Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Особенности клинических проявлений токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец

На правах рукописи УДК 616.89 - 008.441.1.13 оо 616.893

Исмаилова Татьяна Ферзалиевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ТОКСИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ, ВЫЗВАННОЙ УПОТРЕБЛЕНИЕМ СУРРОГАТНЫХ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ, СОДЕРЖАЩИХ МАРГАНЕЦ

14.00.13 - нервные болезни 14.00.45 - наркология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005 г.

Работа выполнена на кафедре неврологии ГОУ ДПО РМАПО Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Н.В. Федорова

Кандидат медицинских наук, профессор Л.М. Савченко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор C.B. Котов

доктор медицинских наук, профессор Е.М. Новиков

Ведущее учреждение - Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится "_"_2005 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.071.02 при Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (г Москва, ул. Беломорская, д. 19)

Автореферат разослан "_" _2005 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В Я. Кицак

jmi

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

ZK f&z

В последние годы в России получило широкое распространение употребление различных суррогатных психоактивных веществ (ПАВ) лицами подросткового и молодого возраста. Употребление суррогатных ПАВ, содержащих марганец, приводит к избирательному накоплению соединений марганца в подкорковых структурах головного мозга и развитию токсической энцефалопатии (ТЭ), клинически сходной с таковой при хронической интоксикации марганцем у шахтеров и электросварщиков.

Клиническая практика свидетельствует о том, что скорость развития, выраженность и тяжесть проявлений токсической марганцевой энцефалопатии широко вариабельна, однако, причины этого на сегодняшний день остаются малоизученными.

Употребление суррогатных ПАВ, содержащих марганец, в большинстве случаев приводит к ограничению трудоспособности и выраженной инвалидизации больных.

На сегодняшний день недостаточно изучены особенности клинической картины ТЭ, вызванной употреблением ПАВ, содержащих марганец, противоречивы данные о течении ТЭ, не изучено влияние на качество жизни больных двигательных, вегетативных, аффективных и когнитивных нарушений, не разработаны подходы к патогенетической и симптоматической терапии ТЭ, не изучена фармакотерапевтическая эффективность комплексонов, выводящие соли тяжелых металлов. В литературе отсутствуют данные о корреляции между степенью тяжести ТЭ и выраженностью структурного поражения базальных ганглиев (по данным МРТ - головного мозга). Все это определяет актуальность изучения ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Эта проблема является междисциплинарной и находится на стыке двух дисциплин -неврологии и наркологии.

Цель исследования -

изучение особенностей двигательных, нейропсихологических и аффективных нарушений у больных с токсической энцефалопатией, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец, и определение подходов к коррекции основных неврологических симптомов.

Задачи исследования

1. Определение спектра неврологических проявлений токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

2. Изучение степени тяжести и стадийности течения токсической энцефалопатии, их зависимости от длительности применения и дозы суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

3. Выявление нейропсихологических и аффективных нарушений при токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

4. Определение факторов, оказывающих влияние на показатели качества жизни и повседневной активности больных токсической энцефалопатией, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

5. Выявление корреляций между особенностями клинической картины, степенью тяжести, типом течения заболевания, длительностью приема суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец, и структурным поражением головного мозга (по данным МРТ) в динамике.

6. Определение подходов к коррекции неврологических симптомов при токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец и выявление фармакотерапевтической эффективности кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината.

Научная новизна

Впервые в мире подробно изучены и описаны двигательные, аффективные и нейропсихологические нарушения у больных с ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Показано, что ТЭ характеризуется ранним развитием грубых двигательных нарушений, которые в значительной степени инвалидизируют больных и имеют тенденцию к высокой прогредиентности.

Впервые в мире установлена стадийность течения и степень тяжести ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Определение критериев оценки степени тяжести и стадий ТЭ позволило адекватно оценить степень инвалидизации больных и решить вопрос экспертизы трудоспособности

Впервые установлено, что выраженность клинических проявлений и степень тяжести ТЭ не зависит от длительности употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец Установлена связь между выраженностью структурных изменений головного мозга (по данным МРТ) и продолжительностью заболевания

Впервыё установлены факторы, влияющие на показатели качества жизни и повседневной активности больных ТЭ и изучена фармакотерапевтическая эффективность

кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината с помощью применения количественных шкап, оценивающих динамику выраженности двигательных, когнитивных и аффективных нарушений, показателей повседневной активности и качества жизни.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить двигательные, вегетативные, аффективные и нейропсихологические нарушения при ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец.

