Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов ХОБЛ с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела
Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов ХОБЛ с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела
004618656,.......С1
КИРЕЕВ СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ
Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липпдов у пациентов ХОБЛ с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 3 ДЕК 2010
Москва-2011
004618656
Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ «Биомедицинских технологий» РАМН
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Рязанов Алексей Сергеевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Татьяна Алексеевна Федорова
доктор медицинских наук, профессор Ирина Арсеньевна Комнссаренко
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-
сто м атол огическийуниверситет»
Защита диссертации состоится О/ 2011 г. в 14-00 часов на
заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослан «_»_2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета д. м.н.
Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В современном обществе ХОБЛ наряду с АГ, ИБС и СД составляют ведущую группу'хронических заболеваний: на их долю приходится более 30% среди всех других форм патологии человека [Чучалин А.Г., 2008]. ХОБЛ ВОЗ относит к группе заболеваний с высоким уровнем социального бремени и согласно прогнозам экспертов, к 2020 году ХОБЛ выйдет на 3-е место среди всех причин смерти [Mannino D.M., 2002].
Неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ связан с воспалением, которое плохо поддается контролю и имеет черты системного процесса. При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови и в период клинической ремиссии [A.G.N.Agusto,2003] и угнетение синтеза противовоспалительных соединений [Романова Л.К, 1999].
Известно, что ткань легких в избытке содержит ненасыщенные жирные кислоты, являющиеся субстратом ПОЛ. Прямое влияние оксидантов табачного дыма и активация фагоцитарной активности под воздействием микроорганизмов и различных поллютантов при ХОБЛ еще больше увеличивает выделение АФК, запускающих процессы СРО. Кроме того, хроническое воспаление, как один из механизмов патогенеза ХОБЛ, вносит свою долю в инициацию процессов ПОЛ.
Ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого или среднетяжелого течения является не ДН, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые заболевания - ИБС, АГ, являющиеся компонентами МС [Huiart L. and al., 2005].
На сегодняшний день согласно данным ВОЗ, распространенность МС приобрела характер пандемии: избыточная масса тела или ожирение зарегистрированы у 1,7 млрд. человек, т.е. приблизительно у 30% жителей планеты. В России 54% населения страдают ожирением, их которых 4-6 млн. ожирением Ш степени. Ранее считалось, что МС—■ это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако
проведённые под эгидой Американской Ассоциации Диабета обследование свидетельствует о том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодёжи. Так по данным учёных из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2 до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона [Оганов Р.В., 2007].
В современной клинической практике все чаще можно встретить больных, имеющих три заболевания - СД, ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ. Совокупность этих трех социально значимых заболеваний отражает этап новых болезней наступившего века [Чучапин А.Г., 2008].
Таким образом, компоненты МС, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [Poulain М. et al., 2006].
Цель исследования
Изучить особенности клинического течения, лабораторных проявлений системного воспаления, параметров ПОЛ при сочетании ХОБЛ и МС в зависимости от ИМТ.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинико-лабораторных параметров у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС.
2. Изучить особенности показателей ФВД у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ.
3. Исследовать уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и С-реактивного белка, фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, МС и в сочетании ХОБЛ (ремиссия) и МС.
4. Изучить состояние ПОЛ (фоновые значения МДА, кинетику его накопления) и антиоксидантной защиты (активность СОД и ГП) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в стадии ремиссии в зависимости от тяжести
заболевания, МС и сочетании ХОБЛ (ремиссия) с МС.
5. Провести корреляцию между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.
Научная новизна Впервые были изучены особенности клинико-лабораторных показателей у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ. Впервые показана зависимость инструментальных показателей от ИМТ у больных ХОБЛ в сочетании с МС.
Новизна исследования состоит в том, что впервые проведено сравнительное изучение активности системы провоспалительных цитокинов (ФИО- а и ИЛ-6, ИЛ-8) в сравнении с изучением уровня СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии, а так „же при сочетании ХОБЛ и МС.
В нашей работе при исследовании параметров ПОЛ мы впервые дополнительно оценили емкость АО ферментов по показателям лаг-фазы (накопления МДА при 20-минутной инкубации), подобных исследований у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и МС в литературе мы не встретили.
Впервые проведена корреляционная зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, ИМТ, системное воспаление и активность ПОЛ.
Практическая значимость Для практического здравоохранения представлены данные о клинических особенностях и взаимоотягощающем влиянии сочетанной патологии ХОБЛ и МС.
Представлены данные о влиянии ИМТ на показатели функции внешнего дыхания на течение ХОБЛ в сочетании с МС.
Предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с МС (абдоминальное ожирение, СД 2-го типа или НТГ, дислипидемия).
Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания -учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.
В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкинов (ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП).
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в ФГУ «Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития РФ», в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и терапевтических отделениях ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы являющейся клинической базой филиала, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры семейной медицины и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Положения, выноснмые на защиту
1. Клиническая картина при сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением тяжелого течения ХОБЛ с развитием ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. Повышение ИМТ изменяет классическую картину течения ХОБЛ при сочетании ХОБЛ с МС. Отмечается прогрессирование нарушений углеводного и липидного видов обмена, что отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и МС при их сочетании.
2. Значимое влияние на клинико-лабораторные проявления сочетанной патологии ХОБЛ и МС оказывает увеличение
провоспалительных цитокинов, которое сохраняется и при ремиссии заболевания, и усугубляет течение ХОБЛ и МС при их сочетании.
3. Значимое влияние на клинико-лабораторные проявления сочетанной патологии ХОБЛ и МС оказывает нарушение в системе ПОЛ: накопление вторичных продуктов повреждения (МДА) и снижение емкости антиоксидантных ферментов, что также отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и МС при их сочетании.
Личный вклад соискателя. Формирование дизайна исследования, выбор пациентов на консультативном приеме, их ведение, врачебные осмотры, проведение спирографии осуществлял лично соискатель.
Анализ результатов, их обобщение и статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилось лично соискателем.
Иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Апробация работы. Материалы исследований представлены и обсуждены на: II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (20-21 октября 2010 года, г. Москва), на II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (сентябрь 2010, г. Волгоград).
Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры семейной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках комплексной темы «Изучение влияния ассоциированных клинических состояний на
структуру и функции сердца при артериальной гипертонии и разработка методов ранней диагностики и индивидуальной коррекции выявленных нарушений», номер государственной регистрации 053.
Публикации по теме диссертации. Опубликовано 5 научных работ, 4 из них в журналах, аккредитованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 4 подглав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 134 источника, из них отечественной - 36 и зарубежной - 98 источников, за последние 5 лет более 62%.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное клинико-функциональное, иммунологическое и биохимическое исследование больных на базе терапевтических отделений ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы являющихся клинической базой Филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦБМТ РАМН. Проведение исследований одобрено Локальным этическим комитетом при ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Обследовано 140 мужчин. Все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие. Средний возраст обследованных составил 51,2±5,3 лет. Средний показатель ИМТ составил - 25,9±5,3 кг/м2. Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (1997): нормальная масса тела - ИМТ 19-24,9 кг/м2, избыточная масса тела - ИМТ 25-29,9 кг/м2, ожирение - I степени - ИМТ 30,0-34,9 кг/м2, II степени - ИМТ 35,0-39,9 кг/м2, III степени - ИМТ >40,0
кг/м2. В первую группу вошли 45 пациентов с ХОБЛ (критерии GOLD, пересмотр 2008г.). Длительность заболевания в среднем составляла 7,8±1,1 года. Индекс курящего человека - 30,7±9,8 пачка/лет. Во вторую группу вошли 39 пациентов с МС (критерии ВНОК, 2008г.) Индекс курящего человека □ 13,5б±1,68 пачка/лет. Длительность заболевания в среднем составила 5,7±1,4 года. В третью □ 36 пациентов с сочетанной патологией (ХОБЛ с МС). Длительность заболевания составила 9,3±0,7 года, индекс курящего человека -30,7±9,8 пачка/лет. Контрольную группу составили 20 здоровых некурящих добровольцев без клинических, лабораторных и функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов. Разделение пациентов на группы представлено в таблице 1.
