Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинической картины, перекисного окисления липидов и функции антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

На правах рукописи

СОЛОДЁНОВА МАРИЯ ЕВГЕНЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ,

ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И ФУНКЦИИ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИЛ И ГАМ И ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

14.00.05 - внутренние болезни

Красноярск - 2009

003468490

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук научно-исследовательском институте медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН и Дорожной клинической больнице на ст. Чита-2.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Владислав Владимирович Цуканов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Светлана Арсентьевна Курилович

доктор медицинских наук,

профессор Алла Фёдоровна Колпакова

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития РФ», г. Томск.

Защита диссертации состоится «_» _2009 г. в «_» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ» по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава РФ».

Автореферат разослан «_»_ 2009 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.037.01 кандидат медицинских наук, доцент

С.Ю. Штарик

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Один из аспектов многогранности проблемы гастроэзофагеальной реф-люксной болезни (ГЭРБ) заключается в чрезвычайной вариабельности её клинической картины (Калинин A.B., 2003). Сложностью интерпретации этой ситуации является частое отсутствие связи между клиническими проявлениями заболевания и эндоскопической картиной пищевода. Некоторые авторы считают, что на начальных стадиях болезни параллели между тяжестью и частотой симптомов ГЭРБ и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода (СОП) определяются редко (Васильев Ю.В., 2007). По мере прогрессирования заболевания количество симптомов, характерных для ГЭРБ, начинает возрастать, частота их появления и интенсивность увеличиваются (Agreus L., 2005; Allen C.J., 2006). В настоящее время широко обсуждается вопрос: какие клинические варианты ГЭРБ в большей степени ассоциированы с внепищеводными проявлениями (Пасечников В.Д., 2004; Корняк Б.С., 2003).

Возрастающий интерес к проблеме ГЭРБ обусловлен и многофакторностью ее патогенеза. Сегодня остается не решенным вопрос, что является морфологическим субстратом различных клинических вариантов данной нозологии (Кононов A.B., 2004; Armstrong D., 2007). Биопсия СОП имеет ограниченное значение в диагностике и прогностической оценке ГЭРБ, за исключением верификации диагноза пищевода Барретта (ПБ) и уточнения характера метаплазии (Годжелло Э.А., 2002; Sampliner R.E., 2002).

Современные подходы к исследованию патогенеза различных заболеваний органов пищеварения включают определение роли окислительного стресса. Участие реактивных кислородных метаболитов в формировании пептического эзофа-гита обсуждается широко и всесторонне. Доказана активность антиоксидантной защиты (АОЗ) в поддержании функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС) у животных (Thomas R.M., 2006). Клинические наблюдения выявили повышение продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у пациентов с рефлюкс-эзофагитом (РЭ) (Лаптева О.Н., 2001; Рапопорт С.И., 2002; Manakami S., 2007). Однако изучение процессов ПОЛ во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания у больных с различными формами ГЭРБ не проводилось.

Высказываются предположения, что причиной активизации свободнора-дикального окисления (СРО) в тканях пищевода является развитие асептического воспаления и генерация активных форм кислорода гранулоцитами (Ху-шшвшш М.Б., 2002; Birbara С., 2008). Вместе с тем остается не ясным, какие триггеры запускают каскад сложных патогенетических механизмов, приводящих к прогрессированию ГЭРБ и развитию её осложнений (Гриневич В.Б., Саблин O.A., 2004; Chen J.D.Z., 2007).

В настоящее время гормональная регуляция моторной функции пищевода является одной из трудных и малоизученных проблем гастроэнтерологии. На сегодняшний день известна роль гастроинтестинальных гормонов в поддержании тонуса НПС (Шептулин A.A., 2007; Трухманов A.C., 2006; Escudero O.G., 2002). Определенные успехи достигнуты и в изучении нарушений моторной и секреторной функции пищеварительного тракта на фоне изменённого тирео-идного статуса (Валдина Е.А., 2001; McCallum R.W., 2008). Тем не менее, вопрос о роли гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в работе антирефлюксных механизмов гастроэзофагеальной зоны и поддержании резистентности СОП остается практически не изученным.

Цель исследования: установить особенности клинических проявлений, процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Для достижения цели решались следующие задачи;

1. Изучить особенности клинической картины у пациентов с различными вариантами течения ГЭРБ.

2. Исследовать процессы перекисного окисления липидов и факторы антиоксидантной защиты в плазме крови и слизистой оболочке пищевода у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

3. Изучить структуру щитовидной железы, продукцию тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у больных с различными вариантами течения ГЭРБ.

4. Выявить и оценить зависимости между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в различных биологических средах и уровнем йодтиронинов и тиреотропина у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

Научная новизна. При детальной оценке клинической картины ГЭРБ выявлено, что с формированием эрозивного эзофагита, эпителия Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы ежедневная изжога и экстраэзофагеальные проявления.

Впервые у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ определена патогенетическая роль ПОЛ в развитии и прогрессировании заболевания. Показано, что процессы ПОЛ в тканях пищевода у больных с эзофагитом и его осложнениями в условиях дефицита антиоксидантов ассоциированы с повреждением СОП при данном заболевании.

Доказано, что активизация процессов ПОЛ регистрируется уже при неэрозивной стадии ГЭРБ, но свободнорадикальные реакции в тканях пищевода имеют локальный характер. При эрозивной форме и осложнениях заболевания параметры пероксидации липидов в крови отражают процессы ПОЛ, происходящие в дистальной части пищевода.

Новизной работы явилось установление патогенетических взаимоотношений между процессами ПОЛ в тканях пищевода, структурой и функцией ЩЖ у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ. Обнаружено, что интенсификация СРО в СОП при эрозивном эзофагите и его осложнениях взаимосвязана со структурно-функциональными изменениям ЩЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе показано, что еженедельная изжога и кислая отрыжка одинаково часто встречаются при различных клинических вариантах ГЭРБ. В диагностическом алгоритме эрозивного эзофагита и метаплазии Барретта особую значимость приобретают ежедневная изжога и внепищеводные проявления, главным образом отоларингологические и кардиальные. Использование этих особенностей в работе гастроэнтерологических и терапевтических отделений позволит повысить эффективность диагностики ГЭРБ и прогнозировать формирование ее осложнений.

В исследовании получены основания для развития концепции, согласно которой одним из важных факторов прогрессирования воспаления в СОП у пациентов с ГЭРБ является активизация процессов ПОЛ, сопровождающаяся депрессией антиоксидантной защиты и изменениями функции ЩЖ.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на III. V. VI, VII, VIII Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003 г., 2005 г., 2006 г., 2007 г., 2008 г.), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006 г.), Дорожной ' научно-практической конференции, посвященной 80-летию Дорожной клинической больницы ст. Чита-2 «Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний» (Чита, 2007 г.), научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с эрозивным эзофагитом и осложненным течением ГЭРБ увеличивается частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений заболевания в сравнении с пациентами с эндоскопически негативной ГЭРБ.

2. У больных ГЭРБ активация процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода происходит при всех вариантах течения заболевания. При эрозивном эзофагите и осложненном течении ГЭРБ имеет место выраженный дефицит антиоксидантов.

3.У пациентов с ГЭРБ существует взаимосвязь между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в слизистой оболочке пищевода и крови и уровнем в крови тиреоидных гормонов и тирео-тропного гормона гипофиза.

Личный вклад соискателя. Диссертантом выполнено лично: определение

цели, разработка задач и основных положений работы, выносимых на защиту; определение методик лабораторного исследования материала; сбор жалоб, анамнеза и общеклинический осмотр пациентов; ведение протоколов исследования; статистическая обработка и анализ результатов; написание автореферата и текста диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах из «Перечня.., рекомендованных ВАК...» и 3 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 115 отечественных и 151 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты обследования 120 пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ и 25 человек контрольной группы, проведенного на базе гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы на ст. Чита-2 и НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН с 2003 по 2007 годы.