Применение специально разработанных критериев определения степени тяжести и стадий в течение ТЭ, основанных на оценке наиболее инвалидизирующих синдромов, позволило адекватно оценить уровень качества жизни и повседневной активности больных и решить вопрос экспертизы трудоспособности.

Применение метода нейровизуализации (МРТ головного мозга в Т1-взвешенном режиме) в течение 1-1,5 лет после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, позволяет выявить характерные структурные изменения базапьных ганглиев, что имеет значение в диагностике ТЭ.

Изучение фармакотерапевтической эффективности кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината при ТЭ выявило умеренное уменьшение выраженности основных инвалидизирующих симптомов ТЭ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Клиническая картина ТЭ характеризуется выраженным полиморфизмом; она представлена сочетанием синдрома паркинсонизма, постуральной неустойчивости, дистонического, псевдобульбарного и вегетативного синдромов, в комбинации с глазодвигательными, аффективными и интеллектуально-мнестическими расстройствами.

• Наиболее инвалидизирующими синдромами, значительно ухудшающими показатели качества жизни и повседневную активность больных ТЭ, являются постурапьная неустойчивость, дистонический и псевдобульбарный синдромы.

• Выраженность клинических проявлений и степень тяжести ТЭ не зависит от длительности употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, и не соответствует степени структурного поражения базальных ганглиев по данным МРТ головного мозга.

• Способ оценки степени тяжести и стадий в течение ТЭ позволяет определить степень инвалидизации больных, уровень качества жизни больных, оценить адекватность лечения, повысить эффективность терапии и реабилитации больных.

• Фармакотерапия кальций-динатриевой солью ЭДТА приводит к умеренному регрессу основных двигательных нарушений ТЭ, тогда как терапия холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом приводит к уменьшению выраженности аффективных и когнитивных нарушений.

Внедрение в практику

В рамках работы Центра экстрапирамидных заболеваний нервной системы МЗ РФ и кафедры неврологии РМАПО, в 3-х неврологических отделениях больницы им С.П. Боткина, консультативной поликлинике ГКБ им. С.П. Боткина, а также на кафедре наркологии РМАПО внедрен способ оценки степени тяжести и стадий течения ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, для определения сроков и периодичности диспансерного наблюдения и установления нетрудоспособности в работе БМСЭ.

Результаты исследования внедрены в практику последипломного обучения неврологов на циклах усовершенствования в форме проведения клинических конференций с разбором больных, изучением особенностей клиники, течения, и фармакотерапии ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Московском обществе неврологов (2003 г), II Украинском симпозиуме с международным участием (Киев, 2004 г).

В завершенном виде диссертация обсуждена 25 мая 2005 года на совместной научной конференции кафедры неврологии РМАПО, кафедры наркологии РМАПО, кафедры рефлексологии и мануальной терапии РМАПО, с участием сотрудников трех неврологических отделений клинической больницы им. С.П. Боткина

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 1 - в центральной печати. Зарегистрировано учебно-методическое пособие «Способ оценки степени тяжести и стадий токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных наркотиков, содержащих марганец» (регистрационный номер - ISBN 5-7249-0835-2).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 136 страницах, состоит из введения и 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 208 источников (49 - отечественных и 159 - иностранных источников). Диссертация иллюстрирована 9 рисунками, содержит 39 таблиц в тексте.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследовании участвовало 65 больных (5 женщин и 60 мужчин) с токсической энцефалопатией, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец. Средний возраст пациентов составил 24,4±3,9лет. Длительность употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, колебалась от 2 мес. до 20 мес. и составила в среднем 8,7±5,6 мес. Средняя суточная доза составила 66,5±50,5мл. Интервал между началом употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец и дебютом токсической энцефалопатии составил 10,2±4,2 месяца. Средняя продолжительность заболевания составила 2,6±1,1 лет. Интервал между дебютом неврологических симптомов и началом обследования составил 15,7±7,6 месяцев (таб. 1).

Контрольную группу составили 15 практически здоровых человек (6 женщин, 9 мужчин), соответствовавших по возрасту и уровню формального образования (продолжительности обучения в средних и высших учебных заведениях) больным основной группы для сопоставления данных нейропсихологического тестирования.

Таблица 1. Демографические и наркологические параметры больных ТЭ

Демографические и наркологические параметры Длительность употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец

< 6 мес. 6-12 мес. >12 мес.