Таблица 1. Разделение пациентов на группы.
1 группа - пациенты с ХОБЛ, стадия ремиссии; п=45 la) -1 ст. ¡аболевания - п=8 16) -II ст. 11=23 1 в) - III ст. 11= 14
2 группа - пациенты с МС, п=39
3 группа - пациенты с ХОБЛ, стадия ремиссии, в сочетании с МС, п=36 За) ИМТ 19-25 кг/м2 11= 11 36) ИМТ 2529,9 кг/м2 п= 9 Зв) ИМТ >30 кг/м2 п= 16
4 группа контроля - здоровые добровольцы, п=20
Критериями исключения служили: тяжелая сопутствующая патология (пороки сердца, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, острое нарушение мозгового кровообращения давностью не менее б месяцев, опухолевая патология), ХСН (ЫУНА IV функциональный класс); необходимость ИВЛ; угнетение сознания (кома, сопор); больные с крайне тяжелым течением, IV стадией и стадией обострения ХОБЛ; больные с эндокринными формами ожирения, с наличием СД I типа, инсулинозависимого СД 2 типа; больные с ИБС, кризовым течением АГ, ХСН более II А стадии II ФК (по ЫУНА); из иммунологического обследования исключены больные с любыми острыми и обострением хронических заболеваний и принимающие системные глюкокортикостероиды.
Характеристика участников исследования приведена в таблице 2.
Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных групп больных.
Признак ХОБЛ (п=45) MC (п=39) ХОБЛ+МС (п—
1-я группа 2-я группа 3-я группа
Возраст, годы 51 ±4,3 52,1 ±5,2 54,5±3/
ХОБЛ(%) легкой степени 17,2 ■ - 6,4
средней степени 71,2 69,7
тяжелой степени 11,6 23,9
Длительность течения ХОБЛ (годы) 7,8±1,1 - 9,3±0,7
Длительность курения (годы) 25,1±3,2 11,3±1,4 27,7±2,1
Длительность ожирения/ избыточной массы тела (годы) 6,9±0,9 7,3±1,2 9,5±0,8
Окружность талии (см) 89,5±2,2 103,9±3,1 116,4±2
Нарушения углеводного обмена: СД 2-го типа, - 26,3 27,7
НТГ (%) 73,7 73,3
Длительность СД 2-го типа (годы) - 3,5±1,1 8,2±1,5
Артериальная гипертония (%) 38,0 65,7 79,0
Длительность АГ (годы) 3,8±0,9 7,5±1,4 7,1 ±0,7
Инфаркты, инсульты (%) 8,0 24,3 26,5
Гипертрофия правого желудочка (%) 12,3 11,5 22
Эмфизема (%) 32,4 - 46,7
ДН I ст. 41,5 13,4
ДН II ст. 51,3 - 62,1
ДН III ст. 7,2 24,5
Методы исследования:
1. Клинические методы исследования: сбор анамнеза заболевания и жалоб, определение стажа курения, изучение данных объективного статуса, антропометрическое обследование, лабораторные анализы: общий анализ крови (на автоматическом анализаторе SMA-Za), биохимическое исследование крови (на автоматическом анализаторе Technicon (SMA-12/60, SMA6/60, Ирландия), коагулограмма (фибриноген), СРБ.
2. Инструментальное исследование: спирография (проводили на аппарате Erich Jaeger GmbH, Germany, при этом рассчитывались следующие показатели ФВД: ЖЕЛ, ОФВ,, ФЖЕЛ, МОС25, МОС50, МОС75, индекс Тиффно -ОФВ1/ФЖЕЛ. Выполнение пробы с бронхолитиком включало повторное выполнение спирографии после ингаляции бронходилататора короткого действия. Параметры
рассчитывали в абсолютном значении и в виде процента от должных величин); Рентгенография органов грудной клетки; ЭКГ; Эхо-КГ в М и В режимах; тест с 6-минутной ходьбой (проводился в соответствии со стандартным протоколом - Enright P.L. et al, 2003); пульсоксиметрия (проводили с помощью портативного пульсоксиметра «NONIN», США).
3. Определение уровня интерлейкинов проводили методом ИФА-анализа с использованием тест-системы «Цитокин» (Санкт-Петербург) по инструкции производителя. Регистрацию результатов проводили на горизонтальном фотометре ELx800 (США) при длине волны 450 нм: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а.
4. Исследование уровня ПОЛ осуществлялось путем определения в лизате эритроцитов и плазме крови больных активности СОД, селензависимой ГП, а так же фонового значения и кинетики накопления МДА, исследование проводилось на спектрофотометре при >.=532 нм.
5. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики: расчета средних значений (М), ошибки средних значений (ш), Т-критерия Стьюдента, программы Excel для построения графиков. Достоверными считались различия при р<0,05. Данные представлены в виде средней и ее стандартного отклонения (М+rn). Степень взаимосвязей различных параметров оценивалась по критерию корреляционных связей Пирсона, показывая линейную зависимость между оцениваемыми параметрами для нормально распределенной выборки.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клпнико-лабораторные проявления у больных при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС
Клиническое обследование больных ХОБЛ в сочетании с МС выявило наличие однотипных жалоб, но разной степени выраженности и частоты в группах наблюдения в зависимости от ИМТ.
В настоящее время известно, что низкий ИМТ является достоверным предиктором смертности при ХОБЛ. С другой стороны, повышенные значения ИМТ и, вследствие этого, высокое стояние диафрагмы затрудняет легочную вентиляцию, нормальное продвижение воздуха по бронхолегочной системе, уменьшается глубина дыхания и нарушается мукоцилиарный клиренс, что отражается на тяжести ХОБЛ. В группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ 19-24,9 кг/м2 преобладали жалобы на сухой кашель (31,1%), или на кашель со скудным выделением мокроты (61,7%), носящий слизистый характер (54,9%). В группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ>30 кг/м2 основными жалобами были: продуктивный кашель (83,9%), обильное (26,9%) отхождение слизисто-гнойной мокроты (38,9%) - различие статистически значимо по сравнению с пациентами 1 группы. Кроме того, больных данной группы чаще беспокоили отеки на голенях и стопах (в 6 раз), головная боль (в 2,5 раза) и нарушение сна (в 2 раза), чем пациентов ХОБЛ с физиологическими показателями ИМТ.
Средняя степень тяжести чаще регистрировалась в группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ>30 кг/м2 - 76,9% против 68,2% в 1-й группе, при этом тяжелые степени достоверно чаще установлены при сочетанной патологии, а легкой - при изолированном течении ХОБЛ - 21,3% и 9%, (р<0,05); 6,1% и 25,7%, (р<0,001) соответственно. Установлено, что в группе сочетанной патологии ХОБЛ с МС достоверно чаще наблюдались обострения 3, 4 и более 4 раз в год, составив в сравнении с 1-й группой 30,4% и 18,2%, (р<0,05), 21,8% и 9,1%, (р<0,01), 17,4% и 10,4%, (р<0,05) соответственно.
Таким образом, физикальные данные свидетельствовали о более тяжелом течении ХОБЛ в сочетании с МС, особенно при ИМТ>30 кг/м2.
При проведении спирографии в группе с сочетанной патологией верифицированы дыхательные нарушения смешанного типа (обструктивные и рестриктивные) в отличие от группы с изолированным ХОБЛ, где были выявлены изменения лишь обструктивного типа.
Видимо, это связано с присоединением абдоминального ожирения в рамках МС. Кроме того, в этой же группе выявлены значимые нарушения бронхиальной проходимости на уровне бронхов всех калибров.