Диагноз ГЭРБ устанавливали согласно рекомендациям Монреальского консенсуса (Vakil N. et al., 2005) на основании наличия у пациентов пищеводных и внепищеводных клинических симптомов, результатов эндоскопического, рентгенологического, гистологического исследования пищевода и внутрипи-шеводной рН-метрии. В соответствии с международной клинико-эндоско-

пической классификацией ГЭРБ Savary-Miller (1978) в модификации Carisson и соавт. (1996) пациенты были распределены на 5 групп: 1) больные с эндоскопически негативной ГЭРБ (ЭН-ГЭРБ) (п=30); 2) пациенты с РЭ 1 степени (п=25); 3) пациенты с РЭ 2 степени (п=20); 4) пациенты с РЭ 3 степени (п=20); 5) больные с осложнениями ГЭРБ (ПБ, язвенным эзофагитом и пептической стриктурой пищевода (п=25). Средний возраст (от 41 до 44 лет) и распределение пациентов по полу в группах не имело отличий. Контрольную группу составили 25 практически здоровых человек в возрасте от 35 до 45 лет, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не выявлено патологических отклонений от принятых нормативов.

В работе с обследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые ст. 24 Конституции РФ и Хельсинской Декларацией Всемирной

Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki (1964).

Критериями исключения из исследования явилась тяжёлая соматическая патология, сопровождающаяся функциональной недостаточностью органов, в т.ч. клинически и лабораторно подтвержденные заболевания 1ДЖ.

Для оценки состояния СОП и НПС у всех пациентов и лиц контрольной группы проводилось эндоскопическое исследование пищевода на аппаратах «Olympus» и «Pentax» (Япония), во время которого производился забор био-псийнош материала для гистологического исследования и определения продуктов ПОЛ в СОП. Биоптаты получали из дистального отдела пищевода на разных уровнях, начиная на 1-2 см проксимальнее НПС, с участков эрозивно-язвенных повреждений, метаплазии и гиперемии, а при отсутствии таковых - с неизмененной слизистой оболочки.

При рентгеноскопии пищевода методом двойного контрастирования бариевой взвесью, которая проводилась с помощью рентген-установки РУМ-20 М (Россия), регистрировались эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса, определялись язвенные дефекты и стриктуры пищевода, оценивалась моторная функция гастроэзофа-геальной зоны, фиксировалась грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

Исследование внутрипишеводного pH проводилось в течение 4-5 часов на ацидогастрометре АГМ-01 (Россия). Патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом считался эпизод изменения pH меньше 4,0 (кислотный вариант) или больше 7,0 (щелочной вариант) продолжительностью более 5 минут каждый или повторяющийся в час 2 и более раза и в сумме превышающий 4,2% всего времени исследования (более 10-13 минут).

Объем и структуру ЩЖ определяли на аппаратах ультразвуковой диагностики «ALOKA-4000» (Япония), «VOLUSON 730 Expert» (США) и «PHILIPS En Visor» (Голландия-США). Исследование уровней трийодтиронина (Т,), тироксина (Т4) и тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза проводили радиоиммунологическим методом в радиоизотопной лаборатории Краевой клинической больницы г. Читы.

В сыворотке крови и биоптатах пищевода изучались количество липидов с двойными связями, в изопропанольной фазе - уровень диеновых конъюгатов (ДК), кетодиенов (КД) и сопряженных триенов (CT) по методу И.А. Волче-горского и соавт. (1989), а также рассчитывали содержание продуктов ПОЛ по отношению Ег32/220 и E27g/220; концентрацию промежуточных интермедиа-тов ПОЛ определяли с помощью теста с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) (Л.И. Андреева и др., 1988). Каталазная активность определялась по методу М.А. Королюк и соавт. (1988), а показатель, характеризующий общую антиокислительную активность (АОА) - по методу M.LLI. Промыслова и М.Л. Дем-чук (1990) в модификации Б.С. Хышиктуева (1995).

Пациентам с внепищеводными проявлениями ГЭРБ назначались дополнительные методы обследования. Больным с болями в прекардиальной области помимо стандартной ЭКГ проводились холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием мониторного комплекса «Astrocard» (Москва), вэллоэргоме-трия на аппарате «Schiller СЕ-0124» и «АТ-102» (Швейцария), чрезпищеводная предсердная электрическая стимуляция на аппарате «Astrocard». Эхокардио-графическое исследование выполнялось на аппарате «Virid-З Expert» (General-Electric Со). Диагноз ишемической болезни сердца (ИБС) устанавливался кардиологом согласно классификации ВОЗ (1972) и рекомендациям Канадской ассоциации кардиологов (Campeau L, 1976). Пациентам с бронхолёгочными симптомами ГЭРБ проводились измерение функции внешнего дыхания на спирографе «Поток дыхания» (Санкт-Петербург) и консультация пульмонолога. Больные с патологией JTOP-органов осматривались отоларингологом. Все пациенты с ГЭРБ были консультированы стоматологом на предмет заболеваний полости рта, зубов и десен.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи электронных таблиц Excel (Word Office 2007). Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. В случае если распределение признака было асимметричным, значения его подвергались логарифмической трансформации. Это позволило приблизить распределение данных к нормальному и применить методы параметрической статистики. При сравнении 2-х групп использовался критерий Стьюдента. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона. При сравнении дискретных величин использовался критерий «хи-квадрат» с поправкой Йейтса на непрерывность. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для оценки причинно-следственных взаимоотношений между лабораторными показателями выполнен многофакторный пошаговый регрессионный анализ при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0. (StatSoft). При составлении уравнения регрессии использовался пошаговый подход: первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с откликом, а включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам влияния демонстрировало значимость вклада на уровне сг'0.05. При включении коэффициентов в математическую модель использовался критерий Фишера равный 4, что соответствует уровню значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Пищеводные проявления ГЭРБ были выявлены у всех пациентов. Такие типичные симптомы болезни, как еженедельная изжога, «кислая» отрыжка среди пациентов с ЭН-ГЭРБ, эрозивным эзофагитом и осложнениями заболевания

были выявлены с одинаковой частотой. В противоположность этому одинофа-гия беспокоила лишь больных с эзофагитом и осложнениями ГЭРБ (рис. 1).

100%

23 ЭН-ГЭРЬ (п=30) □ нофагнт (п=20) 0 Осложнения Г Л'Ь (п=25)

Рис. 1. Частота пищеводных симптомов у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ (%).

Примечание: различия по показателям рассчитаны с использованием критерия X2.

Вероятно, причина подобных различий заключается в изменении анатомического строения пищевода на фоне длительного воспаления (Арутюнов А.Г., 2005). Дисфагия и одинофагия, как правило, встречаются лишь у больных с эзофагитом тяжелой степени и пептической стриктурой пищевода (Лапина Т.Л., 2005).

Одним из аспектов проблемы ГЭРБ некоторые авторы считают отсутствие кореляций между частотой типичных симптомов рефлюкса и степенью повреждения СОП (Deschner W.K., 2004; Dent J., 2007).

На рис. 2 видно, что периодичность изжоги среди больных была различной. Изжога 1 раз в неделю среди пациентов с ЭН-ГЭРБ повторялась чаще, чем среди пациентов с эзофагитом и его осложнениями. Вместе с тем ежедневная изжога с большей частотой встречалась среди больных с эзофагитом и осложнениями ГЭРБ.

Оценка клинической картины выявила существенные отличия в частоте экстраэзофагеальных симптомов у больных с различными вариантами ГЭРБ.