п=20, (М±6) п«21,(М±б) п=24, (М±8)

Возраст больных (годы) 23,2±3,9 24,3±3,7 25,7±4,1

Средняя суточная доза суррогатных ПАВ, содержащих марганец (мл) 55,4±35,5 65,1±42,3 80,5±58,5

Клинико-неврологическое исследование больных ТЭ с количественной оценкой двигательных нарушений проводилось с помощью следующих шкал: -шкалы Хен-Яра (Hoehn М., Yahr М., 1967) в модификации (Lindvall О. et al., 1987; Tetrud J.W., Langston J.W., 1987);

-унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (УШОБП), (Unified Parkinson's

Disease Rating Scale - UPDRS), 3 версия (Fahn S., Elton R.L., 1987);

-шкалы равновесия и двигательной активности M.Tinetti (Tinetti М. et al., 1986);

-шкалы оценки тяжести дистоний (Fahn S , Marsden C.D., Burke R.E. 1985);

-шкалы оценки степени тяжести глазодвигательных нарушений (Левин О.С., Амосова

Н.А., 2000г.).

Оценка выраженности псевдобульбарного синдрома проводилась с помощью: -шкапы оценки псевдобульбарного синдрома (Левин О.С., 2003г)

Исследование вегетативных нарушений проводилось с помощью--балльной шкалы клинической оценки вегетативных расстройств (Коршунов AM, 2000); -шкалы вегетативных расстройств (Левин О.С., Амосова H.A. 2000).

Исследование когнитивных функций проводилось с помощью следующих шкал: -шкалы MMSE — краткого исследования психического статуса (Mini Mental State Examination; Folstein M.F. et al., 1975);

-шкалы оценки уровня деменции (Mattis S, 1988), состоящей из четырех частей, включающих в себя тесты на внимание, память, инициацию и персеверации, конструктивный праксис;

-Векслеровской шкалы памяти (Wechler Memory Scale - WMS), адаптированная ЛПНИ им. В.М.Бехтерева (Панасюк А.Ю., 1983);

-Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intelligence Scale -WAIS), адаптированная ЛПНИ им В М.Бехтерева (Панасюк А.Ю , 1983); -Тестов на свободные и направленные ассоциации (Лурия А.Р., 1969), -Висконсинского теста сортировки карточек [Heaton (1981)].

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью: -шкалы оценки депрессии Гамильтона (Hamilton М., 1967); -шкалы оценки тревоги Гамильтона (Hamilton М., 1959).

Исследование повседневной активности и качества жизни проводилось с помощью: -II части шкалы UPDRS,

-шкалы повседневной активности (Shwab and England, 1967);

-шкалы оценки инвапидизации вследствие дистоний (FahnS.,MarsdenСВ., Bute R_E. 1985); -Опросника состояния качества жизни больных болезнью Паркинсона (Parkinson's Disease Quality of Life Questionnaire - 39 или PDQ - 39) (Peto V , et al., 1995).

Для выявления структурных изменений головного мозга проводился метод магнитно-резонансной томографии

Исследование проводилось на магнитно-резонансном томографе «Signa-contur», мощностью 0,5 Тесла в Т1-взвешенном режиме с определением локализации гиперинтенсивных зон (бледный шар, хвостатое ядро, средний мозг), свидетельствующее об отложении парамагнетика марганца

Статистическая обработка данных проводилась с помощью компьютерных программ STATISTICA 5 с использованием критерия Стьюдента, критерия U, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирмену)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинические проявления токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец

У исследованных больных ТЭ клиническая картина характеризовалась сочетанием синдрома паркинсонизма, дистонического, псевдобульбарного и вегетативного синдромов, глазодвигательных нарушений, аффективных и интеллектуально-мнестических расстройств. В ряде случаев наблюдались мозжечковый синдром, признаки пирамидной недостаточности.

Синдром паркинсонизма при ТЭ проявлялся гипокинезией, ригидностью, тремором, постуральными нарушениями, и имел клинические отличия от паркинсонизма при болезни Паркинсона (БП). Для больных ТЭ был характерен двусторонний, часто несимметричный дебют паркинсонических симптомов.

Гипокинезия у больных ТЭ была наиболее ранним проявлением паркинсонического синдрома, преобладала в аксиальной мускулатуре и проксимальных отделах конечностей, доминировала над ригидностью, характеризовалась умеренной степенью выраженности. Развитие гипокинезии было отмечено у 61 (93%) больных. В отличие от других симптомов паркинсонизма при ТЭ, для гипокинезии не были характерны флуктуации. Средний балл гипокинезии по шкале UPDRS (III часть) составил 12,7±5,5 баллов.

Ригидность развивалась медленнее и в более поздние сроки (через З-б месяцев после дебюта заболевания), имела тенденцию к регрессу в течение 1,5-2 лет после начала неврологических проявлений Средний балл ригидности по шкале UPDRS (III часть) составил 5,9±3,2 балла.

