Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Особенности клинического течения хронического бронхита у ликвидаторов аварии на ЧАЭС и эффективность длительного применения N-ацетилцистеина в их комплексном лечении

Г'-, сНа правах рукописи

АММОСОВА СВЕТЛАНА ПЕТРОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА У ЛИКВИДА ТОРОВ АВАРИИ НА ЧАЭС И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ N - АЦЕТИЛЦИСТЕИНА В ИХ КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ

14.00.43 - Пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва - 1998

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте пульмонологии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель

кандидат медицинских наук И.Д. Копылев

Научный консультант

академик РАМН, доктор медицинских наук профессор А.Г. Чучалин Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор J1.M. Клячкин доктор медицинских наук, профессор Б.Я. Барт

Ведущая организация — Московский областной Научно-

исследовательский консультативный институт

Зашита состоится «_»_1998 г. в «_»

часов на заседании Диссертационного Совета Д.084.59.01 при Научно-исследовательском институте пульмонологии МЗ РФ (105077, Москва 11 -я Парковая улица, 32/61).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ пульмонологии МЗ РФ.

Автореферат разослан «_»_ 1998 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук

О.С. Васильева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы хронический бронхит у участников ликвидации аварии на ЧАЭС стал одним из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания ( Чучалин А.Г., 19%, Чучалин А.Г.,Черняев А.Л., Вуазен К., 1998, Бирюков А.П. и соавт., 1998). Рост числа ликвидаторов, страдающих хроническим бронхитом, более тяжелое течение заболевания, раннее развитие осложнений и ранняя инвалидизация больных определяют необходимость продолжения изучения особенностей течения хронического бронхита у ликвидаторов и разработки (оптимизации) эффективных способов лечения.

Исследовательской группой НИИ пульмонологии МЗ РФ за период с 1993 г. по 1995 г. была изучена патогенетическая роль ингаляции радиационной пыли в формировании патологии органов дыхания у ликвидаторов аварии, определены основные особенности течения хронического бронхита через 6-7 лет после аварии, разработаны основы лечения, центральным звеном которого является программный лечебный бронхоальвеолярный лаваж.

При годичном мониторировании участников аварии, прошедших предложенное лечение, выявлена его эффективность. У больных отмечено снижение интенсивности клинических проявлений хронического бронхита, сокращение частоты обострений заболевания, возрастание показателей бронхиальной проходимости и сокращение процента альвеолярных макрофагов, содержащих частицы чернобыльской пыли (Татарский А.Р., Марачева A.B., 1993).

Однако и после лечения у ликвидаторов сохранились нарушения му ко ц и л и ар кого клиренса, осталась большая доля альвеолярных макрофагов с частицами пыли, сохранилась достоверно высокой активность окислительных процессов в легких(Бизкжин A.B. и соавт., 1993, Марачева А.В, 1993). Возникла необходимость коррекции проводимого лечения. Для устранения сохраняющихся

изменений был выбран N - ацетилцистеин, препарат с выраженным муколитическим действием, являющийся стимулятором синтеза сурфактанта, активным антиоксидантом, неспецифическим иммунокорректором гуморального иммунитета и, наконец, использующийся в качестве антидота при отравлении солями тяжелых металлов (Машковский М.Д., 1993, Кубышкин A.B. и соавт., 1993, Riise G.G., 1994, Keogh J.P., 1994).

Цель исследования.

Изучить особенности клинического течения хронического бронхита у ликвидаторов через 10 лет после аварии на ЧАЭС и оценить эффективность длительного применения N - ацетилцистеина в их комплексном лечении. Задачи исследования:

1. Выявить особенности течения хронического бронхита у ликвидаторов через 10 лет после аварии.

2. Изучить клиническую эффективность длительной терапии N -ацетилцистеином и изменения показателей функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких на фоне лечения.

3. Оценить динамику лабораторных показателей в процессе длительного лечения N - ацетилцистеином ликвидаторов.

4. Изучить эндоскопические, патоморфологические и цитологические изменения в слизистой бронхов в процессе лечения.

5. Изучить изменения активности перекисного окисления липидов (МДА) и концентрации ионов Са2+ в альвеолярных макрофагах и супернатанте бронхЬальвеолярного смыва в процессе терапии N-ацетилцистеином.

Научная новизна. В работе показаны впервые выявленные через 10 лет после аварии на ЧАЭС особенности течения хронического бронхита у ликвидаторов катастрофы. Хронический бронхит у ликвидаторов характеризуется более тяжелым течением, что подтверждается интенсивными клиническими проявлениями,

частыми затяжными рецидивами, ранним развитием осложнений и ранней инвалидизацией больных.

Его функциональными и морфологическими особенностями являются:

- интенсивные рентгенологические признаки пневмосклероза по интерстициальному типу в базальных отделах легких;

- изолированное снижение удельной диффузии легких;

- развитие склеротических изменений в слизистой бронхов в сочетании с интерстициальным фиброзом легких разной степени выраженности;

- высокий уровень химических элементов, входивших в состав чернобыльской пыли, в супернатанте и в альвеолярных макрофагах с инородными включениями бронхоальвеолярного смыва;

-высокий уровень перекисного окисления липидов и концентрация ионов Са2" в альвеолярных макрофагах и супернатанте бронхоальвеолярного смыва;

- повышенные показатели сывороточного ^ Е.

