Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности клиники, диагностики, лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста

00'

На правах рукописи

ЮЫ 7П'

ИСЛАМОВА Елена Александровна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ПАЦИЕНТОВ РАЗЛИЧНОГО ВОЗРАСТА

14.01.04 - внутренние болезнн

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 О СЕН 2010

ВОЛГОГРАД - 2010

004609747

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский военно-медицинский институт МО РФ»

Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Осадчук Михаил Алексеевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Теблоев Константин Иналович; доктор медицинских наук, профессор Шептулин Аркадий Александрович; доктор медицинских наук, профессор Бакумов Павел Анатольевич.

Ведущая организация - Федеральное государственное образовательное учреждение послевузовского профессионального и дополнительного образования «Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ».

Защита состоится «14» октября 2010 года в _на заседании

диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава».

Автореферат разослан «_» '_2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Бабаева А.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - одна из важнейших проблем современной клинической медицины. Несмотря на неоспоримые успехи внедрения в клиническую практику различных схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori (H.pylori), язвенная болезнь не • покидает лидирующую группу заболеваний пищеварительной системы. Язвенная болезнь выявляется у 6-10% взрослого населения России, отмечен рост заболеваемости и увеличение числа осложненных форм [Лазебник Л.Б., Гусейнзаде М.Г.о., Ли И.А. и соавт., 2007; Маев И.В., Самсонов А.А., 2009].

Демографический прогноз Организации Объединенных Наций предсказывает все более возрастающую долю пожилых в человеческой популяции. По данным Госкомстата России, в 2003 году пенсионеры составляли более 35% населения страны, а потребность в стационарном лечении пациентов данной возрастной категории в 4 раза превышала аналогичный показатель для всего населения. Происходящие демографические процессы в Российской Федерации показывают увеличение числа лиц старше 60 лет, страдающих язвенной болезнью, которые составляют 10-35% всех больных этим заболеванием [Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 1999].

Несомненно, что язвенная болезнь у пациентов различного возраста имеет характерные патогенетические особенности и клшшко-морфологические проявления. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у пожилых пациентов часто развивается на фоне гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, хронических неспецифических заболеваний легких. Отмечено, что у пожилого человека классическая симптоматика как длительно существующих хронических, так и недавно возникших заболеваний, изменяется, симптомы сглаживаются или даже инвертируются, что часто дезориентирует врача [Лазебник Л.Б., Соколова Г.Н., Черняев А.Я., 2002; Vogt W., 2005]. Малосимптомность клинической картины язвенной болезни у лиц пожилого возраста сочетается с более тяжелым, осложненным течением заболевания [Минушкин О.Н., Володин Д.В., Зверков И.В., 2007; Pilotto А., 2004].

Выраженный половой диморфизм язвенной болезни с высокой частотой встречаемости у мужчин в возрасте после 20 лет и заметным снижением к 40 годам при параллельном нарастании в этом же возрастном периоде уровня заболеваемости у женщин может указывать на несомненное участие в ее генезе гормонального звена репродуктивной системы [Wu Н.С., Tuo B.G., Wu W.M. et al., 2008]. Однако связям дисбаланса половых гормонов с реакциями со стороны гастродуоденального комплекса исследователями уделяется недостаточно внимания. Остается неясной патофизиологическая основа относительно благоприятного течения язвенной болезни у женщин фертильного возраста, учитывая тот факт, что различий среди мужчин и женщин в частоте и степени выраженности таких факторов агрессии, как H.pylori и кислотопродукция, не выявлено [Hawkey C.J., Wilson I., Naesdal J., 2002].

В настоящее время общепринятые теории ульцерогенеза рассматриваются в свете иерсистирования H.pylori и влияния кислотно-пептического фактора, усиливающих взаимное патогенное действие; при этом H.pylori поддерживает

хроническое течение заболевания, создавая угрозу рецидива [Маев И.В., Самсонов А.А., 2006; Калинин А.В., 2008].

В современных концепциях патогенеза эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области большое значение предается нарушениям в нейроэндокринной системе пищеварительного тракта. Представляет интерес изучение роли в формировании язвенной болезни эндотелина-1, синтазы оксида азота, мелатонина, мотилина, глюкагона и сосудисто-эндотелиального фактора роста как регуляторов секреции, моторной активности верхнего этажа пищеварительного тракта, процессов микроциркуляции и регенерации [Осадчук М.А., Кулиджанов АЛО., 2005; Slomiany B.L., Slomiany А., 2000].

К началу наступившего века появилось направление, сосредоточившее внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при патологических состояниях. В последние годы многие ученые подчеркивают определяющую роль сосудистой стенки в регуляции агрегатного состояния крови, а также значение ее нарушений в развитии заболеваний пищеварительной системы [Жукова С.Е., Самонина Г.Е., 2002; Маев И.В., Горбань В.В., Салова JI.M., 2007]. При язвенной болезни значение функционального состояния эндотелия как одного из факторов гомеостаза организма представляется нам гораздо шире. Эндотелий играет роль динамического органа внутренней секреции, который вовлечен в широкий круг процессов гомеостаза [Киричук В.Ф., Глыбочко П.В., Пономарева А.И., 2008].

Эндотелий влияет на течение деструктивных процессов, а также обеспечивает саногенетические реакции [Киричук В.Ф., Свистунов А.А., Глыбочко П.В.,1998]. Однако, отступая на второй план по сравнению с выраженностью кислотно-пептической агрессии при язвенной болезни, состояние функций эндотелия остается мало изученным. До настоящего времени отсутствуют данные о роли Helicobacter pylori в развитии эндотелиальной дисфункции и возможности ее коррекции на фоне антихеликобактерной терапии.

Одна из актуальных проблем современной медицины - повышение эффективности лечения язвенной болезни и профилактика рецидивов заболевания. Нередко после успешно проведенной эрадикационной терапии сохраняется воспалительный инфильтрат слизистой оболочки желудка, что предрасполагает к развитию рецидива клинической симптоматики заболевания, требует динамического наблюдения и пролонгации лечения. Представляется перспективным изучение эффективности применения в комплексном лечении пациентов с язвенной болезнью мелаксена, обладающего многочисленными эффектами, среди которых цитопротективное, антигипоксическое, иммуномодулирующее действия [Воронина Т.А., 2003].

Учитывая недостаточную изученность проблемы в целом, противоречивость имеющихся сведений, актуально проведение комплексного исследования, посвященного изучению клинических, морфологических и иммуногистохими-ческих особенностей, оценке функционального состояния эндотелия и повышению эффективности лечения пациентов различного возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Цель исследования

Определить новые этиопатогенетические факторы развития и рецидивирования язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста и иа их основе разработать диагностические критерии и оптимизировать тактику ведения больных.

Задачи исследования

1. Определить особенности клинических проявлений, эндоскопической, морфологической картин слизистой оболочки желудка и желудочного кислотообразования при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста.

2. У пожилых пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки выявить особенности течения заболевания, эндоскопической и морфологической картин гастродуоденальной области в зависимости от давности заболевания.

3. У пациентов различного возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки сопоставить патогенное значение таких факторов агрессии, как повышенное желудочное кислотообразование, инфекция Helicobacter pylori и дисбаланс компонентов диффузной нейроэндокринной системы желудка.

4. У пациентов различного возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки изучить количественную характеристику клеток антралыгого отдела желудка, продуцирующих эндотелин-1, синтазу оксида азота, мелатонин, глюкагон, мотилин и сосудисто-эндотелиальный фактора роста.

5. Изучить состояние антитромбогенной функции эндотелия, содержание эндотелина-1 и нитритов крови при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста, а также динамику показателей при хеликобактерной инфекции.

6. Выявить особенности клинического течения, морфо-функционального состояния слизистой оболочки желудка с характеристикой клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, мелатонину, глюкагону, мотилину и сосудисто-эндотелиальному фактору роста, и экспрессией рецепторов половых гормонов у мужчин и женщин с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

7. Определить критерии ремиссии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различного возраста.

8. Оценить эффективность 7- и 14-дневных курсов эрадикациопной терапии, динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка и функционального состояния эндотелия у пациентов различного возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.

9. Оценить эффективность применения мелаксена в комплексном лечении обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пожилых пациентов.

Научная новизна исследования

Впервые комплексно с применением современных морфологических методов исследования и оценки функциональных свойств эндотелия представлено течение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов

различного возраста. У пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки впервые определено клиническое и диагностическое значение изменений числа эпителиальных клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, NO-синтазе, мслатонину, глюкагону, мотилину, сосудисто-эндотелиальному фактору роста, и нарушения функций эндотелия (антитромбогенной и вазорегулирующей). Впервые представлена динамика компонентов диффузной иейроэпдокринной системы желудка, продуцирующих синтазу оксида азота, эндотелин-1, мелатонин, глюкагон, мотилин и сосудисто-эндотелиальный фактор роста, функционального состояния эндотелия, уровня эндотелна-1 и нитритов крови при достижении ремиссии язвенной болезни. Впервые изучены клшгако-эндоскопические особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в сопоставлении с нейроэвдокринным статусом слизистой оболочки желудка и функциональным состоянием эндотелия у мужчин и женщин различного возраста. Впервые показана роль изменений экспрессии рецепторов авдрогенов, эстрогенов и прогестерона в слизистой оболочке желудка для патогенеза и клинических проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у мужчин и женщин. Предложена рациональная тактика эрадикационной терапии у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом возраста пациентов. Разработан и внедрен высокоэффективный комплекс лечения с применением мелаксена пожилых пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Практическая ценность исследования В результате исследования получено целостное представление о клинико-морфологических проявлениях язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов различных возрастных групп, что практически значимо в диагностическом подходе и тактике ведения пациентов. Установленные нарушения в диффузной нейроэндокринной системе при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки представляют собой знания фундаментального характера о ведущих механизмах язвообразования в гастродуоденальной области. На основании клинико-морфологического анализа эпителиоцитов желудка, исследования антитромбогенной активности сосудистой стенки, содержания эндотелина-1 и нитритов в крови разработаны критерии оценки эффективности лечения и характера течения язвенной болезни, позволяющие выбрать наиболее рациональную тактику ведения пациента. Предлагаемый алгоритм лечения и диспансерного наблюдения пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, позволяет обоснованно подходить к определению объема и продолжительности терапии. Впервые для практического использования предложены новые критерии высокого риска развития язвенной болезни на основе анализа экспрессии рецепторов авдрогенов, эстрогенов и прогестерона в слизистой оболочке желудка. Выявлены характерные клинико-лабораторные особенности и ведущие патогенетические механизмы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у женщин различных возрастных групп. Показано, что у пациентов зрелого, среднего и пожилого возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, целесообразно проведение эрадикационной терапии первой линии в течение 14

дней, а у молодых пациентов с язвенной болезнью для достижения ремиссии язвенной болезни достаточно проведение 7-дневной схемы антихеликобактерной терапии. Обоснована эффективность применения мелаксена в комплексном лечении пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных пожилого возраста язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки имеет особенности клшшко-эндоскопических проявлений и течения заболевания в зависимости от сроков его манифестации. Язвенная болезнь, впервые развившаяся в молодом или среднем возрасте, протекает более благоприятно и представляет собой естественную эволюцию заболевания. Хроническая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, возникшая в возрасте старше 60 лет, характеризуется часто рецидивирующим течением и имеет более тяжелые эндоскопические проявления.

2. Локализация язвенного дефекта у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста при язвенной болезни во многом определяется состоянием местных факторов регуляции: язва луковицы двенадцатиперстной кишки возникает на фоне гиперплазии эпителиальных клеток желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину, глюкагону, мотилину и сосудисто-эндотелиальному фактору роста, а язва желудка - на фоне повышения численности клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, мелатонину, сосудисто-эндотелиалыюму фактору роста, и гипоплазии клеток, дающих положительную иммуногистохимическую реакцию с мотилином и глюкагоном.

3. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки возникает на фоне эндотелиальной дисфункции: угнетения антитромбогенной активности сосудистой стешш, повышения концентрации эндотелина-1 и снижения -нитритов крови, что усугубляется при хеликобактерной инфекции и существенно влияет на течение и прогноз заболевания.

4. У пациентов пожилого возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдается наиболее выраженный дисбаланс между активностью факторов агрессии (увеличение числа клеток, продуцирующих синтазу оксида азота и эндотелии-1) и факторами цитопротекции слизистой оболочки гастродуоденальной области (снижение числа клеток, продуцирующих мелатонин, глюкагон и сосудисто-эндотелиальный фактор роста, нарушение функциональных свойств эндотелия), что ассоциировано с часто рецидивирующем течением и тяжестью язвенно-деструктивного поражения гастродуоденальной области.

5. Степень тяжести язвенного процесса клинически и морфологически коррелирует с нарушением экспрессии рецепторов половых гормонов в слизистой оболочке желудка.

6. Применение мелаксена в комплексном лечении пациентов пожилого возраста с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки патогенетически обосновано, так как индуцирует ремиссию хронической дуоденальной язвы, что ассоциировано с уменьшением признаков хронического воспаления слизистой оболочки желудка, восстановлением функционального состояния эндотелия.

7. Морфометрический анализ эпителиальных клеток желудка, продуцирующих синтазу оксида азота и мелатонин, оценка антитромбогенной активности сосудистой стенки, содержания эндотелина-1 и нитритов в крови являются информативными дополнительными методами обследования больных язвенной болезнью язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и хроническим гастритом. Динамическое изучение этих показателей позволяет осуществлять раннюю диагностику язв гастродуоденальной области, оценить эффективность проводимого лечения.