В зависимости от ИМТ показатели спирограммы у больных ХОБЛ с МС изменялись следующим образом: (табл. 3).
Таблица 3. Показатели внешнего дыхания и бронхиальной проходимости
у больных ХОБЛ, ожирением и здоровых лиц (в% от должных).
Показатели За) гр ХОБЛ ИМТ 19-24,9 кг/м2 (п=П) 36) гр ХОБЛ ИМТ25-29.9 кг/м! (п=9) Зв) гр ХОБЛ ИМТ >30 кг/м2 (П=16) здоровые ИМТ19-24.9 кг/м2 (п=20)
Частота дыхания в минуту 20,22±2,70* 19,59±3,13* 21,14±2,50* 16,53±1,3
ЖЕЛ, % 72,57±12,80* 76,36±16,06* 73,81±9,84* 98,3±2,4
ФЖЕЛ,% 63,29± 13,89* 69,39± 16,98 56,9± 13,21* 96,1±3,7
ОФВ,,% 58,5±13,32* 63,64±14,17* 54,8±14,41* 95,1±2,3
Проба Тиффно,% 68,12± 12,17* 66,82± 11,34* 61,89±11,70* 98,5±1,7
ПСВ,% 45,11±11,23* 46,97±9,91 * 43,65±9,88* 101,7±1,4
Примечание -* достоверность различий (при Р<0,05) между За) и Зв) группами и практически здоровыми.
Во всех исследуемых группах отмечалось достоверное снижение ЖЕЛ по сравнению с группой контроля. Однако, у больных ХОБЛ при ИМТ 19-25 кг/м и с ИМТ >30 кг/м2 ЖЕЛ была уменьшена в большей степени, чем при ХОБЛ с ИМТ 25-29,9 кг/м2 (таб.3). Для больных ХОБЛ характерно снижение ОФВ| по сравнению со здоровыми людьми. Так, в исследуемых группах отмечено достоверное снижение данного показателя, в большей степени в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2 (на 57,6% от группы контроля) (таб.3). Другие показатели, характеризующие бронхиальную проходимость у больных ХОБЛ - ФЖЕЛ и индекс Тиффно были также статистически значимо ниже аналогичных показателей группы здоровых. Наименьшие значения регистрировались в группе пациентов с ИМТ>30 кг/м2(таб.3).
При исследовании обратимости бронхиальной обструкции было выявлено, что в За) группе у 80,6% больных обструкция носила стойкий необратимый характер и подтверждала преобладание эмфиземы в
клинической картине заболевания. В двух остальных группах отмечался частичный бронходилатирующий ответ, что более характерно для обструктивного бронхита.
Известно, что повышенная масса тела оказывает влияние на уровень РаС02 и Ра02 [Begin Р. 1991]. Присоединение МС с абдоминально-висцеральным ожирением приводило к ограничению дыхательной экскурсии диафрагмы, что потенцировало развитие дыхательных нарушений с нарастанием гипоксии, которая была наиболее выражена в группе с сочетанной патологией. Так, показатели сатурации крови составили у группы пациентов с ИМТ>30 кг/м2 -93,4±0,3% (р<0,05). В этой же группе отмечено наличие ДН, тяжелой степени у 23,4%, средней степени у 59,7% пациентов.
У больных всех исследуемых групп определялось снижение толерантности к физической нагрузке по сравнению с должными значениями [Enright P.L., 2003]. Средняя дистанция во время пробы с 6-минутной ходьбой составила 325,0±64,4 м у пациентов группы ХОБЛ.
Рентгенограмма грудной клетки у больных ХОБЛ показала классические признаки эмфиземы легких. В группе сочетанной патологии и с ИМТ>30кг/м2 у 56% пациентов было отмечено усиление легочного рисунка, особенно в базальных отделах, что связано с высокой плотностью и инфильтрации стенки бронхов и характеризует воспалительный процесс в бронхиальном дереве; выбухание conus pulmonale регистрировалось у 31,3% пациентов данной группы, что отражает повышение давления в системе легочной артерии.
ЭКГ признаки перегрузки правых отделов сердца были выявлены у 29% больных Зв) группы, что отражало транзиторную легочную гипертензию при нарастании бронхиальной обструкции. В этой же группе встречались признаки гипертрофии ПЖ у 22% и ЛЖ у 53% больных.
У всех больных ХОБЛ наблюдалось ремоделирование миокарда (по данным показателей Эхо-КГ), при этом у больных с сочетанной патологией изменение геометрии сердца происходило как за счет гипертрофии ПЖ и ЛЖ, так и за счет дилатации ЛП. Вследствие выраженной нагрузки на миокард при наличии дилатации происходило достоверное снижение ФВ у больных при сочетании ХОБЛ и МС.
При сочетании ХОБЛ и МС наблюдалось достоверное нарастание днслипидемии. При ассоциации ХОБЛ и МС уровень холестерина, ТГ составил 6,3±0,2 ммоль/л и 2,5±0,2 ммоль/л соответственно, в группе с изолированным МС - 5,3±0,2 ммоль/л и 1,8±0,3 ммоль/л. Уровень холестерина повышался с ростом ИМТ, так его значения составили: 5,33±0,13 ммоль/л у пациентов За) группы, 5,9±0,22 ммоль/л - у пациентов 36) группы и 6,01±0,3 ммоль/л - у пациентов Зв) группы, что достоверно отличалось от значений у здоровых добровольцев и от значений у пациентов с изолированным течением ХОБЛ (5,03±0,11 ммоль/л). Уровень триглицеридов у больных ХОБЛ имел обратную зависимость от стадии заболевания, что может быть связано с увеличением потребления ТГ во время обострения ХОБЛ для восполнения дефицита сурфактанта и других фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран эпителиальных клеток дыхательной системы. При этом отмечалось снижение уровня ЛПВП, концентрации которых составили у больных с изолированным МС 1,0±0,07 ммоль/л и 0,8±0,04 ммоль/л (р<0,05) у больных с сочетанием ХОБЛ и МС, что сопряжено с более частым обострением ХОБЛ в данной группе, о чем свидетельствуют данные однофакторного дисперсионного анализа (г=-0,853 р<0,05). Уровень ЛПВП имел обратную зависимость от ИМТ, минимальные его значения (0,8±0,04 ммоль/л) зарегистрированы в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2. Уровень ЛПНП достоверно возрастал в исследуемых группах, максимальное его значение (2,96±0,49 ммоль/л) отмечено в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2. Наличие ХОБЛ также
определяло и тенденцию к росту ЛПОНП, наиболее высокое содержание которых оказалось в группе с сочетанной патологией - 1,5±0,3 ммоль/л, а в группе с изолированным МС 0,9±0,02 ммоль/л, (р<0,05). Установлено, что интенсификация синтеза ЛПОНП взаимосвязана с наличием абдоминального ожирения (г= 0,714, р<0,01).
Оценка нарушений углеводного обмена выявила, что распространенность СД 2-го типа и НТГ составили в группе с МС 26,3% и 73,7% против 27,7%) и 73,3% в группе с сочетанием ХОБЛ и МС. Однако, в группе больных с сочетанной патологией декомпенсированный СД обнаруживался чаще: 7,3% против 2,5% (р<0,001) в группе с изолированным МС, а компенсированный СД, напротив, встречался достоверно реже - 11,3% относительно 25,2% (р<0,05) соответственно.
В ходе исследования установлено взаимоотягощающее влияние ассоциированного течения ХОБЛ и МС, что выражается в нарастании степени тяжести ДН, ЛГ, ремоделировании миокарда с преобладанием гипертрофии правых отделов на фоне их дилатации; в сравнении с группами с изолированной патологией. В зависимости от ИМТ изменяется вариант течения болезни, так у больных ХОБЛ с нормальной массой тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни, а у пациентов с избыточной массой тела и ожирением - бронхитический.
