Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клиники и диагностики экзогенного аллергического альвеолита профессиональной этиологии

11 р 0 9 2

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ. МЕДИЦИНСКИХ НАУК

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНЫ ТРУДА

На правах рукописи

ПОЛЯКОВА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ДИАГНОСТИКИ ЭКЗОГЕННОГО АЛЛЕРГИЧЕСКОГО АЛЬВЕСЯИТА ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ

14.00.05 - внутренние болезнл

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

Рсоота хыпслнека в ИМ ме.цгцикы труда Российской АМН.

агг/чние руксиодптелп „ диктор ке; пинских наук В.Н.ОНИГАНОВА

кандидат медицинских наук Т.К.ГРИШИНА

С*7::циалыше оппонента : доктор код::и::иских нлук, профессор А.М.МОНАЕНКОВА

кандидат медицинских наук, доцент И.С.ИВАНОВА

Ведущая организация - МОНИКИ

Занята диссертации состоится "^Г " сх ¿7г^> 1992 г.

V _ часов на заседании специализированного Совета Д.001.12.01

при Научно-исследовательском институте медицины труда Российской Л1.Ы по адресу : 105275, Москва, проспект Буденного, 31.

С диссертацией могно ознакомиться в библиотеке НИИ медицины труда Российской АМН.

Автореферат разослан " ^ " СХ/~г/ >¿^'¿¿7^ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук

А.И.ЭЙТИНГОН

ОБЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ÍL, Экзогенный аллергический альвеолит ( ЭЛА ) как отдельная груша заболеваний впервые выделен в Меяд/народпой классификации болезней в 1979 г., хотя первое описание указанной патологии было дано 8. Ramazzinf задолго до этого, ещё з 1700 г. Пристальное . нпмание к проблеме ЭАА тленно в таши дни обусловлено ростом заболеваемости, что связывают с нарушением экологии вследствие интенсификации промышленности, химизации и внедрения промышленного производства в сельское хозяйство, а также с возрастанием во всем мире числа аллергических болезней.

В опубликованных работах вопросы этиологии, патогенеза и диагностики ЭАА трактуются неоднозначно, поэтому данное заболевание остается труднораспознаваемым, со склонностью к хроническому течению, приводящему к инвалпдизации больных.

Следует отметить, что хотя ЭАА и был внесен в последний список профессиональных заболеваний как одна из форм аллергической патологии органоз дыхания, тем не менее проблема альвеолитов остается на сегод-няпний день наименее изученной областью профпатологии. Особенно это относится к вопросам о механизмах развития, клинической картине, течении и исходах ЭАА от химических веществ. Не разработаны прьицшш терапии больных ЭАА профессиональной этиологии, а также подходы к определению профессиональной принадлежности ЭАА и экспертизы трудоспособности больных этим заболеванием.

В связи с вышеизложенным, выявление особенностей клиники и диагностики ЭАА профессиональной этиологии, с учетом всего спектр! причинных факторов, представляется актуальным.

ЦЕЛЬЮ настоящего исследования является изучение этиологии,клп-ннко-иммунологичзских, функциональных, рентгенологических, гических проявлений, особенностей течения и исходов ЭАА п;х;:есс;:о-

нальной этиологии для разработки диагностических критериев и вопросов экспертизы трудоспособности больных.

В связи с этим решались следующие ЗАДАЧИ :

1. Охарактеризовать клиническую картину и наделить основные клинические, функциональные, рентгенологические и морфологические симптомы ЭАг\ в сопоставлении о вредными факторами производственной среда.

2. Изучить состояние клеточного, гуморального и местного ( легочного ) звена ы/лунитета и оценить роль шлг^лннх реакций в патогенезе ЭАА профессиональной этиологии.

3. Разработать основные критерии диагностики ЭАА профессионально;! этиологии.

4. Обосновать рекомендации по вопросам лечения и экспертизы трудоспособности больных ЭАА профессиональной этиологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основании преобладающих клш-.дсо-рентгено-логических и t.:орфологич ее ких признаков выделены наиболее типичные варианты течения ЭАА профессиональной этиологии: по типу рецидивирующего пневмонита, гранулема эза и фиброзирующего алььеслита. Разработаны критерии диагностики ЭАА профессиональной этиологии: подтверждение воздействия аллергена на производстве, появление характерной для данного заболевания клинической симптоматики в период работы во вредных условиях, наличие сенсибилизации к профессионально^ аллергену и других характерных имгдушшх изменений, исключение общих причин ЭАА. Доказана этиологическая роль химических гаптенов в развитии ЭАА, что позволяет распшрить список причинных факторов данного заболевания. Установлен;; особенности иммунологических реакций,'заключающиеся в функциональной недостаточности не::трофилов крсви, активации аутоиммунитета и дисбалансе секреторных иг/.-.уногло-булпяов. Обоснованы подхода к решению вопросов экспертизы трудоспо-

собностл больных ЭАА профессиональной этиологии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗЬ.-ЖОСТЬ РАБОТЫ. Полученные данные позволяют дополнить перечень причинных факторов ЭАА профессиональной этиологии аллергенами неорганической природа, входящим! в состав придал-ленных аэрозолей. Разработанный комплекс клпнико-диагностгческих методов спос Зствует целенаправленному диагностическое поиску для своевременного выявления данного заболевания и уточнения роли профессиональных факторов в развитии ЭАА. Результаты исследования имеют практическое значение и для определения прогноза заболевания, выбора методов лечения и проведения экспертизы трудоспособности больных.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения работы доложены и обсуздены на конференции отделения профпатологии внутренних органов, конференция отдела профессиональных заболеваний НИИ ГТ к ПЗ РМА и на заседании факторной комиссии "Гигиена труда и клиника профессиональных заболеваний при воздействии промышленных аэрозолей и газов • в ведущих отраслях промышленности".