Внедрение результатов исследования в практику Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику гастроэнтерологического отделения клиники военно-полевой терапии ГОУ ВПО «Саратовский военно-медицинский институт МО РФ»; отделения гастроэнтерологии Клинической больницы им. С.С. Миротворцева ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава»; гастроэнтерологического отделения Клинической больницы .N»5 г. Саратова. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр военно-полевой терапии, терапии усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Саратовский военно-медицинский институт МО РФ»; кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета, госпитальной терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 13-й, 14-й, 15-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2007, 2008, 2009); IV научной международной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Хорватия, Пула, 2007); VIII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке: концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007); Всероссийском научном форуме по восстановительной медицине, лечебной физкультуре, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии «РеаСпоМед- 2008» (Москва, 2008); III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008); 15-м, 17-м Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2010); X Международном конгрессе «Здоровье и образование - XXI век; инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009); V Общероссийской научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2009); 10-м, 12-м международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт- Петербург -Гастро-2008, -2010» (Санкт-Петербург, 2008, 2010); заседании научно-методического совета Саратовского военно-медицинского института (Саратов, 2010). По теме диссертации опубликовано 34 работы, из них - 10 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 316 страницах машинописного текста, иллюстрирована 85 таблицами и 34 рисунками. Список литературы содержит 473 источника, из них 230 отечественный и 243 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения охватывают период с 2005 по 2009 гг. Контингент обследованных составили 525 больных ЯБДК, из них: 140 -молодого, 160 -зрелого, 135 - среднего и 90 - пожилого и старческого возраста и 235 больных ЯБЖ, из них: 27 - молодого, 50 - зрелого, 78 - среднего и 80 - пожилого и старческого возраста. Группы сравнения составили 30 пациентов (17 мужчин и 13 женщин) молодого и зрелого возраста (средний возраст 29,43±1,48 года) с хроническим неатрофическим H.pylori-ассоциированным гастритом и 30 пациентов (16 мужчин и 14 женщин) старше 60 лет (средний возраст - 66,48±0,73 года) с хроническим атрофическим H.pylori-ассоциированным гастритом; контрольную группу - 20 практически здоровых лиц молодого и зрелого возраста.

В работе использована возрастная классификация, принятая Европейским региональным бюро ВОЗ (Киев, 1963 г.), согласно которой все больные разделены на возрастные категории - молодого (18-29 лет), зрелого (30-44 лет) среднего (4559 лет), пожилого и старческого возраста (60-89 лет). Эта классификация соответствует Российскому определению «пожилого» возраста, поскольку пенсионный возраст в России начинается с 60 лет для мужчин.

Диагностика ЯБ базировалась на классических критериях [Василенко В.Х. и соавт., 1987; Ивашкин В.Т. и соавт., 2001] и осуществлялась с учетом клинико-эндоскопических, рентгенологических и морфологических данных. При эндоскопическом исследовании согласно классификации Ф.И. Комарова и A.B. Калинина (1992) в соответствии с размерами язвенных дефектов выделяли небольшие язвы (менее 0,5 см), средние (0,5-1,0 см), крупные (большие) (1,12,0 см в двенадцатиперстной кишке и 1,1- 2,9 см - в желудке) и гигантские (более 2,0 см в двенадцатиперстной кишке и более 3,0 см в желудке).

Для определения степени активности гастритических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) использовались классификационные критерии, предложенные M. Stolte (1989). Для определения характера инфильтративных изменений в СОЖ пользовались рекомендациями Л.И. Лруина, Л.Л. Капуллера, A.A. Исакова (1998). Для оценки атрофических изменений использовалась Сиднейская система (1994) с дополнениями М. Dixon, R.M. Genta, J.H. Yardley et al. (1996).

Критериями включения пациентов в исследование были: верифицированный диагноз ЯБДК, ЯБЖ или хронического гастрита; информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.

Критериями исключения пациентов из исследования служили: наличие осложнений ЯБ (кровотечение, перфорация, пенетрация); наличие тяжёлых сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, определяющих тяжесть состояния и прогноз для жизни и ограничивающих проведение диагностических исследований: сахарного диабета; генерализованного атеросклероза, хронической обструктивной болезни легких с дыхательной недостаточностью II-III степеней, декомпенсированной недостаточности кровообращения, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения; опухоли любой локализации; осложненный аллергологический анамнез в отношении препаратов схемы

терапии; прием нестериодных противовоспалительных препаратов и любых антисекреторных препаратов за 4 недели до начала исследования; отказ больного от обследования.

Наблюдение за больными и здоровыми проводили по единой программе, включавшей в себя общеклиническое обследование, внутршкелудочную рН-метрию, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), полипозиционное рентгенологическое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта, дуплексное сканирование брюшного отдела аорты.

При характеристике клинической картины заболевания анализировали все симптомы - гастралгию, диспепсию (изжога, отрыжка, тяжесть в эпигастрии после еды) с использованием разработанной условной шкалы количественной оценки симптомов в баллах (0-3).

При проведении ЭГДС нами также был использован качественный метод оценки типа хлоргидрии-индикаторная хромогастроскопия с 0,3%-ным водным раствором конго-рот. Для рН-метрии использовался автономный индикатор кислотности желудка АГМ-01 («Исток-Система», г. Фрязино). Исследование проводилось по унифицированной методике, описанной Е.Ю. Динаром (Рига, 1974).

Определение H.pylori в желудке проводили гистобактериоскопическим методом (окраска по Романовскому-Гимзе) и методом полимеразно-цепной реакции; использовали тест-системы «АмплиСенс -Helicobacter pylori-520» (ЦНИИЭ МЗ РФ, Москва).

Морфологические исследования выполнены в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского Института биорегуляции и геронтологии Северо-западного отделения РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук, профессора И.М. Кветного. Материал для гистологического исследования забирали прицельно при ЭГДС из антралыгого отдела желудка на расстоянии 1-2 см от пилорического канала передней или задней стенки нижней трети тела желудка. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином. При морфологическом исследовании желудка активность хронического воспаления, явления атрофии, метаплазии оценивали полуколичественно с использованием визуально-аналоговой шкалы [Dixon M., Genta R.M., Yardley J.H. et al„ 1996].

Иммуногистохимический метод использовали для идентификации эпителиоцитов антрального отдела желудка, продуцирующих мелатонин, эндотелии-1, синтазу оксида азота, мотилин, глюкагон и эпителиоцитов, иммунопозитивных к сосудисто-эпдотелиальному фактору роста. Иммуногистохимическое исследование проводили с использованием моноклональных мышиных антител к эндотелину-1 (Sigma, St. Louis, USA ,титр 1:200), NO-синтазе (ICN, Costa Mesa, USA, татр 1:2000), мотилину (Sigma, St. Louis, USA, титр 1:250), к сосудисто-эндотелиалыюму фактору роста (VEGF, Clone VG1, Dako, Glostrup, Denmark, титр 1:250); поликлональных кроличьих антител к мслатонину (1:100, CIDtech Res. Comp.) и глюкагону (Dako, Glostrup, Denmark, титр 1:200), моноклональных мышиных антител к рецепторам эстрогеновых - ER (1:20, Dako, Дания), прогестероновых гормонов PR (1:50, Dako, Дания) и андрогеновых гормонов - AR (1:50, Dako, Дания).

Количество клеток подсчитывали в 10 полях зрения при указанном увеличении, цифровые данные пересчитывали на 0,1 кв. мм СОЖ с помощью пакета прикладных морфометрических программ «Видеотест-Морфология 5.0». Для оценки количественной плотности рецепторов стероидных гормонов в слизистой оболочке желудка использовали два количественных показателя -относительную площадь и оптическую плотность экспрессии.

Относительную площадь экспрессии (%) вычисляли как отношение площади иммунопозитивных клеток к общей площади препарата. Оптическую плотность экспрессии маркера вычисляли по формуле: A=slc, где A=-In(I/I0), I — интенсивность светового потока, прошедшего через слой светопоглощающего вещества; 10 — интенсивность падающего светового потока; с — концентрация вещества, моль/л; 1 — толщина светопоглощающего слоя, см; s — молярный коэффициент поглощения

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена системы гемостаза включало изучение агрегациопной способности тромбоцитов при помощи лазерного анализатора агрегации, сопряженного с IBM-совместимым компьютером (в качестве индуктора агрегации использовали АДФ в конечной концентрации 2,5 мкМ); тесты, определяющие антикоагулянтную и фибринолитическую активность крови. Антитромбогенные свойства сосудистой стенки оценивали по методу В.П. Балуды и соавт. (1983) путем проведения манжеточной пробы.

Определение концентрации эндотелина-1 в сыворотке крови выполняли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора «Endothelin 1-21» (Biomedica, Австрия), исследование суммарного уровня нитритов в плазме крови проводили с использованием готовой тест-системы (R&D Systems, Total Nitric Oxide Assay).

Всем обследованным больным назначали комплексное лечение, которое проводили при эндоскопическом конгроле результатов. Медикаментозная терапия основывалась на общепринятой схеме, включающей ингибиторы протонной помпы (омепразол, 40 мг в сутки, 6-8 недель), прокинетики и невсасывающиеся антациды. Верификация хеликобактерной инфекции в желудке служила основанием для эрадикационной терапии. Схемы антихеликобактерной терапии базировались на международных (Маастрихт-2 2000 г., Маастрихт-3 2005 г.) и национальных рекомендациях. Терапия включала в себя ингибитор протонной помпы - омепразол, 20 мг 2 раза в день, и два антибактериальных препарата: кларитромицин, 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин, 1г 2 раза в сутки, в течение 7 или 14 дней, затем при сохранении болевого и диспептического синдромов омепразол - 40 мг/сутки в течение 4 недель.

После первоначального обследования все пациенты пожилого возраста с H.pylori-ассоциированной ЯБ были разделены на группы. Группу А составили 30 пациентов с ЯБДК и 26 - с ЯБЖ, которые получали эрадикационную терапию первой линии в течение 14 дней; в группу В вошли 32 пациента с ЯБДК и 30- с ЯБЖ, которые получали эрадикационную терапию первой линии в течение 14 дней и Мелаксен® (мелатонин), ЮНИФАРМ 3 мг 1 раз в сутки вечером в течение 2 недель. Динамическое обследование проводили через 8 недель от начала терапии

(опрос, клшшко-лабораторное обследование, морфологическое исследование слизистой оболочки желудка, оценка функционального состояния эндотелия).

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистического пакета программ ««STATISTICA» 6.0. и SPSS 14.0 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ клинических данных позволяет заключить, что ЯБДК и ЯБЖ у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста имеют схожую клинико-эндоскопическую картину, характеризуются гастралгией и язвенной диспепсией. Пациентов с хронической дуоденальной язвой чаще беспокоили «поздние», голодные и ночные боли (62,9-88,6%), а для лиц с желудочной локализацией язвы была характерна двухволновая боль: после приема пищи и натощак (37-52%), реже наблюдали «позднюю» (23,1-37%) или «раннюю» (16-26%) боль, что зависело от локализации пептического дефекта.

У большинства больных обострения заболевания имели сезонный (весенне-осенний) характер. ЯБ возникала на фоне наследственной предрасположенности (33,3-67,9% пациентов с ЯБДК и 33,3-55,5% - с ЯБЖ), часто была связана с эмоциональной нагрузкой (40-52,9% пациентов с ЯБДК и 12,8-44,4% - с ЯБЖ), что было более типично для лиц молодого возраста. Выявленные нами закономерности в целом соответствуют существующему положению о высоком риске развития ЯБ и ранней (в возрасте 18-25 лет) манифестации заболевания у кровных родственников [Маев И.В., Самсонов A.A.,2009].

У лиц в возрасте 18-59 лет ЯБДК чаще проявляется единичным язвенным дефектом среднего размера (68,6-80%), возникает и рецидивирует на фоне поверхностного (48,9-85,7%) или очагового атрофического гастрита (14,3-39,2%) высокой степени активности и значительной выраженности «факторов агрессии»: инфекции H.pylori и гиперхлоргидрии (72,6-92,9%). Так, у всех больных молодого, зрелого возраста и у 95,5% пациентов 45-59 лет в антральном отделе ЯБДК была ассоциирована с H.pylori, преимущественно обнаруживали III степень обсеменения антрального отдела желудка.

ЯБЖ среди пациентов до 60-летнего возраста проявляется единичным язвенным дефектом (85,9-96,3%) среднего размера, у молодых пациентов язва преимущественно локализуется в антральном отделе желудка (51,9%), а у пациентов зрелого и среднего возраста - в теле желудка (56-64,1%).

Хроническая язва желудка у пациентов 18-44 лет возникает и рецидивирует на фоне поверхностного (54-70,4%) или очагового атрофического гастрита (29,636%) высокой степени активности, редко сопровождается воспалительными или атрофическими изменениями в фундальном отделе желудка, развивается на фоне высокой активности «факторов агрессии»: инфекции H.pylori (92-100%) и гиперхлоргидрии (58-74%).