Состояние профиля интерлейкинов у исследуемых групп пациентов.
Поскольку воспалительная реакция при ХОБЛ связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а [GOLD, 2008, Steven М. Et al.l, 2000] в нашей работе для определения цитокинов мы выбрали именно эти показатели.
Согласно полученным результатам, у пациентов с ХОБЛ при всех исследуемых стадиях в фазу ремиссии, наблюдалось повышение
активности прововоспалительных цитокинов сыворотки крови больных. Анализ содержания цитокинов в зависимости от степени тяжести ХОБЛ показал повышенное содержание ИЛ-б при II стадии болезни, тогда как при III стадии, концентрация ИЛ-б достоверно снижалась. Данный факт можно объяснить снижением синтеза цитокинов вследствие истощения белково-энергетических ресурсов при более тяжелом течении заболевания [Бархатова Д.А., 2009].
В нашей работе были выявлены значительные колебания уровней ИЛ-б, поэтому всех пациентов группы ХОБЛ, не зависимо от стадии течения, условно мы разделили на 2 группы: 1) без активации ИЛ-б, при этом его концентрация у таких пациентов составила 2,83±4,03 пг/мл, так же регистрировались менее выраженные нарушения бронхиальной проходимости, чем у больных с активацией системы цитокинов, и более низкие показатели уровня СРБ в плазме крови (0,08±0,12 мг/дл). 2) С активацией ИЛ-б, уровень которого в данном случае составил 9,31±6,98 пг/мл. Показатель СРБ - 0,211±0,26 мг/дл. Уровень ФНО-а, как в группе без активации, так и в группе с активацией системы цитокинов, имел тенденцию к повышению. Полученные результаты согласуются с проведенными ранее исследованиями [Воронкова. О.О., 2006].
При анализе концентрации ИЛ, наиболее выраженные патологические сдвиги с увеличением уровня провоспалительных цитокинов обнаружены у больных с сочетанной патологией. Это объясняется наличием в данной группе выраженного скопления абдоминальной жировой клетчатки, являющейся источником гиперпродукции данных веществ. Так уровень ИЛ-6 в группе пациентов ХОБЛ с МС увеличился на 28% по сравнению с изолированным МС, уровень ИЛ-8 - на 38%, концентрация ФНО-а - на 38,3% по сравнению с группой пациентов с изолированным МС, все показатели были достоверными.
Неспецифические маркеры воспаления (СРБ и фибриноген) также претерпевали изменения, несмотря на то, что пациенты исследовались в стадию ремиссии ХОБЛ, отмечено сохранение повышенных значений острофазовых белков воспаления.
Показатели ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС, сочетании ХОБЛ и МС.
У обследованных нами групп больных ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдалось повышенное содержание продуктов ПОЛ, причем рост фонового значения МДА зависел от стадии заболевания (таб.4). Активация ПОЛ у пациентов с МС так же выражалась в увеличении концентрации МДА (таб.4). В группе сочетания ХОБЛ и МС отмечено достоверное и более значительное повышение уровня МДА, которое
нарастало с утяжелением течения ХОБЛ (таб.4).
Таблица 4. Фоновое значение МДА в исследуемых группах (в %).
ХОБЛ МС ХОБЛ и МС
1 стадия 1 стадия 3 стадия 1 стадия 2 стадия 3 стадия
Фоновое значение МДА 119,9%* 185,9%* 211,1%* 124%* 136,6%* 113,9%** 206,8%* 111,2%** 231,8%* 109,8%**
Примечание: *■ различия (р<0,05) между исследуемыми группами с контрольной группой. * * - различия (р<0,05) между группой ХОБЛ и группой ХОБЛ и МС.
При сравнении значений фонового уровня МДА группы ХОБЛ и группы сочетанной патологии: ХОБЛ и МС, было выявлено увеличение фоновых значений МДА в группе сочетанной патологии (таб.4). Видимо это объясняется взаимоотягощением течения данных нозологии, в патогенезе которых лежит инициация СРО.
Анализ кинетики накопления МДА (рис.1) группы пациентов ХОБЛ показал, что пик накопления МДА регистрировался на 5 мин инкубации при всех изучаемых стадиях ХОБЛ. Однако было отмечено резкое увеличение амплитуды кривой накопления МДА у группы пациентов со 2 и 3 стадиями течения ХОБЛ.
Рис 1. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов пациентов с ХОБЛ всех стадий.
Рис 2. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов пациентов с МС.
В группе пациентов с МС отмечена схожая по выраженности и направленности картина накопления МДА (рис.2).
В группе пациентов с сочетанной патологией отмечалось резкое увеличение амплитуды кривой накопления МДА на 5 и 10 мин инкубации, далее следовало резкое падения его концентрации, что свидетельствовало о разрушении продукта. Данная картина наиболее выражена в группах 2 и 3 стадиями ХОБЛ с МС. Пик накопления МДА во всех исследуемых группах регистрировался на 5мин инкубации (Рис.3).
Рис 3. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в сочетании с МС.
Таким образом, динамика накопления МДА свидетельствует об инициации процессов ПОЛ и накоплении вторичных продуктов ПОЛ у исследуемых групп больных. Данный показатель косвенно свидетельствует об истощении емкости ферментной системы антиоксидантной защиты.
При нормальных условиях в организме сохраняется динамическое
равновесие между интенсивностью СРО и активностью антиоксидантных ферментов, что является одним из основных показателей гомеостаза.
В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение активности СОД и ГП в лизате эритроцитов больных с ХОБЛ в стадию ремиссии по сравнению с группой контроля (таб.5). Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований [Ракита Д.Р., 1999, Ракита Д.Д., 2004].
У пациентов группы МС по сравнению с группой контроля, активность данных ферментов достоверно увеличилась (таб. 5).
Таблица 5. Активность СОД и ГП в исследуемых группах (в %).
показатель ХОБЛ МС ХОБЛ и МС
1 стадия 2 стадия 3 стадия 1 стадия 2 стадия 3 стадия
СОД 1 93%* 182,8%* 174,7%* |98%* 188,6%* 179,6%* 174%*
ГП 196,9%* 1 94%* | 94%* 128%* 191,8%* 186%* 177,4%*
Примечание: * - различия (р<0,05) между пациентами исследуемых групп с контрольной группой.
Активацию АОС в плазме крови больных с МС можно рассматривать как состояние ее «напряжения», которое, вероятно, вызвано усилением процессов СРО. Полученные нами данные согласуются с данными литературы [Попова Т.П., 2009].
В группе сочетанной патологии регистрировались более выраженные уменьшения активности исследуемых ферментов (таб. 5).
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при ХОБЛ в стадию ремиссии сохраняется активация ПОЛ и снижение показателей системы антиоксидантов. Истощение антиоксидантов при ХОБЛ может быть следствием повышенной дегрануляции активированных нейтрофилов в дистальных отделах респираторного тракта. Данные, полученные в ходе настоящего исследования, свидетельствуют о том, что одним из важнейших компонентов в развитии МС также является активация СРО, которая параллельно с усилением процессов ПОЛ ведет к усилению активности антиоксидантной системы при МС. Однако при сочетании ХОБЛ и МС
наряду с усилением процессов ПОЛ, отмечается снижение активности антиоксидантных ферментов, из-за возможного истощения их емкости.
Суммарный анализ динамики продуктов ПОЛ свидетельствовал о нарушении баланса в системе оксиданты-антиоксиданты. Эти нарушения были максимально выражены у больных ХОБЛ с МС. Возможно, это объясняется большей активностью воспалительного процесса при данной комбинации патологий и указывает на наличие связи между тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса, нарастанием МДА и снижением емкости антиоксидантной ферментной защиты.