Тремор покоя у больных с ТЭ встречался редко, чаще выявлялся крупноамплитудный постурально-кинетический тремор рук у 23% больных, из них у 7,6% - в комбинации с интенционным дрожанием. В структуре синдрома паркинсонизма при ТЭ тремор был наименее выраженным и редко встречающимся симптомом, носил отсроченный и непостоянный характер и имел тенденцию к спонтанному регрессу (таб.2) Таблица 2. Выраженность клинических проявлений синдрома паркинсонизма

у больных ТЭ с различной степенью тяжести (шкала Хен-Яра и UPDRS III часть)

Степень тяжести паркинсонизма (шкала Хен-Яра) (баллы) Клинические проявления синдрома паркинсонизма (шкала UPDRS III часть), (баллы, М±б)

гипокинезия ригидность тремор общий балл

1,5-2,0(11=5) 4,0±3,3 3,0±2,5 - 8,7±5,31

2,5(п=28) 10,9±4,1 4,9±2,4 2,9±0,4 23,5±6,0

3(п«25) 14,8±3,0 6,6±2,9 4,7±U 31,6*6,8

4-5(п=7) 23,5±5,4 12,0±2,9 2,1±0,4 50,0±13,8

Постуралъная неустойчивость у больных ТЭ проявлялась нарушениями постуральных рефлексов, ходьбы и частыми падениями Падения отмечались у 53 (81%) больных уже в дебюте заболевания, причем более выраженной была ретропульсия Пропульсии встречались в 30% случаев. В дебюте заболевания больные ходили на носочках, подгибая пальцы, как на «пуантах», пытаясь удержать равновесие вытянутыми вперед руками. В последующем у них развивалась эквиноварусная деформация стоп с переразгибанием большого пальца. Общий балл по шкале равновесия и двигательной активности (Пг1пеИ М., 1967) составил 24,6±9,7 баллов, оценка нарушений постуральной устойчивости (I часть шкалы "Пппе^ М.) - 13,7±6,3 баллов, оценка нарушений ходьбы (II часть шкалы ТтпеП М) - 11,1±3,8 баллов. У 20 (30,7%) больных нарушения ходьбы, были расценены как значительные, у 29 (44,6%) - умеренно выраженные, у И (16,9%) -легкие и лишь у 5 (7,6%) больных нарушения ходьбы отсутствовали. Таким образом, почти в половине случаев больные ТЭ имели умеренно выраженные нарушения ходьбы и постуральной устойчивости. Постуральная неустойчивость у больных ТЭ доминировала в структуре паркинсонического синдрома, являясь наиболее ранним и быстро прогрессирующим симптомом, в большей степени инвалидизирующим больных.

Дистонический синдром различной степени выраженности выявлялся у 62 (96%) исследованных больных. Дистония мышц нижних конечностей встречалась у 59 (91%) больных, носила несимметричный характер. В дебюте заболевания формировалась «стопа балерины», в положении подошвенного сгибания, из-за чего больные ходили на носочках, подгибая пальцы, как на «пуантах» В последующем, спустя 6-9 месяцев, у них формировалась несимметричная дистония стоп, проявляющаяся тыльным сгибанием, ротацией стоп кнаружи и переразгибанием большого пальца Дистония была менее выражена в покое, значительно усиливалась при ходьбе, нарушая опорную функцию нижних конечностей; в сочетании с выраженными нарушениями постуральной устойчивости создавала характерную для ТЭ картину двигательных нарушений У 7 (12%) дистония нижних конечностей развивалась в дебюте заболевания, у 43 (75,4%) больных -в течение первого года заболевания, и у 7 (12%) - в более поздние сроки. Только у 11 (16,9%) больных дистонический гиперкинез вовлекал исключительно мышцы нижних конечностей, у большинства больных он носил мультифокальный характер и имел различную степень выраженности (рис 1)

Дистонический синдром доминировал в клинической картине больных ТЭ, развивался в более поздние сроки после дебюта заболевания, в значительной степени инвалидизировал больных и обуславливал высокую прогредиентность заболевания

Рисунок 1. Диаграмма частоты встречаемости дистоний у больных ТЭ.

Выраженность дистонического синдрома положительно коррелировала с выраженностью синдрома паркинсонизма (11=0,49, р<0,00008), нарушениями ходьбы и постуральной устойчивости (Я—О,44, Я=-0,4, р<0,006), вегетативных нарушений (11=0,42, р<0,0009), глазодвигательных расстройств и псевдобульбарного синдрома (11=0,47, 11=0,43, р<0,0006).

