Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинического течения, патогенеза, профилактики и лечения желчнокаменной болезни на фоне гиперхолестеринемии

На правах рукописи

ВЛАСОВА НАТАЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ПАТОГЕНЕЗА, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ

14 00 05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Уфа - 2008

003163624

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации».

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, академик РАЕН, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Максимов Валерий Алексеевич Гильманов Александр Жанович

Чорбинская Светлана Алексеевна

Калинин Андрей Викторович Ильченко Анатолий Афанасьевич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «РМАПО Росздрава»

Защита состоится «_»_2008 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д.121 001 01 при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ Адрес 103009, Москва, ул Воздвиженка, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента РФ (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д 21)

Автореферат разослан «17» января 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук СР^у М Д Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИ - анаэробный индекс, БС - билиарный сладж, БН - билиарная недостаточность, ВГЧ - взвесь гомогенных частиц, Г - гепатосан,

ГХС - гиперхолестеринемия,

ИМТ — индекс массы тела,

ЖКБ — желчнокаменная болезнь,

ЗЖ - замазкообразная желчь,

КА коэффициент атерогенности,

КЖК - короткоцепочечные жирные кислоты,

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности,

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности,

ОТ ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой, СФЖП - сократительная функция желчного пузыря,

УДХК - урсодезоксихолевая кислота, »

ФЛ - фосфолипиды,

ФХК — фосфолипидно-холестериновый коэффициент, ХС - холестерин,

ХХК - холато-холестериновый коэффициент, ХК - холевая кислота, Э — энтеросан,

ЭГЦ - энтерогепатическая циркуляция желчных кислот,

ЭЖС - эхонегативная желчь со сгустками,

ЭХДЗ - этапное хроматическое дуоденальное зондирование,

С2 - уксусная кислота,

С3 — пропионовая кислота,

С4 - масляная кислота,

Се - капроновая кислота,

1С6 - изокапроновая кислота,

Нш§сг - З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктаза,

7а-ХС-гидроксилазы - 7а-холестерол-гидроксилазы

Э+1 "-комбинация препаратов энтеросан и гепатосан

мРНК - молекулярная РНК

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Проблема желчнокаменной болезни сохраняет свою актуальность до настоящего времени как в теоретическом, так и в практическом отношении Это заболевание охватывает наиболее работоспособную часть населения, имеет отчетливую тенденцию к распространению и возникновению в молодом возрасте (Курилович С А , 2000, Ильченко А А , 2006) Холе-цистэктомия и экстракорпоральная литотрипсия в ряде случаев не предотвращают рецидивов камнеобразования, приводят к нарушению процессов пищеварения и не устраняют нарушений липидного обмена, одну из причин возникновения холестериновых камней, которые составляют 70-90% среди всех выявляемых желчных конкрементов (Петухов В А , 2004, Минушкин О Н , 1998)

Несмотря на большое число отечественных и зарубежных исследований, посвященных проблеме холестеринового холелитиаза, многие аспекты его патогенеза, диагностики и профилактики остаются до конца не изученными Так, данные о влиянии гиперхолестеринемии и дислипидемии на процесс камнеобразования и о вкладе этих факторов риска в развитие холелитиаза противоречивы (Войнова Л В , 2004, Loria Р , 2005, Sakuta Н , 2005, Jonkers 1, 2006) Недостаточно освещены особенности клинического течения ЖКБ на фоне гиперхолестеринемии, связанные с нарушениями печеночного и/или интестинального уровней метаболизма ХС и желчных кислот Определение этих особенностей может способсобствовать улучшению диагностики и лечения заболевания ужена ранней физико-химической стадии Остаются не ясными вопросы, касающиеся выбора лекарственных средств, в частности, гиполипидемических, у больных ЖКБ с атерогенными сдвигами в сыворотке крови Повышение активности фермента эндогенного синтеза ХС в гепатоците ГМГ-КоА-редуктазы (Hmgcr) и снижение активности фермента окисления ХС в желчные кислоты (7а-ХС-гидроксилазы), ключевых факторов в пусковом механизме формирования холестериновых камней и поддержании холестеринового гомеостаза, обос-

4

новывают проведения терапии, направленной на коррекцию липидного профиля сыворотки крови, первичную и вторичную профилактику камнеобразования (Петухов В А , 2002, Мансуров XX и др , 2004) Вопрос же о клинической эффективности статинов и фибратов у данной категории больных остается открытым, поскольку они могут оказывать токсическое влияние на печень, приводить к повышению литогенности желчи, появлению или росту имевшихся ранее полипов в желчном пузыре, препараты же, абсорбирующие ХС в кишечнике, аналогичным образом действуют и на желчные кислоты, уменьшая их пул (Иван-ченкова Р А , 2006, Рыжкова О В , 2007, Rüssel D W, 2000, Salonen J Т, 2003)

Отдельное интересное направление в лечении гиперхолестеринемий - ускорение эвакуации холестерина из организма через печень и кишечник, в частности, стимуляция синтеза желчных кислот В этой связи актуален поиск гепа-топротективных препаратов, действие которых направлено на ускорение катаболизма холестерина путем индукции фермента 7а-ХС-гидроксилазы в гепато-цитах (Izzat NN, Deshazer ME, Loose-Mitchell SL, 2000 r)

В практике хорошо зарекомендовали себя органопрепараты энтеросан и гепато-сан [Минушкин ОН и др, 2002, Ардатская М Д, 2003, Голофеевский В Ю, 2006, Максимов В А , 2006, Ильченко А А , 2007] Среди механизмов гепато- и энтеропротективной активности этих препаратов определенное значение может иметь коррекция сдвигов метаболизма холестерина в печени, что особенно значимо на фоне исходной гиперхолестеринемии Однако эти аспекты действия препаратов изучены недостаточно Исходя из вышеизложенного, были сформулированы цель и задачи данного исследования

Цель работы определить особенности клинического течения и метаболизма холестерина у больных с желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолестеринемии, оценить значение органопрепаратов для лечения и профилактики литогенеза

Задачи исследования:

1 Выявить особенности клинического течения желчнокаменной болезни у больных с нарушениями метаболизма холестерина

2 Оценить состояние органов желчевыводящей системы и физические свойства желчи у больных желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолесте-ринемии (по данным ультразвукового исследования)

3 Определить биохимический состав желчи и степень билиарной недостаточности у больных ЖКБ с нормальным и высоким уровнем холестерина крови

4 Оценить функциональное состояние кишечной микрофлоры по содержанию короткоцепочечных жирных кислот в кале, а также значимость данных метаболитов в сыворотке крови у больных ЖКБ при гиперхолесгеринемии

5 Изучить влияние препаратов гепатосан и энтеросан на желчесекретор-ную, желчевыделительную системы и функциональное состояние кишечной микробиоты у больных с холелитиазом

6. Определить влияние гепатосана и энтеросана на показатели липидного спектра сыворотки крови больных желчнокаменной болезнью

7 Провести сравнительный анализ эффективности органопрепаратов и препаратов урсодезоксихолевой кислоты на клиническую картину заболевания и функциональное состояние органов гепатобилиарной системы, состав и свойства желчи, липидный спектр сыворотки крови и энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот у больных с желчнокаменной болезнью на фоне гиперхолесте-ринемии

8 Изучить в условиях экспериментальной гиперхолесгеринемии у животных состояние систем синтеза ХС путем исследования экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, интенсивность катаболизма ХС путем определения ак-

тивности 7а-холестерол-гидроксилазы, воздействие ряда лекарственных средств, включая органопрепараты, на скорость метаболизма холестерина

9 Предложить план углубленного обследования больных желчнокаменной болезнью на ранней стадии с учетом наличия сопутствующих нарушений холестеринового обмена, подбора рациональной терапии и своевременной профилактики литогенеза

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование больных желчнокаменной болезнью с I и II стадией с учетом различного уровня холестерина сыворотки крови У больных ЖКБ, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, выявлены особенности клинического течения заболевания, выражающиеся в более раннем литогенезе, увеличении частоты камнеобразования у мужчин и увеличении числа мужчин со второй стадией заболевания, имеющих повышенный индекс массы тела У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией установлены большая распространенность жирового гепатоза, холестероза желчного пузыря, билиар-ного сладжа в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, повышение ли-тогенности желчи и степени билиарной недостаточности по сравнению с больными без нарушений липидного профиля сыворотки крови

Впервые показаны характерные изменения содержания и качественного состава короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью с различным уровнем сывороточного холестерина, имеющие диагностическое и прогностическое значение Патогенетически обоснованы показания для проведения дифференцированной терапии заболевания

Впервые доказано, что у больных желчнокаменной болезнью прием энте-росана и гепатосана приводит к улучшению состояния желчесекретирующей функции печени, моторики желчного пузыря и восстановлению кишечного

микробиоценоза, а также сопровождается гипохолестеринемическим и гиполи-пидемическим эффектами

Впервые на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных уточнен механизм действия энтеросана и гепатосана, заключающийся в стимулирующем влиянии на активность фермента 7а-холестерол-гидроксилазы и наиболее выраженный при назначении гепатосана

Практическая значимость работы

Определены особенности клинического течения, лабораторных и инструментальных показателей желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии Это следует учитывать в клинической практике при обследовании данной категории больных, лечении и профилактике камнеобразования

Доказана возможность исследования метаболитов кишечной флоры (в частности, КЖК) в кале и сыворотке крови для ранней диагностики, уточнения прогноза холелитиаза, ассоциированного с гиперхолестеринемией, оценки эффективности проводимого лечения и дифференцированного подбора терапии

Показана целесообразность применения энтеросана и гепатосана для восстановления внешнесекреторной функции печени и биохимического состава желчи, улучшения моторной функции желчного пузыря и нормализации кишечного микробиоценоза у больных желчнокаменной болезнью На основании выяленного гиполипидемического и гипохолестеринемического действия органопрепаратов расширены показания к их применению для коррекции нарушений метаболизма холестерина у больных ЖКБ

Внедрение результатов работы в практику

Разработанные критерии диагностики и лечения больных ЖКБ с применением органопрепаратов внедрены в практику работы лечебных учреждений г Уфы - Клиники БГМУ, РКБ им. Куватова, ГКБ № 13 и № 21

Теоретические и практические рекомендации по материалам диссертации включены в программу обучения врачей-терапевтов, врачей общей практики и гастроэнтерологов на кафедре терапии ИПО БГМУ (в рамках циклов усовершенствования врачей), а также используются на кафедре госпитальной терапии №1 при чтении лекций студентам 5-6 курсов и на практических занятиях по теме «Желчнокаменная болезнь»

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Особенностями течения желчнокаменной болезни, протекающей на фоне гиперхолестеринемии, являются формирование конкрементов в более молодом возрасте у лиц обоего пола, увеличение частоты камнеобразования у мужчин и преобладание лиц с повышенным индексом массы тела среди мужчин со II стадией заболевания

2 По данным ультразвукового исследования, у больных ЖКБ с гипер-холестеринемией чаще встречаются холестероз желчного пузыря, билиарный сладж в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи, жировой гепатоз, снижение сократительной способности желчного пузыря по сравнению с больными с нормальным липидным спектром крови

3 Желчнокаменная болезнь у больных с гиперхолестеринемией характеризуется более высоким литогенным потенциалом желчи и глубокой степенью билиарной недостаточности