Обострения ЯБЖ у пациентов 45-59 лет чаще возникают на фоне очагового атрофического гастрита (60,3%) высокой степени активности с явлениями кишечной метаплазии (30,8%); у 83,3% пациентов - ассоциированного с H.pylori; в 46,2% случаев сочетается с воспалительными изменениями в слизистой оболочке фундального отдела желудка. Язва желудка только у 34,6% пациентов в возрасте

45-59 лет развивается на фоне гиперхлоргидрии; чаще для пациентов этого возраста характерна нормальная кислотопродукция (56,4%), что позволяет думать о возрастающей роли нарушений цитопротекции в генезе язвы желудка в этой возрастной группе.

Пациенты с ЯБ старше 60 лет были разделены на группы согласно срокам развития заболевания - впервые возникло до 60 лет и сохранило периодичность чередования обострений и ремиссии (группа А) и возникло после 60 лет («поздняя» ЯБ, группа В). Клиническая картина обострения ЯБ у пожилых, в отличие от пациентов 18-59 лет, характеризуется слабо выраженным болевым синдромом и преимущественно проявлениями язвенной диспепсии (рис. 1-2).

ЯБ с длительным анамнезом у пожилых по характеру течения и эндоскопической характеристике соответствует таковым у пациентов младших возрастных групп. ЯБ, впервые возникшая в пожилом возрасте, в отличие от ЯБ с длительным анамнезом, часто рецидивирует (2 раза в год - 22,9% случаев ЯБЖ, ежегодно - 44,4-33,3% случаев ЯБДК и ЯБЖ); у пациентов этой группы язвы нередко имеют множественный характер (30,6%-20,8% - язвы ДПК и желудка соответственно) и большие размеры (язвы ДПК более 1,1 см - 25%, желудка более 3 см -10,4%).

Сопутствующая ЯБ патология у пожилых пациентов представлена ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения 1-Ш функциональных классов (43,8-58,3%), артериальной гипертензией (14,6-16,7%), гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (12,5-36,1%), хроническим бескаменным холециститом (6,2-20,4%).

2*5

2,2

2,2*

1,6 V

1,8

;

:11

2,1

1,5

1,3

1,2

Воль в эпигастрии

Изжога

Отрыжка

Тяжесть в эпигастрии

□ Пациенты 18-29 лег с ЯБДК Е! Пациенты 30-59 лет с ЯБДК В Пациенты старше 60 лет с ЯБДК

Рис. 1. Сравнительный анализ симптомов в баллах у пациентов различного возраста с ЯБДК (* - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет, р<0,05; * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 30-59 лет (р<0,05).

эпигастрии эпигастрии

Р Пациенты 18-29 лет с ЯБЖ И Пациенты 30-59 лет с ЯБЖ И Пациенты старше 60 пет с ЯБЖ!

Рис. 2. Сравнительный анализ симптомов в баллах у пациентов различного возраста с ЯБЖ (* - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБЖ в возрасте 18-29 лет, р<0,05; у - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБЖ в возрасте 30-59 лет (р<0,05).

Заболевания находились в состоянии компенсации функций, что исключало симптоматический характер язв тастродуоденальной области.

В старшей возрастной группе при ЯБ снижается этиопатогенетическое значение таких факторов, как кислотно-пептическая агрессия и Н.ру1оп, что позволяет отвести ведущую роль в формировании или обострении заболевания снижению эффективности защитных свойств тастродуоденальной области. Собственные данные свидетельствуют, что «поздняя» ЯБ у пациентов пожилого возраста развивается на фоне нормохлоргидрии (55,5-68,7% при ЯБДК и ЯБЖ) или даже недостаточной секреторной функции желудка (13,9-14,6% при ЯБДК и ЯБЖ), реже - гиперхлоргидрии (30,6-16,7% при ЯБДК и ЯБЖ). Среди пожилых пациентов с длительным анамнезом ЯБ только 9,2% больных ЯБДК имеют гиперхлоргидрию, у 74,1-56,3% пациентов с ЯБДК и ЯБЖ выявлен нормальный уровень кислотопродукции, а у 16,7-43,7% больных ЯБДК и ЯБЖ -недостаточность секреторной функции желудка.

У больных пожилого возраста в антральном отделе желудка Н.ру1оп выявляли в 74,1-78,1% при длительном анамнезе ЯБДК и ЯБЖ и реже - в 61,164,6% случаев - при «поздней» ЯБДК и ЯБЖ, что достоверно реже, чем у больных 18-44 лет (р<0,05). У пожилых больных ЯБ обсемененность Н.руЬп наблюдали в и теле желудка, когда микроорганизм обнаруживали в 68,5-53,1% при длительном анамнезе ЯБДК и ЯБЖ соответственно в 47,2-45,8% случаев - при «поздней» ЯБДК или ЯБЖ.

Воспалительные и (или) атрофические изменения слизистой оболочки фундального отдела желудка для пожилых пациентов с ЯБДК были не характерны, тогда как ЯБЖ развивалась на фоне гастрита с атрофическими изменениями различной выраженности и в антральном, и в фундальном отделах желудка с кишечной метаплазией эпителия.

Следовательно, если в развитии и рецидивировании «поздней» ЯБ у 16,7% пациентов с ЯБЖ и у 30,6% - с ЯБДК фактор кислотной агрессии сохраняет патогенное значение, то при длительном анамнезе заболевания он утрачивает доминирующую роль; на первый план в генезе язвообразования у пожилых, очевидно, выходит нарушение резистентности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. В патогенезе ЯБ у пациентов пожилого возраста значимая роль принадлежит и гастродуоденальной дисмоторике с развитием дуоденогастрального рефлюкса, имеющего место у 28,1-44,4% пожилых пациентов с ЯБ.

Анализ течения ЯБ позволил установить, что у 12,8-20,6% пациентов молодого, зрелого и среднего возраста и у 16,7-33,3% пациентов с «поздней» ЯБЖ и ЯБДК соответственно, у которых заболевание было верифицировано впервые, уже имелись эндоскопические признаки хронического течения процесса -рубцовая деформация желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки. Следовательно, ЯБ, особенно в пожилом возрасте, часто имеет латентное течение, что определяет актуальность повышения эффективности ранней доэндоскопической диагностики ЯБ.

Изучение компонентов диффузной нейроэндокринной системы обследованных пациентов с ЯБ позволило установить принципиальные различия нейроэндокринного статуса в зависимости от возраста пациентов и локализации язвенного дефекта. Для пациентов с ЯБДК молодого, зрелого и среднего возраста было типично повышение численности эпителиальных клеток желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину, глюкагону, мотилину и УЕОР. ЯБДК у пожилых пациентов характеризуется более выраженными изменениями со стороны клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, мотилину, уменьшением количественной плотности клеток, продуцирующих мелатонин, при отсутствии изменений морфо-функциональной характеристики клеток, продуцирующих УЕСР. Указанные изменения достоверно более выражены при «поздней» ЯБДК и, возможно, определяют характер течения и тяжесть эндоскопических изменений у пациентов с ЯБ, выявленной впервые после 60-летнего рубежа (табл.1).

Согласно результатам морфометрического анализа, ЯБЖ у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста ассоциирована с повышением численности клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, мелатонину, УБвР, и уменьшением числа клеток, дающих положительную иммуногистохимическую реакцию с мотилином и глюкагоном. Развитие или обострение ЯБЖ у пожилых пациентов связано с наиболее значительным повышением количественной плотности клеток антрального отдела желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 и синтазе оксида азота в сочетании с уменьшением числа клеток, продуцирующих ппокагон, мотилин, мелатонин и УЕСЕ

Количественная характеристика эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота, глюкагону, мотилину и УЕОР, у пациентов различного возраста с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки

Признак Практически здоровые лица, п=20 Пациенты с ЯБДК/ ЯБЖ

18-29 лет, п=60/27 30-44 лет, п=60/50 45-59 лет, п=60/60 60 лет и старше, группа А, 11=54/32 60 лет и старше, группа В, п=36/48

Мелатонин- иммунопозитивные клетки 14,0+1,1 27,4±1,0* 25,4±1,7* 31.4+2,1* 24,7+1,8* 29.2+1,5* 22,7±1,2* 9.6+0,7*ш 8,1±0,5*### 6.7±0,8*Шу 5,8±0,5**##¥

Епс1-1- иммунопозитивные клетки 22,1±1,5 30,5+1,1* 33,7+1,4* 34,9±2,2* 48,2±1,7* 56.1±2.5*Ш¥

Зб,5±1,8* 39,4±2,2* 37,5±2,0* 50,6±2,3* ш 59,3+2,5**'**

КО-сннтаз- иммунопозитивиые клетки 9,2±0,7 22,4+1,9* 26,8+1,7* 24,0±1,2* 29,7+2,2* 27,3±2,0* 30,5±2,4* 34,3±1,5**** 40,7±2,0*и# 39,2+1,7*ш* 46,5+1,8*""**

Глюкагон- иммунопозитивные клетки 6,8±0,7 17,4±1,1* 4,2±0,6* 19,8+1,4* " 3,9±0,5* 16.7±1,5* 3,5±0,6* 12,210,6**** 2,2±0,5**# 11,4±0.5*ш 1,810,4****

Мотилин- иммунопозитивные клетки 5,4+0,8 16,3±1,2* 3,6+0,4* 10.8±1,0** 3,3±0,4* 17,4±0,7* 3,0±0,4* 13,0±0,5* 2,1±0,4*## 14,7±0,6* 2,3±0,2*#*

УЕОБ- иммунопозитивные клетки 7,3±0,8 15,8±1,0* 16.7+1,3* 18,4+1,2* 8,9±0,9##й 6.9±0.7###

21,0+1,2* 19,4±1,5* 17,9±1,2* 5,4+0,5 3,0±0,4*ш*

Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрального отдела желудка; в числителе приведены показатели у пациентов с ЯБДК, в знаменателе - у пациентов с ЯБЖ; * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р<0,05);" - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет (р<0,05); "* - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБ в возрасте 18-29 лет и 30-44 лет (р<0,05), *** - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБ в возрасте 18-29 лет, 30-44 лет, 45-59 лет (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов пожилого возраста с ЯБ группа А (р<0,05).

При «поздней» ЯБЖ наблюдается наиболее выраженный дисбаланс между активностью факторов агрессии (увелшшше числа клеток, продуцирующих синтазу оксида азота и эндотелии-1) и факторами цитопротекции слизистой оболочки гастродуоденальной области (снижение числа клеток, продуцирующих мелатонин и УЕОР).

Специфичность сдвигов местного нейроэндокршшого баланса при ЯБДК и ЯБЖ позволяет предположить, что, имея общие эгиопатогенетические механизмы, развитие пептического дефекта в желудке или луковице двенадцатиперстной ¡аники определяется в большей степени состоянием нейрогуморалыгой регуляции гастродуоденальной области.

Полученные нами данные свидетельствуют о несомненном участии изучаемых клеток желудка в развитии ЯБ. Отмечена прямая зависимость между размерами язвенного дефекта и числом клеток желудка, иммунопозитивных к N0-синтазе (г=0,549-0,577, и 0,559-0,615, при ЯБДК и ЯБЖ) и эпдотелину-1 (г= 0,538, при ЯБДК), а при ЯБЖ обратная - с количеством клеток, иммунопозитивных к глюкагону (г= -0,582-0,698) и УЕСБ (г= - 0,560). Обнаружена прямая зависимость между наличием множественных язвенных дефектов в слизистой оболочке желудка, луковице ДИК и количеством эндотелин-1-иммунореактивных клеток в СОЖ (г= 0,545-0,598, при ЯБДК); обратная - с числом клеток СОЖ, продуцирующих мелатонин (г= -0,526-0,601 и -0,522-0,572, при ЯБДК и ЯБДЖ) и глюкагон (г = -0,545-598, при ЯБЖ).

При сопоставлении морфометрических показателей изучаемых клеток с данными анамнеза установлено, что число мелатонин- и эндотелии-1-иммунопозитивных клеток коррелировало с частотой рецидивирования ЯБ Омег. = -0,562-0,620 и -0,526-0,598; гЕш-1= 0,506-0,623 и 0,565-0,703, при ЯБДК и ЯБЖ), при этом зависимости показателей компонентов диффузной нейроэндокрннной системы с длительностью заболевания не отмечено.

Активность гастрита во всех возрастных группах нарастала соответственно увеличению числа клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 (г = 0,5440,677 и 0,566-0,638 соответственно, при ЯБДК и ЯБЖ) и синтазе оксида азота (г = 0,545-0,626 и г = 0,513-0,655 соответственно, при ЯБДК и ЯБЖ), а у пожилых пациентов гастрит был более активен на фоне гипоплазии клеток, иммунопозитивных к УЕОБ (г = -0,551-0,659, при ЯБДК) и к мелатонину (г = - 0,519-0,664, при ЯБЖ).

Получены данные о взаимосвязи между микробной экспансией Н.ру1оп и функциональной активностью компонентов диффузной нейроэндокринной системы. Собственные данные свидетельствуют, что инфицирование Н.ру1оп слизистой оболочки антрального отдела желудка у пациентов всех возрастных групп с ЯБ сопровождается гиперплазией клеток желудка, иммунопозитивных к эндотелину-1 (г=0,522-0,659 и 0,574-0,654 соответственно, при ЯБДК и ЯБЖ) и синтазе оксида азота (г= 0,517-0,620 и 0,513-0,622 соответственно, при ЯБДК и ЯБЖ), а у пациентов 18-59 лет - и к мелатонину (г = 0,521-0,674 и 0,509-0,571 соответственно, при ЯБДК и ЯБЖ). Можно предположить, что Н.ру1оп заселяют только СОЖ с недостаточными протективными свойствами. Так, повышенная активность эндотелииа-1 и сиптазы оксида азота может способствовать нарушению кровотока и перфузии тканей.