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация-состоит из Введения, Обзора литературы, 4 глав, отражающих результаты собственных исследований, включая главу - Обсуждение результатов; Списка литературы. Работа изложена на /^страницах машинописи. Иллюстрации и фактический материал представлены в -/О таблицах и Яг? рисунках. Список использованной литературы вклкчает 179 работ, в том числе 77 отечественных и 102 иностранных источников,

СОДЕРМНИЕ РАБОТЫ

ШЕИ1АЛЫ И МЕТОЛУ. ИфЛЕДОЗЛШй

В соответстз;^! с поставленными в работе задача;.'.-,: были отобраны и проанализированы 86 историй болезни пациентов, подвергавших-

с.я воздействию производственных аэрозолей, содержащих аллергены, и наблюдавшихся в клинике Ш1И ГТ и ПЗ РМА с диагнозами : ЭАЛ, ме^ал-локонлоз, диффузный диссемшированный легочный процесс неясной этиологии. Из чих у 32 больных был диагностирован или годтверзден установленный ранее ЗАА профессиональной этиологии. Диагноз ЭАА устанавливался ча основании выявления характерных симптомов диссемшш-рованного легочного процесса, связанного с порадели ел янтерстдцк-альной ткани, при **аличии типичных изменений со стороны иммунной спсте..^. Контрольную группу для сопоставлении иммунологических данных составили 80 здоровых лед, обследованных в клмуыологической лаборатории ЮМ ГТ и ПЗ RIA.

В процессе диагностики вомимс общеклинических методов исслодо-занля применялись лабораторные методы, включая ашлиз периферической крови; биохимическое исследование сыворотки крови 'на общШ белок и его фракции, С-реактивный белок, гаптоглобин, ^бриноген; анализ мокроты и др. Всем больным проводилась рентгенография органов грудной клетки, по показаниям - томографическое исследование ( Еурмистрова Т.Б. ).

Исследование функции внесшего дыхания ( ФВД ) на аппарате "Эутест - 2" ВНР проведено ( Просила И.И. ) у 32 больных, насыщение артериальной крови кислородом ( SaC^ ) - на оксиоыетре фирмы "Радиометр" ( Дания) - у 16 больных, показатели кислотно-целочного состояния ( КЩС ) изучались на автоматизированном анализаторе крови фирмы Bicrnedita.1 Instrumente ( Австрия ) - у 5 больных. Для выявления скрытого бронхоспазма 28 больны/л проводилась ингаляционная проба с селективным бронхолитиком - сальбутамолом с определением максимального потока на вдохе и выдохе ( I.5C вдоха и 2,Ю вздоха ) с помощью пневмотахометра ПП-2. Проба расценивалась как положительная при увеличении показателей ( ЫС вдоха, ЫС выдоха ) на 20% по отношению

к исхода о:,у уровни.

' Фибробронхоскош. .еское исследование ( ФБС ) проведено ( ¡.¡плиш-никоваВ.В., Туркина Л.Д. ) у 27 больных. Исследование выполняли фибробронхоскопом марки "Б!7 - ВЗ " фпрмп Олямпас ( Япония ) под местной анастезией, трансназально, в положении больного егдя. У всех больных осуществлялась аспирация натигного бронхиального секрета для пмму н о ло г;:ч ее г, о г о исследования, у 23 больных проведена биопсия слизистой оболочки бронхов ( методом 1дипкоеой биопсии ) и у 25 больных - биопсия легкого ( методом трансбронхиальной бпепепи-ТББЛ ) с последующим патогистологяческим исследованием материала, которое осуществлялось общепринятыми гистологическими методами ( Лощилов Ю.А. ).

Всем больныл ставили скарификационные конные пробы со стандарт-нымп неинфекционнкми бытовыми аллергенами ( домашняя и библиотечная пыль, волос человека, перхоть лошади, персть кожи, собаки, овцы, морской свинки, кролика, перо подупки ), пыльцевыш аллергенами ( полыни, тимофеевки, березы, ольхи), внутрикоянкз пробы с бактериальными аллергенами Казанского института-вакцин и сывороток (стафилококк, стрептококк, клебсиелла, палочка инфлюэнцы, пневмококк ), а I больному дополнительно - с аллергеном хлопковой пыли. Прь оценке проб учитывались результаты замедленных и немедленных реакций различной степени выраженности ( -;+;+;++.; +++; ++++ ).

При обследовании иммунного статуса у всех больных применялись как общепринятые в клинической технология тесты первого и второго порядка ( метод .Рекомендации ин-та иммунологии 1.13 СССР, 1980 ), так и оригинальные методические приемы, разработанное ... НИИ ГТ и 113 PUA.

Для проведения исследования количества и функционального состояния Т,В,Д и О-лимфоцитов применяли реакцию двойного розеткооб-

разования в модификации Т.И.Гршиной ( 1581 ). Придавая особое значение супрессорной функции лимфоцитов как при регуляции нормального иммунного ответа, так и, особенно, при патологии, супрессорную Функции с -ешшала с помощью нескольких методических приемов. Использовалась реакция штогениоп стимуляции розеткообраэовапия с супрес-сорстимул!' увдей дозой Конканавалана А ( ЫСР с Кок А ) ( Гршика Т. И., 1880 ). Для оценки функционального состояния предшественников супрессоров аутоиммунных реакций ставили реакцию ауторозеткообра-зозания ( Аухо-ГОК ) (Салаых )• Ь±<оме того, применяли