IIчлчча I рач к неделю ичжога рача и педелю ежедневная кчжога

0 ЭН-Г')РК (м-,10) □ >!офагкт <п=20) 0 Осложнения ГЭРБ (п=25)

Рис. 2. Частота изжоги у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ (%).

Примечание: различия по показателям рассчитаны с использованием критерия X2.

ГЭРБ - ассоциированная ЛОР - патология (хронический ларингит, фарингит, отит) чаще регистрировалась среди больных с эзофагитом и его осложнениями (рис. 3).

р1г<0,05 55»/,, р,.з<0,05 {-

р7.»<0,001

-Т^Г . . ...

Ларин! нт Сченокардия Кардиалгия

! ЭН-ГЭРБ (п=30) □ Эзофагнт (п=20) 0 Осложнения ГЭРБ (п=25)

Рис. 3. 'Частота внепищеводных симптомов у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ (%).

Примечание: различия по показателям рассчитаны с использованием критерия X2.

Стенокардия была диагностирована лишь у пациентов с эзофагитом и осложненным течением болезни, а среди лиц с неэрозивной ГЭРБ не опреде-

лялась. Кардиалгия (non-cardiac или angina-like chest pain) у больных с РЭ и осложнениями ГЭРБ была выявлена с большей частотой, чем у лиц без эзофа-гита. Достоверно значимые различия в частоте кардиалгии регистрировались и между группами больных с РЭ и его осложнениями (рис. 3).

На сегодняшний день многие авторы склонны считать, что внепишеводные проявления ГЭРБ встречаются одинаково часто при всех формах заболевания (Fass R., 2003; Elsbord L., 2007). Однако в нашем исследовании ЛОР-патология и кардиологические симптомы болезни чаще встречались среди больных с тяжелым эзофагитом и его осложнениями.

Известно, что образование свободных радикалов является одним из мощных патогенетических механизмов при воспалении (Ланкин В.З., 2000; Манухина Е.Б., 2002). У пациентов с ГЭРБ в СОП чётко наблюдалась интенсификация свободнорадикальных липидных реакций. Степень перекисного дисбаланса в тканях пищевода была более значительной, чем в крови. Повышение концентрации ингермедиатов СРО в тканях пищевода происходило пропорционально степени тяжести ГЭРБ (табл. 1).

Таблица 1

Показатели ПОЛ в слизистой оболочке пищевода у пациентов с ГЭРБ (М ± SD)

Группы наблюдения ДК, Д Е,„ на мг липидов КД и СТ, Д Епн на мг липидов Е2.12/220 Е27К/220 ТБК- продукты, мкмоль/мг липидов

1. Контроль (п=25) 0,64±0,16 0,64±0,31 0,81±0,16 0.61±0,10 0,54±0,!7

2. ЭН-ГЭРБ (п=30) 0,96±0,84 0,73±0,24 0,91±0,22 0,62±0,11 0,59±0,22

3. РЭ 3 ст. (п=20) 1,43±0,29 1,15±0,08 1,07±0,10 0.75±0,14 2,43±0,48

4. Осложнения ГЭРБ (п=25) 1,51 ±0,10 ),42±0,14 1,55±0,25 1.35±0,11 2.8б±0,36

Pi-2 <0,05 - - - -

Рм <0,001 <0,001 <0,01 <0,05 <0,001

Р,.4 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Р2.з <0,01 <0,001 <0,01 <0,01 <0,001

Р2-4 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001 ' <0,001

Рз. - <0,001 <0,001 <0,001 <0,01

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Стьюдента; обозначены статистически значимые показатели при р<0,05-0,001.

Рост некоторых продуктов ПОЛ (ДК в 1,5 раза) был зарегистрирован уже при ЭН-ГЭРБ. Однако значительное накопление в тканях пищевода всех изучаемых нами показателей (ДК, КД, СТ, ТБК - активных веществ) было выявлено среди пациентов с РЭ и его осложнениями. При эзофагите уровень ДК превысил контрольные величины в 2,2 раза, КД, СТ - в 1,8 раза и ТБК- материала в 4,5 раза. Кроме того, концентрация всех продуктов ПОЛ оказалась выше, чем у больных с ЭН-ГЭРБ. У больных с осложнениями ГЭРБ на фоне значительного накопления в СОП всех продуктов ПОЛ оказались особенно повышенными значения ТБК-активных веществ (в сравнении с контролем - в 5,3 раза, с ЭН-ГЭРБ - в 4,8 раза, с РЭ 3 степени - в 1,2 раза) (табл. 1).

Такого роста интермедиатов СРО в крови, какое мы наблюдали в тканях пищевода у пациентов с ГЭРБ, не происходило. Тем не менее, уже при неэрозивной форме болезни зарегистрировано повышение КД, СТ (р<0,01) и ТБК-активных веществ (р<0,01).

Более значительная активация процессов липопероксидации наблюдалась среди пациентов с эзофагитом и осложнениями ГЭРБ. Выявленные сдвиги пе-рекисного гомеостаза изменялись пропорционально степени повреждения тканей пищевода. У пациентов с РЭ уровень ДК превысил контрольные значения на 24% (р<0,01), а величины при ЭН-ГЭРБ на 17,7% (р<0,001). Концентрация КД и СТ составила 130,4% от контроля (р<0,01) и 118,4% от показателя при ЭН-ГЭРБ (р< 0,001). Значения ТБК-продуктов оказались выше показателей здоровых лиц на 21,9% (р<0,001) и больных с неэрозивной ГЭРБ на 10,2% (р<0,01).

Максимально высокий рост всех интермедиатов ПОЛ в крови определялся у больных с осложнениями ГЭРБ. В сравнении с контролем уровень ДК оказался выше на 50,7% (р<0,001), КД и СТ - на 56,5% (р<0,001) и ТБК-материала на 36,7% (р<0,001). В сравнении с ЭН-ГЭРБ значения ДК составили 143% (р<0,001), КД и СТ - 142,1% (р<0,001) и ТБК-продуктов 123,5% (р<0,001). При осложнениях ГЭРБ уровень продуктов липопероксидации превышал показатели больных с эзофагитом: ДК на 17,7% (р<0,001), КД и СТ - на 16,75 (р<0,001) и ТБК-активного материала на 10,8% (р<0,05).

На сегодняшний день пептический эзофагит определен как вполне отчетливая морфологическая дефиниция с признаками воспаления в СОП (Orlando R.C., 2005, Galmiche J.P., 2008). Формирование области воспаления в пищеводе при ГЭРБ обусловлено реакциями клеточного и гуморального иммунитета (Kahrilas P.J., 2003; Blum A.L., 2004), а также процессами СРО (Комаров Ф.И., 2002; Leichus L.S., 2006). Вместе с тем выявленные нами данные исследования перекисного гомеостаза свидетельствуют о развитии воспалительной реакции в СОП уже при ГЭРБ без эзофагита и ее прогрессировании у больных с тяжелыми вариантами болезни.

Известно, что активизация реакций липопероксидации нивелируется работой АОЗ и, следовательно, повышением активности ферментов - антиоксидан-тов (Steinberg D., 2005; Ramos C.L., 2007). Однако при исследовании факторов этой системы у больных ГЭРБ нами выявлена её функциональная инертность. В тканях пищевода дефицит антиоксидантов наиболее отчетливо прослеживался на примере каталазы (табл. 2).