4 Качественные и количественные сдвиги кишечной микрофлоры при холестериновом холелитиазе, более выраженные у пациентов с гиперхолестеринемией, проявляются преобладанием дисбиоза II III степени и более выраженными характерными изменениями содержания и профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале и в сыворотке крови, на основании чего сформулированы дифференцированные показания к назначению органопрепаратов

5 Применение гепатосана и энтеросана у пациентов с ЖКБ приводит к положительным сдвигам функционального состояния желчесекреторной и жел-

чевыводящей систем в виде повышения сократительной функции желчного пузыря, снижения литогенности желчи, полного или частичного регресса сладжа и уменьшения степени билиарной недостаточности Наибольшим нормализующим действием на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот обладает комбинация гепатосана и энтеросана, превышающая по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты

6 Применение гепатосана и энтеросана у больных ЖКБ, протекающей с гиперхолестеринемией, сопровождается гиполипидемическим и гипохолестери-немическим эффектами, наиболее выраженными при приеме гепатосана Препарат обладает стимулирующим влиянием на активность ключевого фермента желчегенеза в гепатоцитах - 7а-ХС-гидроксилазы

7 В комплексную терапию больных ЖКБ I и II стадии с целью профилактики литогенеза целесообразно включать гепатосан и энтеросан, эффективность которых сопоставима с препаратами желчных кислот, а по гипохолестеринеми-ческому и гиполипидемическому эффектам превосходит их

Материалы диссертации были представлены на Международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт-Петербург г Гастро-2005, 2006», ХХН-ХХ1У Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005-2007), 49-й ежегодной конференции Американской Ассоциации клинической химии (Сан-Диего, 2007)

Апробация диссертации состоялась 10 сентября 2007 года на межкафедральном совещании БГМУ с участием представителей кафедр- терапии и общеврачебной практики ИПО, факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней, клинической фармакологии, биохимии, терапии ИПО, лабораторной диагностики ИПО, Центральной научно-исследовательской лаборатории БГМУ, а также представителей Института генетики УНЦ РАН

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 О научная работа, получен 1 патент РФ на изобретение^ изданы 2 методические рекомендации

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит их введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений Работа изложена на 239 страницах, содержит 16 таблиц, 18 приложений, иллюстрирована 42 рисунками Список литературы включает 216 отечественных и 182 зарубежных источника

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были включены 246 больных желчнокаменной болезнью, проходивших обследование и лечение в терапевтическом и поликлиническом отделениях Клиники БГМУ г Уфы за период 2002-2006 гг

Диагноз был верифицирован на основании результатов комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования с применением современных диагностических методов (ультразвуковых, рентгенологических, биохимических, иммунологических, микробиологических) в соответствии с классификацией, принятой в 2002 году на 3-ем съезде НОГР

В зависимости от уровня сывороточного холестерина были сформированы 2 группы больных группу А составили 156 больных ЖКБ с гиперхолесте-ринемией, группу В - 90 больных ЖКБ с нормальным уровнем холестерина С учетом стадии заболевания (1-ой или 11-ой) в группах А и В были выделены подгруппы А1, АН, В1 и ВН Подгруппа А1 включала 117 больных с 1 стадией, АН -39 больных со II стадией ЖКБ и гиперхолестеринемией, подгруппа В1 - 65 больных с I стадией, ВЦ - 25 больных со II стадией ЖКБ без гиперхолестеринемии Средний возраст больных в группе А составлял 44,4±1б,2 лет, длительность заболевания - от 3 до 8 лет (в среднем 5,3±2,5 лет), в группе В средний возраст

составлял 46,8±18,6 лет, длительность заболевания - от 4 до 10 лет (в среднем 8,7±3,4лет)

Для проведения терапии больные ЖКБ были распределены следующим образом лица подгрупп А1 и В1 (три различные формы БС), АН и ВН были разделены на 4 сектора в зависимости от варианта терапии, из которых были сформированы 3 лечебные группы (ЛГ) и группа сравнения, включавшие пациентов с I и со II стадиями ЖКБ Больные трех лечебных групп получали органопрепараты энтеросан и гепатосан («Медминипром», Россия) в течение 2-х месяцев

• «Э» (77 чел ) - больные ЖКБ в I и II стадиях (подгруппы А1 - 38 чел , В1 -21 чел, АН - 10 чел , ВП - 8 чел), получавшие энтеросан в дозе 0,3 г 3 раза в день за 15-20 минут до еды

• «Г» (75 чел) - больные ЖКБ в I и II стадиях (подгруппы А1 - 38 чел , В1 -20 чел , АН - 10 чел , ВН - 7 чел ), получавшие гепатосан в дозе 0,4 мг (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15-20 минут до еды и на ночь

• «Э+Г» (68 чел) - больные ЖКБ в I и II стадиях (подгруппы А1 - 35 чел , В1 - 19 чел , АН - 9 чел , ВН - 5 чел), получавшие энтеросан в дозе 0,3 г 3 раза в день за 15-20 минут и гепатосан в дозе 0,4 г (2 капсулы) 2 раза в день утром за 15-20 минут и на ночь

В качестве группы сравнения 26 больных ЖКБ с I и II стадиями (подгруппы А1 -6 чел , В1 - 5 чел , АН - 10 чел , ВП - 5 чел ), сопоставимых с лицами лечебных групп по полу и возрасту, получали лечение урсофальком в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 2-х месяцев

Контрольную группу составляли 28 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу с больными группы А и В без патологии органов пищеварения и сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом Пациенты из всех групп обследовались дважды - до начала лечения и по окончании его курса (через 2 месяца)

40 больных ЖКБ с I и II стадией продолжали лечение до года Из них 32 пациента (по 8 чел из подгрупп А1, АН, В1, ВII) принимали органопрепараты и 8 пациентов из группы сравнения соответственно принимали препараты УДХК по той же схеме По окончании курса лечения они проходили контрольное обследование для оценки отдаленных клинических результатов

В программу обследования были включены

1 Индекс Кегле, который исчислялся по формуле ИМТ=Вес (кг) / Рост (м2). Вес считали сниженным при ИМТ менее 19 кг/м2, нормальным-19 -24,9 кг/м2 и повышенным-30 -39,9 кг/м2

2 Биохимическое исследование крови с определением уровня общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов и коэффициента атерогенности

3 Ультразвуковое исследование органов брюшной полости с оценкой акустической плотности и размеров печени, состояния стенки (гиперэхогенные вкрапления без акустической тени -признак холестероза ЖП сетчатой формы), размеров и содержимого ЖП [наличие смещаемых гиперэхогенных образований без акустической тени (взвесь гиперэхогенных частиц -ВГЧ), эхонеодно-родная желчь со смещаемыми участками повышенной эхогенности без тени (ЭЖС), замазкообразная желчь со смещаемыми участками паренхиматозной зхогенности без тени (ЗЖ), гиперэхогенных, несмещаемых, прилегающих к стенке ЖП образований -полипозная форма холестероза], а также сократительной функции ЖП как фракции выброса в процентах от исходного объема ЖП (фракция выброса=И/-1/^) до и через 40 минут после приема стандартного желчегонного завтрака Величина показателя фракции выброса менее 50% от исходного объема свидетельствовала о гипокинезии ЖП

4 Бактериологическое исследование кала для определения степени выраженности дисбиоза кишечника по классификации Эпштейн-Литвак РВ , Вильшанской ФЛ (1977г),

5 Этапное хроматическое дуоденальное зондирование (ЭХДЗ) по методике Максимова В А (1998) с биохимическим исследованием желчи, определением суммарного дебита желчи, ее компонентов и билиарной недостаточности

6 Исследование содержания метаболитов толстокишечной микрофлоры — короткоцепочечных жирных кислот в кале и сыворотке крови методом газожидкостного хроматографического анализа ( Ардатская М Д, Минушкин О Н , 2000 г)

Экспериментальное исследование состояло в определении влияния органопрепаратов (энтеросана и гепатосана) и гепатотропного средства растительного происхождения (карсила) на метаболизм ХС в печени путем оценки активности фермента 7 а-ХС-гидроксилазы по скорости гидроксилирования ХС и уровня экспрессии гена Hmgcr на модели пищевой гиперхолесгеринемии у животных В качестве биологических объектов для исследования скорости гидроксилирования ХС радиоизотопным методом использовались крысы, для генетических исследований уровня экспрессии гена Hmgcr методом ОТ ПЦР - мыши, для которых были отработаны методики и наработана структура праймеров Экспериментальная модель гиперхолестеринемии воспроизводилась путем пе-рорального введения 0,25% раствора ХС в растительном масле (0,3 мг/кг ежедневно) в течение 16 дней, с последующим приемом лекарственных препаратов в течение 21 дня и определением их влияния на вышеуказанные параметры

Методы статистической обработки результатов Использовался стандартный статистический пакет Microsoft Excel, рассчитывались средние величины, их стандартные ошибки (М±ш), проводился линейный регрессионный и корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции (г), рассчитывался множественный коэффициент детерминации R2, определялось значение % (распределение Пирсона) и его статистическая значимость Для определения значимости различий использовались методы параметрической и непараметрической статистики (Плохинский Н И, 1970, Buck Н , 1975, Холлендер Р, 1983)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Особенности клинического течения желчнокаменной болезни у

больных с гиперхолестеринемией

Проведено исследование клинических карт заболевания у 246 больных ЖКБ I и II стадии. Анализ клинической картины заболевания позволил выявить особенности течения желчнокаменной болезни на фоне гиперхолестеринемии.

Известно, что у больных ЖКБ активность камнеобразования возрастает с увеличением возраста, достигая максимума у лиц старше 51 года, что подтвердилось у пациентов группы В (Liu С.М., 2006). У больных с гиперхолестеринемией камнеобразование происходило в более ранние сроки, начиная с 30 лет (в среднем 36,9±5,8 лет против 54,6±6,6 лет, р<0,05). Обращало на себя внимание изменение соотношения мужчин и женщин на разных стадиях заболевания в зависимости от липидного спектра крови. Так, при нормальном уровне холестерина (4,5 - 5,2 ммоль/л) оно составляло 1:2,4 на I стадии и 1:2,6 на II стадии ЖКБ, а при гиперхолестеринемии изменялось от 1:2,8 (I стадия) до 1:1,2 (11 стадия), что может свидетельствовать об увеличении удельного веса мужчин с активным камнеобразованием в данной категории больных (рис. 1).