Сравнение антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки у пациентов различного возраста с ЯБДК

Признак Практически здоровые лица, п=20 Пациенты с ЯБДК

18-29 лет, п=60 30-44 лет, п=60 45-59 лет, п=60 60 лет и старше, группа А, п=54 60 лет и старше, группа В, п=36

Степень максимальной агрегации тромбоцитов, % 24,47±2,37 16,85±1,33 18,70±0,88* 14,33±0,75 19,32±0,73* 15,12±0,57 30,50±1,29*## 25,47±1,13*## 40,18±1,34*^* 37,22±1,56*ш 35,47±0,97*ш* 30,93^,00****'

Индекс антиагрегационной активности, у.е. 1,52±0,04 1,31±0,02* 1,28±0,02* 1,20±0,02*## l,08±0,01*t''# 1,15±0,01*ш"

Активность антитромбина III, % 98.84±1,26 125,53±1,88 96,45±1,08 123,52±1,54 96,20±0,73 120,25±1,85 90,37±1,08**# 103,88±1,12*м 87,34±0,79*ш 93,Q0±l,43*#iw 86,40±1,05*ш 94,22±0,87*"да'

Индекс антикоагулянтной активности, у. е. 1,27±0,02 1,28±0,02 1,25±0,02 1,15±0,02*ÄI? 1,05±0,01*ш 1,09±0,01*ш'¥

Фибринолитическая активность крови, мин 7,48±0,36 5,32±0,54 8,03±0,55 5,85±0,72 8,11±0,32 5,99±0,58 6,24±0,40*## 5,33±0,37 5,88±0,39*#" 5,54±0,25 6,12±0,22*## 5,57±0,19

Индекс фибринолитической активности стенки сосудов, у.е. 1,40±0,04 1,38±0,02 1,35±0,03 1,17^:0,02*"" 1,06±0,01*ш 1,10±0,01*^¥

Примечание: в числителе указаны показатели антитромбогенной активности стенки сосуда до проведения манжеточкой пробы, в знаменателе - после проведения манжеточной пробы; * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет (р<0,05); т - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 и 30-44 лет (р<0,05),""" — показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет, 30-44 лет и 45-59 лет (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов пожилого возраста с ЯБДК группа А (р<0,05).

Сравнение антитромбогеняой активности эндотелия сосудистой стенки у пациентов различного возраста с ЯБЖ

Признак Практически здоровые лица, и=20 Пациенты с ЯБЖ

18-29 лег, п=27 30-44 лет, п=50 45-59 лет, n=60 60 лет и старше, группа А, п=32 60 лет и старше, группа В, п=48

Степень максимальной агрегации тромбоцитов, % 24,47±2,37 16,85±1,33 16,50±0,74* 12,22±0,92* 15,77±0,89* 12,32±0,54* 32,77±1,19*** 26,65±1,05*^ 42,55±1,12*##* 37,32±0,88*ш 37,88±0,73*ШУ 32,12±0,82*ш*

Индекс антиагрегационной активности, у.е. 1,52±0,04 1,35±0,02* I,28i0,02** 1,23±0,02*# 1,14:1=0,01**** 1,18±0,01*Ш¥

Активность антитромбина III, % 98.84±1,26 125,53±1,88 94,40±1,23* 114,22±1,37* 92,70±0,95* 110,32±1,32* 89.34il.08*** 102,76±0,92*#* &6,55±0М*т 92,62±0,79**** 83,47±1,00*ш* 91,82±0,73***#

Индекс антикоагулянтной активности, у.е. 1,27±0,02 1,21±0,02* 1,19±0,02* 1,15±0,02*# 1,07±0,01*#"# l.lOtO.Ol****"

Фибринолитическая активность крови, мин 7,48±0,36 9,18±0,55* 8,79±0,32* 7,55±0,54** 8,76±0,39* 8,11±0,25* р4<0,05 9,48±0,29*v

5,32±0,54 7,08±0,64* 6,93±0,72 6,30±0,39 8,33±0,22*ш

Индекс фибринолитической активности стенки сосудов, |у.е. 1,40±0,04 1,30±0,01* 1,27±0,02* 1,20±0,02*## l,08±0,01*wi 1,14^:0,01*^"

Примечание: в числителе указаны показатели антитромбогенной активности стенки сосуда до проведения манжеточной пробы, в знаменателе - после проведения манжеточной пробы; * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р1<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБЖ в возрасте 18-29 лет (рг<0,05); - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБЖ в возрасте 18-29 и 30-44 лет (рз<0,05), т — показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБЖ в возрасте 18-29 лет, 30-44 лет п 45-59 лет (р4<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов пожилого возраста с ЯБЖ группа А (рз<0,05).

Очевидно, гиперплазия мслатонин-проду цирующих клеток носит компенсаторный характер, направленный на защиту СОЖ от патогенных воздействий микроорганизма, но этот механизм истощается у пациентов старше 60 лет. У пациентов пожилого возраста на фоне инфекции Н.ру1оп в СОЖ наблюдалось снижение числа клеток, иммунопозитивных к \ТЮЕ (г= -0,576-0,611 и -0,580-0,673 и соответственно, при ЯБДК и ЯБЖ), что может являться фактором риска длительного заживления хронической дуоденальной язвы.

Для ЯБ характерно изменение функциональных свойств эндотелия сосудов, степень которого ассоциирована с локализацией язвенного дефекта и возрастом пациентов. У пациентов молодого и зрелого возраста с ЯБДК установлено снижение антиагрегационной активности эндотелия, тогда как антикоагулянтная и антифибринолитичсская способности сосудистой стенки нарушены не были. Развитие или обострение ЯБДК у пациентов среднего и пожилого возраста и ЯБЖ во всех возрастных группах сопровождается нарушением всех трех компонентов антитромбогешюй активности эндотелия сосудов, что более выражено у пациентов старших возрастных групп и нарастает но мере увеличения продолжительности и часто рецидивирующем течении заболевания (табл.2-3).

В основе нарушений функций эндотелия сосудов при ЯБ лежат изменения баланса содержания вазорегулирующих медиаторов в крови с увеличением уровня эндотелина-1 и достоверным снижением нитритов плазмы крови по сравнению с показателями у практически здоровых лиц и пациентов с хроническим гастритом (табл.4). Наиболее значительны эти изменения у пациентов пожилого возраста.

Таблица 4

Показатели уровня эндотелина-1 и концентрация нитритов в крови _у пациентов различного возраста с язвенной болезнью_

Группа обследованных Эндотелии-1 (фмоль/мл) Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л

Практически здоровые лица, п=20 0,26+0,04 25,16+1,63

Пациенты с ЯБ, 18-29 лет, п=60/27 0.45+0.03* 0,55±0,03* 18,37+1,07* 15,56+0,89*

Пациенты с ЯБ, 30-44 лет, п=60/50 0,48±0,07* 0,57±0,07* 19,58+1,39* 13,75+0,67*

Пациенты с ЯБ, 45-59 лет, п=60/60 0,47±0,04* 0,6210,04* 16.32+1.22* 12,27+0,92*

Пациенты с ЯБ, 60 лет и старше, группа А, п=54/32 0.65Ю.03**** 0,6810,03**"* 8.89+0.75**** 6,33+0,73 *##*

Пациенты с ЯБ, 60 лет и старше, группа В, п=36/48 0.5510.04****" 0,7510,04****" 11.56+0.63****" 10,22+0,58****'

Примечание: в числителе приведены показатели у пациентов с ЯБДК, в знаменателе - у пациентов с ЯБЖ; * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациешгов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет (р<0,05); т - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет и 30-44 лет (р<0,05), т - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБДК в возрасте 18-29 лет. 30-44 лет и 45-59 лет (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов пожилого возраста с ЯБДК, группа А (р<0,05).

Установлено, что достоверное снижение аптиагрегационной, антихоагулянтной и фибриполитической активности эндотелия развивается и при отсутствии экспансии H.pylori в биоптатах СОЖ, а II-III степеням бактериальной инфицированности соответствует наиболее значительное угнетение антитромбогенной функции эндотелия. Нарастание степени инфицирования СОЖ H.pylori сопровождалось повышением сывороточной концентрации эндотелина-1 (г= 0,574 и 0,642 соответственно, при ЛБДК и ЯБЖ) и умельше1шем уровня нитритов плазмы крови (г = - 0,622 и -0,657 соответственно, при ЛБДК и ЯБЖ). Все вышеизложенное позволяет предположить, что патологическое воздействие H.pylori реализуется и путем воздействия на стенку сосудов. Длительная персистенция H.pylori в СОЖ сопровождается общим, системным воздействием на организм человека, связанным с циркуляцией множества биологически активных субстанций (токсины, цитокины, лейкотриены, простагландины и др.), а также с возможным развитием аутоиммунных реакций) [Маев И.В., Самсонов A.A., 2009; Kato, S. Sherman P.M., 2005].

Полученные результаты исследований позволяют полностью согласиться с мнением A.C. Белоусова и соавт. (1990) о том, что язвенная болезнь - это не болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в узком смысле, а системное страдание при ульцерогенезе в гастродуоденалыюй зоне. Проявлением дисфункции эндотелия являются нарушения его антитромбогенной и вазорегулирующей функций, что тесно связано с хеликобактерной инфекцией. Результаты исследования функционального состояния эндотелия могут быть использованы для оценки течения заболевания и выявления латентных форм язвенной болезни, так как они неразрывно связаны с самой сущностью заболевания как системного страдания.

Использованная в работе методика регрессионного анализа позволила оценить клинико-диагностическое значение изученных показателей в диагностике и ЯБЖ и ЯБДК у пациентов с хроническим гастритом. Показано, что на основании анализа клинических (гастралгия), анамнестических (нервно-эмоциональная перегрузка, курение) данных, показателей антиагрегационной способности сосудистой стенки, уровня эндотелина-1 и концентрации нитритов в крови возможна ранняя доэндоскопическая диагностика ЯБ. Предложенная методика позволяет расширить показания к выполнению ЭГДС, что имеет значение для пациентов пожилого возраста с часто латентным течением язвенного процесса в гастродуоденальной области.

Собственные данные свидетельствуют о латентном течении ЯБЖ у 10-20% пациентов молодого, зрелого и среднего возраста и у 38,1% пожилых пациентов. Создание математической модели на основании регрессионного анализа позволило выделить ведущие критерии в доэндоскопической диагностике ЯБ.

Наиболее значимыми критериями в доэндоскопической диагностике ЯБДК служат: «голодная, поздняя» боль в эпигастрии (ХЗ), нервно-эмоциональная перегрузка (Х6), курение (Х7), индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки (Х8); - индекс антикоагулянтной активности (Х9), индекс фибриполитической активности (Х10), содержание эндотелииа-1 в сыворотке крови (XI1), концентрация нитритов в плазме крови (Х12).

Наиболее значимыми критериями в доэндоскопической диагностике ЯБЖ у пациентов с хроническим гастритом служат: боль в эпигастрии (ХЗ), нервно-эмоциональная перегрузка (Хб), курение (Х7), индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки (Х8); индекс антикоагуляишой активности (Х9), индекс фибринолитической активности (Х10), содержание эндотелнна-1 в сыворотке крови (XI1), концентрация нитритов в плазме крови (Х12).

По результатам регрессионного анализа у пациентов с ЯБДК была выведена формула:

У=1,0973192+0,232687036*хз+0,072818475*х6+0,072365975*х7-0,462046802*хг -0,249757583 *х9 -0,091660061 *х,0 +0,405092163 *хп - 0,027969189х12,

где У- целевая функция,

а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если У> 0,715, то можно предполагать у больного ЯБДК, необходимо выполнить эзофагогастродуоденоскопию.

Если У<0,715, то наличие у больного ЯБДК маловероятно.

У пациентов с ЯБЖ была выведена формула: У=1,159346505+0,324015695*хз+0,012203455*х6+0,067440649*хг0,33412553*х8 -0,332450284*Х9-0,332034203 *х10+0,33952405*хц-0,029949452*х|2,

где У- целевая функция,

а - коэффициент регрессии, х - определяемые факторы.

Если У> 0,880, то можно предполагать у больного ЯБЖ, необходимо выполнить эзофагогастродуоденоскопию.

Если У<0,880, то наличие у больного ЯБЖ маловероятно.

Проведенное нами комплексное изучение внеорганных, органных и местных факторов возникновения и рецидивирования ЯБ позволяет дополнить и расширить схему патогенеза заболевания у пациентов различного возраста. У пациентов молодого, зрелого и среднего возраста язва желудка и ДПК развивается на фойе высокой активности «факторов агрессии»: инфекции Н.ру1оп и гиперхлоргидрии, гиперплазии клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1, синтазу оксида азота, при сохранении активности защитных механизмов гастродуоденальной области (гиперплазия клеток желудка, продуцирующих мелатонин, УЕвБ и глюкагои).

В формировании хронической язвы желудка и ДПК у пациентов старших возрастных групп большее значение имеет снижение резистентности СОЖ, чем активность «факторов агрессии», наличие которых у части пациентов старше 60 лет установить не удалось. Учитывая тот факт, что у части обследованных больных ЯБ пожилого возраста заболевание впервые развилось в молодом или среднем возрасте, можно говорить об изменении механизмов рецидивирующего течения дуоденальной язвы в возрастном аспекте, когда уменьшается этиопатогенетическое значение инфекционного фактора и возрастает роль нарушений нейрогуморальной регуляции с высокой активностью факторов агрессии (эндотелии-1, синтаза оксида азота, мотилин) и снижением эффективности защитных реакций слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (мелатонин, глюкагон и УЕСР).