Таблица 2

Показатели антиоксидантной защиты у пациентов с ГЭРБ (М ± SD)

Группы наблюдения Показатели антиоксидантной зашиты

плазма крови биоптат пищевода

Катал аза (нмоль/с х мг белка) АОА, % Катал аза (нмоль/с х мг белка) АОА, %

1. Контрольная группа (п=25) 1,94±0,13 11,69±0,53 127,72±17,30 31,29±5,96

2. ЭН-ГЭРБ (п=30) 1,88±0,14 11,31±0,37 125,б0±48,58 27,82±9,27

3. РЭ 3 ст. (п=20) 1,68±0,09 10,30±0,90 70,65±6,20 13,10±2,14

4. Осложнения ГЭРБ (п=25) 1,32±0,22 9,97±0,64 13,99±2,15 10,61± 1,70

Р.-2 - <0,05 - -

Pi-э <0,05 <0,05 <0,001 <0.00*1

Р.-4 <0,01 <0,01 <0,001 <0,001

р2.3 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Р2-4 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Р« <0,001 - <0,001 <0,001

Примечание: различия по исследуемым показателям рассчитаны с использованием критерия Стьюдента; обозначены статистически значимые показатели при р<0,05-0,001.

Уменьшение активности фермента происходило пропорционально степени тяжести ГЭРБ. Значения каталазной активности у больных с неэрозивной формой заболевания не достигли уровня статистической значимости, но оказались значительно снижены у пациентов с эзофагитом. При РЭ её значения составили 55% от контроля и 56% от показателя ЭН-ГЭРБ. Наименьший уровень каталазной активности был выявлен у больных с осложнениями заболевания,

который составил 20% от показателя больных с эзофагитом и всего лишь 11 % от значений пациентов с неэрозивной ГЭРБ и здоровых лиц.

Аналогичная динамика определялась и в отношении показателя общей АОА. Значительное снижение АОА в тканях пищевода выявлено при эрозивной форме заболевания: при эзофагите значения данного фактора АОЗ составили всего лишь 48%> от контрольных цифр и 46% от показателя больных с ЭН-ГЭРБ. Величины АОА продолжали уменьшаться и оказались минимальными у больных с осложнениями ГЭРБ (табл. 2).

Дефицит антиоксидантов в крови при ГЭРБ оказался менее выраженным, чем в тканях пищевода. Показатель активности каталазы оказался сниженным при РЭ его осложнениях. Уменьшение каталазной активности происходило пропорционально степени повреждения СОП. Максимальный дефицит фермента определялся у больных с осложнениями ГЭРБ (табл. 2).

Показатель общей АОА плазмы крови понижался у всех больных с реф-люксной болезнью, а его значения изменялись пропорционально степени тяжести заболевания (табл. 2). Величины АОА при эзофагите оказались ниже, чем при ЭН-ГЭРБ. Существенный дефицит антиоксидантов крови определялся у больных с осложнениями ГЭРБ.

Таким образом, в тканях пищевода и крови пациентов с ГЭРБ нами была выявлена существенная интенсификация процессов СРО, степень которой значительно возрастала при тяжелых клинических вариантах заболевания. Реакции ПОЛ активируют функцию АОЗ (Северин Е.С., 2004). Однако в исследовании мы наблюдали выраженный дефицит антиоксидантов, который усугублялся пропорционально тяжести заболевания. Вероятно, формирование дисбаланса в системе «ПОЛ-Антиоксиданты» явилось одной из причин прогрессирования ГЭРБ.

В настоящее время широко обсуждаются вопросы гормональной регуляции моторной функции пищевода. Не менее актуальной проблемой является изучение состояния ЩЖ в условиях оксидативного стресса.

В сравнении с контролем объем ЩЖ оказался меньше у больных с эзофагитом на 7,4% (р<0,05) и осложнениями ГЭРБ на 12,1% (р<0,05).

При ГЭРБ зарегистрированы изменения и функционального состояния ЩЖ. Показатели тиреоидного статуса изменялись пропорционально степени повреждения СОП. Динамика изменений уровня йодтиронинов более четко прослеживалась на примере трийодтиронина. Концентрация Т3 составила при ЭН-ГЭРБ 73% (р<0,001), РЭ -40,4% (р<0,001) и при осложнениях заболевания 49,4% (р<0,001) от показателя здоровых лиц. В сравнении с ЭН-ГЭРБ концентрация гормона оказалась ниже у пациентов с РЭ на 44,6% (р<0,001) и осложнениями ГЭРБ на 32,3% (р<0,01).

Концентрация тироксина у пациентов с ГЭРБ изменялась менее наглядно. Уменьшение уровня Т4 в сравнении с контролем определялось при РЭ на 10,2%

(р<0,05) и его осложнениях на 11,4% (р<0,05). У пациентов с осложнениями ГЭРБ значения гормона оказались ниже, чем у больных с РЭ (р<0,05).

Уровень ТТГ гипофиза у пациентов с ГЭРБ изменялся закономерно динамике тиреоидных гормонов. В сравнении с контролем концентрация гормона оказалась достоверно выше при всех стадиях заболевания (р<0,01-0,001). Колебания уровня ТТГ отмечались и между группами больных. Максимально высокая концентрация тиреотропина была выявлена у пациентов с РЭ и его осложнениями, которая превысила значения данного показателя у больных с ЭН-ГЭРБ в 2 раза (р<0,05).

Таким образом, наиболее выраженные изменения в тиреоидном статусе в виде снижения концентрации йодтиронинов, повышения уровня ТТГ и уменьшения объёма ЩЖ наблюдались у пациентов с тяжёлым РЭ, метаплазиеи Бар-ретта и другими осложнениями ГЭРБ.

Характер корреляционных взаимоотношений между уровнем интермедиатов ПОЛ и факторами АОЗ у здоровых лиц и пациентов с ГЭРБ существенно отличался. Формирование прямых зависимостей у здоровых лиц, очевидно, отражало существующее равновесие в системе «ПОЛ-Антиоксиданты» (табл. 3).

Таблица 3

Коэффициенты корреляции между продуктами ПОЛ и факторами АОЗ у обследуемых пациентов (г)

Контрольная группа

показатели каталаза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

Е27М20 ХР°ВИ - г = +0,6 г = +0,43 -

^278/220 СОП - г = +0,44 - -

КД, СТ СОП - г = +0,48 - г = +0,45

ЕиммСОП г = +0,45

Эндоскопически негативная ГЭРБ

показатели катал аза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

КД, СТ СОП г = +0,49 - - -

Е278,22ОСОП г = +0,37 - - -

Рефлюкс-эзофагит

показатели каталаза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

ДКСОП г = +0,73 г = -0,44 - г = -0,44

КД, СТ СОП г = -0,61 - - -

^232/220 СОП - - г = -0,44 -

Е27М2„СОП г = -0,47 - - -

Окончание табл. 3

КД, СТ крови г = -0,5 г = -0,79 г = +0,48 г = -0,8

ТБК-продукты крови - г = -0,46 - г = -0,46

Е,з:,,,„ крови - - г = -0,44 -

Осложнения ГЭРБ

показатели каталаза СОП АОА СОП каталаза крови АОА крови

ДК СОП г = -0,39 - г = -0,49 -

СОП - - г = -0,48 -

ТБК-продукты СОП - г = -0,49 - -

Е„г.„„ крови - - - г = -0,43

ДК крови - - - г = -0,53

КД, СТ крови - - г = -0,49 -

Примечание: обозначены только статистически значимые коэффициенты корреляции Пирсона при р<0,05.

Прямой характер корреляций у пациентов с ЭН-ГЭРБ позволяет сделать вывод, что повышение уровня продуктов ПОЛ в СОП при асептическом воспалении нивелировалось адекватной функцией АОЗ, в связи с чем выхода ин-термедиатов СРО в кровь не происходило.

Появление отрицательных связей при эзофагите свидетельствовало о несоответствии функции антирадикальной зашиты процессам ПОЛ в тканях пищевода, вследствие чего мы наблюдали не только рост продуктов СРО в СОП, но и накопление их в крови. Тем не менее, сохраняющиеся прямые корреляции при РЭ могут говорить о наличии компенсаторных механизмов в борьбе с окислительным стрессом: рост интермедиатов ПОЛ всё же сопровождался увеличением активности ферментов АОЗ (табл. 3).