A! All Bl BII

Рис. 1. Пол больных желчнокаменной болезнью

Показатели индекса массы тела у женщин в группе А (28,6±0,8 кг/м2 ) и В (26,5±1,1 кг/м2), превышавшие его значение в контроле (22,2±1,3 кг/м2, р<0,05), были сопоставимы между собой Мужчины с гиперхолестеринемией, преимущественно на II стадии ЖКБ, имели достоверно больший избыточный вес по сравнению с лицами мужского пола без нее (28,9±1,5 кг/м2 против 25,2±1,2 кг/м2, р<0,05) Отмечалось изменение соотношения женщин и мужчин с повышенным ИМТ на стадии формирования конкрементов от 3,2 1 в группе В до 1,7 1 в группе А

Таким образом, у мужчин при гиперхолестеринемии повышалась роль избыточной массы тела как фактора риска образования желчных конкрементов при ЖКБ, что подтверждалось прямой корреляционной зависимостью между частотой развития холелитиаза и степенью повышения ИМТ у мужчин и женщин при наличии нарушений липидного спектра крови (г=0,51 и г=0,67 соответственно, р<0,05)

Анализ жалоб обнаружил ведущие симптомы билиарной и кишечной диспепсии у больных ЖКБ в обеих группах Синдром билиарной диспепсии отмечался у большинства больных в группе А (79,4%) достоверно чаще по сравнению с группой В (54,5%) Боли в эпигастрии и склонность к запорам (11,5% и 41,6% случаев) чаще встречались у больных группы В в сравнении с А группой (30,3% и 58,8% случаев, р<0,05), склонность к Поносам и их чередованию с запорами - у пациентов группы А (29,1% против 14,4% случаев в группе В, р<0,05), что соотносилось с преобладанием различной сопутствующей патологии у этих больных Так, в группе А хронический панкреатит отмечался у 41,0% больных по сравнению с 28,6% пациентами группы В (р<0,05) Заболевания гастродуоденальной зоны в виде эрозивного гастрита (18,3%) и язвенной болезни 12-перстной кишки (23,5%) достоверно чаще предшествовали камне-образованию и сопровождали его у больных группы В в сравнении с группой А (9,4% и 9,1%) Это могло свидетельствовать о большей взаимосвязи камнеооб-

разования в органах-мишенях с нарушениями холестеринового метаболизма у больных в группе А, а также о причинно-следственной связи холелитиаза с патологией желудка и 12-перстной кишки в группе В.

2. Результаты ультразвукового исследования желчного пузыря и печени у больных желчнокаменной болезнью

Ультразвуковое исследование ЖП у наших пациентов выявляло наличие единичных (15,4% и 15,6% случаев в подгруппах АН и ВП соответственно; р>0,05) и множественных (9,6% и 12,2% случаев в подгруппах АИ и ВП соответственно; р>0,05) конкрементов размерами до 1 см в гЛлости ЖП. Наблюдалось три формы билиарного сладжа: у больных группы А преобладал БС в виде замазкообразной и эхонеоднородной желчи со сгустками; взвесь гомогенных частиц по сравнению с больными в группе В встречалась реже (рис 2). Утолщение и неравномерное уплотнение стенки ЖП у больных ЖКБ в 2 раза чаще обнаруживались при ГХС, что свидетельствовало о преобладании у них холесте-роза желчного пузыря (44,8% против 22,2% случаев в группе В; р<0,05).

ЗЖ

□ А ПВ

Рис. 2. Формы билиарного сладжа у больных с ! стадией желчнокаменной болезни (в %)

Объем ЖП у пациентов групп А (68,4±7,8 мл) и В (67,7±6,2 мл), хотя и был увеличен по сравнению с контролем (50,9±6,8 мл, р<0,05), но между группами не различался, что, очевидно, свидетельствовало о роли гипотонической диски-незии в обеих группах СФЖП у больных с ГХС составляла 27,2±2,2%, была достоверно снижена по сравнению с контролем (51,2±6,2%) и группой В (31,7±3,0%) На I стадии достоверность различий сохранялась (А1-29,2±2 2% против В1-34,7±3,1%), что могло быть связано с изменениями стенки ЖП в результате депонирования ХС при ГХС У больных же со II стадией ЖКБ в группах А и В отмечалось ухудшение моторной функции ЖП до 24,1±2,1% и 28,2±2,3% соответственно, уже недостоверное между собой Наличие жирового гепатоза (увеличение размеров печени, различная степень гиперэхогенности паренхимы, эффект «дистального затухания звука») была достоверно выше у больных ЖКБ при ГХС (55,1% случаев) по сравнению с больными в группе В (32,2% случаев) за счет частоты его выявляемое™ на предкаменной стадии заболевания (34,6% против 11,1% случаев соответственно, р<0,05) На II стадии холелитиаза эти различия (20,5% и 21,1% случаев соответственно) не были между собой достоверны, что могло свидетельствовать о более раннем и глубоком нарушении печеночного метаболизма липидов в условиях избытка холестерина

3 Показатели липидного метаболизма у больных ЖКБ

Достоверное повышение уровня общего ХС (за счет увеличения доли ХС ЛПНП и снижения доли ХС ЛПВП) являлось особенностью липидного спектра сыворотки крови больных группы А (А1 и АН) по сравнению с больными группы В (В1 и ВН) и контролем (табл 1) Это обусловливало повышение коэффициента атерогенности у лиц с ГХС в сравнении с контролем и группой В (р<0 05) Содержание триглицеридов у лиц с ГХС было достоверно выше значений этого показателя у больных с нормохолестеринемией на обеих стадиях ЖКБ, но статистически значимо не различалось с контролем У больных группы В содержание ТГ, ХС ЛПВП и ЛПНП, КА достоверно от контроля не отличалось

Таблица 1

Биохимические показатели липидиого метаболизма у больных желчнокаменной

болезнью (ммоль/л, М±ш)

Подгруппа Холестерин ХС лпвп ХС ЛПНП Трипгацериды КА

AI (п=П7) 6,08 ±0,31** 1,16 ±0,06'" 4,25 ± 0,46*" 1,47 ± 0,12* 4,4 ±0,21*"

АН (п=39) 6,39 ± 0,32** 1,00 ±0,09** 4,66 ± 0,56** 1,61 ±0,14* 5,5 ±0,39**

BI (п=65) 4,15 ±0,39 1,42 ±0,11 2Д2 ± 0,21 1,13 ±0,10 1,9 ±0,23

ВИ (п=25) 4,50 ± 0,41 1,40 ±0,10 2,50 ±0,24 1,31 ±0,11 2,2 ±0,15

Контроль (п=28) 4,80 ± 0,32 1,40 ±0,07 2,81 ± 0,22 1,30 ±0,11 2,4 ±0,12

Примечание -р<0,05 - статистическая достоверность различий с данными контрольной группы, " -р<0,05 - между подгруппами А1 и В1, * р<0,05 - между подгруппами АН и ВЦ

4. Биохимический состав желчи у больных Ж КБ

Результаты биохимического исследования пузырной желчи как среды

возможного камнеобразования представлены в табл 2,3

Таблица 2

Биохимический состав пузырной желчи у больных желчнокаменной болезнью

(ммоль/л, М±т)

Подгруппа Холевая кислота Холестерин ХХК Фосфолипиды ФХК

AI (п= 117) 13,30 ± 1,08* 11,61 ±0,58* 1,15± 0,09* 2,26 ± 0,11 * 0,19 ±0,01*

АН (п=39) 13,99 ± 0,84* 11,19 ± 0,67* 1,25 ±0,08* 2,43 ±0,19* 0,22 ± 0,02*

BI (п=65) 14,24 ± 0,85* 9,91 ± 0,59 1,44 ±0,09* 2,70 ±0,16* 0,27 ± 0,02*

BII (п=25) 14,25 ± 0,86* 10,93 ± 0,66* 1,30 ± 0,08* 2,49 ±0,15* 0,23 ± 0,02*

Контроль(п=28) 18,60± 1,41 8,42 ± 0,65 2,21 ±0,20 3,58 ±0,25 0,43 ± 0,04

Примечание -р<0,05 -с данными контрольной группы

Из таблицы видно, что у больных подгруппы А1 отмечалось достоверное снижение содержания холевой кислоты и ФЛ и повышение уровня ХС в пузырной и печеночной порциях желчи по отношению к контролю (р<0,05), что приводило к уменьшению ХХК в 1,8 и 2 раза и ФХК в 2 и 1,5 раза в порциях В и С соответственно Аналогичные изменения, выражавшиеся в печеночной гиперсекреции ХС при одновременном уменьшении холатов, фосфолипидов, ХХК и ФХК, были обнаружены у больных этой группы на II стадии ЖКБ

У больных группы В (табл 2, 3) были выявлены однонаправленные изменения состава пузырной и печеночной желчи в виде повышения уровня ХС, снижения уровня холевой кислоты, ХХК, ФЛ и ФХК Статистически значимыми оказались изменения содержания холевой кислоты, ФЛ, расчетных индексов в обеих порциях, а ХС - только в порции С

Таблица 3

Биохимический состав печеночной желчи у больных желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±ш)

Подгруппа Холевая кислота Холестерин ХХК Фосфолипид ы ФХК

А1(п=117) 2,40 ±0,14* 3,13 ±0,16* 0,77 ± 0,04* 0,34 ± 0,02* 0,11 ±0,01*

АН (п=39) 2,34 ±0,14* 3,07 ±0,18* 0,76 ±0,05* 0,32 ± 0,02* 0,10 ±0,01*

В! (п=65) 2,89 ±0,17* 3,08 ±0,15* 0,94 ± 0,06* 0,33 ± 0,02* 0,11 ±0,01*

ВП (п=25) 2,58 ±0,15* 3,25 ± 0,19* 0,79 ±0,05* 0,30 ± 0,02* 0,09 ±0,01*

Контроль (п=28) 3,66 ± 0,26 2,34 ±0,19 1,56 ±0,13 0,43 ± 0,03 0,17 ±0,01

Примечание *р<0,05 - с данными контрольной группы

При сравнении показателей желчи у больных А и В группы (рис 3) было установлено, что содержание ХС и ХХК в пузырной желчи на I стадии заболевания у больных А группы были достоверно выше концентрации этих показателей у больных группы В1, а ФЛ и ФХК - ниже (р<0,05) В состава печеночной желчи на I стадии ЖКБ достоверные различия в группах наблюдались между содержанием холевой кислоты и уровнем ХХК у пациентов с гиперхолестери-немией по сравнению с больными без нарушений липидного состава сыворотки крови (рис 4)

Все вышеперечисленные биохимические признаки литогенного характера желчи выявлялись в пузырной и печеночной порциях у больных ЖКБ на II стадии в группах А и В, не имея статистически значимых различий между собой и со значениями показателей желчи на физико-химической стадии заболевания

[

0,0 2,0 А,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0.8 1,0 1,2 1.4 1,6 В А ШВ - различия достоверны

Рис. 3. Сравнительная характеристика биохимических показателей пузырной желчи у больных группы А и В до лечения

0,0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3,0 3,3 3,6

0,0 0,2 0.4 0,6 0,8 1,0 1,2

■ А ЕШВ различия достоверны

Рис. 4. Сравнительная характеристика биохимических показателей печёночной желчи у больных группы А и В до лечения

Проведенный корреляционный анализ биохимических показателей желчи и липидного спектра сыворотки крови у больных с гиперхолестеринемией выявлял зависимость средней силы между концентрацией ХС в печеночной желчи и уровнем общего ХС в крови (г=0,51), ХС ЛПВП (г=-0,45), ХС ЛПНП (г=0,58), и обратную корреляционную связь слабой силы между показателями ФЛ и ХС пузырной желчи (г= -0,35)

Таким образом, у больных с I стадией ЖКБ на фоне гиперхолестеринемии секретировалась более литогенная желчь с избытком ХС, дефицитом желчных кислот и ФЛ, необходимых для стабилизации ХС в желчи, по сравнению с желчью больных с нормальным липидным профилем сыворотки крови, что позволяло рассматривать ГХС как фактор отягощения течения ЖКБ

Больным ЖКБ проводилось определение степени билиарной недостаточности путем вычисления суммарного дебита холевой кислоты (табл 4)