Взаимосвязь клинико-лабораторных проявлений, состояния профиля пнтерлепкинов и параметров ПОЛ у больных с сочетанием ХОБЛ п МС.
При дисперсионном однофакторном анализе установлена зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, системное воспаление и параметрами ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС и сочетании ХОБЛ и МС. Выявлена зависимость показателя ОФВ| от абдоминального ожирения в рамках МС (г=-0,53, р<0,05) в группе с ХОБЛ и МС, так же зависимость от ИМТ (г=-0,3б, р=0,02) и от уровня СРБ (г=-0,37, р=0,01) при 3 стадии ХОБЛ; от уровня фибриногена (г=-0,57, р=0,005) при 3 стадии ХОБЛ. Индекс Тиффно зависел от ИМТ (г=-0,38, р=0,01) и уровня ЛПНП (г=-0,36, р=0,01).
Выявлены тесные взаимосвязи, свидетельствующие о том, что увеличение размеров ЛП происходит вследствие снижения ЖЕЛ (г=-0,7, р<0,05). Вследствие выраженной нагрузки на миокард при наличии дилатации происходит достоверное снижение ФВ у больных при сочетании ХОБЛ и МС, тесно взаимосвязанное с длительностью курения (г=-0,82,р<0,01) и с уровнем СРБ (г=-0,75, р<0,05). Выявлена взаимосвязь, свидетельствующая о том, что уровень ЛПВП коррелирует с частым обострением (г=-0,85,р<0,05). Выявлено, что уровень ЛПОНП
коррелирует с наличием абдоминального ожирения (г=0,7],р<0,01). Содержание ИЛ-б было тесно взаимосвязано с длительностью течения ХОБЛ (г=0,83, р<0,05) и с частотой обострений ХОБЛ (г= 0,69, р<0,05). Концентрация ФНО-а (медиатора ИР) была тесно связана с длительность нарушений углеводного обмена (г=0,99, р<0,01) и с ЖЕЛ (г=-0,31, р=0,04), а так же со стадией ХОБЛ (г=0,58, р=0,005). Уровень СРБ коррелировал с уровнем СРБ и ЛПНП (г=0,39, р=0,005) и уровнем триглицеридов (г=0,24б, р=0,0311). Была выявлена отрицательная корреляционная связь между МДА и активностью СОД (г=-0,58, р<0,05), и ГП (г=-0,88,р<0,05).
ВЫВОДЫ
1. Клиническая картина при наличии сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением распространенности тяжелого течения ХОБЛ с развитием тяжелой ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ, а также прогрессирующими нарушениями углеводного, липидного видов обмена.
2. Особенностью параметров функции внешнего дыхания является то, что у пациентов с ХОБЛ и МС при нормальной массе тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни. У пациентов с ХОБЛ и МС при избыточной массе тела и ожирении преобладает бронхитический вариант течения болезни.
3. Для стадии ремиссии ХОБЛ характерно сохранение активации процессов системного воспаления. Уровень провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания. При наличии сочетанной патологии (ХОБЛ и МС) отмечается достоверное увеличение провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена.
4. При ХОБЛ в стадию ремиссии, МС и их сочетании отмечена повышенная активность СРО, что приводит к накоплению продуктов ПОЛ в крови больных. При ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдается
снижение активности ферментов антиоксидантной защиты - СОД и ГП; при МС активность данных ферментов повышены, а при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС регистрируется снижение активности исследуемых ферментов.
5. Выявлена корреляционная связь между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.
Практические рекомендации.
1. Для клинической практики предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с проявлениями МС (абдоминальное ожирение, АГ, СД 2-го типа или НТГ, дислипидемия).
2. Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания -учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.
3. В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкчнов (ФНО-а, ИЛ-б и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП). Это оказывает влияние на программы лечения и прогноз заболевания и расширяет возможности врача к своевременному назначению адекватной антиоксидантной терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Киреев С.А., Рязанов A.C., Еременко H.H., Деменко Е.Г. ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом: особенности клинических проявлений и лабораторные показатели системного воспаления // Биомедицина, М, №4, 2010, с.40-45.
2. Рязанов А.С, Киреев С.А., Еременко H.H. Влияние индекса массы тела на параметры спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Биомедицина, М, №4,2010, с.119-121.
3. Киреев С.А., Рязанов A.C., Еременко H.H. Особенности клинического течения ХОБЛ при метаболическом синдроме: роль системного воспаления// Ожирение и метаболизм, М, 2,2010, с 46-48.
4. Киреев С.А., Рязанов A.C., Еременко H.H. Спирографические характеристики пациентов с ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела // Ожирение и метаболизм М, 3,2010, с.13-15.
5. Киреев С.А., Рязанов A.C., Еременко H.H. Активность антиоксидантных ферментов при ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета 2010. Приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), Волгоград, 2010, с.60-59.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АФК - активные формы кислорода
ГП - глютатионпероксидаза
дн - дыхательная недостаточность
ЖЕЛ - жизненная емкость легких
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ 6 и 8- интерлейкины б и 8
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ЛГ - легочная гипертензия
ЛП - левое предсердие
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
лпнп - липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
МДА - малоновый диальдегид
МС - метаболический синдром
НТГ - нарушенная толерантность к углеводам
ОФВ, - объем форсированного выдоха
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПЖ - правый желудочек
сод - супероксиддисмутаза
СРБ - С- реактивный белок
СРО - свободно-радикальное окисление
сд - сахарный диабет
тг - триглицериды
ФВ - фракция выброса
ФВД - функция внешнего дыхания
ФНО-а - фактора некроза опухоли а
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
Подписано в печать: 8.2.10
Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 765 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru
Оглавление диссертации Киреев, Сергей Анатольевич :: 2011 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1 • 1 • ХОБЛ как системное заболевание.
1 -2- Особенности патогенеза и проявлений ХОБЛ в сочетании с МС.
Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и МС.
1.4 Состояние процессов ПОЛ при ХОБЛ.
1.5. Состояние процессов ПОЛ при МС.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Объект исследования и его описание.
Лабораторные и инструментальные методы исследования.
2.3. Математико-статистические методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Особенности клинико-лабораторных проявлений у больных ХОБЛ в сочетании с МС.
3-2- Состояние профиля интерлейкинов у пациентов с сочетанием ХОБЛ и МС.
Показатели ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС, а также при сочетании ХОБЛ и МС.
Взаимосвязь клинико-лабораторных проявлении, состояния профиля интерлейкинов и параметров * ПОЛ у больных с сочетанием ХОБЛ и МС.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Киреев, Сергей Анатольевич, автореферат
Актуальность темы.
В современном обществе ХОБЛ наряду с АГ, ИБС и СД составляют ведущую группу хронических заболеваний: на их долю приходится более 30% среди всех других форм патологии человека [33]. ХОБЛ ВОЗ относит к группе заболеваний с высоким уровнем социального бремени [9, 31,32,33, 91, 105] и согласно прогнозам экспертов, к 2020 году ХОБЛ выйдет на 3-е место среди всех причин смерти [9, 91, 105].
Неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ связан с особым вариантом воспаления, которое плохо поддается контролю и имеет черты системного процесса. При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови даже в период клинической ремиссии [39, 85, 106, 116] и угнетение синтеза противовоспалительных соединений [8, 57, 60, 63, 75, 78, 121, 128, 133].
Известно, что ткань легких, как ни один орган, в избытке содержит ненасыщенные жирные кислоты, являющиеся субстратом ПОЛ. Прямое влияние оксидантов табачного дыма [24, 31, 60, 70, 80, 84,, 99, 124] и активация фагоцитарной активности под воздействием микроорганизмов и. различных поллютантов при ХОБЛ еще больше увеличивает выделение АФК, запускающих процессы СРО [44, 84, 86, 107].