специально подобранный комплекс гиста\анзависи;.ы:: решений. У всох больных определяли содержание лимфоцитов с рецепторами для гиста-мина в реакции двойного розеткообт ^ованат с комплексом злмозан-гистамия (6го5 гс Г? Я.,. 1231 ). Вычисляли также индекс Е-розетко-модуляции (ЕР!.!) з присутствии коньюгата зимозина с гист&мином н раствора гистамина в дозе 0,1 мл 10 мкг/ми. Снинение индекса £Ш менее 0,7 расценивали как положительную реакцию, характерную для состояния аллергии ( -А^ЬаЛа Д.»)., 1980 ). Для оценки выраженности реакции гиперчувствительн: сти замедленного типа (ГЗТ) применяли реакцию торможения миграции лейкоцитов { РТМЛ ) с оценкой спонтанного уровня миграции и ее модуляции гистаминсы ( Ермакова Н.Г., 1975 ). функциональное состояние гуморального звена иммунитета оценивали при помощи изучения ряда показателей. Концентрация в сыворотке крови больных основных классов иммуноглобулинов : 1дА, 1^11 и 1д6, а также их секреторных вариантов в бронхиальном секрете

и свободного секреторного компонента (5С ) осуществлялась методом радиальной иммунодиффузиа по ¡.!анчшш. Б качестве антисывороток использовали стандартные сыворотки Казанского НШ вакцин и сывороток МЗ СССР. Циркулирующие иммунные комплексы ( ЦИК ) определяли путем осакцения полиэтиленгликолем ( ПЭГ ) молекулярный вес

6000. Для оцошш путопмг.'ушплс решений проводилось определение про-тиволегочных антител и циркулирующего легочного антигена в микрова-рпанте РСК ( ЛИзина Н.Л., 1930 ), а такие изучалось наличие антител к нативной и денатурированной ДНК с помощью имцуноферментного тзета с применением моноялональшх антител (Kennard S.J., 1980 ). Определение проводилось на приборе RfeMek MuH/ska.n Type3I0-B3-9 , Serial Ц20-044 ( США ) в лаборатории клинической иммунологии кафедры внутренних болезней Московского стоматологического ин-та им. Н.А.Семашко. Клеточные реакции гиперчувствительности In vtfro • на воздействие химических аллергенов исследовались в решении специфического розеткообразования ( РОК ). При этом использовали конъюгаты зимозана с химическими гаптенами : растворами солей мэталлов-аллер-генов С хрома, никеля, марганца, вольфрама, кобальта,, бериллия ) и формальдегида ( Гришина Т.И., 1981 ). Кроме того, определяли специфические комплс.чснтовязывалдие антигаптенные антитела в тесте РСК , ( Дуова Л.А., 1979 ) к химическим аллергенам. Учитывая, вакную роль . нейтрсфилов в осуществлении как эффекторных, так и регуляторных функций при различных вариантах иммунных реакций, проводили иссле*-доваяие рецепторного аппарата нейтрофилов. При этом определяли СЗ--( третий компонент комплемента ) и HS-(гистаминовые) рецептары методом розеткообразования по Т.И.Гришш:ой С 1981 ).. При оценке результатов исходили из того, что экспрессия рецепторов нейтрофилов к ряду биологически активных веществ является вакным- показателем их функциональной зрелости и потенциальной активности.. Помимо этого, как известно, не".трофилы с рецептарами для гпсталшна> в > немалой-степени определяют обратное'развитие гистаминозавис£мого>н аллергического воспаления.

Все вышеуказанные иммунологические исследования проводились совместно с сотрудниками лаборатории иммунологии НИИ ГТ и ПЗ PI.1A.

Пяти больны;.!, контактировавшим с антигенами органической пыли, специфическое иммунологическое тестирование проводилось в лаборатории пдаукологии Щ1Ж туберкулеза 1.13 СССР. При этом использовались реакция прг -иплтацпи в геле по Оухтерлони, реакция пассивной гемаг-глктикации, реакция торможения миграции лимфоцитов.

Получе1 -не результаты обработаны статистическими методами вычисления о-либки средней арифметической по Петерсу с использованием фактора Ыолденга^ ^ра.

Среди 32 больных ЭАА профессиональной этологии было 15 аашцин и 17 мукчин в возрасте от 27 до 68 лет. Средни;'! возраст генщин составлял 47,3 лет, цукчин - 43,1 лет.

Условия труда обследованных ан, тизировались по данным санитарно-гигиенических характеристик условий работы, полученных из СЗС,

В процессе трудовой деятельности все обследованные больные подвергались воздействию комплекса различных промышленных веществ, включавших и аллергенные компоненты. Чаде ото были аэрозоли металлов и их сплавов ( 16 больных ), причем комплекс металлов был весьма разнообразным ( марганец, никель, титан, кобальт, вольфрам, бериллий, шип:, медь, свинец, алюминий ). 7 больных, наряду с металлической пылью,- контактировали с эпоксидными и фенолформальдегидныш смолами. 2 больных, помимо вышеперечисленных веществ, подвергались воздействию органических растворителей. 7 больных имели контакт преимущественно с органическими видами шлей ( хлопковой, древесной, пылью сахарной пудры, пылью цехов птицеводческих комплексов ). Анализ профмаршрута свидетельствовал о широком круге профессий, по которым работали данные больные : вырубщики, электросварщики, маляры, полировщики, слесари-карусельщики, авторезчики, шлифовщики, сверловщики пластмасс, резчики радаокерамики, птичницы и др. Стая работы 10 и более лет имели около больных ( 27 человек). Превышение

ПДК промышленных веществ установлено в 15 наблюдениях ( у 10 больных, контактировавших -> низкомолекулярными соединениями и у 5 больных - с органической пылью ). Превышение 1ЩК колебалось от 1,5 до 10 раз.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЗДЕНИЕ

Выделение характерных клинпко-диагяостических критериев ЭАА профессиональной этиологии базировалось на детальном изучении ана!.*-неза, клинико-функциональных, рентгенологических, эндоскопических, морфологических и иммунологических данных у 32 больных ЭАА профессиональной этиологии.