Таблица 4

Качественный состав желчи на фоне стимулированного желчегенеза у больных с желчнокаменной болезнью (ммоль/л, М±ш)

Подгруппа Холевая кислота Холестерин ХХК Фосфолипиды ФХК

AI (п=117) 0,83 ± 0,04' 0,76 ± 0,04* 1,10±0,ю' 0,17 ±0,01* 0,23 ± 0,02*

АН (п=39) 0,86 ± 0,07* 0,73 ± 0,03* 1,18 ± 0,12* о,1б±о,оГ 0,22 ±0,01*

BI (п=65) 0,96 ± 0,05** 0,69 ± 0,03 1,39 ± 0,16** 0,16±0,01* 0,24 ±0,01*

BII (п=25) 0,91 ± 0,09* 0,70 ± 0,02 1,30 ±0,11* 0,15 ±0,01* 0,21 ±0,02*

Контроль (п=28) 1,43 ± 0,07 0,63 ± 0,03 2,27 ±0,16 0,24 ±0,01 0,38 ± 0,02

Примечание *р<0,05 - с данными контрольной группы, *р<0,05 - между подгруппами AI и BI

У больных группы В выявлялась билиарная недостаточность легкой степени (0,96±0,05 ммоль/л) При наличии ГХС отмечалось ухудшение внешнесекре-торной функции печени, при котором БН средней степени (0,51 ммоль/л) в 2 раза чаще встречалась у больных группы А (46,8%) по сравнению с группой В (23,4%), что соотносилось с выявлением корреляционных связей средней степени

между суммарным дебитом ХК и уровнем ХС крови и желчи (г = -0,71 и г = -0,68) Достоверных различий суммарного дебита ХК в зависимости от стаций заболевания у больных в обеих группах обнаружено не было Показатели суммарного дебита ХС, ХХК были достоверно выше у больных групп А и В по сравнению со значениями в контроле Достоверное снижение суммарного дебита ФЛ и ФХК по сравнению с их значениями в контроле было отмечено в обеих группах (р<0,05) без статистически значимых различий между собой (табл 4)

Бактериологическое исследование кала, проводившееся для оценки влияния изменений кишечного микробиоценоза на нарушение ЭГЦЖК, выявляло преобладание дисбактериоза кишечника И-Ш степени (52% и 34,7% случаев) у больных в группе А по сравнению с группой В (44,4% и 17% случаев, р<0,05) Исходно изменения выражались в уменьшении количества облигатных микроорганизмов (бифидобактерий) и увеличении анаэробных бактерий, родов Вас£егом1ез и С1о51тк1шт Специфических изменений в составе микрофлоры для каждой группы выявлено не было

5. Содержание КЖК в кале и сыворотке больных ЖКБ

Результаты исследования содержания КЖК в кале и сыворотке крови у больных ЖКБ в зависимости от стадии и нарушения метаболизма ХС представлены в таблицах 5 и 6 Из них видно, что в кале больных ЖКБ отмечалась тенденция к повышению суммарного содержания КЖК (Сг-Сб), достоверное увеличение уровней пропионовой и масляной кислот, соотносившиеся со стадией ЖКБ и выраженностью нарушений холестеринового метаболизма Последнее подтверждалось высокой взаимосвязью между содержанием пропионовой и масляной кислот в кале и степенью выраженности БН (г=0,83 и г=0,71) Отмеченные изменения сопровождались сдвигом анаэробных индексов в область «резко отрицательных» значений, более выраженным у больных с гиперхолестеринемией, что могло свидетельствовать об углублении изменений микробиоценоза, участвующего в 7а-де-гидроксилировании желчных кислот, у данной категории больных

23

Таблица 5

Абсолютное содержание КЖК (С;-С«), относительное содержание С2-С4 кислот, изоС6+С6 в кале у больных

желчнокаменной болезнью (М±т)

Подгруппа Абс/Отн Сумма (Сг-Сб), мг/г С2,ед С,,ед С<, ед ИзоСц+Сб, ед АИ, ед

AI (ii=l 17) Абс 13,28 ± 1,71 7,18 ±1,00 3,02 ± 0,83 2,88 ±0,68 0,199 ±0,012' -0,821 ±0,012

Отн 1 0,549 ± 0,006' 0,231 ± 0,005** 0,220 ± 0,002'= 0,015 ±0,004

All (n=39) Абс 13,99 ±1,92 7,48 ± 1,02 3,36® 0,86 2,45 ±0,59 0,139 ±0,012 -0,776 ±0,012'

Отн 1 0,563 ± 0,006' 0,253 ± 0,006 0,184 ± 0,002' 0,010 ±0,005

BI(n=65) Абс 12,84 ± 1,81 6,97 ± 0,92 2,82 ± 0,73 2,70 ± 0,62 0,231 ±0,011 -0,782 ± 0,012

Отн 1 0,561 ± 0,005 0,227 ± 0,005'* 0 212 ± 0,002'* 0,018 ± 0,004

BII (n-25) Абс 13,78 ± 1,92 7,73 ± 1,01 3,29 ±0,81 2,65 ±0,59 0,261 ±0,017' -0,769 ±0,012'

Отн 1 0,565 ± 0,005 0,241 ± 0,006' 0,194 ± 0,002* 0,019 ± 0,005

Контроль(п=28) Абс 10,51 ¿2,50 5,88 ± 1,22 1,79 ±0,95 1,75 ±0,85 0,136 + 0,015 -0,576 ±0,012

Отн 1 0,634 ±0,004 0189 ±0,001 0,176 ± 0,004 0,013 ±0,005

Таблица б

Абсолютное содержание КЖК (С2-Сй), относительное содержание С2-С4 кислот, изоС«+Сб в сыворотке крови у

больных желчнокаменной болезнью (М±ш)

Подгруппа Абс/Отн Сумма (C:-Cj), мг/г С2,ед Сз, ед С4, ед ИзоСб+С«, ед

AI (п=117) Абс 0,142 ± 0,009 " 0,122 ±0,007 0,007 ± 0,004 0,005 ± 0,002 0,006 ± 0,003

Отн 1 0,908 ± 0,008 0,055 ± 0,005'" 0,037 ± 0,002'" 0,042 ± 0,004*'

АЛ (п=39) Абс 0,138 ± 0,008 А 0,118 ±0,006 0,006 ±0,003 0,006 ± 0,002 0,006 ±0,003

Отн 1 0,910 ±0,006 0,046 ± 0,005' 0,044 ± 0,002' 0,046 ± 0,004'*

BI (п=65) Абс 0 205 ±0,012 0,182 ±0,009 0,012 ±0,002 0,007 ± 0,002 0,006 ±0,002

Отн 1 0,908 ± 0,006 0,059 ± 0,003'* 0,033 ± 0,002'* 0,027 ±0,004

BII (п=25) Абс 0,211 ±0,012 0,187 ±0,009 0,011 ±0,002 0,008 ±0,003 0,007 ±0,004

Отн 1 0,909 ±0,006 0,050 ± 0,003' 0,041 ± 0,002' 0,029 ±0,004

Контроль (п=28) Абс 0,195 ± 0,011 0,164 ±0,009 0,013 ± 0,004 0,005 ±0,001 0,005 ±0,002

Отн 1 0,902 ± 0,006 0,071 ± 0,004 0 027 ±0,002 0,025 ± 0,004

Примечание 'р<0,05 -с данными контрольной группы, 'р<0,05 - между AI и All, *р<0,05 - между BI a BII, "р<0,05 - между AI и BI, Лр^0,05 - между АН и ВП

В сыворотке крови больных ЖКБ с ГХС отмечалось достоверное снижение абсолютного содержания КЖК (С2~-Сб) по сравнению с тенденцией к его повышению у больных с нормохолестеринемией (р>0,05), что могло свидетельствовать об усилении их потребления для синтеза липидов разных классов Это подтверждалось сильной отрицательной корреляционной связью между абсолютным содержанием КЖК и уровнем ХС в сыворотке больных ЖКБ (г= -0,93) В профиле С2-С4 кислот у больных ЖКБ отмечалось снижение доли про-пионовой и повышение уровня масляной кислот Наиболее выраженные изменения выявлялись при ЖКБ, сопряженной с ГХС, по мере нарастания стадии заболевания происходило усугубление сдвигов Снижение пропионата можно предположительно объяснить его усиленной утилизацией для обеспечения возрастающего синтеза ХС, повышение доли масляной кислоты - снижением ее утилизации для синтеза ФЛ, что подтверждалось сильной корреляционной связью между долей масляной кислоты и уровнем ФЛ желчи (г=0,82)

У больных группы А в сыворотке крови было констатировано повышение суммарной доли изокапроновой и капроновой кислот (р<0,05), установлена прямая линейная зависимость между содержанием данных кислот и уровнем триглицеридов в сыворотке крови (г=0,83)

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ОРГАНОПРЕПАРАТАМИ

1 Клиническая эффективность энтеросана и гепатосана у больных желчнокаменной болезнью

У всех больных в процессе лечения наблюдалось улучшение самочувствия, уменьшение или исчезновение болей, диспептических явлений Наблюдалась тенденция к более эффективной коррекции гастроинтестинальной диспепсии энтеросаном (14-15 день), билиарной диспепсии - гепатосаном (15-16 день)

При комбинированном приеме клинический эффект (купирование болевого синдрома, признаков билиарной и кишечной диспепсии) наступал в более ранние сроки (10-14 день) В первые дни приема Э побочные эффекты в виде учащения или урежения стула наблюдались у 7 (9%) и 6 больных (7,7%) соответственно и купировались самостоятельно к 10-12 дню лечения Э Других побочных эффектов, связанных с приемом органопрепаратов, зарегистрировано не было

Ультразвуковое исследование ЖП выявляло положительную динамику в виде полного или частичного регресса БС на фоне лечения органопрепатами и препаратами УДХК (табл 7) Наибольшую эффективность показал комбинированный прием энтеросана и гепатосана в отношении всех форм сладжа

Таблица 7

Динамика проявлений билиарного сладжа у больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения по данным УЗИ (%)

Препараты ВГЧ (п=80) ЭЖС (п=52) ЗЖ (п=50)

++ + — ++ + — ++ + —

Э 83,3 8,3 8,3 25,0 41,7 33,3 16,7 58,3 25,0

Г 41,7 33,3 25,0 33,3 41,7 25,0 16,7 66,7 16 7

Э+Г 87,5 8,3 4,2 41 7 33,3 25,0 25,0 50,0 25,0

УДХК 33,3 25,0 41,7 25,0 41,7 33,3 16,7 66,7 16,7

Примечание ++ - исчезновение сладжа, + - положительная эходинамика,--отсутствие

эхографического эффекта

Так, полный регресс билиарного сладжа в виде взвеси гиперэхогенных

частиц был зарегистрирован у 87,5% больных, ЭЖС - у 41,7 больных %, ЗЖ - у 25,0% больных Лечебное действие энтеросана при элиминации взвеси гиперэхогенных частиц (83,3% случаев) было практически сопоставимо с результатами терапии комбинацией Э+Г, но уступало ей при коррекции БС в форме ЭЖС (25% случаев) и ЗЖ (16,7% случаев) Эффективность гепатосана оказалась в 2 раза ниже по сравнению с энтеросаном и Э+Г, составив 41,7% при удалении сладжа в виде ВГЧ, 33,3% - в виде ЭЖС и 16,7% - в виде ЗЖ у больных ЖКБ