Впервые в комплексном лечении хронического бронхита с интерстициальными изменениями у ликвидаторов применен N -ацетилцистеин в течение года. Показано, что у больных значительно уменьшились трудности в откашливании мокроты, достоверно уменьшилась доля альвеолярных макрофагов с инородными включениями, содержащими элементы чернобыльской пыли, значимо снизились высокие уровни показателей перекисного окисления липидов и концентрации ионов Са2г в клетках и супернатанте бронхоальвеолярного смыва за счет выраженного антиоксидантного действия N - ацетилцистеина.

Практическая значимость. Разработана программа лечения пероратьным М-ацетилцистеином хронического- бронхита у ликвидаторов аварии на ЧАЭС. Использование данной программы в комплексном лечении хронического бронхита у ликвидаторов позволяет значительно улучшить течение и прогноз болезни

Внедрение в практику. Программа лечения пероральным N - ацетилцистеином ликвидаторов аварии на ЧАЭС с хроническим бронхитом внедрена в терапевтическом отделении (на базе городской клинической больницы № 57) терапевтического корпуса № 11 ЦКБ Медицинского Центра Управления делами Президента РФ и в отделении профпатологии МОНИКИ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научных сессиях НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (г. Москва, январь 1997 г., февраль 1998 г.), на совместной конференции НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ и реабилитационного центра Рязанской области (санаторий «Сосновый бор», февраль 1997 г.), на седьмом и восьмом национальных конгрессах по болезням органов дыхания (г. Москва, июль 1997 г., октябрь 1998 г.), на международных конгрессах (г. Берлин, сентябрь 1997 г.; г. Лондон, ноябрь 1997 г.; Флоренция, октябрь 1997 г.; март 1998 г.); на научно-практической конференции, посвященной 12-й годовщине со дня Чернобыльской трагедии (г. Москва, МОНИКИ, апрель 1998 г.).

Апробация работы состоялась на заседании Ученого Совета НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (г. Москва, 14 сентября 1998 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных

работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

Работа иллюстрирована 28 таблицами, 7 схемами, 10 рисунками. Список литературы содержит наименования 242 работ, в том числе 113 отечественных и 129 зарубежных авторов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Через 10 лет после аварии ликвидаторы страдают хроническим бронхитом с более тяжелым клиническим течением, особенностями которого являются: развитие склеротических изменений в стенке крупных (хрящевых) бронхов и интерстициальной ткани легких, что сочетается с персистенцией элементов чернобыльской пыли и высокой активностью перекисного окисления липидов в легких.

2. Длительная терапия N - ацетилцистеином позволяет значительно облегчить течение хронического бронхита у участников аварии за счет улучшения мукоцилиарного клиренса, элиминации компонентов чернобыльской пыли из дыхательных путей и уменьшения активности перекисного окисления* липидов в структурах легочной ткани.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для проведения исследования была отобрана группа из 25 ликвидаторов из г. Владимира и. Владимирской области (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика ликвидаторов

Показатели Ликвидаторы

Число пациентов 25

Возраст, годы 40,8 ± 2,4

Курение 21

Стаж курения, годы 19,8 ± 5,1

Срок пребывания на ЧАЭС, сутки 91,4 ±6,8

Официально зарегистрированная доза 17,5 ±4,6

облучения, бэр

Виды выполняемых работ:

- строительство 8 (32%)

- уборочные работы +

- снятие и захоронение грунта 7 (28%)

- прокладка железной дороги 9 ( 36%)

- дегазация и дезактивация техники 1 (4% )

Место работы:

- 4-й реактор 8 (32%)

- промплощадка 7 (28%)

-3,5,6 блоки 9 ( 36%)

- 3-х километровая зона 1 (4% )

Критерии отбора ликвидаторов в исследование:

• работа на чернобыльской станции в 1986 - 1987 годах не менее одного месяца и выполнение работ в условиях выраженной запыленности;

• наличие у ликвидаторов на станции симптомов острого ингаляционного поражения дыхательных путей;

• отсутствие хронического бронхита и профессиональных вредностей до участия в ликвидации аварии;

• возникновение хронического бронхита после участия в ликвидации аварии на ЧАЭС;

• возраст: от 30 до 49 лет; курильщики со стажем более 15 лет;

• отсутствие противопоказаний для фибробронхоскопии, бронхоальвеолярного лаважа;

• отсутствие противопоказаний для применения N - ацетилцистеина.

В группу сравнения включены 10 мужчин, страдавших хроническим бронхитом, длительно курящие и не имеющие контактов с источниками радиации и профессиональными вредностями.

Группы больных были сопоставимы по возрасту, стажу курения, характеру трудовой деятельности, давности бронхолегочной патологии ( табл. 2 ).

Таблица 2

Биографическая характеристика обследуемых больных

Показатели Группа ликвидаторов п=25 Группа сравнения п=10 Р

фаст, годы 40,8 ± 2,4 45,1 ±0,3 Р > 0,05

зение 21 10

1Ж курения, годы 19,8 ±5,1 22,1 ±3,7 Р > 0,05

эфессия: водители слесари стропальщики 15(60%) 6 (24%) ..... 4 ( 16%) 6 (60%) 3 (30%) 1 ( 10%)

здолжительность бронхита, ы .6,0 ±0,4 5,6 ± 0,6 Р > 0,05

эмы хронического бронхита: гнойный гнойно - обструктивный обструктивный н еоостру кт и в н ы й 10(40%) 10(40%) 1 (4% ) 4(16%) 3 (30% ) 1 ( 10%) 4 (40%) 2 (20%) .