Для подтверждения профессионального генеза заболевания решающее значение имели данные профкаршрута и санитарно-гигиенической характеристики условий труда в сопоставлении с результатами кли-нихо-аллергологического а иммунологического обследования. В качестве обязательных критериев рассматривались следующие : наличие воздействия аллергена на производстве, появление характерной для данного заболевания клинической симптоматики в период работы во вредных условиях, выявление сенсибилизации к профессиональному аллергг у и других типичных июунных изменений, исключение общих причин ЭАА.

У всех больных клиническая манифестация заболевания развилась в период контакта с промышленными аэрозолями, содер:гащиш аллергены. Вовлечение легких в патологический процесс наблюдалось через 4 -32 года от начала работы во вредных условиях. Одинаково часто заболевали как мужчины ( 17 человек ), так и лещины < 15 1 лозе к ). Развитие заболевания отмечалось у лиц различных профэссий. Иными словами, опредедчвдгм была не конкретная профессия, а контакт на производстве с веществами, обладаыщми аллергизиругаум дс".стги:с;.:.

Анализ условий труда больных доказал, что концентрация пыли не имели решающего значения в развитии ЗЛА. Та;-;, у 7 нзаих больных санитарно-гигиенические параметры на производстве соответствовали поркатиЕги данным. Модно предположить, что повааенная чувстаптель-лсс'1ь к ксенобиотика-л у этих больш;: била обусловлена наличном минорных ( смпеисирохааши ) яномаллй юлмункэй систе.\з1, котсрас клинически не проявляются какши-либо игменениящ ( Есдьтэдов Ю.2., 1991 ). Е данных ь^бладениях главным оказалась но интенсивнее.:;. экспозиции с промышленными аллергенами, а само их висдействпе и особенности ответной реакции микроорганизма.

Согласно анамнестическим данным и результатам кожного тестирования признаков повиланной чувствггельноста к наиболее распространенным бытовал, бактериальным и пыльцевым аллергенам у обследованных больных не отмечалось. В то ае время сенсибилизация к аллорге--нам промышленного аэрозоля была выявлена у 31 больдсго ( у 30 больных - при специфическом иммунологическом тестировании и у I больного - в реэ"яьтате кояного тестирования с аллергеном хлопковой пыли).

Диагноз ЭЛА профессиональной этиологии у всех обследованных ламп больных длительно оставался нераспознанным: к моменту установлена окончательного диагноза продолжительность заболевала; у различных больных составляла от 1 года до 10 лет. Неправильная перво?-иачглькая трактовка симптомов поражения легких обусловливала сии-бочную тактику ведения больных, продолжение работы в прсаних условиях и, как следствие, переход болезни в хроническую форму. Как правило, больные наблюдались и лечились с д::агноза\'.п : тубер^лез легких, сарковдоз, неспецпфпческая пневмония, острая респираторпо-вирусная инфекция, пневмокониоз, микотяческое поражение легких, идиопатичес-кий фпброзирующий альвеолит ( ИйА ), диффузный диссемпннровашшй легочный процесс неясной этиологии.

Поздняя диагностика ЭАА может быть обменена, с одной стороны, возможностью продолж...елыюго малоегмлтомного течения альвеолита. С другой стороны, созывается отсутствие четких диагностических критериев данного заболевания, а также должного внимания к возможности развития ЗАА от воздействия промышленных аэрозолей как органического, тгк и неорганического происхождения.

При ретроспективном анализе данных анамнеза было установлено, что у 19 больных начало заболевания было постепенные1 и малоспмптом-hlm. При этом первыми признаками ЭАА были одышка при ранее перепо-екмнх физических нагрузках, небольшой сухой кажель, общая слабость. В 3-х наблюдениях случайно выявленные рентгенологические изменения опережали появление "легочных" жалоб. Манифестация болезни при остром начале ( у 13 больных ) характеризовалась различными синдромами: пневмониеподобным - у 6 больных, гриппоподобным - у 4 больных; в единичных наблюдениях отмечены; бронхитический синдром на . фоне субфебрильной лихорадки, суставной синдром в сочетании с узловатой эритемой, длительная субфебрильная лихорадка.

Нами, как и другими авторами ( Путов Н.В., 1986; Хоменко А.Г., 1987 ) были отмечены разнообразные клинические симптомы и синдромы, свидетельствующие о патологии легких у больных ЭАА (табл. I)»

Таблица I

Частота развития симптомов и синдромов поранения легких у обследованных больных ( п=32 )

; Число наблюдений

Симптомы и синдромы j-1--

i абс. ; %

Одышка 32 ICO

rvüiJib . 26 81

LpnjTynH затрудненно. j дыхания 3 9

Лихорадка 9 23

Цианоз 20 63

"Пальцы Гиппократа" 12 38

Перхуторчые изменения 13 5Э

- привидение перкуторного звука I 3

- коробочный перкуторный звук 18 56 Аускультативные изменения 28 88

- хрилч 13 41

- крепитация 17 53

- ослабленное дыхание . 10 31

- -.есткое дыхание 14 44

- шуи трения плеввы • 4 13 Рентгенологические изменения 32 100

- усиление легочного рисунка 23 72

- деформация легочного рисунка 22 69

- дксофузный гранулематозныи процесс 12 33

- поля фиброза 8 25

- инфильтративные тени 6 1Э

- буллы I 3

- плевральные изменения 24 75

- Еяутригрудная лимфоаденопатия 7 22 Нарушение юункции внешнего дыхания 26 81

- рестриктивяык тип • 14 44

- обструктявяый тип 3 9

- смешанный тип . Э 28 Гипокоемия 22 А 96

х - Исследование газового состава крови проведено у 23 больных.