Глазодвигательные нарушения проявлялись в виде гипометрии и замедленности саккадических движений глазных яблок преимущественно в вертикальной плоскости, "истощения" произвольных саккад при быстрых альтернирующих перемещениях взора в вертикальной плоскости. Средний балл по шкале оценки глазодвигательных нарушений составил 11,1±4,6 баллов. Выраженность глазодвигательных нарушений положительно коррелировала с выраженностью синдрома паркинсонизма (11=0,5, р<0,0001), дистонического синдрома (11=0,47, р<0,0001), постуральной неустойчивости (Я—О,47, р<0,0002), вегетативных нарушений (11=0,44, р<0,0005).

Пирамидная недостаточность у больных ТЭ проявлялась оживлением сухожильных рефлексов у 52% больных, патологическими стопными знаками - у 9,2% больных и клонусами стоп - у 27,6% больных.

Мозжечковые нарушения у больных ТЭ проявлялись умеренно выраженной стато-локомоторной атаксией (7,6%), интенционным компонентом тремора (7,6%), скандированностью речи (7,6%), мышечной гипотонией в конечностях (10,7%).

Псевдобульбарный синдром проявлялся сочетанием грубой спастико-гипокинетической дизартрии, дисфагии, дисфонии, симптомов орального автоматизма и насильственного смеха (таб. 3). Псевдобульбарный синдром как первое проявление заболевания определялся у 27% больных, у 21,5% больных развивался в течение первого года заболевания, у 18,4% больных - в более поздние сроки.

Таблица 3. Степень выраженности и частота псевдобульбарного синдрома у больных ТЭ (шкала Левина О.С., 1997)

Клинические проявления псевдобульбарного синдрома Оценка псевдобульбарного синдрома (баллы, М±8) Частота развития

п (%)

Дизартрия, днсфагия 2,7±0,7 59 90%

Аксиальные рефлексы 1,1±0,6 12 18%

Насильственный смех 1,7±0,9 14 21%

Выраженность псевдобульбарного синдрома положительно коррелировала с выраженностью синдрома паркинсонизма (R=0,4, р<0,001), гипокинезии (R=0,44, р<0,0005) и дистонического синдрома (R=0,43, р<0,0006), речевой дистонией (R=0,47, р<0,0007), вегетативных нарушений (R=0,51, р<0,0004), аффективных расстройств (R=0,4, р<0,0002).

Вегетативный синдром проявлялся дистальным гипергидрозом у 75% больных, акрогипотермией - у 84%, сексуальной дисфункцией - у 32%, слюнотечением - у 23%, себореей - у 29% больных. Нарушения сна в виде инсомнии (с затрудненным засыпанием или частыми ночными пробуждениями) и/или гиперсомнии (в виде удлиненного ночного сна, эпизодов дневной дремоты в состоянии расслабленного бодрствования) были отмечены в общей сложности у 75% больных. Средний показатель вегетативных расстройств по шкале Левина О.С. и соавт составил 6,9±1,9 баллов, по шкале A.M. Коршунова- 6,5±1,8 баллов. Результаты количественной оценки вегетативных нарушений у больных ТЭ представлены в таблице 4.

Таблица 4. Выраженность и частота вегетативных нарушений у больных ТЭ по шкале вегетативных расстройств (Левин P.C., Амосова H.A., 2000)_

Клинические проявления вегетативного синдрома Оценка вегетативного синдрома (баллы, М±8) Частота развития

п (%)

Ортостатическая гипотензия 1,4±0,6 14 21,5

Акрогнпотермия 0,9±0,2 55 81

Нарушения мочеиспускания 1,1±0,3 И 16,9

Желудочно-кишечные расстройства 0,8*0,3 16 24,6

Нарушение потенции 0,7±0,2 21 32

Нарушения потоотделения 1,1±03 49 75

Нарушение зрачковых реакций 1,0±0,2 31 47,6

Выраженность вегетативных расстройств положительно коррелировала со степенью гипокинезии ^=0,4; р<0,003), выраженностью глазодвигательных нарушений (Я=0,44; р<0,00005), псевдобульбарного синдрома ^=0,51; р<0,0004), тревоги и депрессии (Я=0,4; р<0,003).

Выраженность аффективных нарушений у больных ТЭ оценивались с помощью шкалы оценки тревоги (Hamilton М., 1959), и шкалы оценки депрессии (Hamilton М., 1967). Средний балл по шкале оценки тревоги составил 9,9±6,1, по шкале оценки депрессии - 12,5±5,9. В структуре эмоционально-личностных нарушений были отмечены депрессивная симптоматика, тревожность, апатия, аспонтанность, расторможенность, агрессивность. Развитие большого депрессивного эпизода зафиксировано у 32,3% пациентов, у 44,6% больных - отмечено развитие малого депрессивного эпизода.