о

Пациентам обеих групп проводилось стандартное клиничес обследование; рентгенографическое исследование органов грудной кле" исследование показателей функции внешнего дыхания, диффузион способности легких; бронхологическое исследование с бронхиапьны бронхоальвеолярным смывом, биопсией слизистой бронхиального дере! трансбронхиальной биопсией легких; исследование уровня перекиси окисления липидов (МДА) и концентрации ионов Са2+ в альвеоляр макрофагах и супернатанте бронхоальвеолярного cmi микробиологическое исследование мокроты, определение титров анп сыворотки крови к пневмотропным и атипичным возбудите; определение уровней иммуноглобулинов сыворотки крови.

Оценка выраженности клинических проявлений хронического бронхита проводилась полуколичественным методом в системе баллов, а тяжесть заболевания - их суммой. Кроме того учитывалась длительность каждого обострения и частота обострений за год.

Исследование функции внешнего дыхания проводилось с использованием спирометра Flowscrreen фирмы «Jaeger» (Германия) утром натощак. Анализировались следующие основные показатели: объем форсированного выдоха за 1 секунду (FEV,), пиковый экспираторный поток (PEF), форсированные экспираторные потоки на уровне средних и мелких бронхов (MEF50, MEF2s), форсированный среднеэкспираторный поток (MMEF15/75). Полученные результаты оценивали в процентном отношении к должным величинам.

Измерение диффузионной способности легких проводилось в бодикамере методом одиночного вдоха с применением инфракрасного датчика и специально разработанного программного обеспечения для обработки полученных данных (Модель 2200, Sensor Medics Corp.).

Фибробронхоскопия выполнялась всем больным, не имевшим противопоказаний. Использовалось два вида бронхоскопов фирмы «Olympus» (Япония): фибробронхоскоп BF-2T10 - для проведения

диагностической бронхоскопии, фибробронхоскоп BF-P20D - для выполнения диагностического и лечебного бронхоальвеолярного лаважа и взятия биопсии слизистой оболочки бронхов и трансбронхиальной биопсии легких.

Забор бронхиального и бронхоальвеолярного смыва

осуществляли по стандартной методике (ERS recomendation in BAL investigation 1998 г.), изучали аспирированную жидкость. Первая порция (бронхиальный смыв) исследовалась на микрофлору и на определение степени воспалительного процесса в бронхиальном дереве. Материал (супернатант и взвесь клеток) 2-5 порций изучали при помощи световой и, электронной микроскопии, методами рентгеноспектрального и рентгенофлуоресцентного микроанализа.

Цитологическое исследование бронхоальвеолярного смыва:

пробирочным методом в камере Горяева проводили подсчет абсолютного числа клеток в 1,0 мл (цитоз) и определяли их жизнеспособность (в 0,1 % растворе трепанового синего и эозина). Клеточный осадок ресуспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенкса или 199 культуральной среде и доводили до концентрации клеточной взвеси 2 х 106 /мл. Из 0,1 мл клеточной взвеси готовили мазки. В мазках, окрашенных по Романовскому -Гимзе, подсчитывали процентное содержание альвеолярных макрофагов, нейтрофияов, лимфоцитов, эозинофилов. Кроме того, учитывали содержание альвеолярных макрофагов с полигональными инородными включениями в цитоплазме размером до 1 мкм, а также процент малых (до 10 мкм в диаметре), средних (от 10 до 15 мкм в диаметре) и больших (более \5 мкм в диаметре) альвеолярных макрофагов.

Количественное определение спектра химических элементов

в супернатанте бронхоальвеолярного смыва осуществляли методом

лазерной масс спектрометрии в экологической лаборатории прикладной экологии (Плешанов П.Г.).

Исследование перекисного окисления липидов и ионов Са2+

в альвеолярных макрофагах и супернатанте бронхоальвеолярного

смыва проводилось путем определения уровня перекисного

окисления липидов по образованию малонового диальдегида (МДА) 2—

и концентрации Са комплексонометрическим методом с

использованием набора реактивов BIOTEST - LACHEMA фирмы «CHEMAPOL» (Чехословакия).

Микробиологическое исследование включало

бактериоскопию мокроты по Цилю - Нильсону и посев мокроты на микрофлору с определением чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.

Серологическое исследование (определение титров антител к пневмотропным и атипичным возбудителям в сыворотке крови) проводилось путём реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием люминисцентного микроскопа "Люмам".

Определение иммуноглобулинов сыворотки крови проводилось методом радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием лазерной нефенометрии.

Статистическая обработка материала проводилась по формулам параметрической вариационной статистики с использованием Т - критерия Стьюдента с помощью персонального компьютера IBM AT 486 DX и пакета прикладных программ STATGRAFICS версия 3.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИСЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА У ЛИКВИДАТОРОВ ЧЕРЕЗ 10 ЛЕТ ПОСЛЕ АВАРИИ НА

ЧАЭС

Данные клинического обследования. Основными клиническими проявлениями хронического бронхита в обеих группах являлись кашель с трудноотделяемой мокротой и одышка. В таблице 3 отражены выраженность клинических симптомов, длительность обострений, а также частота обострений за год. У ликвидаторов по сравнению с контрольной группой отмечались ' большая интенсивность кашля и одышки, а также значительные трудности в откашливании мокроты.