Кроме того, хроническое воспаление, как один из механизмов патогенеза ХОБЛ, вносит свою долю в инициацию процессов ПОЛ. В воспалительном процессе наибольшее значение придается фагоцитирующим клеткам (нейтрофилам, макрофагам, эозинофилам), которые обладают мощными специализированными системами генерации АФК. Стимулированный фагоцит продуцирует супероксиды, которые образуют перекиси и могут сами принимать участие в модификации макромолекул.
Ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого или среднетяжелого течения является не ДН, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые заболевания - ИБС, АГ, являющиеся компонентами МС [5,32,33,40, 54, 68, 119].
В индустриальных странах распространённость МС среди населения старше 30 лет составляет 10-20 %, в США— 25 % [35]. Ранее считалось, что МС — это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако проведённые под эгидой Американской Ассоциации Диабета обследование свидетельствует о том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодёжи. Так по данным учёных из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2 до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона [35].
В современной клинической практике все чаще можно встретить больных, имеющих три заболевания - СД, ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ. Совокупность этих трех социально значимых заболеваний отражает этап новых болезней наступившего века [33, 94].
Таким образом, МС, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [94, 104].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить особенности клинического течения, лабораторных проявлений системного воспаления (провоспалительных цитокинов - ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а), параметров ПОЛ (МДА, кинетики его накопления, активности СОД, ГП) при сочетании ХОБЛ и метаболического синдрома в зависимости от ИМТ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИ:
1. Изучить особенности клинико-лабораторных параметров у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС.
2. Изучить особенности показателей ФВД у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ.
3. Исследование уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и С-реактивного белка, фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, и в сочетании ХОБЛ (ремиссия) и МС в зависимости от ИМТ.
4. Изучить состояние ПОЛ (фоновые значения МДА, кинетику его накопления) и антиоксидантной защиты (активность СОД и ГП) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в стадии ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, МС и сочетании ХОБЛ с МС.
5. Провести корреляцию между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ.
Научная новизна.
Впервые были изучены особенности клинико-лабораторных показателей у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ. Впервые показана зависимость инструментальных показателей от ИМТ у больных ХОБЛ в сочетании с МС.
Новизна исследования состоит в том, что впервые проведено сравнительное изучение активности системы провоспалительных цитокинов
ФНО- а и ИЛ-6, ИЛ-8) в сравнении с изучением уровня СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии, а так же при сочетании ХОБЛ и МС.
В нашей работе при исследовании параметров ПОЛ мы впервые дополнительно оценили емкость АО ферментов по показателям лаг-фазы (накопления МДА при 20-минутной инкубации), подобных исследований у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и МС в литературе мы не встретили.
Впервые проведена корреляционная зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, ИМТ, системное воспаление и активность ПОЛ.
Практическая значимость.
Для практического здравоохранения представлены данные о клинических особенностях и взаимоотягощающем влиянии сочетанной патологии ХОБЛ и МС.
Представлены данные о влиянии ИМТ на показатели функции внешнего дыхания на течение ХОБЛ в сочетании с МС.
Предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с МС (абдоминальное ожирение, СД 2-го типа или НТГ,. дислипидемия).
Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.
В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкинов (ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП).
Апробация работы.
Материалы исследований представлены и обсуждены на: II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (20-21 октября 2010 года, г. Москва), на II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (сентябрь 2010, г. Волгоград).
Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова, ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 4 подглав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 134 источника, из них отечественной - 36 и зарубежной — 98 источников, за последние 5 лет более 62%.
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов ХОБЛ с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела"
выводы.
1. Клиническая картина при наличии сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением распространенности тяжелого течения ХОБЛ с развитием тяжелой ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ, а также прогрессирующими нарушениями углеводного, липидного видов обмена.
2. Особенностью параметров функции внешнего дыхания является то, что у пациентов с ХОБЛ и МС при нормальной массе тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни. У пациентов с ХОБЛ и МС при избыточной массе тела и ожирении преобладает бронхитический вариант течения болезни.
3. Для стадии ремиссии ХОБЛ характерно сохранение активации процессов системного воспаления. Уровень провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания. При наличии сочетанной патологии (ХОБЛ и МС) отмечается достоверное увеличение провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена.
4. При ХОБЛ в стадию ремиссии, МС и их сочетании отмечена повышенная активность СРО, что приводит к накоплению продуктов ПОЛ в крови больных. При ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдается снижение активности ферментов антиоксидантной защиты - СОД и ГП; при МС активность данных ферментов повышены, а при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС регистрируется снижение активности исследуемых ферментов.
5. Выявлена корреляционная связь между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Киреев, Сергей Анатольевич
1. Авдеев С.Н., Хроническая дыхательная недостаточность \\ Consilium medicum/ 2004. - №4.- С. 263-269.
2. Адашева Т.В., Задионченко B.C., Мациевич М.В., Ли В.В., Шилова A.B., Федорова И.В. Артериальная гипертония и ХОБЛ -рациональный выбор терапии // www.nnj.ru
3. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа. РМЖ, 2001, 1: 9-33.
4. Бархатова Д.А. Системное воспаление и состояние нутритивного статуса при хронической обструктивной болезни легких // Дисс. На соиск. Уч. Ст. к.м.н., Владивосток, 2009, с. 16
5. Березин А. Е. Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярный риск // Украинский медицинский журнал «Часопис», №2 (70), III-IV, 2009.
6. Бердникова Н.Г. Патогенетически-обоснованные пути профилактической коррекции обострения хронической обструктивной болезни легких // 2006, №29 http://www.nnj.ru/
7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // // РМЖ -2001, №2, с.56-60.
8. Воронкова О.О. Состояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамикаих на фоне лечения бронхолитическими средствами // Дисс.насоиск уч. Ст. к.м.н., М., 2006, 112с.
9. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ // NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH National Heart, Lung? And Blood Institute (Updated 2003).
10. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая\ ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаления. Том2, №3, 2003, стр.26-35.
11. Лазарева Н.Б., Цой А.Н., Архипов В.В. Роль Симбикорта в фармакотерапии ХОБЛ // 2008 г, том 16, № 2 http://www.rmj.ru/
12. Мадаева И.М., Петрова В.А., Колесникова Л.И., Шевырталова О.Н. Синдром обструктивного апноэ / гипопноэ сна и перекисное окисление липидов // МОО "Российское респираторное общество", Журнал «Пульмонология», 2009. выпуск 2.
13. Мирзоева П.Ф. Особенности течения метаболического синдрома с проявлением желчнокаменной болезни // Дисс. на соиск. Уч. Ст. к.м.н., Душанбе 2007, с.28
14. Миронова Г.Е., Васильев Е.П., Величковский Б.Т. Антиокислительная терапия хронической обструктивной болезни легких в условиях Крайнего Севера // МОО "Российское респираторное общество", Журнал «Пульмонология», 2008. выпуск 1.
15. Новиков А.К. Уровень активных форм кислорода в венозной крови у пациентов с обструктивными заболеваниями легких как критерийэффективности проводимой фармакотерапии // Автореф.дисс. насоиск. уч. ст. к.м.н., М., 2009 г., с. 26.
16. Неклюдова Г.В. Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим легочным фиброзом // Дисс. на соиск. Уч. ст. д. м. н., М, 2010, с.
17. Полунина О.С. Особенности диагностики и течения неспецифических заболеваний легких и плевры у пожилых // Автореф. на соиск. Уч. Ст. Д.м.н., Волгоград 2007,с.44.
18. Попова Т.П. Свободнорадикальные процессы в крови и структурноVфункциональное состояние мембран эритроцитов при метаболическомсиндроме // Автореф.дисс. на соиск. уч. ст. к.м.н., Ростов-на-Дону,2009, с. 26.