Выраженность тревожного синдрома положительно коррелировала с выраженностью дистонического и псевдобульбарного синдрома (R=0,4, р<0,001), сердечно-сосудистых нарушений (R=0,48, р<0,0001).

Степень выраженности депрессии положительно коррелировала с выраженностью псевдобульбарного (R=0,41, р<0,001) и вегетативного синдромов (R=0,42, р<0,0001).

Интеллектуально-мнестические нарушения у большинства больных ТЭ были умеренно выраженными. В нейропсихологическом статусе у больных ТЭ преобладали нейродинамические и регуляторные когнитивные нарушения, проявлявшиеся брадифренией, нарушением внимания, модально-неспецифическими нарушениями памяти, быстрой истощаемостью, снижением работоспособности, ментальной ригидностью. В таблице 5 представлены показатели нейропсихологического исследования в основной и контрольной группе.

Таблица 5. Результаты нейропсихологического исследования основной и контрольной групп___

Нейропсихологические тесты Основная группа (баллы, М±б), п=65 Контрольная группа (баллы, М±б), п-15

Шкала оценки уровня деменции Матисса (баллы) И5,9±16,8* 121,8±1,9

Субтест «внимание» 16,7±2,6 17,5±0,5

Субтест «персеверации» 17,0±2,9* 19,7±1,1

Субтест «праксис» 5,8±0,7 6,0

Субтест «понятливость» 36,6±5,5 37,1±0,5

Субтест «память» 39,9±6,2* 41,5±0,5

Краткое исследование психического статуса (ММБЕ) 27,8±2,9* 29,0±0,7

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

Нарушения памяти у больных ТЭ выражались нарушением активности и избирательности запоминания и воспроизведения материала, дефицитом внутреннего контроля. В большей степени были нарушены логическая, ассоциативная и зрительная виды памяти (таб. 6).

Таблица 6. Результаты исследования нарушений памяти основной и контрольной групп___

Субтесты шкалы памяти Векслера (ЛУМв) Основная группа (п=65) (баллы, М±8) Контрольная группа (п=15) (баллы, М±8)

Повторение цифр 10,0±2,8 12,3±1,2

Логическая память 12,4±4,2* 18,3±2,1

Ассоциативная память 15,6±3,8* 18,7±1,9

Зрительная память 10,3±2,5* 12,9±1,1

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

Нарушения мышления выражались нарушением избирательности и уплощением мышления, склонностью к импульсивным ответам; затруднениями при интерпретации пословиц, тогда как в тестах на категоризацию понятий и исключение слов, не относящихся к этим понятиям, трудностей не возникало

Нарушения речи исследовались с помощью субтеста «словарь» Векслеровской шкалы интеллекта. У больных ТЭ в большей степени был нарушен артикуляционный компонент речи, реже отмечались затруднения при подборе нужного слова (таб. 7)

Таблица 7. Результаты исследования нарушения мышления и речи в основной и контрольной группах___

Субтесты шкалы интеллекта Векслера (WAIS) Основная группа (баллы, М±8) Контрольная группа (баллы, М±8)

Тест «сходство» 18,1±4,9* 23,5±2,9

Арифметический тест 10,7±3,9* 13,7±1,2

Тест «общая понятливость» 19,2±6,1 24,5±2,7

Тест «словарь» 50,1±13,8* 69,3±4,7

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

Зрительно-пространственные нарушения были связаны с затруднением в создании и поддержании интегрированного образа задачи.

Регуляторные нарушения исследовались с помощью Висконсинского теста сортировки карточек и теста на вербальную активность и выражались затруднением в выборе и поддержании стратегии при осуществлении интеллектуальной деятельности. В тесте на свободные и направленные ассоциации у всех пациентов была значительно снижена речевая активность с тенденцией к персеверациям Оценка теста на речевую активность у больных ТЭ была затруднена из-за выраженных нарушений артикуляционного компонента речи.

Выявлены статистически значимые корреляции между выраженностью двигательных нарушений, нейродинамическими и регуляторными расстройствами. Степень выраженности нейропсихологических нарушений не коррелировала с длительностью употребления и общей дозой марганецсодержащих наркотиков, а также со стадией ТЭ. Была выявлена позитивная корреляция между степенью выраженности нейродинамических нарушений и степенью тяжести ТЭ.