Как видно из табл.1 ведущими клиг-ческами признаками ЭАА профессиональной этиологии у обследованных больных были: одышка ( при физической нагрузке - у 31 больного, в покое - у I больного );■ капель ( сухой - у 22 больных г-г.;: со скудно" мокротой - у 4 больных); цианоз ( общий - у 2 больных, аг.роцианоз - у 18 больных.); крепитация в нижних отделах легких; различные рентгенологические изменения:

диффузное усиление я деформация легочного рисунка разной степени выраженности, нередко сочетающиеся с множественными мелко-пятнистыми тенями грануле! тозного характера и плевральными изменениями ; нару-шег-те функции внешнего дыхания чаще по рестриктпвночу ilji смешанног.у типу с явлениями хронической гипоксемии ( умеренная гипоксемкя -?г02 30-Э3£ - у 16 больных, выраженная гипо teinsi -.SaOg 83% - у 6 больных ).

При ФБС у всех болышх был выявлен диффузный двусторонний эндо-бронхит с преобладанием значительных изменений со стороны слизистой оболочки бронхиального дерева в пределах П, П-L'1 стадии. При морфологическом изучении биопсийнзгс атериала были пелуч .яы признаки хронического зндобронхита ( катарального, склеротического или ката-рально-склеротнч^кого ) с иммунным компонентом, который, согласно ;.энным C.Mof¡na_( 1979 ), моает быть опосредован отложе"игч иммунных комплексов в области базальной мембраны бронхов. Развитие структурно-функциональных изменений со стороны эпителия, базальной мембраны, собственного слизистого слоя бронхов, скорее всего, свидетельствует в пользу активного зовлеченяя бронхов в патологич :кий процесс при ЭАА профессиональной этиологии. Этим обстоятельством, видимо, mozho объяснить частое сочетание рестриктивных нарушений с обструк-тяеяымз у обследованных больных.

Кроме того, при анализе эндоскопической картины у 16 бочьных обращало на себя внимали0 наличие разнообразных вариантов аномалий и пороков развития бронхиального дерева ( хопдропатия, дивертикулы, "зеркальные" леп;::е, р:::-:сто:.:::чес:-:ое или квадрптсмпческое деление Зролхов на рс.о.лппых урськях, добазип:п;с 6$on::z и др.). Полученное пал: результгги согласуются с да::::::.::: й.Ь.:..;:л::с»::::эеой ( 1992 ) показавшей наличие г.рс~'денгах осклсяыгкй разгитгл бролхолегочного аппарата 1Ь''> больных -р^осснснал:::;и:.::: забслеванглми органов дыха-

ния. В развитии болезни при этом, как считает В.В.шилишникова, период экспозиции, а также концентрации вредного агента в аэрозоле играют менее существенную роль. Первостепенное значение приобретают вид порока и компенсаторные способности организма. Нельзя исключить также, что имение / "анной категории больных быстрее фориирую-.^я нарушения со стороны местных факторов зажиты, в том числе легочного иммунитета, предрасполагающие к развитию и во многом определяющие дальнейшее те.;ние ЭАА.

Морфологическое исследование легочной каш: позволило выявить типичные для ЭАА варианты поражения легочного днтерстиция - альвео-лит, гранулематоз и васкулит с исходом в пневмосклероз. Полученные данные соответствовали разным морфологическим стадиям заболевания, которые нередко выявлялись в одних и тех же наблюдениях одновременно. Преобладающими клетками в воспалительном инфильтрате были лимфоциты, что свидетельствовало об -чьунном характере воспалительной реакции. Клинико-морфюлогические сопоставления позволили установить, что степень выраженности гистологических изменений со стороны легочной ткани ( за исключением гранулематоза) соответствовала тяжести клинических проявлений Эла, но не коррелировала с продолжительностью течения последнего.

Сопоставление рентгено-морфологических данных не взвило какой-либо закономерности. Гранулематозная реакция легочной ткани и явления альвеолита наблюдались одинаково часто при наличии на рентгенограммах очажково-пятнистой диссеминации и при линейно-сетчатых изменениях. Кроме того, рентгенологические изменения в легких не являлись стабильными, а в ряде наблюдений были скудными и не позволяли достоверно высказаться о характере процесса, в связи с чем требовалось морфологическое подтверждение диагноза.

Определенней интерес вызывал сравнительный анализ клинико-функ-

ционалышх донных больных ЭАА, подвергавшихся преимущественному воздействию органической ШШ1, с больными ЭАА от xr.Miriecicnx веществ. Следует подчсрглу""», что существенных отличий з клинических прояэ-леи'тях заболевания, обусловленного контактом с органической л неорганической пыля установлено не било. Различия заключались лшпь в частоте l степени выраненностя того или инсг клинического симптома; ЭЛЛ, обусловленный экспозицией с антигенами органической пыли, чгде солрозоцталол лрнсиупага затрудненного дахгнпя ( у 2% л большие-соответственно), аусхультативныки .изменениями ( у 100% к 88f> бельках соответственно), нарушениями показателей вентиляционной функции хег-к:тх в предела:: И стадии ( у 57;1 и больных соответственно).

Большинство обследованяых большее { 27 человек ) наблюдались в динамике от I года до 33 лет, что способствовало изучена особен: остей течения и исходов ЭАЛ профессиональной этиологии. У чсех наанх больных.ЗА/ протекал в хронической форме, что з значительной мере б'гло обусловлено поздней диагностикой на стадии необратимых изменений. При этом б'гло отмечено, что преобладающе клпнико-рент-геяологические л морфолог ческие признаки заболевания у сдельных больных имеют определенные различи. Это обстоятельство поззолило нам выделить 3 основных варианта клинических проявлений ЭАА профессиональной этиологии: по типу рецидивирующего пневмонита, грану-лематоза и фиброзарунцего альвеолита.