Таблица 3

Клинические симптомы, частота и продолжительность обострений хронического бронхита

Группа Группа

Показатели ликвидаторов сравнения

я =25 и=/0

кашель, баллы 2,1 ±0,2 1 >3+0,4

мокрота, баллы 4,8+0,3** 3,1 ±0,4**

откашливание, 3,0 ±0,0** 1,5 ±0,5**

баллы

одышка, баллы 2,8+0,2** 1,3±0,3**

частота обострений 5,8+0,3*** 1,8±0,3***

за год, кратность

продолжительность 17,3+1,6* 12,2+1,4*

обострений, дни

*р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001.

Обострения хронического бронхита у них наблюдались значительно чаше, имели более длительный характер. Для ликвидаторов были характерны постоянный субфебрилетет и выраженная астенизаиия, которые не коррелировали с обострениями хронического бронхита.

Интенсивные клинические проявления заболевания, частые затяжные обострения привел^, к раннему развитию осложнений и ранней инвалидизации ликвидаторов.

У всех участников аварии выявлена дыхательная недостаточность (в группе, сравнения 10%). У 80 % ликвидаторов подтверждена нетрудоспособность всвязи с хроническим бронхитом (8 % - Ц группа инвалидности, 72 % - III группа инвалидности).Все мужчины группы сравнения были трудоспособными.

Результаты рентгенологического обследования. При

рентгенологическом исследовании органов грудной клетки у ликвидаторов достоверно чаще выявлялись признаки диффузного пневмосклероза, чем у пациентов группы сравнения (табл. 4). Следует отметить у них большую интенсивность изменений в базальных отделах легких. Выявленная особенность может быть связана с оседанием ингалированной чернобыльской пыли в базальных отделах легких.

Таблица 4

Рентгенологические изменения в группах (%)

Рентгенологические признаки Группа ликвидаторов 1........ «=25 Группа сравнения и=10

диффузный пневмосклероз 92 %* 40 %*

интенсивность пневмрсклероза в базальных отделах легких 71 %* 32 %*

гипервоздушность 44 % 50 %

*р< 0,005.

Результаты исследования ФВД и диффузионной способности легких. При исследовании ФВД в обеих группах зарегистрированы сопоставимые показатели вентиляции: FEV), PEF, MMEF15/75. Обструктивный.тип нарушений выявлен у 44 % ликвидаторов и 50% пациентов группы сравнения. В остальных случаях показатели ФВД были-в пределах нормы (табл. 5). и

При исследовании диффузионной способности легких у 80 % ликвидаторов обнаружено изолированное снижение удельной диффузии при нормальном уровне общей диффузии, возможно, обусловленое спецификой.радиационного поражения легочной ткани в результате ингаляции чернобыльской пыли (табл. 5). В группе сравнения подобных нарушений не отмечено.

■ ■ - •<■ / 'Таблица 5

Показатели ФВД и диффузионной способности легких (% ргесГ)

Показатели Группа ликвидаторов я=25 Группа сравнения . л=10

Нет бронхообструкции ..... 56% 50%

Бронхообструкция: - FEV, - PEF - MMEF23,75 44% . 75,2 ±2.0 . 71,8 + 4,3 59,8 ± 9,4 50% 73,7 ± 1,7 72,1 ±2,3 69,6 ±2,7

Нет нарушений диффузии 20 % 100%

Нарушения диффучии: - DLCO - DLCO/V, 80 % 94,9 ± 9,8 :65,0 ±8,4 0%

р>0,05.

Бронхообструктивные нарушения у 8 % ликвидаторов сочетались с ЭКГ - признаками гипертрофии правых отделов

сердца,что свидетельствует о формировании легочного сердца. Таких признаков в группе сравнения не выявлено.

Результаты эндоскопического обследования. При

фибробронхоскопии у ликвидаторов выявлены значительно более выраженные признаки воспаления в бронхиальном дереве, чем в группе сравнения (табл. 6). Эндобронхит II степени диагностировался у ликвидаторов чаще, индекс интенсивности воспаления у них был выше. У участников аварии отмечена выраженная субатрофия и атрофия слизистой оболочки бронхов, контактная кровоточивость, трахеобронхиальная дискинезия разной степени. Этого не обнаружено у больных группы сравнения.

При морфологическом исследовании бронхобиоптатов слизистой у ликвидаторов достоверно чаще встречались катарально-склеротические и склеротические измененйя; чем у пациентов группы сравнения (табл. 6). У 60 % ликвидаторов трансбронхиальными бопсиями легких доказано наличие интерстициального легочного фиброза, однако о распространенности процесса по нескольким биоптатам легких судить сложно.

Таблица б

Бронхологический, морфологический диагнозы и индекс

интенсивности воспаления бронхов у пациентов в группах

Ч Диагноз Группы Бронхологический диагноз Морфологический диагноз бронхит ИИВ (баллы)

эндоорс I ст. энхит II ст. катар. катар-склер. склерот.

группа ликвидаторов п = 25 28 %* 72% 16%** 64 %* 20% 1,7 ±0,4

группа сравнения п = 10 60 %* 40% 70%** 30 %* 1,2 ±0,3

*р < 0,05; **р< 0,01.

Результаты исследования бронхоальвеолярного смыва. При

исследовании бронхоальвеолярного смыва у участников аварии в отличие от мужчин группы сравнения зарегистрировано недостоверное увеличение абсолютного числа клеток и недостоверное снижение показателя их жизнеспособности.