19. Попова Т.Н. Особенности клинико-лабораторных проявлений и нутритивного статуса у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Автореф. .Дисс. на соиск. Уч. Ст. к.м.н., Тюмень -2009, с. 22.
20. Прозорова Г.Г., Волкорезов И. А., Пашкова О.В. Особенности клинического течения ХОБЛ: роль системного воспаления//Прикладные информационные аспекты медицины, Т. 12, №1.2009.
21. Ракита Д.Д Влияние курения на течение ХОБЛ // Дисс.на соиск уч.
22. Ст. к.м.н., Рязань, 2004, 124с.
23. Ракита Д.Р. Свободно-радикальный статус в клинике внутреннихболезней и возможности его коррекции, // Дисс.на соиск уч. Ст.д.м.н., Рязань, 1999, 499с.
24. Синдром «X» "Метаболический синдром" (Состояние высокого риска) / (Методические рекомендации), М., 2005, с.39 // http://promedec.narod.ru/
25. Соколова С.Ю. Клинические, иммунологические и бактериологические проявления хронической обструктивной болезнилегких на фоне ожирения // Дисс.на соиск уч. Ст. к.м.н., Самара,2007, 162с.
26. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ // АтмосферА. Пульмонология и аллергология 1 *2002
27. Сюрин С.А., Никанов А.Н., Рочева И.И., Панычев Д.В. Состояние процессов перекисного окисления липидов при хроническом бронхите и хронической обструктивной болезни легких // «Экология человека», 2007, №4, с. 13-16.
28. Федорова Т. А. Хроническое легочное сердце \\ Хроническая обструктивная болезнь легких\ Под. Ред. Чучалина А.Г. -М., :ЗАО «Издательство БИНОМ», 2000. С. 192-216.
29. Чучалин А.Г., Сахарова Г.М., Антонов Н.С., и др. Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика ХОБЛ, вызванной курением табака//М, 2003, с. 42
30. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания Часть I. ХОБЛ и поражения сердечнососудистой системы // 2008, том 16, № 2, http://www.raij.ru/
31. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть II. ХОБЛ и некардиальные поражения // 2008, №5, http://www.rmj.ru.
32. Шилов A.M., Мельник М.В., Осия А.О., Свиридова А.Ю., Грязнов Д.А. Роль дефицита магния в патогенезе метаболического синдрома // http://www.rmj.ru.
33. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома'Упособие под редакцией Оганова Р. Г., Мамедова М. Н.- М.: Медицинская книга. 2007.
34. Шурыгин И.А. Мониторинг дыхания: пульсоксиметрия, капнография, оксиметрия.— СПб.: "Невский Диалект"; М.: "Издательство БИНОМ", 2000.- 301 с.
35. Цой А.Н., Архипов В.В. Доказательная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких. Consilium Medicum. Том 04/N 9/2002.
36. Agusti A. Thomas a. Neff lecture. Chronic obstructive pulmonary disease: a systemic disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2006; 3(6): 478-481.
37. Agusti A.G. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005; 2(4): 367-370.
38. Antonelli-Incalzi R., Fuso L., De Rosa M. et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 1997; 10(12): 2794-2800.
39. Appleton S., Smith B.,Veale A., Bara A. Long-acting (32-agoniists for chronic obstructive pulmonary disease.(Cochran Review). In.The Cochran Library.// Issue. 2001-№4- Oxford Update Software.
40. Balasubramanian V.P., Varkey B. Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs. Curr. Opin. Pulm. Med., 2006; 12(2): 106-112.
41. Barnes P.J., Cosio M.G. (2004) Characterization of T lymphocytes in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS Med., 1(1): e20.
42. Barreiro E., de la Puente В., Minguella J. et al. Oxidative stress and respiratory muscle dysfunction in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2005; 171(10): 1116-1124.
43. Barzilay J.I., Abraham L., Heckbert S.R. etal. The relation of markers of inflammation to the development of glucose disorders in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Diabetes, 2001; 50(10): 2384-2389.
44. Beauchamp C.,Fridovich I. Superoxide dismutase: improved assays and an assay applicable to acrylamide gels // Anal.Biochem. — 1971-Vol.44.- №1, P. 276-287.
45. Beeh KM, Beier J, Kommann O, Mander A, Buhl R. Long-term repeatability of induced sputum cells and inflammatory markers in stable, moderately severe COPD. Chest 2003; 123:778-83.
46. Begin P. Grassino A. Inspiratory muscle dysfunction and chronic hypercapnia in chronic obstructive pulmonary disease // Am. Rev/Respir. Dis/-1991-Vol.143.-p. 905-912.
47. Ben-Zaken Cohen S., Paré P.D., Man S.F., Sin D.D. The growing burden of chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer in women: examining sex differences in cigarette smoke metabolism. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 176(2): 113-120.
48. Boyd C.M., Darer J., Boult C. et al. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for pay for performance. JAMA, 2005; 294(6): 716-724.
49. Brody J.S., Spira A. State of the art. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation, and lung cancer. Proc. Am. Thorac. Soc., 2006; 3(6): 535537.
50. Broekhuizen R., Vernooy J.H., Schols A.M. et al. Leptin as local inflammatory marker in COPD. Respir. Med., 2005; 99(1): 70-74.
51. CharlsonM., Charlson R.E., Briggs W., Hollenberg J. Can disease management target patients most likely to generate high costs? The impact of comorbidity. J. Gen. Intern. Med., 2007; 22(4): 464-469.
52. Dahlstrom U. Frequent non-cardiac comorbidities in patients with chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2005; 7(3): 309-316.
53. Di Fazio I., Franzoni S., Frisoni G.B. et al. Predictive role of single diseases and their combination on recovery of balance and gait in disabled elderly patients. J. Am. Med. Dir. Assoc., 2006; 7(4): 208-211.
54. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, Balbo P, Vecchio C, Maestrelli P, et al. Severity of airflow limitation is associated with severity of airway inflammation in smokers. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:127785.
55. Epping-Jordan J.E., Galea G., Tukuitonga C., BeagleholeR. Preventing chronic diseases: taking stepwise action. Lancet, 2005; 366(9497): 16671671.
56. Fabbri L.M., Ferrari R. Chronic disease in the elderly: back to the future of internal medicine. Breathe, 2006; 3(1): 40^19.
57. Finkelstein R, Fräser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1666-72.
58. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. // Torax. 2004 Jul; 59 (7): 574-80.
59. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005; 112(17): 2735-2752.
60. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N. Engl. J. Med., 2005; 352(16): 1685-1695.
61. Hogg J.C. Infection and COPD. Exp. Lung Res., 2005; 3 l(Suppl. 1): 72-73.
62. Holguin F., Folch E., Redd S.C., Mannino D.M. Comorbidity and mortality in COPD-related hospitalizations in the United States, 1979 to 2001. Chest, 2005; 128(4): 2005-2011.
63. Horton R. The neglected epidemic of chronic disease. Lancet, 2005; 366(9496): 1514.
64. Huttunen R., Laine J., Lumio J. et al. Obesity and smoking are factors associated with poor prognosis in patients with bacteraemia. BMC Infect. Dis., 2007; 7: 13.
65. Jelic S., Le Jemtel T.H. Diagnostic usefulness of B-Type natriuretic peptide and functional consequences of muscle alterations in COPD and chronic heart failure. Chest, 2006; 130(4): 1220-1230.
66. Jensen H.H., Godtfredsen N.S., Lange P., Vestbo J. Potential misclassification of causes of death from COPD. Eur. Respir. J., 2006; 28(4): 781-785.
67. John M., Hoernig S., Doehner W., Okonko D.D., Witt C., Anker S.D. Anemia and inflammation in COPD. Chest, 2005; 127(3): 825-829.
68. Jorgensen N.R., Schwarz P., Holme I. et al. The prevalence of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross sectional study. Respir. Med., 2007; 101(1): 177-185.
69. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4.
70. Kriegsman D.M., Deeg D.J., Stalman W.A. Comorbidity of somatic chronic diseases and decline in physical functioning: the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J. Clin. Epidemiol., 2004; 57(1): 55-65.
71. Kunik M.E., Roundy K., Veazey C. et al. Surprisingly high prevalence of anxiety and depression in chronic breathing disorders. Chest, 2005; 127(4): 1205-1211.
72. Lacoste JY, Bousquet J, Chanez P, Van Vyve T, Simony-Lafontaine J, Lequeu N, et al. Eosinophilic and neu-trophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol 1993; 92:537-48.
73. Le Jemtel T.H., Padeletti M., Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 2007; 49(2): 171-180.
74. Lee S.H., Goswami S., Grudo A. et al. Antielastin autoimmunity in tobacco smoking-induced emphysema. Nat. Med., 2007; 13(5): 567-569.
75. Litonjua A.A., Lazarus R., Sparrow D. et al. Lung function in type 2 diabetes: the Normative Aging Study. Respir. Med., 2005; 99(12): 1583— 1590.
76. Lopez A.D., Mathers C.D., Ezzati M. et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet, 2006; 367(3524): 1747-1757.
77. MacCallum P.K. Markers of hemostasis and systemic inflammation in heart disease and atherosclerosis in smokers. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005; 2(1): 34-43.
78. MacNee W. Oxidants and COPD. Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy, 2005; 4(6): 627-641.
79. MacNee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005; 2(4): 258-266.
80. MacNee W. Pulmonary and systemic oxidant/antioxidant imbalance in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005; 2(1): 50-60.
81. Mai H. Prevalence and diagnosis of severe pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Curr. Opin. Pulm. Med., 2007; 13(2): 114-119.
82. Mallia P., Johnston S.L. How viral infections cause exacerbation of airway diseases. Chest, 2006; 130(4): 1203-1210.
83. Mannino D.M., BuistA.S. Global burden of COPD:' risk factors, prevalence, and future trends. Lancet, 2007; 370(9589): 765-773.
84. Mannino D.M., Davis K.J. Lung function decline and outcomes in an elderly population. Thorax, 2006; 61(6): 472-477.
85. Mannino D.M., Doherty D.E., Sonia BuistA. Global Initiative on Obstructive Lung Disease (GOLD) classification of lung disease andtmortality: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Respir. Med., 2006; 100(1): 115-122.
86. Mannino D.M., Thorn D., Swensen A., Holguin F. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in COPD. Eur. Respir. J., 2008; 32(4): 962-969.
87. Mannino D.M., Watt G., Hole D. etal. The natural history of chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 2006; 27(3): 627-643.
88. Marquis K., Maltais F., Duguay V. et al. The metabolic syndrome in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Cardiopulm. Rehabil., 2005; 25(4): 226-232.
89. McGarvey L.P., John M., Anderson J.A. et al.; TORCH Clinical Endpoint Committee Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax, 2007; 62(5): 411415.
90. MillsPR, Davies RJ. Devalia JL. Airway epithelial cell, cytokines, and pollutants.// Am J Respir Crit Care Med 1999,160: S38-43.
91. MioT, Romberger DJ, Thompson AB, ET AL, Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells // Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1770-1776.
92. MorleyJ.E., Thomas D.R., Wilson M.M. Cachexia: pathophysiology and clinical relevance. Am. J. Clin. Nutr., 2006; 83(4): 735-743.
93. Omori H., Nakashima R., Otsuka N. et al. Emphysema detected by lung cancer screening with low-dose spiral CT: prevalence, and correlation withsmoking habits and pulmonary function in Japanese male subjects. Respirology, 2006; 11(2): 205-210.
94. O'Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+ T lymphocytes with FEV,. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:852-7.
95. Paglia D.E., Valentine W.W. Studies on the guantitative and gualitative characterization eritrocyte glutathione peroxidase // J. Lab. Clin.Med.-1967- Vol.70.-P. 158-169.
96. Parameswaran K., Todd D.C., Soth M. Altered respiratory physiology in obesity. Can. Respir. J., 2006; 13(4): 203-210.
97. Peleman RA, Rytila PH, Kips JC, Joos GF, Pauwels RA. The cellular composition of induced sputum in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 13:839-43.
98. Poulain M., Doucet M., Major G.C. et al. The effect of obesity on chronic respiratory diseases: pathophysiology and therapeutic strategies. CMAJ, 2006; 174(9): 1293-1299.
99. Rabinovich R.A., Figueras M., Ardite E. et al. Increased tumour necrosis factor-alpha plasma levels during moderate-intensity exercise in COPD patients. Eur. Respir. J., 2003; 21(5): 789-794.
100. ReidM.B., Li Y.P. Tumor necrosis factor-alpha and muscle wasting: a cellular perspective. Respir. Res., 2001; 2(5): 269-272.
101. Report of the Medical Research Council Working Party, 1981
102. Roussos C., Respiratory muscle and ventilatore failure // Chest. -1990.-Vol.97- P. 89S-96S.
103. Rutten F.H., Cramer M.J., Lammers J.W. et al. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: an ignored combination? Eur. J. Heart Fail., 2006; 8(7): 706-711.
104. SabitR., Bolton C.E., Edwards P.H. etal. Arterial stiffness and osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2007; 175(12): 1259-1265.
105. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp CE, et al. CD8+ T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:822-6.
106. SchraederC., Dworak D., Stoll J.F. etal. Managing elders with comorbidities. J. Ambul. Care Manage., 2005; 28(3): 201-209.
107. Sevenoaks M.J., StockleyR.A. Chronic Obstructive Pulmonaiy Disease, inflammation and co-morbidity— a common inflammatory phenotype? Respir. Res., 2006; 7: 70.
108. SidneyS., Sorel M., Quesenberry C.P. Jr etal. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. Chest, 2005; 128(4): 2068-2075.
109. Sin D.D., Anthonisen N.R., Soriano J.B., Agusti A.G. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur. Respir. J., 2006; 28(6): 1245-1257.
110. Sin D.D., Man S.F. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Proc. Am. Thorac. Soc., 2005; 2(1): 8-11.
111. Steven M. Opal, MD and Vera A. DePalo, MD. Anti-Inflammatory Cytokines.//CHEST 117: 1162-1172,2000.
112. Stockley RA. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. Chest 2002; 121:151 S-155S.
113. Strong K., Mathers C., Epping-Jordan J., Beaglehole R. Preventing chronic, disease: a priority for global health. Int. J. Epidemiol., 2006; 35(2): 492494.
114. Takeyama K., Jung B, Shim JJ et al. Activation of epidermal growth factor receptors is responsible for mucin synthesis induced by Cigarette smoke // Am J Physiol 2001;280: L165-172.
115. Tappel A. L., Zalkin H. Lipide peroxidation in isolated mitochondria // Arch.Biochem. 1959-Vol.80.- №2, P. 326-332.
116. Tisdale M.J. Biology of cachexia. J. Natl. Cancer Inst., 1997, 89(23): 1763-1773.
117. The Bender MedSystems//Catalog 2002/2003.
118. Veeramachaneni S.B., Sethi S. Pathogenesis of bacterial exacerbations of COPD. COPD, 2006; 3(2): 109-115.
119. Walker C.G., Zariwala M.G., Holness M.J., Sugden M.C. Diet, obesity and diabetes: a current update. Clin. Sci. (Lond.), 2007; 112(2): 93-111.
120. WangP.S., Avorn J., Brookhart M.A. etal. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension, 2005; 46(2): 273-279.
121. W.I. de Boer, PhD. Cytokines and therapy in COPD // CHEST 121/5/May, 2002.
122. Young R.P., Hopkins R., Eaton T.E. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes. Eur. Respir. J., 2007; 30(4): 616-622.