Развитие ЯБДК у пациентов всех возрастных групп является не только результатом локальных повреждений слизистой оболочки гастродуоденальной

области на фоне дисбаланса факторов «агрессии» и «защиты», но и тесно связано с эндотелиальной дисфункцией, значение которой превалирует с возрастом пациентов. Очевидно, эндотелиальная дисфункция отражает генерализованную реакцию сосудистого русла при развитии язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки на фоне хеликобактерной инфекции и может определять характер течения патологического процесса, тогда как клинико-эндоскопнческая характеристика язвенного дефекта и гастродуоденалыюй зоны в целом в большей мере определяется состоянием местной нейрогуморальной регуляции. Таим образом, при ЯБ в различных возрастных группах характер и степень выраженности патогенетических звеньев заболевания различны, что обуславливает особенности клинических проявлений заболевания и требует различных подходов к его лечению и профилактике.

Нами проведено обследование 166 пациентов с ЯБДК: 40 мужчин и 40 женщин в возрасте до 40 лет, 40 мужчин и 46 женщин в возрасте 40 лет и старше и 138 пациентов с ЯБЖ: 40 мужчин и 18 женщин в возрасте до 40 лет с ЯБЖ, 40 мужчин и 40 женщин в возрасте 40 лет и старше. Группу сравнения составили пациенты с хроническим Н.ру1оп-ассоциированным гастритом: в возрасте до 40 лет - 17 мужчин и 13 женщин, в возрасте 40 лет и старше - 16 мужчин н 14 женщин.

Анализ клинической картины ЯБ у мужчин и женщин позволил отметить, что у мужчин в возрасте до 40 лет заболевание наиболее часто проявляется болевым синдромом (100% пациентов), тогда как у женщин, особенно в возрасте старше 40 лет, гастралгия встречается достоверно реже (82,5-100% при ЯБДК и ЯБЖ у женщин младше 40 лет и 56,5-67,5% у женщин в возрасте 40 лет и старше). Язвенная диспепсия в целом была более характерна для женщин с ЯБ (75-66,7% у женщин младше 40 лет и 84,8-92,5% у женщин в возрасте 40 лег и старше), чем для мужчин, независимо от возраста (55-52,5% у мужчин младше 40 лет и 6072,5% у мужчин в возрасте 40 лет и старше) (р<0,05). Следовательно, чем раньше возникает ЯБ, тем более типичным симптомокомплексом она проявляется; у пациентов 40 лет и старше, особенно у женщин, атипия клинических проявлений наиболее заметна.

Наследственная отягощенность по ЯБ более харакгерна для лиц младше 40 лет, ее чаще обнаруживали у мужчин (57,5-67,5% при ЯБДК и ЯБЖ), чем у женщин (42,5-38,9% при ЯБДК и ЯБЖ). Фактор отягощенной наследственности у больных в возрасте 40 лет и старше имел место в 27,5-37,5% и 13-17,5% случаев соответственно у мужчин и женщин.

У женщин молодого возраста заболевание чаще возникало после нервно-психических перегрузок (50-57,5% пациенток), среди которых преобладали семейные неурядицы или увольнение с работы. Мужчины младше 40 лет чаще, чем пациенты других групп, указывали на нарушения режима питания, еду всухомятку, злоупотребление острой, раздражающей пищей, кофе (30-45%). Фактор курения был актуален, главным образом, для мужчин, независимо от возраста (55-65%). Женщины, больные ЯБ, курили достоверно реже (10-20%).

ЯБ у женщин до 40 лет характеризуется в большей степени благоприятным течением по сравнению с мужчинами, когда заболевание выявлено впервые (47,566,7% при ЯБДК и ЯБЖ у женщин и 57,5-50% при ЯБДК и ЯБЖ у мужчин) или

обостряется раз в 2 года и реже (45-33,3% при ЯБДК и ЯБЖ у женщин и 20% при ЯБДК и ЯБЖ у мужчин). Характер течения и эндоскопическая картина заболевания у женщин в возрасте 40 лет и старше соответствуют таковьм у мужчин аналогичного возраста.

Согласно полученным данным, факторы «агрессии» (кислотно-пептический фактор и частота инфицирования СОЖ H.pylori) при ЯБ у мужчин и женщин выражены в равной степени, что позволяет думать о более высокой резистентности слизистой оболочки гастродуоденальной области у женщин.

Установлено, что в основе половых различий течения ЯБ у женщин в возрасте до 40 лет лежат особенности местного нейроэидокринного статуса с более позитивными сдвигами клеток, иммунопозитивных к мелатонину, VEGF и глюкагону. В возрасте старше 40 лет у мужчин и женщин при ЯБ достоверных различий морфометричееких показателей компонентов диффузной нейроэндокринной системы нами не обнаружено (табл.5). Можно предположить, что характерные изменении компонентов диффузной нейроэндокринной системы, тесно связанной с гормональным профилем, у мужчин и женщин различного возраста создают предпосылки для более благоприятного течения ЯБ у женщин молодого возраста на фоне гиперплазии клеток, продуцирующих мелатонин, глюкагон или VEGF.

Эндогелиальная дисфункция, присущая ЯБ, также имеет отчетливые половые различия с минимальными проявлениями у молодых женщин и достоверно более значимыми - у молодых мужчин и у лиц старше 40 лет (табл.б). Несомненно, что в основе различий течения ЯБ у мужчин и женщин лежат особенности регуляторного воздействия половых гормонов. Развитие ЯБ тесно связано с изменениями экспрессии рецепторов стероидных гормонов в слизистой оболочке желудка. ЯБ у мужчин всех возрастных групп развивается на фоне повышения экспрессии рецепторов андрогенов. При ЯБ у женщин наряду с повышением экспрессии рецепторов андрогенов наблюдается снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, выраженность которых нарастает с возрастом и приближается в возрасте 40 лет и старте к таковым у мужчин с ЯБ соответствующего возраста (табл.7).

Количество язв желудка или ДПК у мужчин и женщин находилось в прямой зависимости от экспрессии рецепторов тестостерона (г= 0,603 и 0,588 соответственно у мужчин и женщин, р<0,05) и у женщин в обратной - от экспрессии рецепторов прогестерона (г= -0,537, р<0,05) и эстрогенов (г= -0,551, р<0,05). У женщин степень обсеменения слизистой оболочки антрального отдела желудка H.pylori находилась в обратной зависимости от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов (г= -0,557, р<0,05).

Известно, что эстрогены оказывают протективный эффект на слизистую оболочку гастродуоденальной области [Sjoblom М. 2005]. Можно предположить, что микроорганизм интенсивно заселяет слизистую оболочку с недостаточно протективными свойствами, в том числе, обусловленную и снижением эстрогенных воздействий.

Количественная характеристика эпителиоцитов желудка, иммуноиозитивных к мелатошшу, андотелину-1, синтазе оксида азота, _глюкагону, мотилину и УЕОР, у мужчин и женщин с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки_

Признак Практически здоровые лица, п=20 Больные ЯБДК Больные ЯБЖ

Мужчины до 40 лет, п=40 Женщины до 40 лет, п=40 Мужчины 40 лет и старше, п=40 Женщины 40 лет и старше, п=46 Мужчины до 40 лет, п=40 Женщшш до 40 лет, п=18 Мужчины 40 лет и старше, п=40 Женщины 40 лет и старше, п=40

Мелатонин- иммунопозитивные клетки 14,0±1,1 22,5+1,3* 36,712,2*й 12,410,8* 13,211,2" 21,3+2,0* 28,5+2,1** 11,510,8*" 10,910,8*"

ЕпсМ- иммунопозитивные клетки 22,1±1,5 32,4±1,3* 30,6+1,2* 45,3+2,5*" 41,513,2*" 37,2±1,5* 38,411,7* 45,313,6*" 48,712,5*"

ИО-синтаз-иммунопозитвные клетки 9,2±0,7 20,811,8* 23,9+1,5* 32,412,5*" 34,7+2,4** 27,2±1,5* 28,2+1,6* 36,412,5*" 40,712,0*"

Глюкагон-иммунопозитивные клетки б,8±0,7 15,4+1,0* 21,7+1,6*" 13,2+1,3* 11,511,0*" 4,3+0,5* 3,8±0,4* 3,3+0,4* 2,310,5*

Мотилин- иммунопозитивные клетки 5,4+0,8 14,2+0,8* 12,3+1,0* 16,2+1,1* 14,8±1,0* 3,210,4* 3,7+0,4 2,810,4* 2,010,3*

УЕСтБ- иммуиопозитивные клетки 7,3+0,8 17,111,1* 15,2±1,0* 12,510,8*" 13,2±0,8* 18,0+1,5* 22,511,0** 8,410,8" 9,2±1,0*"

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); * — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин аналогичного возраста (р<0,05), * — показатели в группах мужчин или женщин старше 40 лет имеют достоверные различия со значениями у мужчин или женщин младше 40 лет (р<0,05).

Таблица 6

Показатели уровня эндотелина-1 и концентрация нитритов в крови __у мужчин и женщин с ЯБДК и ЯБЖ_

Группа обследованных Эндотелии-1 (фмоль/мл) Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л

Практически здоровые лица, п=20 0,26±0,04 25,16+1,63

Пациенты с ЯБДК

Мужчины до 40 лет, п=40 0,51+0,06* 19,35+0,77*

Женщины до 40 лет, п=40 0,42±0,05*# 20,44±0,92*

Мужчины 40 лет и старше, п=40 0,59+0,05*" 11,54+0,55*"

Женщины 40 лет и старше, п=46 0,54±0,05** 14,49+1,13*"

Пациенты с ЯБЖ

Мужчины до 40 лет, п=40 0,59+0,04* 16,47+0,65*

Женщины до 40 лет, п=18 0,51±0,05*# 17,25+0,39*

Мужчины 40 лет и старше, п=40 0,66+0,04*" 12,75+0,77*"

Женщины 40 лет и старше, п=40 0,69±0,05*" 10,48+0,84*"

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); " - показатели имеют достоверные различия со значениями в хруппе мужчин аналогичного возраста (р<0,05), * - показатели в группах мужчин или женщин старше 40 лет имеют достоверные различия со значениями у мужчин или женщин младше 40 лет (р<0,05).

Высокий уровень экспрессии рецепторов андрогенов и снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона оказывают негативное влияние на сроки рубцевания язвенных дефектов желудка ДПК Длительность заживления язвенного дефекта прямо коррелировала с экспрессией рецепторов тестостерона (г= 0,529 и 0,540 соответственно у мужчин и женщин, р<0,05) и обратно - с экспрессией рецепторов прогестерона (у женщин г= -0,527, р<0,05) и эстрогенов (у женщин г= -0,519, р<0,05).

После лечения у мужчин и женщин с ЯБ не наблюдается достоверной динамики показателей экспрессии рецепторов стероидных гормонов, тогда как их функция по показателю оптической плотности восстанавливается и соответствует значениям в группе сравнения больных хроническим гастритом. Сохранение изменений экспрессии рецепторов половых гормонов у мужчин и женщин в период ремиссии ЯБ свидетельствует, о том, что выявленные нарушения являются стойкой характеристикой пациентов с ЯБ. Это создает условия для рецидивирующего течения ЯБ. Разрешающими факторами рецидива становятся стресс, инфекция Н.ру1оп, которые переводят несовершенные регуляторные системы на качественно новый уровень функционирования и вновь запускают описанные патогенетические механизмы.

Показатели экспрессии половых гормонов в слизистой оболочке желудка у мужчин и женщин __с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки_

Признак Больные хроническим гастритом Больные ЯБДК/ЯБЖ

Мужчины до 40 лет, п=17 Женщины до 40 лет, п=13 Мужчины старше 40 лет, п=16 Женщины старше 40 лет, п=14 Мужчины до 40 лет, п=40/40 Женщины до 40 лет, п=40/18 Мужчины 40 лет и старше, п=40/40 Женщины 40 лет и старше, п=46/40

ЕЯ (экспрессия, %) 0,57±0,02 1,38±0,02* 0,63±0,02 0,97±0,02** 0,6б±0,04 0,49±0,04 0.85+0,03*" 0,77+0,04*" 0,60±0,04 0,57±0,03 0,67±0,03** 0,50±0,03**

ЕЯ (оптическая плотность) 0,73+0,03 0,70±0,02 0,59+0,02* 0,51+0,03* 0,60+0,03* 0,44+0,01** 0,67±0,03 0.28±0.02*"*

0,68±0,04 0,42+0,02** 0,46±0,04* 0,40±0,02*

РЯ (экспрессия, %) 0,68±0,02 1,53±0,02* 0,73±0,02 1,15+0,02** 0.75+0.04 0,75+0,04 0,92±0.03*'' 1,00±0,03** 0,69+0,02 0,68±0,04 0.72±0,03** 0,63±0,02**

Р11 (оптическая плотность) 0,71±0,02 0,65±0,02 0,55+0,02* 0,53±0,02* 0.57±0,02* 0.46+0,01** 0,49+0,02 0.30±0,01***

0,63+0,04 0,37±0,02*" 0,40±0,03* 0,38+0,01*

АЯ (экспрессия, %) 1,72+0,03 0,87±0,02* 1,22±0,02* 0,80+0,03" 3.15+0.04* 1,14±0,03*" 2,69+0,06*** 1,58±0,05*"*

3,83±0,0б* 1,29+0,04*" 3,22+0,06* 1,87±0,05***

А11 (оптическая плотность) 0,73±0,03 0,64+0,03 0,51+0,02* 0,67+0,02 0,85+0,03* 0,82+0,03* 0,80+0,02* 0,77±0,02** 0,92+0,03* 0,87±0,04* 0,86+0,02* 0,92±0,04***

Примечание: в числителе приведены показатели у пациентов с ЯБДК, в знаменателе - у пациентов с ЯБЖ; * - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с хроническим гастритом (р<0,05); " - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе мужчин аналогичного возраста (р<0,05); * - показатели у пациентов 40 лет и старше с ХГ и ЯБ имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов младше 40 лет с ХГ и ЯБ (р<0,05).