Таким образом, нейропсихологическое исследование у больных с ТЭ выявило нейродинамические и регуляторные нарушения, связанные с поражением базальных ганглиев, вторичной дисфункцией лобных долей в результате их деафферентации и гипоактивациии и нарушением функционирования фронтостриарных систем.

Оценка повседневной активности проводилась с помощью шкалы UPDRS (И часть), шкалы повседневной активности (Schwab and England 1967), шкалы оценки инвалидизации вследствие дистоний (Fahn S , Marsden С , Burke R , 1985) (таб. 8).

Оценка качества жизни больных ТЭ проводилась с помощью опросника качества жизни больных БП (PDQ-39) (Peto V., et al., 1995) (таб 8). У больных с более выраженными двигательными нарушениями были статистически достоверно хуже показатели, оценивающие повседневную активность и качество жизни

Таблица 8. Показатели оценки качества жизни и повседневной активности у больных ТЭ

Показатели повседневной активности и качества жизни Средний балл (М±8)

Шкала UPDRS (II часть) 13,6±6,0

Шкала повседневной активности (Schwab and England) 65,7*13,2

Шкала оценки инвалидизации вследствие дистоний (Fahn S. et al., 198S) 9,7±4,0

Опросник качества жизни больных БП (PDQ-39) 56,7±23,6

Показатели оценивающие повседневную активность, положительно коррелировали с выраженностью синдрома паркинсонизма (Я=-0,43, р<0,0006), нарушений ходьбы и постуральной устойчивости (К=0,б, р<0,0001), степенью тревоги и депрессии (Я=-0,4, Я=-

0.52. р<0,003). Показатели, оценивающие качество жизни позитивно коррелировали с выраженностью дистонического синдрома (11=0,45, Я=0,48, р<0,0001), нарушениями ходьбы и постуральной устойчивости (11=0,49, К=0,42; р<0,0007).

Определение степени тяжести и стадий ТЭ Анализ полученных клинических данных, их качественная и количественная оценка позволила определить, что наиболее инвалидизирующими синдромами, в значительной мере ограничивающие повседневную активность и ухудшающие качество жизни больных ТЭ, являются постуральные нарушения, дистонический и псевдобульбарный синдромы

На основании данных исследования были выделены 3 степени тяжести ТЭ в зависимости от выраженности наиболее инвалидизирующих синдромов

1. Легкая степень - характеризуется незначительной постуральной неустойчивостью без падений; локальными дистониями, не нарушающими двигательные функции, отсутствием псевдобульбарного синдрома или наличием легкой дизартрии или дисфагии.

2. Средняя степень - характеризуется умеренно выраженной постуральной

неустойчивостью, редкими падениями, мультифокальными дистониями, умеренно выраженным псевдобульбарным синдромом.

3. Тяжелая степень - характеризуется грубой постуральной неустойчивостью, частыми падениями, мультифокальными дистониями с частым формированием контрактур в суставах, и существенно ограничивающими двигательные функции; тяжелым псевдобульбарным синдромом (тяжелая дисфагия, анартрия, насильственный смех). Частота различной степени тяжести у больных ТЭ представлена на рис. 2

[□легкая степиь И средняя степень □ тяжелая степень |

Рисунок 2. Диаграмма различной степени тяжести заболевания у больных ТЭ.

Тщательный сбор анамнестических данных, анализ сроков дебюта клинических

симптомов, темпа их развития и последующей стабилизации и регресса (до исследования;

в период наблюдения, который длился 3 года) позволил выделить несколько стадий.

1. Стадия начальных проявлений - характеризуется эмоционально-личностными нарушениями в виде апатии, снижения инициативы; расстройствами сна без каких либо неврологических симптомов.

2. Стадия манифестации и прогрессирования неврологических симптомов -характеризуется возникновением и нарастанием паркинсонизма, дистоний, псевдобульбарного синдрома, в сочетании с мозжечковыми н вегетативными расстройствами.

3. Стадия относительной стабилизации неврологических симптомов ~ характеризуется наличием стойкого неврологического дефекта с возможными флуктуациями состояния в виде изменения выраженности основных симптомов.

4. Стадия частичного регресса неврологических симптомов - характеризуется частичным регрессом основных неврологических симптомов в виде уменьшения их выраженности. Необходимо отметить, что не у всех больных ТЭ отмечается данная стадия.

На момент исследования 41 (64%) больных находились на стадии относительной стабилизации клинических проявлений, 14 (21%) больных - на стадии относительного регресса неврологических симптомов и у 10 (15%) пациентов определялась стадия манифестации и прогрессирования неврологических симптомов, хотя интервал времени от дебюта заболевания до исследования у всех больных составил около 1,5-2 лет. Длительность каждой стадии заболевания была вариабельна и индивидуальна в каждом случае. Необходимо отметить, что не всегда больные ТЭ проходили последовательно через все стадии заболевания.