На наш взгляд, положительное действие органопрепаратов на динамику проявлений БС у больных ЖКБ могло быть связано со стимулирующим влиянием ре-гуляторных компонентов энтеросана на СФЖП, что особенно наглядно проявлялось в случае элиминации ВГЧ, и с выраженным метаболическим и холере-тическим действием гепатосана, способствующего гомогенизации желчи

Обращало на себя внимание уменьшение толщины стенки ЖП на 2 мм на фоне приема Э+Г, что, по всей видимости, могло быть обусловлено наличием таурохенодезоксихолевой кислоты в энтеросане и увеличением пула первичных желчных кислот (эффект гепатосана), способствующих мицеллобразованию, солюбизации ХС и прекращению его поступления в слизистую ЖП

Отличительной особенностью терапии Г и Э+Г являлось улучшение эхо-графической картины печени (снижение гиперэхогенности) и нормализация ее размеров у большинства (86%) больных с жировым гепатозом, что свидетельствовало об улучшении метаболических и холеретических процессов в органе На фоне лечения энтеросаном наблюдалось улучшение показателей микробиоценоза кишечника восстановление уровня бифидобактерий, нормализация содержания клостридий и энтерококков в 81,7% случаев

Органопрепараты оказывали стимулирующее действие на моторно-эвакуаторную функцию ЖП Так, на фоне приема энтеросана было достигнуто повышение СФЖП на 19,8% (р<0,05) у больных подгруппы А1 (49±2,8%) и на 17,2% у больных подгруппы В1 (51,9±4,6%) На фоне приема гепатосана также-отмечалось повышение СФЖП на 8,9% у больных подгруппы А1 (38,9±9,2%) и на 9,6% - у больных подгруппы В1 (44,3±9,2%), но было статистически незначимо по сравнению с исходными параметрами Однако наибольшее улучшение моторно-эвакуаторной функции ЖП у больных с I стадией ЖКБ от 27,3% до 56,2% (р<0,05) было достигнуто при комбинированном приеме Э+Г

Длительный прием органопрепаратов характеризовался однонаправленной положительной эхографической динамикой наступала элиминация БС в

виде ВГЧ (92%), ЭЖС (82%), ЗЖ (44%), у остальных больных улучшалась гомогенизация содержимого ЖП и не происходило формирования конкрементов У 9-ти (56,2%) с холестерозом ЖП отмечалась нормализация толщины стенки желчного пузыря, у 3-х пациентов (18,7%) - уменьшение размеров конкрементов на 1,5 -2 мм, у всех лиц со II стадией холелитиаза (16 чел) конкременты не увеличивались в размерах У больных с жировым гепатозом (89%) наблюдалась нормализация размеров печени Коррекция дисбиотических сдвигов (уменьшение степени тяжести или устранение дисбиоза) выявлялась у 28 чел. (87,5%)

Препараты УДХК были эффективны при всех формах БС и способствовали уменьшению толщины стенки желчного пузыря, что было обусловлено их влиянием на процессы солюбизации ХС посредством образования фазы жидких кристаллов и подавления абсорбции ХС из кишки По нашим данным, при лечении БС в виде ВГЧ их действие было сопоставимо с эффективностью гепато-сана и уступало комплексу Э+Г в 1,5-2 раза, что могло быть связано с недостаточным сроком приема препаратов УДХК В то же время они, не оказывая влияния на размеры печени, достоверно повышали моторную функцию ЖП на 17,8% у больных подгруппы AI (47,0±3,2%) и на 18,2% - у больных подгруппы BI (52,9±4,2%) Препараты УДХК вызывали появлении жидкого стула у 9% больных и умеренную гиперферментемию (подъем AJIT до 46 ед/мл и ACT - до 48 ед/мл) у 14% больных, в отличии от гепатосана и энтеросана

2. Состав желчи у больных ЖКБ на фоне лечения энтеросаном и

гепатосаном

Биохимические показатели желчи в порциях В и С у больных ЖКБ на фоне терапии изменялись в сторону понижения ее литогенности Изучение компонентов пузырной желчи у больных с ГХС (А1 и АЯ) на фоне лечения Э, Г, Э+Г и УДХК выявляло достоверное увеличение концентрации холевой кислоты, снижение уровня ХС и, как следствие этого, увеличение ХХК (табл 8, 9)

Таблица 8

Биохимические показатели пузырной желчи у больных желчнокаменной болезнью подгруппы А1 на фоне лечения (ммоль/л, М+ш)

Показатели Э (п=38) Г(п=38) Э+Г (п=35) УДХК (п=6) Контроль(п=28)

ХК 13,44 ±0,99* 13,26 ± 1,02* 13,10 ±0,95* 13,40 ± 1,12* 18,60 ± 1,41

16,18 ±0,90" 17,20 ±1,52" 17,88 ± 1,71" 17,10 ± 1,21"

ХС 11,55 ±0,61* 11,51 ±0,62* 11,56 ±0,73* 11,82 ± 0,69* 8,42 ± 0,65

9,65 ±0,68" 8,54 ± 0,67" 8,41 ±0,71" 8,60 ± 0,78"

ХХК 1,16±0,10* 1,15 ±0,10* 1,13 ±0,10* 1,13 ±0,12* 2,21 ±0,20

1,68 ±0,13" 2,01 ±0,18" 2,13 ±0,21" 1,99 ± 0,22"

ФЛ 2,19 ±0,20* 2,26 ±0,18* 2,28 ±0,21* 2,29 ± 0,25* 3,58 ± 0,25

2,56 ± 0,20 2,98 ±0,27" 3,08 ±0,31" 2,54 ±0,30

ФХК 0,19 ±0,02* 0,20 ±0,01* 0,20 ±0,03* 0,19 ±0,02* 0,43 ± 0,04

0,27 ± 0,03" 0,35 ± 0,04" 0,37 ± 0,05" 0,30 ± 0,04"

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе — после лечения, р<0,05 - с данными контрольной группы, р<0,05 - до и после лечения

При приеме Э и УДХК повышение концентрации ФЛ у больных с ГХС (А1 и АН) не носило достоверного характера, однако на фоне снижения уровня ХС ФХК увеличивался и практически достигал контрольного уровня в обоих случаях

Таблица 9

Биохимические показатели пузырной желчи у больных желчнокаменной болезнью подгруппы АН на фоне лечения (ммоль/л, М±т)

Показатели Э (п=10) Г (п=10) Э+Г (п=9) УДХК (п=10) Контроль(п=28)

ХК 13,98 ± 0,84* 13,83 ±0,97* 14,10 ± 1,13* 14,05 ±0,84* 18,60 ± 1,41

16,74 ± 1,00" 17,84 ±1,25" 18,53 ± 1,48" 16,83 ± 1,01"

ХС 11,03 ±0,77* 11,27 ±0,90* 11,10 ±0,89* 11,36 ±0,91* 8,42 ± 0,65

8,94 ± 0,63" 8,85 ±0,71" 8,26 ± 0,66" 8,91 ±0,71"

ХХК 1,27 ±0,08* 1,23 ±0,09* 1,27 ±0,10* 1,24 ±0,09* 2,21 ±0,20

1,87 ±0,11" 2,02 ±0,14" 2,24 ±0,18" 1,89 ±0,13"

ФЛ 2,46 ± 0,22* 2,40 ±0,19* 2,45 ± 0,20* 2,41 ±0,24* 3,58 ± 0,25

2,53 ± 0,23 3,07 ± 0,25" 3,13 ±0,25" 2,47 ± 0,22

ФХК 0,22 ± 0,02* 0,21 ±0,02* 0,22 ± 0,02* 0,21 ±0,02* 0,43 ± 0,04

0,28 ±0,02" 0,35 ± 0,03" 0,38 ± 0,03" 0,28 ± 0,02"

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения, р<0,05 - с данными контрольной группы, р<0,05 - до и после лечения

Гепатосан и его комбинация с энтеросаном, в отличии от монотерапии энте-росаном, приводили к достоверному повышению концентрации ФЛ и ФХК

Компонентный состав печеночной желчи (табл 10, 11) на фоне применения всех препаратов характеризовался достоверным приростом уровня холевой кислоты, снижением холестерина и увеличением показателя ХХК

Таблица 10

Биохимические показатели печёночной желчи у больных желчнокаменной болезнью подгруппы AI на фоне лечения (ммоль/л, М±т)

Показатели Э (п=38) Г (п=38) Э+Г (п=35) УДХК (п=6) Контроль(п=28)

ХК 2,41 ±0,14' 2,40 ±0,14* 2,40 ± 0,19' 2,38 ± 0,24* 3,66 ± 0,26

2,95 ±0,18" 3,25 ± 0,20" 3,39 ±0,24" 3,22 ± 0,29"

ХС 3,13 ±0,19' 3,12 ±0,19* 3,11 ±0,22* 3,14 ±0,28* 2,34 ±0,19

2,65 ±0,13" 2,40 ±0,14" 2,35 ±0,16" 2,38 ±0,19"

ХХК 0,77 ± 0,05* 0,77 ± 0,05" 0,77 ± 0,06' 0,76 ± 0,07* 1,56 ±0,13

1,11 ±0,07" 1,35 ± 0,07" 1,44 ±0,10" 1,35 ±0,11"

ФЛ 0,34 ±0,02* 0,34 ± 0,02* 0,34 ± 0,02* 0,33 ± 0,03* 0,43 ± 0,03

0,38 ± 0,02 0,42 ± 0,03" 0,44 ± 0,03**. 0,36 ± 0,03

ФХК 0,11 ±0,01' 0,11 ±0,01* 0,11 ±0,01* 0,11 ±0,01* 0,17 ±0,01

0,14 ±0,02 0,18 ±0,02" 0,19 ±0,03" 0,15 ±0,02

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения, *р<0,05 - с данными контрольной группы, "р<0,05 - до и после лечения

Отмечалось достоверное увеличение содержания ФЛ и ФХК на фоне приема Г и комбинации Э+Г на I и II стадии ЖКБ (А1 и АН) Лечебное действие Э и УДХК несколько улучшалось от I ко II стадии во влиянии на уровень ФХК в порции С, подъем которого становился достоверным у лиц в подгруппе АН

Эффективность органопрепаратов и УДХК у больных ЖКБ не различалась в зависимости от уровня сывороточного ХС и у лиц с нормохолестерине-мией (группа В) была аналогичной группе А для всех компонентов желчи порции В и С Наиболее значимые сдвиги также были выявлены на фоне лечения Г и комбинацией Э+Г (максимальные) Лечебный эффект Э и УДХК соответствовал больным группе А, т е зависел только от стадии холелитиаза

Таблица 11

Биохимические показатели печеночной желчи у больных желчнокаменной болезнью подгруппы АН на фоне лечения (ммоль/л, М±т)

Показатели Э (п=10) Г (п=10) Э+Г (п=9) УДХК (п=10) Контроль(п=28)

ХК 2,30 ±0,16* 2,36 ±0,21* 2,36 ± 0,24* 2,32 ±0,16* 3,66 ± 0,26

2,85 ± 0,20" 3,04 ± 0,24" 3,43 ± 0,34" 2,87 ± 0,20"