Пациенты различного возраста с ЯБ обследованы в динамике лечения. В группу I вошли 90 пациентов в возрасте 18-59 лет с ЯБДК и 71 - с ЯБЖ, которые получали эрадикационнуго терапию первой линии в течение 7 дней; в группу II вошли 90 пациентов в возрасте 18-59 лет с ЯБДК и 62 - с ЯБЖ, которые получали 14-дневный курс эрадикацонной терапии первой линии. Динамическое обследование проведено через 8 недель от начала терапии (опрос, клиническое обследование, тесты на Н.pylori, морфологическое обследование и оценка функциональных свойств эндотелия).

Таблица 8

Сроки рубцевания язвенных дефектов при ЯБДК и ЯБЖ, ассоциированной с

Helicobacter pylori, при различной продолжительности эрадикационной терапии

Возраст пациентов

18-29 лет 30-44 лет 45-59 лет

Пациенты с ЯБДК группа I, п=30/30/30 18,59±0,48 20,35±0,42* 20,77±0,55*

Пациенты с ЯБДК группа II, п=30/30/30 16,72±0,30" 18,26±0,35*у 18,92±0,27*¥

Пациенты с ЯБЖ группа I, п= 15/26/30 22,37±0,45 25,54±0,37* 26,09±0,63*

Пациенты с ЯБЖ группа II, п=12/20/30 18,93±0,26¥ 21,44±0,43*¥ 21,86±0,52*¥

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБЖ в возрасте 18-29 лет (р<0,05); * - показатели у пациентов с ЯБ группы I имеют достоверные различия со значениями у пациентов с ЯБ группы II (р<0,05).

Данные, полученные в динамике лечения пациентов с ЯБДК и ЯБЖ, свидетельствуют о высокой эффективности 14-дневной схемы эрадикационной терапии первой линии. Заживление пептического дефекта луковицы ДПК регистрировали в среднем в течение 18,59±0,48-20,77±0,55 дня у пациентов группы I и в более короткие сроки - 16,72±0,30- 18,92±0,27 дня у пациентов группы II (р<0,05) (табл.8). При ЯБЖ рубцевание язв желудка наблюдали в группе I в сроки 22,37±0,45-26,09±0,63 дня и в группе II - 18,93±0,26-21,86±0,52 дня (Р<0,05).

Результативность тройной семидневной схемы эрадикации Н.ру1оп у лиц молодого возраста при ЯБДК составила 90%, при ЯБЖ - 93,3% случаев, а в группе пациентов зрелого и среднего возраста была достоверно ниже - при ЯБДК - 73,3%, при ЯБЖ -70-73,1% случаев.

Двухнедельная схема эрадикационной терапии первой линии во всех возрастных группах оказалась более эффективной: 90-96,7%) при ЯБДК и 91,6-95% при ЯБЖ. Полученные нами результаты согласуются с данными Маастрихтского соглашения 2005 года о повышении эффективности антихеликобактерного лечения при пролонгировании сроков антибактериальной терапии до 14 дней.

Полная редукция воспалительных изменений слизистой оболочки желудка достигнута у 23,3-33,3% пациентов с ЯБДК и у 26,7-46,7% - с ЯБЖ, получавших 7-дневную эрадикациопную терапию, и достоверно чаще у 46,7-60% пациентов с ЯБДК и у 55-66,6% - с ЯБЖ, получавших 14-дневную эрадикационную терапию.

Следовательно, хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя; «экс-хеликобактерныи гастрит» и риск рецидива клинических симптомов сохраняются у 66,7-76,7% больных с ЯБДК и у 53,3-73,3% пациентов с ЯБЖ после 7-дневной схемы и у 40-53,3% пациентов с ЯБДК и у 33,4-45% пациентов с ЯБЖ после 14-дневной схемы эрадикации инфекта.

У пациентов молодого возраста с ЯБДК шга ЯБЖ после как 7-дневной, так и 14-дневной схемы антихеликобактерного лечения, наблюдается нормализация численности клеток желудка, экспрессирующих мелатонин, синтазу оксида азота, эндотелии-1, глюкагон, мотилин и УЕСР. Нормализация нейрогуморалыюго баланса после лечения при ЯБДК и ЯБЖ у молодых пациентов свидетельствует об обратимости патологических изменений в желудке и характеризует достижение стабильной ремиссии (табл.9).

При 14-дневной схеме эрадикации через 2 месяца от начала лечения у пациентов зрелого и среднего возраста с ЯБ наблюдается нормализация числа всех изучаемых нейроэндокршшых клеток желудка. В противоположность сказанному, через 2 месяца после начала терапии у больных зрелого и среднего возраста с ЯБ, получавших 7-дневное антихеликобактерное лечение, сохраняется умеренная гиперплазия клеток, экспрессирующих мелатонин и синтазу оксида азота, при нормальных значениях клеток желудка, иммунонозитивных к эндотелину-1, глюкагону, мотшшну и УЕОР. То есть, восстановление характеристик нейроэндокринных клеток существенно отстает от нормализации клинической картины заболевания. Сохранение нарушений в диффузной нейроэндокринной системе желудка, наряду с другими патогенными факторами, определяет сохранение активного гастрита.

Нейроэндокринный дисбаланс оказывает неблагоприятное воздействие на процессы репарации и способствует длительному существованию деструктивного процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишит. Нами установлено, что длительность рубцевания язв желудка ДПК находится в прямой зависимости с исходным числом клеток СОЖ, продуцирующих ЫО-синтазу (г=0,622 и 0,587 соответственно при ЯБДК и ЯБЖ) и мотилин (г= 0,635 при ЯБДК), и обратная зависимости - с числом клеток, продуцирующих глюкагон (г= -0,539 при ЯБЖ). Следовательно, у пациентов молодого, среднего и зрелого возраста, наряду с активным течением воспалительно-дистрофических процессов в СОЖ по показателю синтазы оксида азота на темп заживления язв желудка влияет нарушенная регуляция гастродуоденальной моторики и гастропротекции.

Немаловажная роль сосудистого фактора в патогенезе ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки становится очевидной из последующего наблюдения: сроки заживления гастродуоденальных язв обратно коррелировали с показателями ангитромбогенной активности эндотелия, определенными в момент обострения заболевания. Так, длительность рубцевания язв находилась в обратной зависимости от ИАА (г= -0,633, -0,618 соответственно при ЯБДК и ЯБЖ), ИАКА (г= -0,566, -0,576 соответственно при ЯБДК и ЯБЖ) и ИФА(г= -0,519, -0,573 соответственно при ЯБДК и ЯБЖ).

Динамика количественной характеристики эпителиоцитов желудка, иммунопозитивных к мелатонину, эндотелину-1, синтазе оксида азота, глюкагону, мотилину и УЕвР, у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной __кишки при различной продолжительности эрадикационной терапии___

Признак Практически здоровые лица, п=20 Пациенты с ЯБДК/ЯБЖ

18-29 лет 30-44 лет 45-59 лет

до лечения, п=60/27 после лечения группа I, п=30/15 после лечения группа II, п=30/12 До лечения, п=60/50 после лечения группа I, п=30/26 после лечения группа II, п=30/20 до лечения, п=60/60 после лечения группа I, п-30/30 после лечения группа II, п=30/30

Мелатонин- иммунопозитивные клетки 14,0±1,1 27,4+1,0 25,4±1,7 11,6+1,0* 12,2+1,0* 15,2+1,1" 13,7Ю,8* 31.412.1 24,7±1,8 22,311,1** 18,5+1,2*" 16,711,0* 16,0+0,8" 29.2+1.5 22,7+1,2 20,811,2** 19,4+0,9** 12,810,9* 16,711,0"

Епс1-1- иммунопозитивные клетки 22,1+1,5 30,5+1,1 36,5+1,8 24211,4* 25,5±1,5# 20,8+1,2" 20,611,1й 33,711,4 39,412,2 23,3+1,2" 25,511,3" 20,4±1,2# 19,710,9* 34,912,2 37,512,0 18,5+1.5* 20,711,2" 24.511,6* 25,2+0,9*

>Ю-синтаз- иммунолозитивные клетки 9,210,7 22,4±1,9 10,4+0,6* 10,4+0.7" 24,0+1,2 15,6+1,0*" 11,0+0,8* 27,3+2.0 14,4+1.0*" 8,7+0,8*

26,8±1,7 11,3+0,8* 11,51-0,9" 29,7+2,2 19,0+0,9*" 8,810,6* 30,512,4 15,2+0,9** 11,4+0,9''

Глюкагон-иммунопозитивные клетки 6,8±0,7 17,4+1,1 4,2+0,6 7.5+0,6" 8,2+0,7* 6,010,5* 73Ю,8* 19,8±1,4 3,9Ю,5 8,5+0,7* 8,0+0,6" 8,3+0,8* 5,910,7* 16,711.5 3,510,6 8.0+0,7* 4,7+0,6* 5.9Ю.7* 5,2+0,7"

Мотилин- иммунопозитивные клетки 5,4±0,8 16,3+1,2 3,6+0,4 4,7+0,6* 6,ЗЮ,5* 6,210,5* 7,6Ю,9* 10,811,0 3,310,4 7.0+0,6* 7,0+0,5* 5,8+0,7* 4,910,5* 17,410.7 3,0+0,4 6.6Ю.5* 4,2+0,7* 6,410,5" 4,710,5*

УЕОР- иммунопозитивиые клетки 7,3±0,8 15,8±1,0 в,шf 7,0+0,6* 16,711,31 9.2Ю,8# 6,3+0,5* 18,411,2 8,9+0,8* 8,0+0,8*

21,0±1,2 9,211,0* 8,4+1,0* 19,411,5 9,5Ю,8* 9,010,/ 17,911,2 6,6Ю,8* 7,010,5*

Примечание: расчеты приведены на 0,1 кв.мм слизистой оболочки антрального отдела желудка; в числителе приведены показатели у пациентов с ЯБДК, в знаменателе - у пациентов с ЯБЖ; * — показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов до лечения (р<0,05).

Таблица 10

Динамика уровня эндотелина-1 и концентрации нитритов в крови у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori при различной продолжительности эрадикационнои терапии

Признак Практически здоровые лица, п=20 Группы пациентов

18-29 лет 30-44 лет 45-59 лет

до лечения, п=60/27 после лечения группа I, п=30/15 после лечения группа II, п=30/12 до лечения, п=60/50 после лечения группа I, п=30/26 после лечения группа II, п=30/20 До лечения, п=60/60 после лечения группа I, п=30/30 после лечения группа II, п=30/30

Пациенты с ЯБДК

Эндотелии-1 (фм оль/мл) 0,26+0,04 0,45+0,03* 032+0,03" озощм" 0,48+0,07* озо+дм* 03+0,05* 0,47+0,04* 032Щ0^ 0,22+0,04*

Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л 25,16tl,63 18,37+1,07* 23,50:1,49 27,18±1,74* 19^8tl39* 19,87+1,18* 2з,7аы,55* 1632+122* 1830+1,05* 27,tl+l,4(f

Пац иенты с ЯБЖ

Эндотелии-1 (фмоль/мл) 0,26+0,04 0,55+0,03* 030+0,05" 0Д2±0,03" 0,57+0,07* 032Ш,05* 030+0,05" 0,62+0,04* 030+0,05* 0Д7+Д05*

Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л 25,16fcl,63 15,56+0,89* 2734+1,18* 28,12+1,56" 13,75±0,67* 18,55+134*" 22371132* 12,27+0,92* 16,73+1,27*" 29,ОШ,88?

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р<0,05); - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов до лечения (р<0,05).

В процессе лечения антитромбогенная активность сосудистой стенки у пациентов всех возрастных групп достоверно повышалась. Однако ряд функций эндотелия не достигал уровня, характерного для здоровых лиц. Так, клиническая ремиссия ЯБ у молодых пациентов, получавших 7-дневный курс эрадикационной терапии, и пациентов всех возрастных групп, получавших антихеликобактерную терапию в течение 14 дней (группа II), сопровождалась нормализацией показателей антитромбогенной функции эндотелия сосудов, уровня эндотелина-1 и нитритов крови (табл.10). У пациентов среднего и зрелого возраста с ЯБЖ и ЯБДК группы I, где антихеликобактерная терапия была недостаточно эффективна, через 2 месяца от начала лечения уровень эндотелина-1 в крови нормализовался, но сохранялись нарушения антитромбогенной активности эндотелия и снижение содержания нитритов плазмы крови. Это свидетельствует о возможности рецидивирования заболевания в условиях нестабильного состояния эндотелия.

