайме Отпечатано в ООО «Сега-Принг» Заказ №74

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ:

Проблема вирусных гепатитов по-прежнему остается одной из актуальнейших проблем. Это определяется, прежде всего, их негативным влиянием на здоровье человеческой популяции, а также огромным экономическим ущербом, сравнимым по своим масштабам лишь с ущербом, наносимым гриппом и другими респираторными вирусными инфекциями. Наибольшую значимость представляют гепатиты с парентеральным путём передачи, в силу непрерывно растущей заболеваемости и высокой степенью хронизации процесса [3].

В настоящее время в мире насчитывается более полумиллиарда носителей вирусов гепатитов В и С, около 200 миллионов приходится на хронический гепатит С (HCV-гепатит) [1,17 ].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения глобальная распространенность гепатита С оценивается в среднем как 3% [17]. Заболеваемость HCV гепатитом характеризуется ежегодным увеличением числа инфицированных на 7-15%. Ожидается, что в начале наступившего столетия число умерших от вирусного гепатита С будет больше, чем от ВИЧ-инфекции, хотя уже сейчас число инфицированных HCV как минимум в 3 раза больше, чем ВИЧ-инфицированных. В соответствии с результатами исследований Национального Института Здоровья США (NIH USA) более 4 миллионов человек в этой стране инфицированы вирусом гепатита С. В настоящее время заболеваемость острым гепатитом С составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV инфекцией к 2015 году. Заболеваемость гепатитом С в нашей стране составляла в 1999 г. 19,3 на 100 тыс. населения (в 1994 г., когда началась верификация HCV, - 3,2 на 100 тыс. населения), в 2000 г. - 20,4 на 100 тыс. населения, носительство возбудителя составляло в 1999г 83,3% на ЮОтыс населения, в 2000г - 95,9% [ 15].

Частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию, актуальность и важность его дальнейшего изучения.

Зачастую врачам приходится сталкиваться с комбинированной патологией: хронический гепатит С сочетается с алкоголизмом, с вирусом гепатита В, вирусом иммунодефицита, терминальными стадиями болезней почек и т.д. В каждом случае имеются определённые особенности как естественного течения, так и особенности терапии таких больных — больных с комбинированной патологией. Наш интерес привлекла неоднородная группа больных объединённая наличием хронического гепатита С и Неходжкинскими В- клеточными лимфомами.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - это гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний, включающая множество как агрессивных, быстро заканчивающихся фатально, так и более благоприятно текущих опухолей. За последние 10 лет заболеваемость НХЛ в России увеличилась в 2 раза, и составила 2,7% от всей онкологической заболеваемости, а смертность составляет 2,3% случаев смерти от новообразований. Немаловажно также и то, что заболеваемость НХЛ за последние 25 лет имеет тенденцию к более быстрому росту по сравнению с лейкозами и болезнью Ходжкина, и составляет среди женщин 5,0, а среди мужчин 6,8 на 100 тыс.населения. [2].

Успехи в диагностике, патофизиологии и лечении неходжкинских лимфом позволили добиться повышения числа ремиссий и медианы выживаемости. Дальнейшее увеличение выживаемости больных с НХЛ оказалось лимитировано опухолевой резистентностью к терапии и возникновением интеркурентных заболеваний. К таким заболеваниям относят вирусные инфекциии, число которых последние 20 лет постоянно растет. Большой объем оперативных вмешательств, частые и массивные трансфузии компонентов крови, глубокая иммуносупрессия, связанная с ПХТ, обуславливают высокую частоту инфицирования данной группы больных вирусным гепатитом С [86]. Проведение специфического лечения НХЛ при наличии у пациентов хронического вирусного гепатита С затруднено вследствие реактивации вирусной инфекции на фоне иммуносупрессии. В результате иногда требуется прерывать или менять тактику лечения онкгогематологического заболевания, что приводит как к снижению эффективность терапии, так и к повышению частоты рецидивов [86]. Кроме того, пациенты с хроническим гепатитом С и НХЛ, составляют особый контингент больных, у которых клиническая картина, диагностика и течение гепатита может отличается значительным своеобразием [54,85].

В литературе накоплено большое количество данных о естественном течении и хронического гепатита С, и неходжкинских В-клеточных лимфом. Однако вопросы сочетанного поражения освещены недостаточно. Неясными остаются особенности клинического течения и диагностики хронического гепатита С у пациентов с Неходжкинскими В-клеточными лимфомами. Нет оценки влияния НСУ - инфекции на течение и клинические проявления Неходжкинских В-клеточных лимфом. Несмотря на подробное морфологическое описание и хронического вирусного гепатита С и Нехождкинских В-клеточных лимфом, в литературе не выделено морфологических особенностей совместной патологии.