ХС 3,06 ±0,21* 3,09 ±0,25* 3,08 ± 0,25* 3,05 ±0,21* 2,34 ±0,19

2,48 ±0,17" 2,41 ±0,19" 2,37 ±0,21" 2,47 ±0,17"

ХХК 0,75 ±0,05* 0,76 ± 0,06* 0,77 ± 0,07* 0,76 ± 0,05* 1,56 ±0,13

1,15 ±0,08" 1,26 ±0,10" 1,45 ±0,13** 1,16 ±0,08"

ФЛ 0,32 ±0,03* 0,31 ±0,02* 0,31 ±0,02* 0,32 ±0,03* 0,43 ± 0,03

0,35 ±0,03 0,39 ±0,03" 0,40 ± 0,03" 0,35 ± 0,03

ФХК 0,10 ±0,01* 0,10 ±0,01* 0,10 ±0,01* 0,10 ±0,01* 0,17 ±0,01

0,14 ±0,01" 0,16 ±0,01" 0,17 ±0,01" 0,14 ±0,01"

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе — после лечения, р<0,05 - с данными контрольной 1руппы, *р<0,05 - до и после лечения

У больных ЖКБ, независимо от стадии заболевания и уровня ХС сыворотки крови, на фоне лечения Э, Г, Э+Г и препаратами УДХК отмечалось достоверное увеличение суммарного дебита ХК на 36,6%, 44,0%, 46,4% и 43,2% соответственно, те прием органопрепаратов и УДХК приводил к устранению или уменьшению степени билиарной недостаточности (табл 12)

Снижение дебита ХС и ХХК статистически значимым оказалось у больных с ГХС, принимавших каждый из препаратов и их комбинацию, а у больных без нее статистически значимые результаты дебита ХС выявлялись только на фоне лечения Г и Э+Г , дебита ХХК -при приеме каждого препарата и Э+Г

При повышенном и нормальном уровнях ХС у больных ЖКБ суммарный дебит ФЛ на фоне применения Э и УДХК имел лишь тенденцию к увеличению (р>0,05), а ФХК - к достоверному повышению Прием же Г и Э+Г приводил к достоверному повышению и дебита ФЛ (на 37,5% и 46,7% соответственно) и дебита ФХК (на 59,9% и 67,6% соответственно в обоих случаях (табл 12)

Таблица 12

Качественный состав желчи на фоне стимулированного желчегенеза у больных с желчнокаменной болезнью подгруппы AI на фоне лечения

(ммоль/л, М±ш)

Показатели Э (п=38) Г (п=38) Э+Г (п=35) УДХК (п=6) Контроль(п=28)

ХК 0,82 ±0,07* 0,84 ±0,06* 0,84 ± 0,08* 0,81 ±0,07* 1,43 ±0,07

1,12 ±0,10" 1,21 ±0,14" 1,23 ±0,15" 1,16 ±0,12"

ХС 0,75 ±0,04* 0,76 ±0,05* 0,76 ±0,05* 0,76 ± 0,05* 0,63 ± 0,03

0,64 ±0,03" 0,61 ±0,04" 0,62 ±0,04" 0,63 ±0,03"

ХХК 1,09±0,11* 1,11 ±0,09* 1,11 ±0,07* 1,07 ±0,10* 2,27 ±0,16

1,75 ±0,21" 2,00 ± 0,33" 1,99 ±0,30" 1,84 ±0,25"

ФЛ 0,18 ±0,01* 0,16 ±0,02* 0,15 ±0,01* 0,17 ±0,02* 0,24 ±0,01

0,20 ±0,02 0,22 ±0,02" 0,22 ± 0,02" 0,20 ± 0,02

ФХК 0,26 ± 0,02* 0,23 ± 0,03* 0,22 ± 0,04* 0,22 ± 0,02* 0,38 ± 0,02

0,31 ±0,02" 0,36 ± 0,05" 0,36 ±0,05" 0,32 ±0,03"

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения, р<0,05 - с данными контрольной группы, р<0,05 - до и после лечения

Итак, изменения качественного состава желчи в ходе теста стимулированной секреции характеризовались позитивным балансом основных факторов солюбизации и коррекцией БЫ на фоне лечения каждым из препаратов Максимальный эффект наблюдался на фоне сочетания энтеросана и гепатосана

3. Липидный метаболизму больных желчнокаменной болезнью на фоне лечения органопрепаратами

На фоне лечения мы наблюдали позитивные изменения липидного спектра крови у больных ЖКБ с ГХС (табл 13, 14) Терапия Г приводила к достоверному снижению уровней общего ХС на 17,1%, ХС ЛПНП - на 27,1%, повышению ХС ЛПВП на 12,5%, нормализации К А и тенденции к уменьшению содержания ТГ Максимальный корригирущий эффект был выявлен на фоне Э+Г Энтеросан, как и препараты УДХК, не обладали достоверным гипохолестери-немическим и гиполипидемическим эффектами, хотя сдвиги спектра липидов, в целом, имели антиатерогенную направленность

Таблица 13

Биохимические показатели липидного состава сыворотки крови у больных желчнокаменной болезнью подгруппы А1 на фоне лечения (ммоль/л, М±ш)

Показатели Э (п=38) Г (п=38) Э+Г (п=35) УДХК (п=6) Контроль(п=28)

ХС 6,10 ±0,30* 6,07 ±0,33* 6,08 ± 0,34* 5,99 ±0,31* 4,80 ±0,32

5,53 ±0,27 5,03 ±0,28" 4,87 ± 0,48" 5,54 ±0,27

ЛПВП 1,12 ±0,06* 1,20 ±0,05* 1,15 ±0,08* 1,20 ±0,06* 1,40 ±0,07

1,17 ± 0,11 1,35 ±0,05" 1,45 ±0,11" 1,19 ± 0,09

ЛПНП 4,30 ±0,23* 4,20 ±0,25* 4,25 ± 0,26* 4,13 ±0,21* 2,81 ± 0,22

3,70 ±0,36 3,06 ±0,29" 2,80 ±0,31" 3,70 ±0,26

ТГ 1,48 ±0,12 1,46 ±0,09 1,49 ±0,10 1,46 ±0,12 1,30 ±0,11

1,44 ±0,10 1,38 ±0,09 1,38 ±0,10 1,42 ±0,13

КА 4,4 ± 0,26* 4,1 ±0,35* 4,3 ±0,43* 4,0 ± 0,30* 2,4 ±0,12

3,8 ±0,31 2,8 ± 0,27" 2,4 ± 0,34" 3,7 ± 0,35

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения, *р<0,05 - с данными контрольной группы, р<0,05 - до и после лечения

Однонаправленные сопоставимые с I стадией гиполипидемические и ги-похолестеринемические эффекты препаратов сохранялись и на II стадии ЖКБ

Таблица 14

Биохимические показатели липидного состава сыворотки крови у больных желчнокаменной болезнью подгруппы АН на фоне лечения (ммоль/л, М±ш)

Показатели Э (п=10) Г (п=10) Э+Г (п=9) УДХК (п=10) Контроль(п=28)

ХС 6,32 ±0,41* 6,37 ±0,31* 6,49 ±0,39* 6,29 ± 0,43* 4,80 ± 0,32

5,63 ± 0,54 5,19 ±0,39" 5,05 ± 0,53" 5,69 ± 0,45

ЛПВП 0,99 ± 0,07* 0,98 ± 0,06* 1,03 ±0,06* 0,98 ± 0,09* 1,40 ±0,07

1,19 ± 0,10 1,38 ±0,14" 1,50 ±0,17" 1,17±0,15

ЛПНП 4,60 ± 0,24* 4,64 ± 0,32* 4,75 ±0,31* 4,59 ±0,27* 2,81 ±0,22

3,81 ±0,37 3,17 ±0,31" 2,92 ± 0,34" 3,90 ± 0,36

ТГ 1,62 ±0,14 1,65 ±0,15 1,57 ±0,16 1,58 ±0,12 1,30 ±0,11

1,39 ± 0,11 1,40 ±0,10 1,39 ±0,12 1,37 ±0,13

КА 5,4 ± 0,47* 5,5 ± 0,42* 5,3 ± 0,45* 5,4 ± 0,44* 2,4 ±0,12

3,8 ± 0,32" 2,8 ± 0,27" 2,4 ± 0,23" 3,9 ±0,31"

Примечание в числителе приведены данные до лечения, в знаменателе - после лечения, 'р<0,05 - с данными контрольной группы, р<0,05 - до и после лечения

4. Содержание короткоцепочечных жирных кислот в сыворотке крови и в кале у больных ЖКБ на фоне лечения органопрепаратами

В анализах кала и сыворотки крови больных ЖКБ, принимавших энтеро-сан и гепатосан, наблюдалась заметная коррекция состава КЖК и анаэробного индекса (табл 15) Прием препаратов приводил к сдвигу окислительно-восстановительного потенциала среды в сторону нормальных значений (снижение анаэробного индекса), что обеспечивало условия для активизации облигат-ной микрофлоры и восстановления ферментативных процессов

У больных ЖКБ вне зависимости от уровня сывороточного ХС при лечении Э и комбинацией Э+Г более выраженная динамика показателей КЖК отмечалась в кале Она заключалась в равнозначном снижении долей пропионовой и масляной кислот и изменении значений АИ, отклонявшихся в область нормальных значений, по сравнению с больными, получавшими Г и УДХК (табл 15)

В сыворотке крови больных ЖКБ вне зависимости от уровня сывороточного ХС более выраженная динамика показателей КЖК отмечалась на фоне ле-

1

чения Г и комбинацией Э+Г Она заключалась в равнозначном повышении доли пропионовой кислоты при снижении уровня масляной кислоты по сравнению с больными, получавшими Э и препараты УДХК, где, в основном, выявлялось только повышение доли пропионовой кислоты

Таким образом, изменения качественного состава КЖК в кале и сыворотке крови на фоне лечения указанными препаратами у больных ЖКБ как с гиперхоле-стеринемией, так и без нее1 представлялись идентичными

Изменения КЖК на фоне терапии, характерные для больных ЖКБ с ГХС, выявлялись со стороны абсолютной концентрации кислот в сыворотке крови (наиболее выраженное повышение на фоне Э+Г) и динамики суммарного содержания изокапроновой и капроновой кислот (значимое снижение на фоне терапии Г и комбинации Э+Г) Ретроспективная оценка зависимости изменения качественного состава КЖК и эффективности терапии больных ЖКБ с ГХС показала,

Таблица 15

Абсолютная концентрация КЖК (С:-Сб), профилей С2-С4, суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот и анаэробных индексов в кале и сыворотке крови у больных желчнокаменной болезнью группы А на фоне лечения разными препаратами

Группа Сумма (С2-С6), мг/кг Уксусная кис тот а (С2), ед Пропионовая кислота (С3), ед Масляная кислота (С4), ед ИзоСб+Сб, ед Анаэробный индекс (АИ)

Кал

До лечения 13,64 ± 1,84 0,556 ± 0,005' 0,244 ±0,006' 0,200 ± 0,002' 0,013 ±0,004 -0,799 ±0,012'

к S I Э (п=48) 11,13± 1 21 0,604 ± 0,005" 0,207 ± 0,005" 0,189 ± 0,002" 0,014 ±0,005 -0,656 ± 0,012"

о U Г (п=48) 14,25 ± 1,36 0,585 ± 0,006" 0,223 ± 0,008" 0,192 ± 0,002" 0,016 ±0,004 -0,709 ±0,012"