Следовательно, оценку функциональной способности эндотелия сосудов, уровень эндотелина-1 и нитритов крови можно рассматривать как критерий эффективности лечения ЯБ у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста. Индексы антитромбогенной активности эндотелия сосудов могут служить определенными прогностическими критериями заживления язв желудка и ДПК.

Результаты исследований убедительно свидетельствуют, что в лечении пациентов зрелого и среднего возраста с ЯБ, ассоциированной с H.pylori, необходимо использовать 14-дневный курс антихеликобактерной терапии, тогда как у больных молодого возраста с ЯБДК или ЯБЖ, ассоциированной с H.pylori, возможно проведение 7-дневного курса эрадикационной терапии первой линии.

В динамике лечения обследованы 56 пожилых пациентов с с H.pylori-ассоциированной ЯБ. 14-дневная эрадикационная терапия первой линии по Маастрихт 3 у пожилых больных ЯБ, ассоциированной с Н. pylori, приводит к быстрому и эффективному купированию клинических симптомов болезни и заживлению язвенного дефекта. У пожилых пациентов заживление язвенного дефекта луковицы двенадцатиперстной кишки регистрировали в среднем в течение 18,25±1,12 дня, язвы желудка - в среднем в течение 25,77+0,82 дня.

Эффективность двухнедельной схемы эрадикации первой линии у пожилых при ЯБДК составила 90%, при ЯБЖ - 84,6%. Полная редукция воспалительных изменений слизистой оболочки желудка достигнута у 43,3% пациентов с ЯБДК и у 53,8% - с ЯБЖ, получавших 14-дневную эрадикационную терапию. Следовательно, хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя, а риск рецидива клинических симптомов при ЯБ сохраняется у 46,2-56,% больных после 14-дневной схемы эрадикации.

Согласно результатам морфологических исследований, после проведенной терапии у пожилых пациентов с ЯБДК и ЯБЖ в слизистой оболочке антралыюго отдела желудка число клеток, иммунопозитивных к NO-синтазе, мотилину, глюкагону, VEGF, достигало контрольных значений. Вместе с тем, в СОЖ сохранялась гиперплазия клеток, продуцирующих эндотелии-1, и снижение числа мелатонин-продуцирующих клеток. Очевидно, стойкая гиперплазия клеток СОЖ, продуцирующих эндотелии-1, у пожилых больных ЯБ, в отличие от пациентов 1859 лет, когда после лечения наблюдалась нормализация по данному показателю, является характерной для ЯБ у пациентов старше 60 лет. В процессе лечения

пожилых пациентов с ЯБ значимо повышаются аптиагрегационная, антикоагулянтная и фибринолитическая способности сосудистой стенки, но нормализации антитромбогенной и вазорегулирующсй функций эндотелия (по уровню эндотелина-1 и нитритов крови) не происходит (табл.11).

У пожилых пациентов на длительность рубцевания язвенных дефектов оказывают влияние гиперплазия клеток желудка продуцирующих эндотелии-1 (г=0,572 и 0,611 соответственно при ЯБДК и ЯБЖ), низкая численность клеток желудка, продуцирующих мелатонин (г= - 0,537 и -0,602 при ЯБДК и ЯБЖ соответственно) и VEGF (г = -0,622 при ЯБЖ), и снижение антитромбогенной активности эндотелия сосудов (гцЛЛ=-0,587, гИАКД=-0,516 Гцфа= -0,592, при ЯБЖ и г„ЛА= -0,61), гиака^ -0,523, гИФА=-0,584, при ЯБДК).

Следовательно, после эффективной эрадикации Н.pylori у пожилых пациентов с ЯБ сохраняются персистирующне воспалительные изменения в СОЖ на фоне местного нейроэндокринного дисбаланса и эндотелиальной дисфункции. Это определяет актуальность разработки схем лечения пожилых пациентов с ЯБ с включением препаратов, улучшающих кровоснабжение, регенерацию гастродуоденальной области, обладающих цитолротектнвным действием. Указанными свойствами обладает препарат Мелексеи.

Нами сформирована группа из 32 пожилых больных ЯБДК и 30 пожилых больных ЯБЖ (группа В), которые получали кроме 14-дневной эрадикационной терапии, изложенной выше, Мелаксен® (мелатонин), («ЮНИФАРМ», США) - 3 мг 1 раз в сутки вечером в течение 2 недель. Результаты проведенных исследований показали высокую клиническую эффективность применения мелаксена в комплексном лечешш пожилых пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.

При применении мелаксена был отмечен быстрый анальгезирующий эффект. У больных ЯБДК и ЯБЖ соответственно через 1,54±0,48 дня и 1,82±0,55 дня боли уменьшились, а через 3-4 дня (в среднем через 3,17±0,35 дня и 3,89±0,34 дня) в 93,7% и 86,7% случаев наблюдалось полное исчезновение гастралгии. Купирование болевого синдрома в короткие сроки на фоне применения мелаксена, очевидно, реализуется за счет седативного эффекта препарата [Анисимов В.Н., 2006]. При стандартном лечении длительность болевого синдрома составила 4,64 ± 0,22 дня при ЯБДК, 4,78 ± 0,24 дня при ЯБЖ, что достоверно дольше, чем в группах пациентов, где применяли мелаксен (р<0,05). На фоне комплексной терапии с мелаксеном заживление язвенного дефекта двенадцатиперстной кишки наблюдали в сроки от 15 до 26 дней, в среднем 17,2210,65 дня, язвы желудка - в среднем 22,45±0,48 дня, что происходило в достоверно более короткие крови, чем у пациентов получавших только эрадикационную терапию в течение 14 дней (18,25±1,12 дня и 25,77±0,82 дня соответственно при ЯБДК и ЯБЖ).

После лечения с включением мелаксена в схему терапии пожилых пациентов с ЯБ наблюдали выраженный противовоспалительный эффект -активность гастрита значительно уменьшилась и была выявлена у 21,9% пациентов с ЯБДК и у 26,6% - с ЯБЖ, что достоверно реже, чем среди больных, получавших только стандартную терапию. Частота эрадикации H.pylori (14-дневная схема в сочетании с мелаксеном) составила 96,9% и 93,3% при ЯБДК и ЯБЖ.

Содержание эндотелииа-1 и концентрация нитритов в крови у пациентов различного возраста с ЯБДК и ЯБЖ в динамке лечения с применением мелаксена

Группа обследованных Эндотелии-1 (фмоль/мл) Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л

Практически здоровые лица, п=20 0,26+0,04 25,16±1,63

До лечения

Пациенты с ЯБДК 60 лет и старше, п= 62 0,62±0,03* 9,93±0,85*

Пациенты с ЯБЖ 60 лет и старше, п=56 0,70±0,05* 8,12±0,57*

После лечения группа А (стандартное лечение)

Пациенты с ЯБДК 60 лет и старше, п= 33 0,39±0,03*# 19,32±1,12*#

Пациенты с ЯБЖ 60 лет и старше, п=30 0,48±0,04*# 17,84±0,75*#

После лечения группа В (комплексное лечение с мелаксеном)

Пациенты с ЯБДК 60 лет и старше, п= 32 0,33±0,03*# 17,54±0,87*#

Пациенты с ЯБЖ 60 лет и старше, п=30 0,38±0,05*# 20,13±0,72*#

Примечание: * - показатели имеют достоверные различия со значениями у практически здоровых лиц (р<0,05); * - показатели имеют достоверные различия со значениями у пациентов до лечения (р<0,05).

Редукция воспаления в слизистой оболочке желудка и эрадикация H.pylori на фоне приема мелаксена, очевидно, опосредованы его антиоксидантным, противогипоксическим, иммуномодулирующим действием. Также имеются указания на непосредственно антимикробную активность мелаксена по отношению к H.pylori, что достигается за счет иммуиомодулирующего эффекта [Малиновская Н.К., Раппопорт С.И., Жернакова Н.И. и соавт., 2007].

После лечения с применением мелаксена существенной динамики нейроэндокринных клеток по сравнению с показателями после стандартной схемы терапии не отмечено. Это подтверждает, что стойкое изменение числа клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1 и мелатонин, подчеркивает ведущее значение нарушенной нейрогуморалыюй регуляции в генезе ЯБ у пожилых пациентов. Высокая клиническая эффективность применения мелаксена в комплексном лечения больных ЯБ была ассоциирована с положительной динамикой функционального состояния эндотелия сосудов. После проведенной терапии с мелаксеном у пожилых пациентов с ЯБДК и ЯБЖ наблюдали положительную динамику уровня эндотелина-1 и нитритов крови, улучшение антикоагулянтной и фибринолитической способностей сосудистой стенки (табл.11).

Представленные данные свидетельствуют о том, что применение мелаксена у пожилых пациентов с ЯБ направлено на купирование воспалительных изменений, восстановление функций эндотелия, индукцию самоограничивающегося воспалительного процесса в гастродуоденальной области. Применение 3 мг мелаксена в сутки в комплексном лечении пациентов с ЯБ обеспечивает быструю регрессию клинических проявлений и способствует достижению морфологической ремиссии заболевания в более короткие сроки.

Рис.3. Тактика ведения пациента с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.

На основании полученных результатов различных схем лечения нами разработан алгоритм ведения пациентов различного возраста с ЯБДК и ЯБЖ (рис.3). Применение алгоритма, разработанного на основании комплексного клинико-инструменталыюго и лабораторного анализов, позволяет своевременно назначить наиболее эффективную схему лечения, обоснованно оценить эффективность проведенной терапии и прогнозировать стойкость достигнутой ремиссии, а значит, индивидуально по отношению к каждому пациенту разработать систему лечебных и профилактических мероприятий.

ВЫВОДЫ

1. Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц в возрасте 18-59 лет чаще проявляется единичным язвенным-дефектом (85,996,3%) среднего размера, возникает и рецидивирует на фоне поверхностного или очагового атрофического гастрита и значительной выраженности «факторов агрессии»: инфекции H.pylori (83,3-100%) и гиперхлоргидрии (72,6-92,9% - при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и 34,6-74,1%» - при язвенной болезни желудка).

2. У больных пожилого возраста выделены особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, определяемые давностью заболевания:

- язвенная болезнь, впервые возникшая в молодом или среднем возрасте, протекает более благоприятно: имеет четко выраженную сезонность обострений, рецидивирует один раз в 2 года и реже (64,9%), характеризуется преимущественно единичным пептическим дефектом слизистой оболочки желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки (81,2-81,5%), имеющим средний (87,5-88,9%) размер;

- язвенная болезнь, впервые возникшая в пожилом возрасте («поздняя» язвенная болезнь), имеет более тяжелые клинико-эндоскопические проявления: характеризуется частыми рецидивами (ежегодно - 33,3-44,4% случаев), язвенными дефектами среднего (66,7-89,6%) или большого (10,4-25%) размера, имеющими у 20,8-30,6% больных множественный характер.

3. В генезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов пожилого возраста снижается роль традиционных факторов агрессии -гиперхлоргидрии и инфекции Helicobacter pylori, когда микроорганизм выявляется у 64,6-78,1% и 61,1-74,1%) пожилых пациентов с хронической дуоденальной или желудочной язвой; ведущее значение приобретает нарушение нейроэндокринной регуляции гастродуоденальной области.

4. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста ассоциирована с повышением численности эпителиальных клеток желудка, иммунопозитивных к синтазе оксида азота, эндотелину-1, мелатонину, глюкагону, мотилину и VEGF. При хронической дуоденальной язве у пожилых установлены наиболее выраженные изменения со стороны клеток, иммунопозитивных к эндотелину-1, синтазе оксида азота, мотилину и глюкагону, и уменьшение количественной плотности клеток, продуцирующих мелатонин. Последующие нарушения этих показателей тесно

коррелируют с тяжестью деструктивных изменений гастродуоденальной области и могут выступать в качестве диагностических критериев.

5. Возникновение или обострение язвенной болезни желудка у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста характеризуется своеобразием нейроэидокринных сдвигов в слизистой оболочке желудка с повышением численности клеток, иммунопозитивных к эвдотелину-1, синтазе оксида азота, мелатонину, VEGF, и гипоплазией клеток, дающих положительную иммуногистохимическую реакцию с мотилином и глюкагоном; выявленные изменения коррелируют с тяжестью деструктивного поражения слизистой оболочки желудка. У пожилых больных наблюдается наиболее выраженный дисбаланс между активностью факторов агрессии (увеличение числа клеток, продуцирующих синтазу оксида азота и эндотелин-1) и факторами цитопротекции слизистой оболочки гастродуоденальной области (снижение числа клеток, продуцирующих мелатонин, глюкагон и VEGF).

6. Фаза обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки сопровождается эндотелиальной дисфункцией: снижением антитромбогенных свойств сосудистого эндотелия, повышением концентрации эндотелина-1 и снижением уровня нигритов крови, что более выражено у пациентов пожилого возраста и нарастает по мере увеличения продолжительности и часто рецидивирующем течении заболевания. Инфекция Helicobacter pylori усугубляет нарушение функционального состояния эндотелия.

7. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у женщин в возрасте до 40 лет имеет более благоприятное клиническое течение, чем у мужчин, в основе чего лежат особенности местного нейроэндокринного статуса с более позитивными сдвигами клеток, иммунопозитивных к мелатонину, VEGF и глюкагону. В возрасте старше 40 лет особенности клинического течения заболевания, местного нейроэндокринного статуса при язвенной болезни у мужчин и женщин стираются.