ЭАА по типу рецидивирующего пневменита свойственны: пневмояие-подебные клинические симптомы, сопровождающееся появлением легочных инфильтратов, cor тствующим развитием пкевмофпброза и слипчи-вего плеврита; хроническое рецидивирующее течение; морфологические признаки легочного васкулита; взаимосвязь мещзу возникновением обострений и профессиональным воздействием; положительный эффект от кортике стероидов. Тг :есть состояния больных определяется вели-

чиной и распространенностью инфильтрата, частотой рецидивов и выраженностью пневмофпброза. В дифференциальном диагнозе мелузу ЭАА с синдромом рецидивирующего пневмонии, неспецифической пневмонией и очаговым туберкулезом наряду с кллнико-лабораторными особенностями следует учитывать £ хтивность кортикостероидов в отличии от с ти-биотиков и противотуберкулезных препаратов.

Для ЭАА по типу гранулема!' оза характерны : преобладание в клинической картине р' •тгенологических изменений ( как мелко-очагового, так и интерстициального характера );.хроническое медленно-прогрессирующее течение, как правило, без выраженных клинических обострений; морфологическая картина эпителиоидно-кле точного гранулематоза; эффективность кортикостероидов. Тякесть состояния и прогноз больных определяются выраженностью и быстротой развития интерстициально'.'о фиброза легких, как исхода гранулематозного воспаления. Наибольшие диагностические трудности при де"чом варианте заболевания вызывает дифференциальный диагноз с саркоидозом легких. При этом в пользу ЭАА свидетельствуют характерные изменения со стороны иммунологических реакций, а также прогрессировала легочного гранулиматоза в случае продолхения профессионального воздействия.

Для ЭАА по типу фиброзируюцего альвеолита свойственны: рентгенологическая картина диффузного интерстициального пневмофиброза ; хроническое прогрессирующее течение ( чаще - тяжелое непрерывно рецидивирующее, приводящее к развитию "сотового" легкого и легочной гидертензии, реяе - латентное медленно прогрессирующее с минимальными клинико-рентгенологическими изменениями ); преобладание морфологических признаков фиброзирующего альвеолита; соответствие между степенью 1Ыра/.енности клинико-рентгенслогических проявлений и гистологическими изменениями легочной ткани; малая эффективность кортикостероидов в отно^'-нии предупреждения прогрессировали1! фиброзируюдего

альвеолита. В дифференциальном диагнозе между ЭАА на стадии "сотового" легкого и ИМ реющее значите для установления диагноза ЭАА икают : особенности клиники ( более длительное течение фиброзирую-щег" альвеолита при меньшей тяжести клинической симптоматики ).нормальный уровень антител к нативной и денатурированной ДНК, а также подтверждение контакта на производстве с вещ :твами сенсибилизирующего действия, подкрепленное положительными результатами специфической диагностики.

Взаимосвязи между спецификой профессионального воздействия и развитием определенного клинического варианта САА не установлено, что позволяет предположить определяющую роль индивидуальных особенностей ответной реакции на воздействие аллер--1на.

Для изучения механизмов развития ЭАА, связанного с профессией, ^ .ют проведены специальные иммунологические исследования которые продемонстрировав " наличие у больных типичного для ЭАА именного статуса: сенсибилизации, активацию продукц-и иммуноглобулинов, признаки воспаления и нарушения регуляции иммунной функции.

Устаноалено оживлении В-клеточного звена иммунитета, проявлявшееся увеличением доли В-лимфоцитов в лимфоцп.огроммо ( табл. 2 ) и повышением концентрации сывороточных иммуноглобулинов. Так, увеличение 1дМ и выявлено соответственно у 135», 20% и 105? больных, в то время как уменьшение данных показателей зафиксировано лишь в отношении 1^1.1 у 75? больных. Подученные данные коррелируют с установленной у 925» больных гипергаммаглобулпномией.'В бронхиальном секрете отмечалось вс шастание и 2С при отчетливой тенденции

к уменьшению и £1^6 по сравнению с контролем ( табл. 3 ).

Кроме того, была выявлена активация Т-лп.йоцатов, что подтверждает их роль в реализации иммунного воспаления ( табл.2]. О нарушении регуля.орных процес ов свидетельствовало увеличение Д-лимфоци-

Таблица 2.

Состояние клеточного иммунитета обследованных больных ( 1.1 ^ т )

-г

Популяции ! ди1йоцитоб !

!

У больных

Контроль

Достоверность различий (р)

В

д

Число лимфоцитов в I ыкл крови

т 939 + СЗ 1500 + 80

в 240 + 16 250 + 16

д 56 + 6 45 + .6

0 304 + 26 . 500 + 30

Лиыфоцитограмма, %

т 63 Д + 61,4 + 1.4

в 15,8 + 0,7 11,2 + 0 4

д 3,5 + 0,3 1,9 + 0,2

0 19,5 ±1,1 25,6 + 0,9

ЫСР с Кон А

1,4 + ОД 1.8 ± ОД

1,6 + ОД б|б + 1А

< 0,001 >0,05 7 0,05 <0,001

>0,05 <0,001 <0,001 <0,001

<0,05 <0,001

Таблица 3.