При осложнениях ГЭРБ все корреляционные зависимости между уровнем интермедиатов ПОЛ и факторами АОЗ имели обратный характер (табл. 3). Данный факт свидетельствует о явном дисбалансе в системе «ПОЛ-Антиоксиданты», выражающемся в значительной активации процессов липо-пероксидации на фоне глубокого дефицита антиоксидантов.

Таким образом, у больных с эрозивным эзофагитом и осложнениями ГЭРБ активизация СРО в СОП в условиях функциональной инертности АОЗ, вероятно, способствовала развитию воспаления в СОП, повреждению тканей пищевода и послужила причиной генерализации процессов ПОЛ.

У здоровых лиц корреляции между одноименными показателями СРО в СОП и крови отсутствовали. В группе пациентов с ЭН-ГЭРБ была установлена умеренной силы обратная зависимость между относительными величинами Е232/220 (г = -0,4, р<0,05). Очевидно, у больных неэрозивной ГЭРБ выхода продуктов СРО из тканей пищевода в кровь не происходило благодаря адекватной работе факторов АОЗ непосредственно в СОП.

В группе больных с РЭ корреляции между одноименными продуктами ПОЛ отличались прямой направленностью, а число зависимостей увеличилось. Регистрировались корреляционные связи между уровнем ДК (г=+0,43, р<0,05), КД, СТ (г =+0,53, р<0,05) и ТБК-активными продуктами (г=+0,45, р<0,05). Максимальное количество прямых вертикальных связей было выявлено при осложнениях ГЭРБ: зависимости наблюдались в отношении ДК (г =+0,46, р<0,05), КД, СТ (г =+0,43, р<0,05), а также ТБК-позитивного материала (г =+0,48, р<0,05).

Выявленные особенности корреляционных взаимоотношений, вероятно, свидетельствуют о том, что при РЭ и его осложнениях истощение факторов АОЗ приводит к выходу интермедиатов ПОЛ из тканей пищевода в кровь.

Для уточнения данного предположения нами проведен парный регрессионный анализ между одноименными продуктами ПОЛ в СОП и крови, в котором в качестве отклика были интермедиаты СРО крови, а в качестве фактора влияния - продукты ПОЛ тканей пищевода.

У здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ значения продуктов ПОЛ в СОП не были связаны с таковыми в плазме крови. Положительные значения коэффициентов регрессии при РЭ определялись между уровнем ДК ((3= + 0,32 ± 0,13), КД и СТ (Р=+0,40±0,12) и ТБК-материалом (р=+0,34±0,11). При осложнениях ГЭРБ зависимости регистрировались между значениями ДК ф=+0,29±0,13), КД и СТ ф=+0,39±0,13) и ТБК-продуктами ((3=+0,54±0,18).

Таким образом, резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что у пациентов с РЭ и осложнениями ГЭРБ в условиях истощения факторов антирадикальной защиты увеличение уровня интермедиатов ПОЛ в тканях пищевода приводит к выходу и накоплению их в крови.

Известно, что в условиях активации СРО процессы синтеза тиреоидных гормонов нарушаются (Надольник Л.И., 2005). С целью уточнения, оказывают ли продукты ПОЛ крови влияние на структуру и функцию ЩЖ у пациентов с ГЭРБ, нами проведен многофакторный регрессионный анализ, в котором в качестве отклика использовались компоненты тиреоидного статуса, а в качестве факторов влияния интермедиаты ПОЛ и компоненты АОЗ крови.

У здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ регрессионный анализ не выявил влияний интермедиатов ПОЛ крови на компоненты тиреиодного статуса.

У пациентов с эзофагитом на уровень в крови Т3 отрицательно влияли значения ДК (Р~0,48±0Д4) и ТБК-продуктов (Р^-0,66±0,15), а концентрация Т4 находилась под влиянием ДК (Р=-0,47±0,14), КД и СТ ф=-0,68±0,24) и ТБК-материала (Р—0,29±0,12). На размеры ЩЖ негативное влияние оказывали ДК (Р=-0,5±0,18) и ТБК-продукты (Р—0,38±0,13) крови. Зависимости между уровнем тареоидных гормонов и активностью антиоксидантов крови имели положительный характер: на величины Т3 влияли значения АОА (Р=+0,29±0,11) и каталазы ф=+0,36±0,10).

При осложнениях ГЭРБ уровень Т3 находился под отрицательным влиянием ДК (р=-0,45±0,16), КД и СТ (Р~0,37±0,13) и ТБК-продуктов (р= -0,42 ± ± 0,16), а концентрация Т4 зависела от КД и СТ (Р=М),44±0,12), ТБК-материала (Р= -0,68±0,25). Положительные значения коэффициента регрессии определялись между уровнем Т3 и величинами АОА (р=+0,64±0,25) и активности каталазы (Р=+0,57±0,20), а также между уровнем Т4 и значениями АОА (Р=+0,49 ± 0,19) и каталазной активности (Р= +0,62 ± 0,24). Обратные зависимости регистрировались между размерами ЩЖ и ТБК-материалом (Р= —0,66±0,18).

Продукты СРО вызывают повреждение (увеличивают фрагментацию) ти-реоглобулина, апоптоз и некроз тироцитов (Р1вГа1еп М.Е., 2008). Очевидно, обратный характер зависимостей между показателями ПОЛ и уровнем йодти-ронинов говорит о негативном влиянии продуктов СРО крови на структуру и функцию ЩЖ.

3 настоящее время йодтиронины благодаря своим биологическим эффектам и химической структуре признаны мощными антиоксидантами (Галкина О.В., 2000; Аметов А.С., 2007). Прямую зависимость между показателями ЩЖ и активностью ферментов-антиоксидантов можно интерпретировать следующим образом: истощение резервов АОЗ крови потенцирует нарушения синтеза тиреоидных гормонов и таким образом усугубляет дефицит антиоксидантов.

Нарушения в тиреоидном статусе негативно отражаются на функциональном состоянии всех систем организма (Балаболкин М.И., 2005). Для уточнения, влияет ли уменьшение в крови уровня йодтиронинов (фактор влияния) на скорость реакций СРО в СОП (отклик) у больных ГЭРБ, нами проведен многофакторный регрессионный анализ.

У здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ изменения концентрации Т3 и Т4 в крови не оказывали влияния на уровень интермедиатов ПОЛ в СОП. Обратная направленность взаимоотношений у больных с эзофагитом и его осложнениями свидетельствовала, что снижение в крови концентрации Т3 и Т4 при ГЭРБ способствовало накоплению в тканях пищевода ДК, КД, СТ и ТБК-активных веществ. Кроме того, от уровня йодтиронинов - биологических антиоксидантов крови прямо зависели величины АОА и активности каталазы тканей пищевода (табл. 4).

Таблица 4

Коэффициенты регрессии между уровнем тиреоидных гормонов и показателями системы «ПОЛ - Антиоксиданты» в тканях пищевода у пациентов с ГЭРБ ( р )

Рефлюкс-эзофагит

Тиреоидные гормоны дксоп кд, ст СОП ТБК-продукты СОП АОА СОП Катал аза СОП

т, -0,62 ± 0,30 -0,49 ±0,13 -0,54 ± 0,22 0,38 ± 0,13 0,42 ±0,14

Т4 -0,32 ±0,11 -0,56 ±0,15 -0,46 ±0,12 - -

Осложнения ГЭРБ

Тиреоидные гормоны дксоп КД СТ СОП ТБК-продукты СОП АОА СОП ■ Каталаза СОЦ

т3 -0,59 ± 0,23 -0,41 ±0,15 -0,38 ±0,13 0,38 ±0,12 0,41 ± 0,14

т4 - -0,47 ±0,13 -0,62 ±0,18 0,29 ±0,11 -

Примечание: обозначены статистически значимые коэффициенты регрессии при р<0,05.