В. Значимым патогенетическим фактором в формировании язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является нарушение экспрессии рецепторов стероидных гормонов в слизистой оболочке желудка, характеризующееся повышением экспрессии рецепторов андрогенов у мужчин или снижением экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона наряду с повышением экспрессии рецепторов андрогенов у женщин.

9. Морфологическая ремиссия язвеиной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов молодого, зрелого и среднего возраста наблюдается через 2 месяца от начала лечения и характеризуется регрессом воспаления слизистой оболочки желудка, восстановлением количественной плотности нейроэидокринных клеток желудка, функциональной способности эндотелия сосудов, уровня эндотелина-1 и нитритов крови. У пожилых пациентов в период ремиссии язвенной болезни стойкость изменений количественной плотности клеток желудка, продуцирующих эндотелин-1 и мелатонин, служит основой для клинической манифестации и рецидивирующего течения заболевания.

10. Результативность эрадикации Helicobacter pylori в антральном отделе желудка при 7-дневной схеме составляет 70-93,3%, при 14-дневной схеме - 9096,7% пациентов молодого, зрелого и среднего возраста с язвенной болезнью

желудка и двенадцатиперстной кишки. Чем старше возраст пациента, тем менее эффективна 7-дневная антихеликобактерная терапия. Через 2 месяца после стандартной эрадикационной терапии клинико-эндоскопическая ремиссия заболевания регистрируется у всех пациентов, а морфологическая ремиссия не наступает у 66,7-76,7% больных с ЯБДК и у 53,3-73,3% пациентов с ЛБЖ после 7-дневной схемы и у 40-53.3% пациентов с ЯБДК и у 33,4-45% пациентов с ЯБЖ после 14-дневной схемы лечения, что проявляется гастритом минимальной активности, сохранением нейроэндокринного дисбаланса с гиперплазией клеток, экспрессирующих мелатошш и синтазу оксида азота, и нарушением функционального состояния эндотелия.

11. Комбинация стандартной 14-дневной эрадикационной терапии с мелаксеном у пожилых больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки способствует быстрой редукции клинических проявлений заболевания, достижению морфологической ремиссии заболевания в более короткие сроки и улучшению функционального состояния эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для достижения оптимальных результатов в лечении пациентов всех возрастных групп с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки целесообразно использовать анализ количественной плотности клеток желудка, экспрессирующих синтазу оксида азота и мелатошш, исследование антшромбогенной активности сосудистой стенки, содержания эндотелина-1 и нитритов в крови. Анализ указанных показателей в динамике заболевания позволяет определить полноценность клинико-морфояогической ремиссии.

2. Больным пожилого возраста с подозрением на язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки необходимо проводить эндоскопическое исследование, так как у 33,3% пожилых пациентов заболевание имеет латентное течение, а первичный клинический скрининг (опрос, осмотр, физикальное обследование) позволяет предполагать диагноз язвенной болезни не более чем в 66,7% случаев. Индексы антитромбогенной активности сосудистой стенки, концентрация эндотелина-1 и нитритов крови, наряду с клиническими данными, могут быть использованы в качестве ранних доэндоскопических критериев диагностики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при ее латентном течении.

3. Прогнозирование развития язвенной болезни у пациентов с хроническим гастритом в практической медицине должно основываться не только н традиционных критериях (наследственная отягощенность по язвенной болезни, инфекция H.pylori), но и на результатах динамического исследования экспресси рецепторов андрогенов (у мужчин), рецепторов авдрогенов, эстрогенов прогестерона (у женщин), а у лиц пожилого возраста и морфометрическог анализа клеток желудка, продуцирующих эндотелии-1.

4. Пациентам зрелого (30-44 года), среднего (45-59 лет) и пожилого возраст (60 лет и старше) с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки ассоциированной с Н. pylori, для достижения саногенного эффекта и клинико морфологической ремиссии заболевания показано назначение эрадикационноГ терапии первой линии по Маастрихту 3 на 14 дней, а у молодых пациентов

Н. ру1оп-ассоциированной язвенной болезнью возможно проведение 7-дневного курса эрадикации первой линии. Следует учитывать, что классическая эрадикационная терапия, включающая омспразол, амоксициллин, кларитромииин в течение 7 дней, является у больных старше 30 лет недостаточно эффективной.

5. Пациентам пожилого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, с целью усиления противовоспалительного влияния рекомендовать включение в состав 14-дневной эрадикационной терапии первой линии мелаксен по 3 мг в сутки, в течение 2 недель, что обеспечивает быструю регрессию клинических проявлений, повышает результативность антихеликобактерной терапии и способствует достижению ремиссии заболевания в более короткие сроки.

6. Предложен алгоритм ведения пациентов различного возраста с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, что позволяет обоснованно подходить к определению тактики, продолжительности терапии и динамическому наблюдению пациентов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исламова, Е.А. Клинико-морфологичеасие особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у пациентов различных возрастных груш / Е.А. Исламова // Здоровье и образование - XXI век; концепции болезней цивилизации: Материалы VIII Международного конгресса. - М., 2007. - С.290.

2. Исламова, Е.А. Хронический гастрит: клиника, диагностика, лечение в условиях поликлиники: учебно-методические рекомендации / Е.А. Исламова -Саратов: Изд-во СарВМедИ,2007. - 22с.

3. Исламова, Е.А. Состояние диффузной нейроэндокришюй системы при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у пациентов пожилого возраста / Е.А. Исламова // Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Материалы III национального конгресса терапевтов. — М., 2008 - С. 105-106.

4. Исламова, Е.А. Компоненты диффузной нейроэндокринной системы селудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у пациентов пожилого озраста / Е.А. Исламова // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 9. - С.46-7.

5. Исламова, Е.А. Применение дибикора в лечении язвенной болезни венадцатиперстной кишки у пожилых пациентов / Е.А. Исламова, М.А.Осадчук // астроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2008. - № 2-3 - С.46.

6. Исламова, Е.А. Клинико-диагностическое значение клеток желудка, родуцирующих эндотелин-1, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у ациентов пожилого возраста / Е.А. Исламова // Российский журнал астроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2007. — Т. 17, №5. риложение №30. - С. 121.

7. Клинико-диагностическое значение клеток десны и желудка, ¡редуцирующих синтазу оксида азота, при заболеваниях пародонта у пациентов с 13венной болезнью двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, A.B. Лепилин,

.Ю.Островская, Я.Г. Карабушина // Саратовский научно-медицинский журнал. -007. - № 6. - С.33-36.

8. Исламова, Е.А. Компоненты диффузной нейроэндокринной системы в оценке эффективности применения электромагнитного излучения миллиметрового диапазона при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, А.Г.Чиж // Материалы Всероссийского научного форума по восстановительной медицине, лечебной физкультуре, курортологии, спортивной медицине и физиотерапии «РеаСпоМед, 2008» / Под ред. Акад. РАМН А.Н. Разумова. - М.: МЕДИ Экспо, 2008. - С. 110.

9. Исламова, Е.А. Оптимизация терапии пожилых пациентов с язвенноГ болезнью двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, М.А. Осадчук // Человек i лекарство: Материалы 15-го Российского национального конгресса. - М., 2008. С. 489-490.

10. Исламова, Е.А. Возрастные особенности течения и диагностики язвенно! болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова // Современные наукоемки' технологии. - 2008. - № 7. - С.38.

11. Исламова, Е.А. Клинико-диагностическое значение клеток диффузно! нейроэндокринной системы желудка в оценке течения язвенной болезш двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, М.А. Осадчук // Российский журнаг гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2008. - Т. 18, Приложени № 5.- С.24.

12. Исламова, Е.А. Компоненты диффузной нейроэндокринной системь желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у пациента различного возраста / Е.А. Исламова, М.А. Осадчук // Российский журнаг гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии - 2008. - Т. 18, №5 Приложение №32. - С.23.

13. Возрастные аспекты клинико-морфологической характеристики i лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова М.С.Громов, М.А. Осадчук, Т.Е.Липатова // Военно-медицинский журнал. - 2008 -№ 11.-С.43-49.

14. Исламова, Е.А. Применение мелаксена в лечении язвенной болезш двенадцатиперстной кишки у пожилых пациентов / Е.А. Исламова, М.А. Осадчу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009 - Т.19. - № 5. Приложение №34. - С.130.

15. Исламова, Е.А. Особенности диагностики и лечения язвенной болезн двенадцатиперстной кишки у пожилых людей / Е.А. Исламова // Успех современного естествознания. - 2009. - № 7. - С.61-63.

16. Исламова, Е.А. Диагностические возрастные особенности язвенно1 болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, А.Г.Чиж // Избранные труд кафедры лечебной физкультуры, спортивной медицины и физиотерапии / По общей ред. В.В. Храмова. - Саратов: Изд-во Саратовского государственног медицинского университета, 2009. - С. 155-164.

17. Исламова, Е.А. Особенности течения некоторых кислотозависимы заболеваний пищеварительного тракта у военнослужащих по призыву / Е.. Исламова, Т.Е. Липатова // Актуальные вопросы военной медицины и военно медицинского образования. - Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2009. - С.45-47.

18. Исламова, Е.А. Возможности применения мелаксена при язвенно болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова // Здоровье и образование

XXI век; инновационные технологии в биологии и медицине: Материалы X Международного конгресса. - М., 2009. - С.551.

19. Исламова, Е.А. Характеристика кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта у военнослужащих по призыву / Е.А. Исламова // Здоровье и образование - XXI век; инновационные технологии в биологии и медицине: Материалы X Международного конгресса. - М., 2009. - С.552.

20. Клинико-лабораторные особенности некоторых кислотозависимых заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у военнослужащих по призыву / Е.А. Исламова, М.С.Громов, Т.Е.Липатова, С.В.Семенов // Военно-медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С.82-84.

21. Роль диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза эпителиоцитов слизистой оболочки желудка в возникновении и течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, A.M. Осадчук, М.А. Осадчук, И.М. Кветной // Российский журнал гастроэнтерология, гепатолопш и колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 4. - С. 19-24.

22. Исламова, Е.А. Возрастные особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (обзор литературы) / Е.А. Исламова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т.5, № 4. - С.569-571.

23. Исламова, Е.А. Особенности лечения пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, сочетанной с воспалительными заболеваниями пародонта / Е.А. Исламова, М.А. Осадчук, Л.Ю. Островская // Вестник Волгоградского государственного университета. - 2009. - Ks 1. — С.76-80.

24. Исламова, Е,А. Мелатонин (мелаксен) в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, Т.Е. Липатова// Человек и лекарство: Материалы 15-го Российского Национального конгресса,-М., 2010.- С.489-490.

25. Исламова, Е.А. Нейроэндокршшый статус слизистой оболочки желудка при язвенной болезни / Е.А. Исламова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -2010. - № 2-3. - С.46

26. Исламова, Е.А. Клиническое значение эндотелиальных нарушений при язвенной болезни / Е.А. Исламова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. -№2-3.-С.52

27. Исламова, Е.А. Клиническое значение дисфункции эндотелия при язвенной болезни у пациентов различного возраста / Е.А. Исламова // Инновации в медицинском образовании и науке: Докторантские и аспирантские чтения. -Саратов, 2010.-С.88-91.

28. Исламова, Е.А. Оптимизация лечения пожилых пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова // Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов, 2010. - С. 131.

29. Исламова, Е.А. Состояние вазорегулирующей функции эндотелия при язвенной болезни у пациентов различного возраста / Е.А. Исламова // Материалы 71-й межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Саратов, 2010. - С.132-133.

30. Исламова, Е.А. Изменение вазорегулирующей функции эндотелия при язвенной болезни / Е.А. Исламова, М.С.Громов И Военно-медицинский журнал. -2010.-№2.-С. 63-65.

31. Немедикаментозные методы лечения язвенной болезни: учебно-методические рекомендации: Е.А. Исламова. - Саратов: Изд-во СарВМедИ, 2010. -

32. Исламова, Е.А. Клинико-морфологические особенности язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у мужчин и женщин / Е.А. Исламова, Т.Е. Липатова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. -№3. - С.443-446.

33. Исламова, Е.А. Клинико-диагностическое значение рецепторов половых гормонов при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Е.А. Исламова, Т.Е. Липатова // Медицинская наука и образование Урала. - 2010. -№3. -С.37-41.

34. Динамика показателей клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки желудка под влиянием различных схем противорецидивного лечения язвенной болезни / Е.А. Исламова, A.M. Осадчук, Ф.И.Комаров и др. // Клиническая медицина. - 2010. - №2. - С.50-53.

58с.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

дпк

-двенадцатиперстная кишка

-индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки -индекс антикоагулштюй активности сосудистой стенки -индекс фибринолитической активности сосудистой стенки -слизистая оболочка желудка

- эзофагогастродуоденоскопия -язвенная болезнь

- язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки -язвенная болезнь желудка

-рецепторы андрогенных гормонов

- рецепторы эстрогенов

- Helicobacter pylori

- рецепторы прогестерона

- сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ИАА ИАКА ИФА СОЖ

эгдс

ЯБ

ЯБДК ЯБЖ AR ER

H.pylori

PR

VEGF

Подписано к печати 2.07.2010. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл.-печ. л. 2,0. Тираж 100. Заказ № 701.

Отпечатано с оригинал-макета в типографии ООО «Правильный вывод» г. Саратов, ул. Шелковичная, 186. тел.: (8452) 56-32-42.