При цитологическом исследовании бронхоальвеолярного лаважа ликвидаторов в цитоплазме 13,5 + 5,5 % альвеолярных макрофагов обнаружены крупные, оптически плотные частицы темного цвета -фагосомы, содержащие химические элементы, входящие в состав чернобыльской пыли (табл. 7). У 50 % пациентов группы сравнения в альвеолярных макрофагах также выявлены включения, но более мелкие, пылевидные, меньшей плотности, светлее, состоящие из компонентов дыма сигарет.

Таблица 7

Цитологическая характеристика бронхоальвеолярного смыва групп

Показатели Группа ликвидаторов и=25 Группа сравнения и=10

цитоз (п х 106 /мл) 0,2+0,1 0,1+0,1

АМ(%) 89,8+3,0 95,6+1,5

нейтрофилы (%) 3,8+1,5 2,4+1,1

лимфоциты (%) 5,8+1,8 2,9+0,8

эозинофилы (%) 0,9+0,6 0,3±0,3

АМ большие (%) 12,7+1,9 10,3+1,3

АМ средние(%) 74,8+3,9 80,4+3,2

АМ малые (%) 12,1+1,7* 7,3+1,5*

АМ с частицами чернобыльской пыли (У.) 13,5 + 5,5 0

*р < 0,05.

0,05 „0,045 -^ 0,04 -•Е0,035 -

г»

= 0,03 1.0,025 -| 0,02-У 0,015 -0,0! -0,005 -0

1

ГС fT.Hi"

Ы

. Д1к,

гг'ыъ^о'яи' Г'

Ми1Ёе'Со Си га '¿а <3е' вейг Э Й>1 элементы

Щ - группа ликвидаторов; - группа сравнения

*р < 0,05; **р< 0,01; ***р < 0,001

Рис. 1. Содержание тяжелых элементов в супернатанте бронхоальвеолярного смыва пациентов (экологическая лаборатория прикладной экологии (Плешанов П.Г.)).

При исследовании супернатанта бронхоальвеолярного смыва на содержание тяжелых металлов у ликвидаторов обнаружены в достоверно больших количествах все элементы (рис. 1). Полученные данные дают представление о трансформации чернобыльской пыли в организме ликвидаторов, произошедшей через 10 лет после аварии.

Результаты .исследования интенсивности окислительных процессов в легких. При исследовании окислительных процессов в легких у ликвидаторов зарегистрированы значительно более высокие уровень перекисного окисления липидов и концентрация ионов Са'+ как в супернатанте, так и в альвеолярных макрофагах

бронхоальвеолярного смыва (табл. 8). Это свидетельствует о высокой активности воспалительного процесса в бронхолегочной системе участников аварии и может способствовать формированию у них интерстициального : фиброза легких, склеротических изменений бронхиальной слизистой.

Таблица 8

Перекисное окисление липидов (МДА) и концентрация ионов кальция (Са2+) бронхоальвеолярного смыва в группах

Показатели Группа ликвидаторов л=25 Группа сравнения л=Ю

л МДА (н моль/10° кл) 15,8±ЗД*** 1,9+0,3***

С т Са:+ 1,5 + 0,2*** 0,4 + 0,1***

к и (мкмоль/106 кл)

с у а с р и а т 3 к т МДА (нмоль/мл) С а"* (шМ) 3,0±0,3* 1,3+0,2** 2,0±0,4* 0,9+0,1**

*р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001.

Данные микробиологического обследования. При

микробиологических исследованиях мокроты выявлено, что чаще других причинами обострения хронического бронхита у ликвидаторов являются зеленящий стрептококк или сочетание его с гемофильной папочкой и другими микробами (84 %), тогда как у пациентов группы сравнения - пневмококк (50 %), гемофильная палочка (30%), нейссерии (10 %), что подтверждено полученными

титрами антител к пневмотропным и атипичным возбудителям в сыворотке крови.

Результаты гематологического и иммунологического обследования. В клинических анализах крови у пациентов обеих групп не зарегистрировано значимых различий.

При исследовании иммуноглобулинов сыворотки крови у ликвидаторов выявлено повышение уровня иммуноглобулина Е по сравнению с показателем больных группы контроля, связанное, вероятнее всего, с радиационным воздействием на организм.

Таким образом, через 10 лет после аварии у ликвидаторов по сравнению с мужчинами, не имевшими контактов с источниками радиации и профессиональными вредностями, хронический бронхит характеризуется более тяжелым течением, что подтверждается более интенсивными клиническими проявлениями, частыми затяжными рецидивами, ранним развитием осложнений и ранней инвалидизацией больных.

Его функциональными и морфологическими особенностями являются:

- интенсивные рентгенологические признаки пневмосклероза по интерстициальному типу в базальных отделах легких;

- изолированное снижение удельной диффузии легких;

развитие склеротических изменений в слизистой бронхов в сочетании с интерстициальным фиброзом легких разной степени выраженности;

- высокий уровень химических элементов, входивших в состав чернобыльской пыли, в супернатанте и в альвеолярных макрофагах с инородными включениями бронхоапьвеояярного смыва;

- высокий уровень перекисного окисления липидов и концентрация ионов Са2* в альвеолярных макрофагах и супернатанте бронхоальвеолярного смыва;

- повышенные показатели сывороточного ^ Е.