Таким образом, снижение в крови уровня тиреоидных гормонов у пациентов с эрозивным эзофагитом и его осложнениями усугубляло дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты», потенцировало повреждение СОП и способствовало прогрессированию ГЭРБ.

Обобщая вышеизложенное, необходимо отметить, что существуют особенности клинической картины ГЭРБ у больных с различными формами заболевания. Наши исследования убеждают нас в том, что процессы СРО у пациентов с ГЭРБ играют важную роль в поддержании воспаления в СОП. Выявленный дисбаланс в системе «ПОЛ-Антиоксиданты» потенцирует прогрессирование заболевания путем прямого повреждающего действия реактивных кислородных метаболитов на СОП и посредством вовлечения других патогенетических механизмов. Полученные сведения раскрывают широкие возможности для изучения новых факторов патогенеза ГЭРБ, в основе которого лежит воспаление, гормональный дисбаланс и вегетативная дисфункция.

выводы

1. Частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений ГЭРБ (патология ЛОР-органов, кардиалгия, стенокардия) увеличивается у пациентов с эзофагитом тяжелой степени и осложнениями заболевания в сравнении с лицами с эндоскопически негативной ГЭРБ.

2. У пациентов с ГЭРБ в слизистой оболочке пищевода и крови происходит активация процессов перекисного окисления липидов пропорционально степени повреждения тканей пищевода. Максимально высокое накопление ин-термедиатов свободнорадикального окисления в слизистой оболочке пищевода и крови отмечается при осложненном течении заболевания.

3. У больных с ГЭРБ регистрируется угнетение функции антиоксидант-ной зашиты в слизистой оболочке пищевода и крови в прямой зависимости от степени повреждения тканей пищевода. У больных эзофагитом 3 степени коэффициент обратной корреляции между уровнем кетодиенов и сопряженных триенов и общей антиокислительной активностью крови достигает г = 0,8 (р<0,001).

4. У пациентов с ГЭРБ наблюдается снижение уровня трийодтиронина и тироксина, повышение тиреотропного гормона гипофиза и уменьшение объема щитовидной железы. Изменения тиреоидного статуса происходят пропорционально степени тяжести заболевания. Минимальные сдвиги регистрируются при эндоскопически негативной ГЭРБ, максимальные - при эзофагите тяжелой степени и его осложнениях.

5. У больных с эрозивным эзофагитом и осложнениями ГЭРБ существуют тесные взаимоотношения между интенсификацией процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода и крови, истощением факторов антиоксидантной защиты в биологических средах и снижением в крови концентрации тиреоидных гормонов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностическом алгоритме клинических вариантов ГЭРБ следует учитывать, что с формированием эрозивного эзофагита, пищевода Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы ежедневная изжога и внепишеводные проявления (патология ЛОР-органов, стенокардия, кардиалгии). Еженедельная изжога и кислая отрыжка одинаково часто встречаются у больных с различными клиническими вариантами заболевания.

2. Исследование показателей перекисного окисления липидов, факторов антиоксидантной зашиты в крови и биоптатах слизистой оболочки пищевода, структуры и функции щитовидной железы у пациентов с ГЭРБ позволит улучшить диагностику и прогнозирование течения различных клинических вариантов заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Варианты гистологической картины у пациентов с эндоскопически негативной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, A.A. Бочков, C.B. Муртузалиева и др. // Сиб. мед. журн- № 7 - 2006 -С. 74-77.

2. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиническая картина, диагностика, современные подходы к лечению / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, И.Р. Барышникова, Т.В. Суворова- Чита: Дорожный организационно-методический отдел, 2007.- 23 с.

3. Изменения тиреоидного статуса у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Склярев-ская, О.В. Жмурина. - Чита: Дорожный организационно-методический отдел, 2008,- 8 с.

4. Кушнаренко, H.H. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в практике врача терапевта / H.H. Кушнаренко, Т.В. Суворова, М.Е. Солодёнова - Чита: ИИЦЧГМА, 2008.-32 с.

5. Показатели пероксидации липидов как критерии диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Скляревская, О.В. Жмурина- Чита: Дорожный организационно-методический отдел, 2008,- 11 с.

6. Солодёнова, М.Е. Варианты гастроэзофагеального рефлюкса у пациентов с пищеводом Барретта / М.Е. Солодёнова, О.В. Жмурина, A.A. Бочков // Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: матер, науч.-практ. конф., посвященной 80-летию Дорожной клинической больнице ст. Чита-2,- Чита, 2007 - С. 136-137.

7. Солодёнова, М.Е. Некоторые показатели системы «Перекисное окисление липидов-антиоксиданты» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Суворова // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VIII Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф - Красноярск, 2008-С. 35-42.

8. Солодёнова, М.Е. Особенности клинического течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. III Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф - Красноярск, 2003 .-С. 150-153.

9. Солодёнова, М.Е. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у работников железнодорожного транспорта / М.Е. Солодёнова, Е.В.

Лузина, Ю.И. Алексенко // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VI Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф.- Красноярск, 2006,- С. 10-15.

10. Солодёнова, М.Е. Особенности формирования пищевода Барретта / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, И.Р. Барышникова // Клинико-эпидемиологи-ческие и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VII Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф,- Красноярск, 2007. - С. 29- 37.

11. Солодёнова, М.Е. Особенности функции щитовидной железы у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, Т.В. Суворова // Дальневосточ. мед. журн,- № 2 - 2008 - С. 2124.

12. Солодёнова, М.Е. Оценка клинико-эндоскопической эффективности комбинированной терапии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни I М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина//Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: матер. VI Вост.-Сиб. гастроэнтерологической конф-Красноярск, 2005.-С. 27.

1.3. Солодёнова, М.Е. Оценка функции щитовидной железы и уровня антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: матер. V Всерос. конгресса эндокринологов - Москва, 2006,-С. 719.

14. Солодёнова, М.Е. Патогенетические аспекты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина // Забайкальский мед. вестн-№4,-2007,-С. 33-40.

15. Солодёнова, М.Е. Показатели системы «Перекисное окисление липи-дов - антиоксиданты» у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, О.В. Жмурина, И.Р. Барышникова // Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний: матер, науч.-практ. конф., посвященной 80-летию Дорожной клинической больнице ст. Чита-2 - Чита, 2007,- С. 135-136.

16. Солодёнова, М.Е. Факторы антиоксидантной защиты у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Б.С. Хышикту-ев, Е.В. Лузина // Забайкальский мед. вестн,- Спец. выпуск,- 2008,- С. 33-34.