Актуальность изучения сочетанной патологии - хронический гепатит С у больных НХЛ, очевидна. Актуален поиск новых диагностических критериев, позволяющих практическому врачу обоснованно строить дальнейшую лечебную тактику в данной популяции больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить клиническую картину хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами. Изучить клинико-лабораторные и морфологические особенности неходжкинских В-клеточных лимфом на фоне НСУ- инфекции. На основании комплекса проведенных клинических и лабораторно-инструментальных исследований больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С разработать программу рационального обследования данной группы больных.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить среднюю продолжительность времени от момента верификации хронического гепатита С до постановки диагноза неходжкинские В-клеточные лимфомы.

2. На основании анамнеза, физикального и лабораторно — инструментального обследования, изучить и охарактеризовать клиническую картину хронического гепатита С у больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами.

3. Оценить чувствительность и специфичность традиционных методов диагностики хронического гепатита С (ИФА, ПЦР) у больных неходжкинскими В -клеточными лимфомами.

4. На основании анамнеза, физикального и лабораторно — инструментального обследования изучить и охарактеризовать морфологические и клинико-лабораторные особенности неходжкинских В- клеточных лимфом у пациентов с хроническим гепатитом С.

5. На основании комплексного клинического и лабороторно-инструментального обследования больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами и хроническим гепатитом С разработать программу рационального обследования данной группы больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые среди отечественных работ проведено комплексное клинико-лабораторное и морфологическое обследование больных с комбинированной патологией: хронический гепатит С и неходжкинские В клеточные лимфомы. Охарактеризованы основные клинические проявления хронического гепатита С у пациентов с неходжкинскими В-клеточными лимфомами; изучены клинико-морфологические характеристики различных видов неходжкинских В-клеточных лимфом на фоне НСУ - инфекции.

Разработан рациональный алгоритм диагностики хронического гепатита С у данной категории больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ:

На основании оценки данных специфичности и чувствительности различных методов диагностики хронического гепатита С у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами разработан комплекс диагностических мероприятий для выявления НСУ - инфекции у данной категории пациентов. Получены данные о клинико-морфологических особенностях неходжкинских В-клеточных лимфом у больных на фоне хронической НСУ -инфекции.

выводы

1. Период времени от момента диагностики вирусного гепатита С до постановки диагноза Неходжкинские В-клеточные лимфомы в среднем составил 8,8±4,6 лет.

2. Основными путями инфицирования вирусом гепатита с у больных неходжкинскими В-клеточными лимфомами, с прослеженным эпидемиологическим анамнезом, являются оперативные вмешательства и гемотрансфузии.

3. Диагностически значимых особенностей клиники хронического гепатита С у больных В-НХЛ выявить не удалось. Клиническая картина хронического гептита С у больных В-НХЛ характеризуется малосипмтомностью. Интерпретация клинических синдромов у больных хроническим гепатитом С и Неходжкинскими В-клеточными лимфомами затруднена в следствии схожести клинической симптоматики.

4. В группе больных неходжкинскими В- клеточными лимфомами и хроническим вирусным гепатитом С был выявлен достоверно более высокий средний уровень трансаминаз, чем в группе больных В-НХЛ без гепатита С, что связано с наличием «фонового» поражения печени.

5. Использование ИФА с целью первичной верификации хронического гепатита С у больных с В-НХЛ является недостаточным. Основным методом диагностики вирусного гепатита С, у больных В-НХЛ, является верификация генетического материала вируса в крови и/или ткани опухоли.

6. Клиническое течение Неходжкинских В-клеточных лимфом у больных хроническим гепатитом С характеризуется достоверно более частым поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы , печени и костного мозга.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Всем больным с неходжкинскими B-клеточными лимфомами требуется проводить обследование направленное на выявление хронической HCV-инфекции. Особое внимание следует уделять пациентам с неходжкинскими B-клеточными лимфомами, имеющим гепатомегалию, повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, специфическое опухолевое поражение печени и костного мозга.

2. Для адекватной диагностики хронического гепатита С у больных с неходжкинскими B-клеточными лимфомами необходимо проведение исследования крови и/или опухолевой ткани методом ПЦР с целью верификации HCV RNA.

3. Иммуногистиохимическое исследование биоптатов опухолевой ткани на наличие E2-HCV, может быть рекомендовано как доступный дополнительный метод верификации вирусного гепатита С у больных неходжкинскими B-клеточными лимфомами.