РЕЗУЛЬТАТЫ ГОДИЧНОГО ПРИМЕНЕНИЯ N - АЦЕТИЛЦИСТЕИНА В ЛЕЧЕНИИ ЛИКВИДАТОРОВ

Ликвидаторы (25 мужчин) были разделены на две идентичные группы: основную (15 человек) и контрольную (10 человек).

Пациенты обеих групп получали одинаковое комплексное лечение (лечебный бронхоальвеолярный лаваж 4 раза в год, курсы рокситромицина - 1,5 г на курс при наличии показаний, ипратропиума бромид 120-160 мкг/сутки или беродуал до 8 доз/сутки, ежедневно поливитамины и при необходимости отхаркивающие средства растительного происхождения) за исключением N-ацетилцистеина, который давался только ликвидаторам основной группы. Мы использовали пероральную форму N-ацетилцистеина под названием флуимуцил ("Замбон труп", Италия), назначали длительно по 600 мг/сутки в течение первых 6 месяцев с переводом на поддерживающую дозу 200 мг/сутки в последующие 6 месяцев. При обострении заболевания дозу препарата вновь увеличивали до 600 мг/сут.

Динамику лечения оценивали по результатам обследования больных через каждые 3 месяца в стационаре.

Клиническая эффективность препарата. При сравнительном анализе клинических симптомов заболевания у наблюдавшихся больных в группе получавших N-ацетилцистеин отмечена более достоверная положительная динамика (табл. 9). Так у них через 3 месяца зарегистрированы: меньшая интенсивность кашля, одышки, более легкое отхождение мокроты, по сравнению с пациентами группы контроля. Через 6 месяцев лечения N-ацетилцистеином симптомы стабилизировались, практически полностью исчезли трудности в откашливании мокроты, мокрота (у 95%) трансформировалась из гнойной в слизистую, что позволило перейти на поддерживающую дозу препарата 200 мг/сутки. В контрольной

группе в течение 6 месяцев улучшение было менее заметным. Через год аналогичная картина сохранялась.

В обеих группах уменьшилась частота и средняя продолжительность обострений (табл. 10), причем у пациентов, лечившихся Ы-ацетилцистеином. обострения наблюдались реже и продолжительность их была короче.

Таблица 9

Динамика клинических симптомов хронического бронхита у пациентов в процессе лечения (в баллах)

Клини -ческие симптомы Основная группа п = 15 Контрольная группа п= 10

^сходно через 3 месяца через 6 месяцев через 9 месяцев через год ИСХОД« через 3 месяца через 6 месяцев через 9 месяцев Через Год

Кашель 2.1 ± 02 1.1 ± 0,2** 0,8 ± 0.3** 0,9 ± 0.2*** 0.8 ± 0.3** 2,1 + 0.2 1.7 ± 0.4 1,4 ± 0.5 1,4 ± 0,5 1,3 ± 0,4

Мокрота 5.1 ± 0,2 3,3 ± 0.4*** 2.9 + 0,2*** 2.9 + 0 2*** 2.9 + 0,2*** 4,4 + 0.5 3,8 ± 0,3 3,6 + 0,5 3,6 ± 0,5 3,6 ± 0,5

Откашливание 3.0 ±. 0.0 0.2 ± \хх 0.2*** 0,1 + 0,1*** 0,1 ± хх 0,1*** 0,1 ± XX 0.1*** 3,0 + 0,0 2,2 ± XXX 0,3* 2,0 + XXX 0,4* 1,6 + XX 0,5* 1,6 ± XX 0,5*

Одышка 2.9 ± 0.2 1.8 ± 0.3** 1.3 ± 0.4** 1.3 ± 0.4** 1.3 ± 0,4** 2.8 ± 0,3 2,4 ± 0,5 1,9 ± 0.2* 1,9 + 0,2* 1,9+ 0,2*

Сумма баллов 13.1 ± 0,6 6.4+ 1.1*** 5.1 ± 1.0*** 5.2± 0.9*** 5.1 ± 1.0*** 12.3 ± 1.0 10,1 ± 1,5 8,9 ± 1,6 8,5 ± 1,7 8,4 + 1,6*

* - достоверность различий с исходными значениями

параметра: *р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001.

* - достоверность различий в значениях параметра между группами: *р < 0,05; ххр < 0,01; хххр < 0,001.

Таблица 10

Результаты годичного лечения N-ацетилцистеином

Показатели Основная группа п — 15 Контрольная группа п = 10

за год до леч. Через год за год до леч. через год

Частота юострений, сратность 5,8 ± 03 1,1 + 0,4*** 5,7 ±0,4 2,7 ± 0,7**

Продолжительность обострений, дни 18,1 ± 1,2 8,8 + 0,8*** 16,1 ±2,2 12,4 + 2,0

* - достоверность различий с исходными значениями параметра: *р<0,05;**р <0,01; ***р <0,001.

Динамнка показателей ФВД и диффузионной способности легких в процессе лечения. При анализе результатов функции внешнего дыхания у пациентов с необструктивными нарушениями в обеих группах улучшения в процессе лечения не получено. У пациентов с бронхообструкцией, получавших N-ацетилцистеин, обнаружено возрастание показателей бронхиальной проходимости: FEVl PEF, MMEF15,75 за^ет уменьшения количества секрета, отека и инфильтрации слизистой бронхов. В контрольной группе подобных изменений не отмечено.