17. Солодёнова, М.Е. Частота инфицирования Helicobacter pylori у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / М.Е. Солодёнова, Е.В. Лузина, О.В. Жмурина // Сиб. мед. журн,- № 3,- 2007,- С. 32-35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДК - диеновые конъюгаты

КДиСТ - кетодиены и сопряженные триены

НПС - нижний пищеводный сфинктер

ПБ - пищевод Барретта

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РЭ - рефлюкс-эзофагит

СОП - слизистая оболочка пищевода

СРО - свободнорадикальное окисление

Т3 - трийодтиронин

Т, - тетрайодтиронин (тироксин)

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТТГ - тиреотропный гормон гипофиза

щж - щитовидная железа

ЭН-ГЭРБ - эндоскопически негативная рефлюксная болезнь

Подписано в печать 16.04. 2009 Бумага офсетная. Формат 60 х 84 У Заказ № 1513. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Экспресс-издательство» г. Чита, ул. Полины Осипенко, 25 Тел.: (3022) 26-07-58,26-02-47 Факс: (3022) 26-02-65 www.chitabook.ru

Активное изменение социально-экономической структуры современного общества, проявляющееся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизни и негативного стрессорного влияния окружающей среды, резким ухудшением питания, прямо сказывается на состоянии здоровья россиян и вносит свои коррективы в общую картину заболеваемости в стране. Все более заметен рост частоты гастроэнтерологических заболеваний, среди которых особое место занимает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

В современной гастроэнтерологии проблема рефлюксной болезни пищевода очень актуальна. На сегодняшний день ГЭРБ является лидирующим по частоте заболеванием органов пищеварения, встречающимся у миллионов людей [14, 35, 72, 120]. Результаты эпидемиологических исследований во всем мире свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости ГЭРБ [13, 54, 128]. Ежедневно от изжоги — основного симптома данной патологии, страдает 4 -11% взрослого населения мира, 20% человек испытывает изжогу не реже одного раза в неделю, а 40-50% - хотя бы один раз в месяц [75, 95, 96, 139, 262]. По данным 24-часовой рН-метрии пищевода, рефлюксная болезнь выявлена у 22 из 100 больных с функциональным диспепсическим синдромом [58, 107, 118, 144]. В целом распространенность симптомов ГЭРБ по России среди взрослого населения составляет 40-50%, причем у 45-80% таких пациентов при эндоскопическом исследовании пищевода обнаруживается эзофагит [38, 65, 79, 97].

Рефлюксная болезнь — самая частая находка при эндоскопическом исследовании пищевода. По данным ряда авторов, признаки рефлюкс-эзофагита (РЭ) обнаруживают при эндоскопии в 12-22% случаев [22, 64].

Однако истинная распространенность ГЭРБ недооценивается, поскольку клинические проявления заболевания чрезвычайно вариабельны. Значительная часть пациентов длительно наблюдается другими специалистами по поводу хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, хронического фарингита, ларингита и других внепищеводных симптомов гастроэзофаге-ального рефлюкса (ГЭР) [54, 95, 149]. В настоящее время ГЭРБ стала актуальной проблемой не только для гастроэнтерологов, но и для врачей других специальностей. Рецидивирующий заброс желудочного содержимого в пищевод приводит к более тяжелому течению заболеваний JIOP-органов, болезней бронхо-легочной системы, особенно бронхиальной астмы, системы органов кровообращения и проблем в стоматологии. Экстраэзофагеальные клинические проявления нередко затрудняют своевременную диагностику ГЭРБ и приводят к гипердиагностике некоторых болезней, например, ИБС.

ГЭРБ характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. У 24% пациентов с жалобами на изжогу, но не имеющих эзофагит, он развивается в течение 4-5 лет [29]. У 9% больных с эзофагитом 1-3 степени через 4-5 лет развивается пищевод Барретта, который в 3% случаев уже через 5 лет трансформируется в аденокарциному пищевода [29].

Проблема ГЭРБ осложняется и тем, что у большинства пациентов не удается проследить четкой закономерности между продолжительностью симптомов болезни и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода (СОП).

Другой важный аспект проблемы ГЭРБ заключен в отсутствии связи между выраженностью субъективной симптоматики и тяжестью эндоскопической картины. Тот факт, что при очевидной клинической картине эзофагит, удовлетворяющий требованиям современной классификации, удается подтвердить эндоскопически только в 66% случаев породил термин «эндоскопически негативная ГЭРБ» (ЭН-ГЭРБ) (неэрозивная ГЭРБ или ГЭРБ без эзофагита) [5, 49, 87].

Особую значимость ГЭРБ приобрела в последние годы, когда пристальное внимание медицины было обращено на пищевод Барретта (ПБ) - наиболее опасное осложнение, формирующееся у 10-20% больных [51, 123, 182]. Частота ПБ за последние годы возросла в 6 раз и в западных странах составляет 376 на 100 тыс. населения [79, 110, 138, 141]. ПБ в настоящее время рассматривается мировым сообществом гастроэнтерологов как предраковое состояние [27, 171,

209, 243, 255]. Риск формирования аденокарциномы пищевода на фоне метаплазии Барретта повышается в 30-125 раз [41, 60, 103, 158].

Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря веса, указывающие на развитие аденокарциномы, возникают лишь на поздних стадиях заболевания. Поэтому, клиническая диагностика рака пищевода, как правило, запаздывает [100]. Следовательно, основным путем профилактики и ранней диагностики аденокарциномы пищевода является диагностика и лечение ПБ.

Известно, что ПБ не имеет какой-либо специфической клинической симптоматики, а 30% больных вообще не испытывают изжогу [18, 29]. Поэтому своевременная диагностика ПБ нередко представляет значительные трудности. Хотя эндоскопическое исследование пищевода с проведением множественных прицельных биопсий его слизистой оболочки (СО) не утратили своего первостепенного значения в диагностике ПБ и по-прежнему являются в какой-то мере «золотым стандартом», полностью исключить вероятность диагностических ошибок практически невозможно. Именно поэтому на первом этапе верификации диагноза метаплазии Барретта признан необходимостью тщательный анализ как типичных, так и внепищеводных симптомов ГЭРБ.

Возрастающий интерес к проблеме ГЭРБ обусловлен в значительной степени и многофакторностью ее патогенеза. Чрезвычайно высокая заболеваемость ГЭРБ и рост числа ее осложнений позволяют предположить участие одновременно нескольких механизмов в повреждении СОП при данной патологии.

Сегодня стало очевидным, что образование свободных кислородных и липидных радикалов является одним из универсальных патогенетических механизмов в возникновении и прогрессировании многих заболеваний.

В современной гастроэнтерологии участие окислительного стресса в патогенезе ГЭРБ широко обсуждается. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют об активации свободнорадикального окисления (СРО) при формировании РЭ и ПБ [109]. Однако большинство сведений в настоящее время не объясняют причин интенсификации свободноради-кальных реакций при ГЭРБ. По мнению некоторых авторов, это обусловлено развитием воспалительного процесса в СО пищевода [11, 197].

Учитывая вышеизложенное, предствляется интересным изучение показателей перекисного гомеостаза у пациентов с различной степенью повреждения СОП во взаимосвязи с клиническими проявлениями ГЭРБ.

Известно, что ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимает снижение функции антирефлкжсного барьера, главным образом, нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [29, 190, 217]. Тонус НПС находится под воздействием значительного числа экзогенных и эндогенных факторов [40,114, 180,206,208, 226, 230]. Вместе с тем гормональная регуляция работы НПС на сегодняшний день является одной из трудных и малоизученных проблем гастроэнтерологии. Проведенные ранее исследования определили роль гастроинтестинальных гормонов в поддержании антирефлюксных механизмов. Однако влияние йодтиро-нинов на моторную функцию пищевода остается практически не изученным.

Многочисленность органов и систем, реагирующих на тиреоидные гормоны, включает проблемы тиреоидологии в сферу интересов представителей самых разных медицинских дисциплин. Тиреоидные гормоны обладают широким спектром биологического действия. Под их контролем находится ряд важнейших биохимических реакций белкового, углеводного, липидного и водно-солевого обмена, биоэнергетические процессы, а также рост и дифференци-ровка тканей [42, 71]. В организме нет такого органа или системы, которые бы в них не нуждались. В связи с этим понятен интерес гастроэнтерологов к проблеме участия йодтиронинов в гормональной регуляции НПС.