Состояние гуморального и местного (легочного) имцунитета обследованных больных ( М + т)

Показатели

У больных

Контроль

Достоверность различии (р)

А

1.1 6

в 5С

Сывороточные иммуноглобулины, г/л

2,6 + 0,2 1,3 + ОД 10,5 + 0,6

1,6 + ОД 1,3 7 ОД 12,7 7 0,5

Секреторные иммуноглобулины и 5С,

0,06 + 0,02 0,02 + 0,01 0,003 + 0,003 • пдез + о,оо4

0.068 + 0,001 0,0009 + 0,0001 0,018 + О,001 0,04 + 0,01

ЦИК, усл.ед. 10,8+1,1 8,3 + 1,1

>8$ <0,05

г/л <0,05 <-0,01 <-0,001 <0,001

>0,05

tos, а так:.:о умеш,пспие индекса митогенной стимуляции 'розеткообразования с супр'.'ссорс:/--.ул1:7.уи':;е:1 дозой Кон А ( табл.2). Последнее доказывает, что нарушение процессов ме;:'.клеточн'ого взаимодействия про-яс/пдит за счет снинеяпя супрессорной функции пммуноксл-шетентных клеток, характерного для аллергических заболеваний.

¡Ои показывают результаты последних исс. эдовачий, з генезе K.:.iy~ нных расстройств при ЗАЛ, обусловленных воздействием ряда металлов, вtiju'Kty» роль мо:?.ет играть недостаточность именно Т-супрс-ссороз, так • как SH-rpynirj мембрач Т-лимфоцптов CD -8 особенно чувствительны к тяжелим металлам (Kolfnkoeva A., IS83 ).

Сшигенко супрессорной функции приводит к формп^вачию состояния активации гуморального иммунитета, зырагг"сщегося в гииерпродук-цик, главным образом, и образовании иммунных комплексов, а также х. повышенному синтезу аутоангитат :с лггочяоцу антигену, "в тлчояие циркуляции а крог : легочного антигена, выявленное у обследованных больных, равно как и антител к нему, являе ся признаком активности аутоиммунных процессов на территории легочной ткани. Эти признаки сочетались с увеличением _ктивностп рецепторов лимфоцито_ больных по относенгаэ :: собственным эритроцитам, то ес*ь реакции ауторозетко-образовання, такае свидетельствующей об аутоалл"ргпи ( 52,6+ 2,94 И 3,4 + 1,1?; р <0,001; 1964 ± 181 и 127 + 22 кл/мкл; р <0,001 - у больных и в контроле соответственно ). В ряде случаев активг-щя ауто-аммунитета могла зависет! от некоторых токсических свойств компонентов промысленного аэрозоля ( металлов п пр.). 3 настоящее время установлено такае влиян. з некоторых химических веществ ( тяжелые металлы, ароматические амины ) на экспрессии мембранных антигенов гистосовместимости ( солюбилизация антигенов HLA под влиянием г-зено-биотнков ) и клеточных рецепторов лимфоцитов (Pious D.*, 1977 ; Lüste»* M.J.,1987 ). В результате клетки организма мгаут настолько

измениться, что воспринимаются имдунной системой как "чужие".

Нами было обращено особое вшхание на роль нейтрофхлов крови в патогенезе ЭАА. Шла установлена функциональная недостаточность как рецепторного аппарата, так и миграционной активности нейтрофи-лов. Учитывая значение нейтрофглов в осуществлении как оффекторных, так и регуляторньл функций при различных вариантах иммунных реакций м02Но заключить, что выявленные изменения в значительной мере обеспечивают, наряду с нарушениями функции Т и В-лимфоцитов, хроническое течение патологии ( табл. 4 ). .

Таблица 4

Нейтроф-лы крови и гистаминзависимые реакции у обследованных больных ( М + т)

Показ гели

У больных

Контроль

! Достоверность ! различи!: (р)

с рецепторами к : Эъ СЗ

нз

с рецепторами к: ЭБ СЗ

ВД

Спонтанная, мг Индекс БВШ (с гиотамкном)

Индекс

(. с гистаыином)

Число в I мкл

крови

Число нейтрофилов в I мкл'крови

792 + 95 345 7 65 182 + С"

"Нейтрофилы, %

1135 + 80 988 + 60 873 + 50

21,5 + 2,5 8,9 7 1,6 4,6 + 0,8

26,9 +!1,9 43,8 + 3,1 23,6 + 0,5

4 0,05 <0,001 <0,001

>0,05 <0,001 <0,001

Миграция лейкоцитов 95,3 + 3,8 100 + 8 >0,05

75,96 + 5,23 123,3 + 7,5 < 0,01

Е-розеткомодуляция ( ЕШ )

1,09 + 0,02 0,9 + 0,1 <0,05

Лимфоциты с рецепторами с гистамину

105 + 8 7,1 + 0,4

158 + 15 6,3 + 1,1

< 0,01 >0,05

Состояние сенсибилизации к химическим гапг-енам бнле тэтлзво у 96/5 больных, имевших профессиональный контакт с этими веаества'.'л. Чаше имела место гиперчувствительность к хрому, кобальту и формаль-дегду, peso - к никелю и марганцу (табл.5), что коррелировало с особенностями профессионального контакта больных. Обращало на сейн внимание доминирование клеточного типа сенсибилизации ( у 73$ бсль-пых), что коррелировало с морфологическими признаками активации клеточного механизма галунного воспаления ( диффузная ¡^фильтрация легких мононуклеарными фагоцитами, гранулематоз ). У больных, копта;: тировавших с органической пылью, преобладал гуг' зральный тип сенсибилизации.