Выявленное снижение удельной диффузии в группах до 71,1+7,5 и 68,3+14,3% pred при нормальном уровне общей диффузии в процессе лечения повысилось незначительно.

Эндоскопические, патоморфологические и цитологические изменения слизистой бронхиального дерева в процессе лечения.

При анализе данных фибробронхоскопий у ликвидаторов,

получавших N - аиетилиистенн наряду с комплексным лечением, выявлена более достоверная положительная динамика по сравнению с контролем. У них в процессе лечения эндобронхит II степени диагностировался достоверно реже, интенсивность воспаления слизистой бронхиального дерева была ниже.

Морфологическая характеристика бронхита у пациентов обеих групп на фоне лечения не изменилась.

При динамичном цитологическом исследовании бронхоальвеолярного смыва у ликвидаторов обеих групп отмечено снижение общего цитоза по сравнению с исходным за счет уменьшения абсолютного числа альвеолярных макрофагов, улучшение процентного соотношения различных форм альвеолярных макрофагов, уменьшение доли клеток с частицами чернобыльской пыли (табл. 11). Однако, у больных, получавших N - ацетилцистеин, зарегистрировано более достоверное снижение процента альвеолярных макрофагов с инородными включениями по сравнению с данными контрольной группы. Также у них через год обнаружено меньшее количество тяжелых металлов в супернатанте бронхоальвеолярного смыва.

Таблица 11

Цитологические изменения БАС пациентов на фоне лечения

Показатели Основная группа п = 15 Контрольная группа п-10

исходно через 6 месяцев через год Исходно через 6 месяцев Через год

Цитоз (их 106/мл) . 0.1 ±0X15 0.1 ±0.05 0.05+0.02 0.2 + 0.1 0.1±0,1 0,1+0,05

А.М (%) . 91.2 ±3.0 87.7 + 2.1 87.9±2.3 88.4 + 3.0 90.0+ 0.5 87,8 ± 1.0

нейтрофилы (%) 3.3 ± 13 2.5 ± 0.5 2.3 ± 0.5 4.2+1.5 3.0 ± 0.8 3.0 + 0.6

лимфоциты (%) , 5.4 + 22 6.8 ± 2.2 7.0 ± 2.7 6.1 ± 1.5 10.1+4.4 8.7 ± 1.5

Продолжение таблицы 11

эозинофилы (%) 0.6 г 0.4 0.4 ± 0.3 0.2 ± 0.2 1,3 ±0.7 0.5+ 0.4 0.2 ± 0,2

АМ с включениями (%) 12.! г 4.7 2.6 ± 0.9 0.9 ± чх 0.2* 15.6 ± 6,7 8,5 + X 2.0 4,2 + XX 1.1

АМ большие (%) 14.0= 1.! 10.1 ± 1.1** 9.б£ 0.7*** 9.5 + 3,2 18,5 + \ 2.8* 13,5 ±3,0

АМ средние (%) 72.7 = 3.7 79.3 ±2.5 79.3 ± 1,7 77,9 ±4,1 71,0 + 5,4 73,4 + 3,6

АМ малые (%) 12.5 = 13 8.8 ± 1.1 * 10.3 + 1.1 11,4 + 2.3 10,5+ 1.7 10,9 ±0,9

* - достоверность различий с исходными значениями параметра: *р < 0,05; **р <0,01; ***р< 0,001. х - достоверность различий в значениях параметра между группами: > < 0,05; "р < 0,01;х,х р < 0,001.

Изменения активности перекисного окисления липндов (МДА) и концентрации ионов Са2* в альвеолярных макрофагах и супернатанте БАС в процессе терапии N - ацетилцистеином. У ликвидаторов обеих групп на фоне лечения зарегистрировано достоверное уменьшение исходно высоких уровня малонового диальдегида и концентрации Са:" как в супернатанте, так и в альвеолярных макрофагах (табл. 12). Однако, у больных, лечившихся в течение года N - ацетилцистеином, обнаружено более выраженное снижение интенсивности перекисного окисления липидов в клетках, что позволяет предположить, что именно они являются точкой приложения препарата.

Таблица 12

Перекнсное окисление лнпидов (МДА) и концентрация ионов кальция (Са"') в альвеолярных макрофагах и супернатанте БАС пациентов

Основная группа Контрольная группа

Показатели п = 15 п = = 10

исходно через год исходно через год

к МДА

е ( нмоль/106кл ) 16,6 ±3,0 6,6 ± 12** 14,5 ±32 6,9 ± 23*

т к Са:~

11 (мкмоль/106кл) 1,6 ± ОД 0,1 ±0,1*** 1,3 ±03 0,3 ± 0,0**

с V п МДА

е Р (нмоль/мл ) 3,2 ± ОД 0,6 ± 0,1*** 2,8 ±0,4 0,9 ± 02***

а т а Са2"

н т (шМ) 1,4 ±02 0,2 ± 0,1*** 1,1 ±02 0,3 ±0,1**

* достоверность различий с исходными значениями параметра: *р < 0,05; **р <0,01; ***р< 0,001.

Микробиологические результаты лечения. На фоне лечения антибиотиками (при наличии показаний) в группе получавших ацетилцистеин у 80 % больных отмечена стойкая элиминация возбудителя, тогда как в контрольной группе только у 30 % пациентов.

Изменения иммуноглобулинов сыворотки крови в процессе лечения. При исследовании иммуноглобулинов сыворотки крови у ликвидаторов обеих групп на фоне лечения достоверных изменений не получено.