В настоящее время одним из обсуждаемых является вопрос о возможном вовлечении других патологических процессов в патогенез ГЭРБ при интенсификации реакций липопероксидации в СОП. В литературе всё чаще появляются публикации, свидетельствующие о повреждении структуры и нарушении функции щитовидной железы (ЩЖ) в условиях активации процессов СРО [69]. Щитовидная железа — орган, наиболее чувствительный к изменению скорости окислительно-восстановительных реакций [69]. Это обусловлено тем, что орга-нификация йода и биосинтез тиреоидных гормонов сопряжены с постоянным образованием перекиси водорода в ЩЖ [81]. В избытке АФК вызывают апоп-тоз и некроз тироцитов, увеличивают фрагментацию тиреоглобулина, ингиби-руют тиреопероксидазу, ответственную за биохимические процессы [69, 81].

В свете данной проблемы становится очевидным, что изучение особенностей клинических проявлений у пациентов с ГЭРБ во взаимосвязи с процессами пероксидации липидов, состоянием антиоксидантной защиты (АОЗ) в слизистой оболочке пищевода и крови и изменениями тиреоидного статуса позволит выявить новые патогенетические механизмы заболевания и улучшить диагностику неэрозивной ГЭРБ, пептического эзофагита и ПБ.

Цель исследования: установить особенности клинических проявлений, процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Задачи исследования:

1) Изучить особенности клинической картины у пациентов с различными вариантами течения ГЭРБ.

2) Исследовать процессы перекисного окисления липидов и факторы антиоксидантной защиты в плазме крови и слизистой оболочке пищевода у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

3) Изучить структуру щитовидной железы, продукцию тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у больных с различными вариантами течения ГЭРБ.

4) Выявить и оценить зависимости между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в различных биологических средах и уровнем йодтиронинов и тиреотропина у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.

Научная новизна. Впервые при детальной оценке клинической картины ГЭРБ выявлено, что с формированием эрозивного эзофагита, эпителия Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы не пищеводные симптомы, а экстраэзофагеальные проявления.

Впервые у пациентов с ГЭРБ определена патогенетическая роль СРО в развитии и прогрессировании заболевания. Доказано, что активизация процессов ПОЛ регистрируется уже при неэрозивной стадии ГЭРБ, но свободноради-кальные реакции в тканях пищевода имеют локальный характер. При эрозивной форме и осложнениях заболевания параметры пероксидации липидов в крови отражают процессы ПОЛ, происходящие в дистальной части пищевода.

Показано, что процессы ПОЛ в тканях пищевода у больных с эзофагитом и его осложнениями в условиях функциональной инертности АОЗ способствует повреждению слизистой оболочки пищевода при данном заболевании.

Впервые у пациентов с ГЭРБ детально изучены структурные и функциональные особенности щитовидной железы.

Новизной работы является установление патогенетических взаимоотношений между процессами свободнорадикального окисления в дистальной части пищевода, структурой и функциональным состоянием щитовидной железы и прогрессированием ГЭРБ.

Обнаружено, что интенсификация свободнорадикальных реакций в тканях пищевода при эрозивном эзофагите и его осложнениях приводит к структурным и функциональным изменениям щитовидной железы. А нарушения функции щитовидной железы потенцируют процессы пероксидации липидов в тканях пищевода и способствуют прогрессированию заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы. В работе детально рассмотрены особенности клинической картины при различных вариантах течения ГЭРБ. Показано, что пищеводные симптомы заболевания одинаково часто встречаются при всех клинических вариантах ГЭРБ. В диагностическом алгоритме эрозивного эзофагита и метаплазии Барретта особую значимость приобретают внепищеводные проявления, главным образом отоларингологические и кардиальные. Использование этих особенностей в работе гастроэнтерологических и терапевтических отделений позволит повысить эффективность диагностики ГЭРБ и прогнозировать формирование ее осложнений.

Приоритетным направлением в работе явилось исследование факторов антиоксидантной защиты и показателей ПОЛ при формировании неэрозивной ГЭРБ, пептического эзофагита и его осложнений. В исследовании рассмотрена концепция, что причиной активизации свободнорадикальных липидных реакций при данном заболевании является асептическое воспаление в слизистой оболочке пищевода.

В работе в логической взаимосвязи объясняются три патогенетических механизма при ГЭРБ: активизация процессов свободнорадикального окисления, изменения функции щитовидной железы и прогрессирование заболевания.

По полученным результатам разработаны и изданы 2 информационных письма: «Показатели пероксидации липидов как критерии диагностики гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни» (№ ЭП-73 от 1.07.08 г.), «Изменения ти-реоидного статуса у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» (№ ЭП-74 от 1.07.08 г.) и методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиническая картина, диагностика, современные подходы к лечению» (№ ЭП-95 от 8.06.07 г.).

Основные положения, вытекающие из проведенного исследования, нашли практическое применение в работе гастроэнтерологических отделений и биохимических лабораторий НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН и Дорожной клинической больницы ст. Чита - 2.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с эрозивным эзофагитом и осложненным течением ГЭРБ увеличивается частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений заболевания в сравнении с пациентами с эндоскопически негативной ГЭРБ.

2. У больных ГЭРБ активация процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода происходит при всех вариантах течения заболевания. При эрозивном эзофагите и осложненном течении ГЭРБ имеет место выраженный дефицит антиоксидантов.

3. У пациентов с ГЭРБ существует взаимосвязь между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в слизистой оболочке пищевода и крови и уровнем в крови тиреоидных гормонов и ти-реотропного гормона гипофиза.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на III, V, VI, VII, VIII Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологичес-кие проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003 г., 2005 г., 2006 г., 2007 г., 2008 г.), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006 г.), Дорожной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Дорожной клинической больницы ст. Чита-2 «Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний» (Чита, 2007 г), научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах из «Перечня., рекомендованных ВАК.» и 3 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 115 отечественных и 151 зарубежных источников.

выводы

1. Частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений ГЭРБ (патология JIOP-органов, кардиалгия, стенокардия) увеличивается у пациентов с эзофагитом тяжелой степени и осложнениями заболевания в сравнении с лицами с эндоскопически негативной ГЭРБ.

2. У пациентов с ГЭРБ в слизистой оболочке пищевода и крови происходит активация процессов перекисного окисления липидов пропорционально степени повреждения тканей пищевода. Максимально высокое накопление интермедиатов свободнорадикального окисления в слизистой оболочке пищевода и крови отмечается при осложненном течении заболевания.

3. У больных с ГЭРБ регистрируется угнетение функции антиоксидантной защиты в слизистой оболочке пищевода и крови в прямой зависимости от степени повреждения тканей пищевода. У больных эзофагитом 3 степени коэффициент обратной корреляции между уровнем кетодиенов и сопряженных триенов и общей антиокислительной активностью крови достиг г = 0,8 (р<0,001).

4. У пациентов с ГЭРБ наблюдается снижение уровня трийодтиронина и тироксина, повышение тиреотропного гормона гипофиза и уменьшение объема щитовидной железы. Изменения тиреоидного статуса происходят пропорционально степени тяжести заболевания. Минимальные сдвиги регистрируются при эндоскопически негативной ГЭРБ, максимальные — при эзо-фагите тяжелой степени и его осложнениях.

5. У больных с эрозивным эзофагитом и осложнениями ГЭРБ существуют тесные взаимоотношения между интенсификацией процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода и крови, истощением факторов антиоксидантной защиты в биологических средах и снижением в крови концентрации тиреоидных гормонов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностическом алгоритме клинических вариантов ГЭРБ следует учитывать, что с формированием эрозивного эзофагита, пищевода Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы ежедневная изжога и внепищеводные проявления (патология JIOP-органов, стенокардия, кардиалгии). Еженедельная изжога и кислая отрыжка одинаково часто встречаются у больных с различными клиническими вариантами заболевания.

2. Исследование показателей перекисного окисления липидов, факторов антиоксидантной защиты в крови и биоптатах слизистой оболочки пищевода, структуры и функции щитовидной железы у пациентов с ГЭРБ позволит улучшить диагностику и прогнозирование течения различных клинических вариантов заболевания.