Таблица 5

Результаты специфического иммунологического тестирования 24 больных ЭАА от воздействия

у

химических веществ

j Сенсибилизация по данным : Показатель ,' -j-1-1-

j j PCK j РОК '¡^СКи РОл

Формальдегид 9 0 а I

Xv о:.: 15 I 12 2

Марганец 14 0 8 0

Никель 10 0 5 2

Бегплли:" 4 0 0 0

КоЙальт 4 0 3 I

Вольфрам 2 I 0 0

Всего ** 58/100 2/4 36/62 6/10

х - у 17 больных исслрповали сенсибилизацию одновременно к нескольким гаптенам. хх- В числителе - обшее число, в знаменателе - процент

Как известно, в развитии ЗАА большое значение придается вовлечению реагинового механизма повреждения, создающего условия для от-ложэния тонных комплексов и включения в процессе клеточных эле-

ментов (воusque J., 1978 ). Проведенный каш анализ комплекса гистаминзависимых реакций иммунной системы не выявил их выраженности у обследованных больных ( табл что, скорез всего, обусловлено хронизацией процесса. Однако, показанное в тесте PTLffi с гиста-миком снижение инд^с. миграции монет быть признаком нарушения ос-приимчивости HS -рецепторов лимфоцитов и нейтрофалов супрессируюцих именное воспаление сигналов со стороны гисташна. Этот дефект механизмов обратного развития иммунного воспаления такие монет лежать в основе хронического течения ЭАА профессиональной этиологии.

Таким образом, полученные нами данные клиник о-пм.мунологического, а.также гистологического исследования легких и бронхов позволяют выг.;:азать ряд соображений о патогенезе ЭАА. профессиональной этиологии: повреждение легких может быть обусловлено действием иммунных комплексов, содержащих антигены или гаптеиы, и индукции этиш комплексами реакции ГЗТ. Неспецифиче'чсй адъювантный эффект в отношении развития тканевой деструкции может быть обусловлен токсическими свойствами этиологического фактора за счет активации комплемента по альтернативному пути и активации альвеолярных макрофагов, что создает условия для отлокения иммунных комплексов в области альЕео-лярно-капиллярной мембраны и включения в процесс клеточных элементов. Повреждающее действие иммунных комплексов приводит к развитию продуктивного васкулита с клиническим синдромом острого пневмонита. Возможно также отложение имцунных комплексов в области базальной мембраны бронхов, что, наряду с токсическим воздействием вдыхаемо-то аэрозоля на слизистую оболочку бронхиального дерева, способствует развитию бронхиолита, нарушению бронхиальной про/.одимости с формированием обструктивного синдрома. Проявлением ГоТ является снижение иядекса РЕ.Ж с гистампном, неточный тип сенсибилизации, лимфогистиэцитарная пяГ.пльтрацпя стромы легких, эиитэлиопсно- ¡еле-

точный гранулематоз с соответствующими клиническими сивдромамп фибро-зирущего алъвеолита, гранулематоза. Иммунокомплексные и клеточно-опосредованныо ^акцил, а такж токсическое'воздействие компонентов инг"лируемого аэрозоля, приводят к активации аутоиммуннаета, что в сочетании с функциональной недостаточностью нейтрофилов крови и дисбалансом секреторных иммуноглобулинов обеспечивает хроническое течение патологии.

ВЫВОДЫ

1. Причиной ЭАА moi,, т быть различные профессиональные аллергены как органической, так и неорганической природы.

2. При хронической форме ЭАА профессяональной этиологии целесообразно выделять 3 основных варианта течения данного заболевания: по типу рещ: -лвирующего пневмонита, гранулематоза и фибризирующего альвеолита.

3. В развитии ЭАА профессиональной этиологии ключевую роль играет иммунологические реакции Ш и В' типа, а такие функциональная недостаточность нейтрофилов крови, активация яутоиммунлтета и намерения со стороны местного (легочного) иммунитета. Формирование иммунопатологических реакций обуславливает хроническое течение процесса.

4. Основными критериями диагностики ЭАА профессионально«! этиологии являются : развитие у больного, подвергающегося воздействию производственных аллергенов, характерных симптомов диффузного диссе-минироваякого легочного процесса, связанного с поражением интерстя-циальной ткачи, при г-алич:::: сэнси ллизации к промышленным аллергена:.: :: друг;"; типичны:-: изменений со стороны иммунной системы, исключении общи пвичи!-: 2АА.

5. В процессе установления диагноза ЭАА профессиональной этиологии следует использовать специально разработанный комплекс клинл-ко-аллергологических и иммунологических методов, кшная коцные пробы с бытовыми, бактериальными и пыльцевыми аллергенами, реакции связывания комплеыснтт. и розеткообразования лимфоцитов с антигеном

( гаптеном), определение популяций Т,В,Д и О-лимфоцитов, MCP с су-прессорстнмулирующей дозой Кон А, РЛ.'Л в спонтанном варианте и с введением гистамин", уровня сывороточных иммуноглобулинов основных классов - IgA, IgU и IgG и их секре.торных аналогов в бронхиальном секрете, функциональной активности нейтрофилов крош, ауторозетко-образующих лимфоцитов, циркулирущего легочного антигена, аутоанти-тел к легочной ткани, а также к нативной и денатурированной ДНК.

6. Учитывая патогенетические механизмы и особенности течения ЭАА профессиональной этиологии, для предотвращения прогрессирования заболевания и сохранения трудоспособности больных необходимо яри установлении данного диагноза трудоустройство больных вне контакта с веществами сенсибилизирующего, токсического и раздражающего действия, а также назначение иммунокоррегирующей терапии.

Список работ,опубликованных по теме диссертации.

I Случай экзогенного аллергического альзеолита обувщицы // Гиг.труда,- 1992. ( принята в печать ).

2. Иммунный статус у больных экзогенным аллергическим альвеолм-том от химических веществ // Мзтериэлы 34-ой научной конференций молодых ученых и специалистов "Актуальные вопросы гигиены труда и проф-патологии в современном производстве",- М.,1991,с.30-31.

3. Ран-ял диагностика, лечение и реабилитация больных профессиональными респираторными заболеваниями // Гиг.труда.- I9S2. ( принята печ ть ; в сосвторстве ).

3.1*. ,V (j13 1-одп. к U'Iчата 18.08.02 г„ тир. 100 jko.

Ротапринт НИИ МТ РАМН