Только у 1 -го из 15-ти человек, получавших N - ацетилцистеин, отмечен побочный эффект в виде тошноты, которая возникла на 5-й день приема препарата. После отмены его тошнота сразу же исчезла. Больному была выполнена контрольная ЭГДС, при этом ухудшения состояния слизистой желудка и 12 перстной кишки не выявлено.

Таким образом, через 12 месяцев лечения пероральным N -ацетилцистеином обнаружена высокая клиническая эффективность препарата, о чем свидетельствуют достоверное уменьшение частоты и продолжительности обострений хронического бронхита, выраженности клинических проявлений.

На фоне лечения уменьшаются бронхообструктивные нарушения, что подтверждается достоверным увеличением через год РЕУЬ РЕБ, ММЕЬ3;75.

Уменьшается активность воспалительного процесса в бронхиальном дереве, о чем свидетельствуют снижение степени эндобронхита, общего цитоза и перекисного окисления липидов, стойкая элиминация возбудителя у 80 % больных.

Ы-ацетилцистеин положительно влияет на элиминацию из дыхательных путей альвеолярных макрофагов с частицами чернобыльской пыли, что подтверждается достоверным снижением альвеолярных макрофагов с инородными включениями и уменьшением тяжелых металлов в супернатанте бронхоальвеолярного смыва.

ВЫВОДЫ

1. Через 10 лет после аварии на ЧАЭС хронический бронхит у ликвидаторов характеризуется часто рецидивирующим течением, наклонностью к развитию склеротических изменений в слизистой бронхиального дерева и интерстициального фиброза легких, ранним развитием осложнений и ранней инвалидизацией больных.

2. Через 10 лет после аварии в органах дыхания ликвидаторов сохраняется высокий уровень химических элементов, входивших в состав чернобыльской пыли, в супернатанте и в альвеолярных макрофагах с инородными включениями бронхоальвеолярного смыва.

3. У ликвидаторов, страдающих хроническим бронхитом, выявлены высокие показатели активности свободнорадикальных процессов в легких.

4. Применение N - ацетилцнстенна в суточной дозе 600 мг в течение 12 месяцев позволило значительно уменьшить частоту и продолжительность обострений хронического бронхита и тяжесть его клинических проявлений.

5. При длительном лечении N - ацетилцистеином у ликвидаторов с хроническим бронхитом достоверно снижается доля альвеолярных макрофагов с инородными включениями и уровень перекисного окисления дипидов с концентрацией ионов Са~~ в клетках и супернатанте бронхоальвеолярного смыва.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

N - ацетилцистеин в комплексном лечении ликвидаторов аварии на ЧАЭС с хроническим бронхитом необходимо применять длительно. Лечение следует начинать с дозы 600 мг/сут., продолжать до стойкого снижения клинических проявлений заболевания и трансформации мокроты из гнойной в слизистую, после чего можно переходить на поддерживающую дозу препарата 200 мг/сут.. При обострении хронического бронхита дозу N - ацетилцистеина следует вновь увеличить до 600 мг/сут..

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Результаты годичного применения перорального N - ацетилцистеина в лечении ликвидаторов аварии на ЧАЭС с патологией органов дыхания. Совместно с Копылевым И.Д., Чучалиным А.Г.Ц Пульмонология. - 1998. - N 2. - С. - 11 -17.

2. Особенности патологии органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС, программа их лечения и реабилитации. Совместно с Копылевым И.Д., Чучалиным А.Г. || Материалы научно - практической конференции, посвященной 12-й годовщине со дня Чернобыльской трагедии. - М., 1998. - С. 8-17.

3. Результаты шестимесячного применения N - ацетилцистеина в лечении ликвидаторов аварии на ЧАЭС с патологией легких. Совместно с Чучалиным А.Г., Дмитровым Е.В. || Тезисы 7 национального конгресса по болезням органов дыхания. - 1997. - N 1199.

4. Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС. Совместно с Чучалиным А.Г.Ц Тезисы 7 национального конгресса по болезням органов дыхания. - 1997. - N 1200.

5. Эффективность терапии N - ацетилцистеином у ликвидаторов аварии на ЧАЭС с патологией органов дыхания. Совместно с Чучалиным А.Г., Копылевым И.Д., Черняевым А.Л., Гробовой О.М., Калмановой E.H., Дмитровым Е.В., Ягмуровым Б.Х., Кирюхиным A.B., Антоновым Н.С. || Пульмонология. - 1998. -N1. - С. 14- 17.

6. Особенности заболеваний органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС, программа их лечения и реабилитации. Совместно с Копылевым И.Д., Марачевой A.B., Якушиным С.С., Кирюхиным A.B. || Патология органов дыхания у ликвидаторов аварии на ЧАЭС. - М., ГРАНТЪ, 1998.-С. 165-176.

7. Количественное определение спектра химических элементов методами лазерной масс - спектрометрии в бронхоапьвеолярной лаважной жидкости. Совместно с Чучалиным А.Г., Плешановым П.Г., Быковским Ю.А., Черняевым А.Л., Ляскиной О.В. || Тер. архив. - 1998. - № 3. - С.

S.CytoIogical and cytochemical effects of fluimucil in Chernobyl technicians delayed lung pathology. Grobova 0., Maratheva A., Chuchalin A. || International Congress - 1997. -Berlin. Germany. September. - Abstracts. - P. 1362(207 S).