Э+Г (п=44) 13,09 ± 1,24 0,613 ± 0,006" 0,201 ± 0,005" 0,186 ± 0,002" 0,014 ±0,005 -0,631 ±0,012"

о С УДХК (п=16) 14,87 ± 1,92 0,587 ± 0,006" 0,219 ±0,005" 0,194 ± 0,002" 0,011 ±0,005 -0,703 ±0,012"

Контроль (п=28) 10,51 ±2,50 0,634 ±0,004 0,189 ±0,001 0,176 ±0,004 0,013 ±0,005 -0,576 ±0,012

Кровь

До лечения 0,140 ±0,010' 0,909 ± 0,006 0,051 ±0,003' 0,040 ± 0,002' 0,044 ± 0,005' -

п Э (п=48) 0,169-± 0,009" 0,903 ± 0,006 0,061 ± 0,003" 0,036 ±0,002 0,038 ±0,004 -

и Ü Г(п=48) 0,179 ±0,009" 0,903 ± 0,008 0,066 ±0,005" 0,031 ±0,002" 0,033 ± 0,004 -

U Э+Г (п=44) 0,186 ±0,008" 0,902 ±0,006 0,068 ±0,005" 0,030 ±0,002" 0,031 ±0,004 -

о с УДХК (п= 16) 0,182 ±0,008" 0,897 ± 0,006 0,069 ± 0,005" 0,034 ±0,002" 0,037 ±0,004 -

Контроль(п=28) 0,195 ±0,011 0,902 ± 0,006 0,071 ±0,004 0,027 ± 0,002 0,025 ± 0,004 -

Примечание М±т, 'р<0,05 -с данными контротьной группы, "р<0,05 - до и посте лечения

что исходный качественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2-С4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией может служить критерием выбора терапии. При выраженных изменениях профиля пропионовой и масляной кислот в кале целесообразно назначение энтеро-сана, при выраженных изменениях профиля указанных кислот в сыворотке крови целесообразно назначение гепатосана, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана.

5. Состояние ферментных систем метаболизма холестерина при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне лечения органопрепаратами

Результаты сравнительного исследования активности 7а-ХС-гидроксилазы у крыс разных подопытных групп представлены на рис. 5.

1200 г ОРМ/мл---16 5,6%

Контроль 1а 16 2 3 4

1 - группа с индуцированной ГХС без лечения:

а -после 16-дневного курса ХС диеты, б -на 39 день эксперимента; 2—4 — группы с индуцированной ГХС на 39 день эксперимента после курса лечения:

2 - карсилом; 3 - эктеросаном; 4 - гепатосаном

Рис. 5. Радиоактивность мочи подопытных животных после введения альбумин-стабилизированной эмульсии 3Н-холестерина (йРМ/мл)

Из него видно, что холестериновая нагрузка у животных вызывала повышение уровня радиоактивности мочи за счет тритиевой воды почти на 20%, что отражало возрастание активности 7а-ХС-гидроксилазы и свидетельствовало об активации желчегенеза.

В группах животных, получавших медикаментозную терапию гепатосаном, карсилом и энтеросаном, наблюдались однонаправленные изменения в виде дополнительного повышения радиоактивности мочи, т е имело место дополнительное ускорение гидроксилирования ХС в печени и желчегенеза Возрастание активности 7а-ХС-гидроксилазы на фоне лечения гепатосаном было максимальным и составляло 165,6% от уровня контроля, несколько меньшую активность проявлял каре ил, еще меньшую - энтеросан Аналогичные тенденции отмечались и в отношении влияния препаратов на сывороточный уровень ХС его показатели при приеме гепатосана снижались в 2,8 раза, других лекарственных средств - в значительно меньшей степени Вес печени животных после лечения уменьшался во всех группах, но в наибольшей степени (в 1,8 раза) - у животных, получавших ге-патосан

Результаты сравнительного исследования уровня экспрессии гена Нш§сг в печени у мышей разных подопытных групп представлены в табл 16

Было установлено, что уровень экспрессии гена Нш§сг у подопытных животных понижался на фоне ГХС до 44,8% от уровня контрольной группы В процессе лечения энтеросаном и карсилом относительный уровень мРНК Нггщсг статистически значимо возрастал, под действием гепатосана - восстанавливался до контрольных значений Концентрация холестерина в сыворотке крови у мышей в процессе лечения достоверно снижалась на 27,9%, 17,6% и 39,7% соответственно

Таким образом, применение каждого из гепатотропных средств способствовало снижению содержания холестерина в сыворотке крови животных и повышению уровня экспрессии гена Нгг^сг у мышей с ГХС до значений контрольной группы, но наиболее выраженным эффектом обладал гепатосан

Таблица 16

Относительный уровень мРНК гена Hmgcr {HmgcrIGapdh) в группах подопытных животных под влиянием приема лекарственных препаратов

Группа Сроки эксперимента (сутки) N Ме Ш1П шах рк рГХС

Группы с индуцированной ГХС

Без лечения 8 0,43 0,41 0,67 0,10 <0,05 -

7 6 0,91 0,75 0,98 0,08 >0,05 <0,05

Карсил 14 6 0,78 0,69 1 1,17 0,21 >0,05 <0,05

21 6 0,81 0,65 1,20 0,19 >0,05 <0,05

7 6 0,88 0,79 1,13 0,15 >0,05 <0,05

Энтеросан 14 6 0,82 0,69 1,20 0,19 >0,05 <0,05

21 6 0,92 0,67 1,10 0,15 ^ >0,05 <0,05

7 6 1,21 0,95 1,48 0,22 >0,05 1 <0,05

Гепатосан 14 6 1,13 0,89 1,50 0,23 >0,05 <0,05

21 6 1,12 0,85 1,44 0,23 >0,05 <0,05

Контроль (без гиперхолесггеринемии) 6 0,96 0,79 1,13 0,11 - <0,05

Примечания ГХС - гиперхопестеринемия, Ме - медиана, тт и тах - наименьшие и наибольшие наблюдаемые оценки показателей, - среднеквадратичное отклонение, р- уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой (р*) и группой с ГХС (рГХС)

Механизм этого эффекта был связан с эвакуацией ХС из организма с желчью и уменьшением общего пула ХС в гепатоцитах, что создавало условия для снятия блока транскрипции РНК по гену Нп^сг Это выражалось в повышении экспрессии гена ГМГ-КоА-редуктазы, причем степень экспрессии приближалась к контрольному уровню и даже его превосходила (на фоне гепатоса-на)

Продолжающееся снижение сывороточного содержания ХС в ходе эксперимента демонстрировало превалирование процессов элиминации ХС над синтезом стероида Механизм выявленного эффекта состоял в ускорении гидро-ксилирования ХС за счет повышения активности ключевого фермента - 7а-ХС-

гидроксилазы под действием указанных гепатотропных препаратов, среди которых наиболее выраженным действием обладал гепатосан

Таким образом, гепатосан можно рассматривать в качестве потенциального индуктора ключевого микросомального фермента желчегенеза

Итак, ЖКБ болезнь, ассоциированная с ГХС, имеет особенности в клиническом течение и метаболизме ХС и желчных кислот на печеночном и кишечном уровнях, что проявлялось более высоким литогенным потенциалом желчи, выраженными нарушениями метаболической активности микрофлоры, микробного пейзажа толстого кишечника и степени билиарной недостаточности

Применение органопрепаратов приводило к купированию симптомов билиарной и кишечной диспепсии у больных ЖКБ, элиминации билиарного сладжа, улучшению моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря и холе-секреторной деятельности печени, нормализации химизма желчи, липидного спектра сыворотки крови, родового состава микрофлоры, внутриполостного окислительно-восстановительного потенциала (смещение значений анаэробного индекса в менее отрицательную сторону), усилению метаболической активности толстокишечной микрофлоры (нормализация профилей КЖК в кале и сыворотке), увеличению утилизации КЖК (о чем свидельствует изменение абсолютного содержания КЖК)

Полученные данные позволяют констатировать позитивное воздействие изучаемых препаратов на патогенетические механизмы билиарного литогенеза Основой действия препаратов являются их составные компоненты -в гепатосане- гепатотропные пептиды, регуляторные цитокиноподобные вещества, наиболее характерные для здоровых гепатоцитов (в силу специфики получения), способные ускорять репарацию и восстанавливать функциональное состояние поврежденных печеночных клеток, имея с ними общие детерминанты, - в энтеросане - регуляторные пептиды, способствующие нормализации моторной функции желчного пузыря и органов ЖКТ, и структурные элементы

слизистой оболочки желудка (гликопротеиды, протеогликаны, обладающие эн-теропротективным действием, протеолитические ферменты и желчные кислоты, представленные, в основном таурохенодезоксихолевой кислотой, влияющие на процессы пищеварения и рециклинг ЖК, гликозоаминогликаны, осуществляющие энтеросорбцию и оказывающие влияние на микробиоценоз кишечника) Лечебные эффекты энтеросана реализовывались преимущественно на "инте-стинальном" уровне, гепатосана - преимущественно на "печеночном" уровне путем влияния препарата на метаболические, в том числе биосинтетические, процессы клетки и путем ускорения метаболизма ХС, нормализацией синтеза компонентов желчи со снижением ее литогенности

Метаболические эффекты препаратов были существенно более выражены при комплексном их применении по сравнению с раздельным использованием Применение органопрепаратов в лечении ЖКБ показало их достаточно высокую лечебную эффективность, по большинству параметров сопоставимую с широко используемыми препаратами УДХК, а по гипохолестеринемическому воздействию - превосходящую их При лечении больных ЖКБ данными препаратами не было зарегистрировано побочных эффектов, что позволяет использовать их в качестве лечебного и профилактического средства у больных ЖКБ I и И

ВЫВОДЫ

1 На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования установлено, что желчнокаменная болезнь, ассоциированная с гиперхолестеринемией, является более неблагоприятной по течению и прогнозу, чем холестериновый холелитиаз с нормальным липидным составом сыворотки крови К особенностям клинического течения заболевания относятся более раннее камнеобразование у лиц обоего пола, увеличение частоты камне-образования у мужчин, преобладание среди мужчин со сформированными конкрементами лиц с повышенным индексом массы тела

2 У больных желчнокаменной болезнью с гиперхолестеринемией, по сравнению с желчнокаменной болезнью без нарушений липидного спектра крови, чаще выявляется холестероз желчного пузыря, билиарный сладж в виде эхонеоднородной и замазкообразной желчи, значительное снижение сократительной функции желчного пузыря при проведении нагрузочной пробы, а также развитие жирового гепатоза по данным ультразвукового исследования

3 Изменения качественного состава желчи у больных желчнокаменной болезнью с гиперхолестеринемией характеризуются достоверным повышением уровня холестерина, снижением содержания фосфолипидов, уменьшением уровня холевой кислоты и ее суммарного дебита с развитием билиарной недостаточности I и II степени у 92,2% больных Во II стадии заболевания указанные различия при наличии или отсутствии гиперхолестеринемии нивелируются, что свидетельствует о значимости нарушений липидного состава желчи для инициации процесса холелитиаза и перехода заболевания из стадии I в стадию II

4 У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечается значимое нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина, которое проявляется совокупным изменением состава КЖК в различных биосубстратах В кале определяется повышение содержания пропионовой и масляной кислот, указывающее на увеличение количества анаэробных популяций микроорганизмов, принимающих участие в дегидроксилировании желчных кислот (что выражается в преобладании дисбиоза II и III степени (по данным микробиологического исследования) В сыворотке крови отмечается снижение содержания пропионовой кислоты и возрастание уровня масляной кислоты, свидетельствующие о нарушении утилизации данных метаболитов гепатоцитами При этом, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот усугубляются с нарастанием стадии ЖКБ

5 Лечение гепатосаном и энтеросаном больных с желчнокаменной болезнью приводит к повышению сократительной функции желчного пузыря, снижению литогенности желчи, регрессу билиарного сладжа и уменьшению степе-

ни билиарной недостаточности. Наибольшее нормализующее действие на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот оказывает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превосходящее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты

6 Применение органопрепаратов у больных желчнокаменной болезнью с гиперхолестеринемией сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипи-демическим действием, наиболее выраженным при приеме гепатосана и его сочетании с энтеросаном

7 Комбинированный прием гепатосана и энтеросана обладает максимальной эффективностью по коррекции билиарной недостаточности, литоген-ных нарушений желчи, атерогенных сдвигов крови, моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, качественного состава и метаболической активности кишечной микробиоты и превосходит по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.

8 При экспериментальной пищевой гиперхолестеринемии у животных вьивлено повышение активности микросомальной 7а-холестерол-гидроксилазы, свидетельствующее об усилении желчегенеза и ускорении катаболизма холестерина, а также снижение уровня экспрессии гена Нп^сг, отражающее параллельное ограничение скорости синтеза холестерина в гепатоци-тах Действие гепатотропных лекарственных препаратов на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных сопровождается дополнительной активацией 7а- холестерол-гидроксилазы и гипохолестеринемическим эффектом, который убывает в ряду гепатосан - карсил - энтеросан

9 Повышенный уровень холестерина сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления латентного течения холелитиаза, диспансерного наблюдения за больными желчнокаменной болезнью с физико-химической стадией холелитиаза, и необходимости профилактики камнеобразования

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для оценки риска развития камнеобразования, тяжести течения заболевания и выбора рациональной терапии целесообразно проводить определение липидного спеюра сыворотки крови у всех больных ЖКБ, особенно на физико-химической стадии болезни

2 Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных (проведение УЗИ желчного пузыря и печени, этапного хроматического дуоденального зондирования с биохимическим исследованием желчи и определением билиарной недостаточности, бактериологического исследования кала, исследованием содержания короткоцепочеч-ных жирных кислот в кале и сыворотке крови) с целью выявления или исключения латентного течения холелитиаза

3 Для оценки качественного состояния кишечной микробиоты, ее метаболической активности, прогноза развития холелитиаза и подбора адекватной терапии в алгоритм диагностики ЖКБ возможно введение определения качественного состава короткоцепочечных жирных кислот (фракции С2-С4) в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ При выраженных изменениях профиля пропионовой (более 0,249 ед) и масляной кислот (более 0,219 ед) в кале целесообразно назначение энтеросана, при выраженных изменениях профиля указанных кислот (менее 0,055 ед и 0,035 ед соответственно) и суммарного относительного содержания изокапроновой и капроновой кислот (более 0,040 мг/кг) в сыворотке крови целесообразно назначение гепатосана, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана

4 В комплексной схеме лечения больных ЖКБ целесообразно использовать органопрепараты для коррекции билиарной недостаточности - гепатосан в дозе 0,2 г 2 раза в день в течение 2 месяцев, билиарного сладжа в виде ВГЧ -энтеросан в дозе 0,3 г 3 раза в день в течение 2-3 месяцев за 15-20 минут до

еды, билиарного сладжа в виде ЭЖС и ЗЖ и нарушенного кишечного микробиоценоза - комбинацию энтеросана и гепатосана в указанных дозах и режимах приема

5 В комплексном лечении больных ЖКБ с нарушенным липидным составом сыворотки крови для достижения гипохолестеринемического и гиполипи-демического эффекта целесообразно назначение гепатосана в дозе 0,2 г 2 раза в день в течение 2-3 месяцев с мониторингом липидного спектра крови

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Л П Фаизова, Н А Власова, С С Максютова [и др ] Опыт применения энтеросана у больных с синдромом раздраженного кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы 8 Российской Гастроэнтерологической Недели Приложение №18 -2002-С 198

2 Л П Фаизова, Н А Власова, С С Максютова, И 3 Вехновская Эффективность энтеросана при СРК // Человек и лекарство Материалы VII Российского национального конгресса (Москва, 7-11 апреля 2003 г) -М,2003 - С 485

3 НА Власова, ТА Власова, ЕС Мухетдинова АП Емельянова Опыт применения энтеросана в лечении больных с патологией билиарного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы X Российской Гастроэнтерологической Недели Приложение №22 - 2004 - С 96

4 Власова Н А , О В Бурунова, Л В Бочкарева Опыт применения энтеросана у больных синдромом мальабсорбции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Материалы X Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября Приложение 21 - 2004 -С 170

5 Л В Бочкарева, И Л Баянова, Н А Власова, О В Бурунова Опыт лечения жировой дистрофии печени гепатосаном // Здравоохр Башкортостана - 2004 - № 2 Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних

органов Peen науч -практич конф , посвящ 100-летию проф 3 Ш Заги-дуллина и 90-летию проф МН Фридмана - С 35-37

N '

6 НА Власова, Л П Фаизова, С С Максютова [и др ] Лечение синдрома раздраженного кишечника препаратом энтеросан // Здравоохр Башкортостана - 2004 - № 2 Рациональная фармакотерапия заболеваний внутренних органов Респ науч -пракгич конф, посвящ 100-летию проф ЗШ Загидуллина и 90-летию проф МН Фридмана-С 44-46

7 Власова Н А Показатели липидного спектра крови и состава желчи у больных с билиарным сладжем при лечении энтеросаном /НА Власова, Е С Мухутдинова, А П Емельянова, А Ж Гильманов // Клин лаб диагностика - 2005 - №9 - С 16

8 НА Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов [и др ] Активность холе-стерол-7а- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Гепатология сегодня Материалы XI Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября Приложение 21-2005 -С 125

9 НА Власова, Т А Власова, Е С Мухетдинова, А Ж Гильманов Энтеросан в лечении больных с дисбиозом кишечника на фоне ЖКБ // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г) — СПб , 2005 - С 88

ЮНА Власова, Т А Власова, Е С Мухетдинова, Л П Фаизова Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных холестериновым холеци-столитиазом // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г) - СПб , 2005 - С 89

И Н А Власова, Т А Власова, Е С Мухитдинова [и др ] Опыт применения Энтеросана у больных с билиарным сладжем // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (3-6 февраля 2005 г, Москва) - М Анахарсис, 2005 - С 324

12 НА Власова, ТА Власова, ЕС Мухитдинова [и др ] Энтеросан в лечении больных с дисбиозом кишечника на фоне билиарного сладжа // Материалы V съезда общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (3-6 февраля 2005 г, Москва) - М Анахарсис, 2005 - С 245.

13 Н А Власова, Т А Власова, Е С Мухутдинова [и др ] Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных с жировым гепатозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Ге-патология сегодня Материалы десятой Российской конференции Приложение №23 -2005.-С 154

14 В А Максимов, Н А Пархоменко, Н А Власова [и др ] Биокоррекция билиарной недостаточности у больных при заболеваниях органов пищеварения Метод Рекомендации - М , 2006 - 22 с

15 Власова НА Возможности профилактики желчнокаменной болезни с применением клеточных препаратов // Пермский медицинский журнал -2006 -Т XXIII, №4 - с 39-47

16 Власова Н А Динамика активности холестерол-7а- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции // Пермский медицинский журнал - 2006 - Т XXIII, № 6 - С 6-10

17 Н А Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов [и др.] Активность холе-стерол-7а- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2006 -№1-2 Санкт-Петербург - Гастро-2006 материалы 8-го международ Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17-19 мая 2006 года) - С 26

18 НА Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов [и др ] Влияние гепато-тропных препаратов на активность холестерол-7а- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2006 -№1-2 Санкт-Петербург - Гастро-2006 материалы 8-го международ Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17-19 мая 2006 года) - С 26

19 Н А Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов [и др ] Энгеросан и гепа-тосан в профилактике и лечении желчекаменной болезни Метод рекомендации - Уфа, 2006 - 23 с

20 Н А Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов Активность холестерол-7а- гвдроксилазы при экспериментальной гиперхолестерииемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // Нижегородский медицинский журнал -2006 -№4 - С 43-46

21 НА Власова, ИЗ Вехновская, В А Максимов [и др ] Опыт применения препарата "Энтеросан" при билиарной патологии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2006 - № 1-2 Санкт-Петербург - Гастро-2006 материалы 8-го международ Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17-19 мая 2006 года) - С 26

22 Н А Власова, О Е Мустафина, А Ж Гильманов [и др ] Влияние гепато-тропных препаратов на уровень эксперессии гена фермента ГМГ-Коа-редуктазы при экспериментальной гиперхолистеринемии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Гепатология сегодня Материалы Одиннадцатой Российской Конференции Приложение №16 - 2006 - С 234

23 Власова Н А Профилактика и лечение желчекаменной болезни энтеро-саном и гепатосаном // Кремлевская медицина Клинический вестник -2007 -№2 - С 52-55

24 Власова Н А Состояния ферментных систем печени, участвующих в метаболизме холестерина влияние гепатотропных средств в условиях пищевой гиперхолесгеринемии // Вопросы питания - 2007 - Т 76, № 4 -С 21-25

25 Власова Н А Сравнительная оценка экспрессии гена Нпщсг при экспериментальной гиперхолистеринемии под действием гепатотропных препаратов // Нижегородский медицинский журнал - 2006 - № 4 - С 46-49

26 Н А Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов [и др ] Влияние гепато-сана на содержание корткоцепочечных жирных кислот у больных желчекаменной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Гепатология сегодня Материалы Двенадцатой Российской конференции - Приложение 21 - 2007 - С 231

47

27 Н А Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов [и др ] Уровень коротко-цепочных жирных кислот у больных с желчекаменной болезнью на фоне лечения гепатосаном // Санкт-Петербург - Гастро-2007 материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного медицинского форума (Санкт-Петербург, 16-18 мая2007 г) -СПб,2007 - С 64-66

28 Н А. Власова, А Ж Гильманов, В А Максимов, Л В Гладских Динамика активности холестерол-7а- гидроксилазы при экспериментальной ги-перхолесгеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // 49 конференция Американской Ассоциации клинической химии Сан-Диего -2007 г

29 Н А Власова, АЖ Гильманов, Н А Басченко, В А Максимов, Л В Гладских Способ лечения гиперхолестеринемических состояний у больных с желчнокаменной болезнью путем применения препарата гепато-сан, ускоряющего окисление холестерина в печени //Патент РФ на изобретение № 2306943 от 27 09 07

30 С Г Мусселиус, Н А Власова, Т Е Сергеева [и др ] Клеточная терапия гепато- и эитеропатии при желчекаменной болезни // Клеточная терапия гепалгоэнгеропагии при желчекаменной болезни материалы науч -практич конф -М,2007 -С 139-140

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принта», заказ № 146, тираж 100, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71