Лечение больных ТЭ

Проводилось открытое последовательное исследование фармакотерапевтической эффективности кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината и оценка их влияния на основные симптомы ТЭ. Большинство больных до включения в исследование получали лечение различными дофаминергическими, ноотропными и вазоактивными препаратами, поэтому всем больным ТЭ (п=65) до назначения кальций-динатриевой соли ЭДТА была проведена коррекция симптоматической терапии. Дистонический синдром корригировался назначением аниконвульсанта клоназепама в индивидуально подобранной дозе (средняя доза - 1,5 мг\сутки), синдром паркинсонизма корригировался назначением амантадинов в дозе 300 мг в сутки. Дозы средств симптоматической терапии были постоянными на протяжении всего курса лечения кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината. После отмены каждого препарата проводился так называемый «отмывочный» период, продолжительностью 1 месяц, в течение которого больные получали только симптоматическую терапию. Комплекс клинико-диагностических исследований с оценкой динамики двигательных нарушений, показателей повседневной активности, качества жизни, когнитивных и эмоционально-личностных нарушений осуществлялся у всех больных через 2 мес после назначения симптоматической терапии, до назначения кальций-динатриевой соли ЭДТА, и после проведения каждого курса лечения.

Кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (СаЫагЭДТА)- циклическое комплексное соединение, в котором кальций способен замещаться ионами металлов с образованием малотоксичных водорастворимых соединений, быстро выводимых из организма СаЫазЭДТА назначался всем пациентам с ТЭ в виде внутривенных инфузий 10% раствора 20 мл (2г сухого вещества), разведенного в 400 мл изотонического раствора хлорида натрия, курс лечения составил 30 дней, инфузии проводились через день (№15).

Холина альфосцерат - холиномиметик, с преимущественным влиянием на холиновые рецепторы в ЦНС, улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах, положительно действует на пластичность нейрональных мембран и на функцию рецепторов. Влияет на познавательные и поведенческие реакции, улучшает концентрацию внимания, запоминание и воспроизведение информации. Холина альфосцерат назначался всем больным ТЭ по 400 мг внутрь 3 раза в день в течение 2 месяцев

Этилметилгидроксипиридина сукцинат - антигипоксант, антиоксидант, мембраномодулятор. Ингибирует свободно-радикальные процессы, перекисное окисление липидов, повышает активность эндогенной антиоксидантной системы, модулирует функционирование рецепторных комплексов (ГАМК, ацетилхолинового), активизирует энергосинтезирующую функцию митохондрий. Препарат назначался всем больным через месяц после отмены глиатилина в дозе 100 мг в/м в виде 5% раствора по 2 мл ежедневно в течение одного месяца.

После терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА общий балл оценки двигательных нарушений (III часть шкалы UPDRS) достоверно уменьшился с 27,3 баллов до 24,8 баллов (в среднем на 9,5%); выраженность гипокинезии уменьшилась на 11,2%, ригидности - на 12,3%; показатель, характеризующий выраженность постурально-кинетического тремора - на 7,5%. Количественная оценка синдрома паркинсонизма, проведенная после терапии холином альфосцератом выявила незначительное изменение этих показателей, общий балл оценки двигательных расстройств (III часть шкалы UPDRS) уменьшился на 4,5%. После курса терапии этилметилгидроксипиридином сукцинатом отмечалось статистически достоверное снижение выраженности синдрома паркинсонизма на 2,3 балла по шкале UPDRS (III части), что составило 10,1%. В большей степени курс терапии этилметилгидроксипиридином сукцинатом оказал влияние на выраженность гипокинезии - (уменьшение на 10%), не оказав влияния на выраженность ригидности и постурально-кинетического тремора (таб. 9).

Таблица 9. Динамика двигательных нарушений у больных ТЭ после курса терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА, холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом

ШКАЛЫ кальций- холина альфосцерат этилметилгидрокси-

(баллы, М*б) динатриевая соль ЭДТА пиридина сукцинат

До После До После До лечения После

лечения лечения лечения лечения лечения

UPDRS (IU 27,3*11,2 24,8*10,9* 23,8*10,8 22,5*10,1 22,5*10,1 20,2*9,8*

часть)

Ригидность 5,9±3,2 5,1*3,2* 5,2*2,9 4,9*3,0 5,0*3,0 4,7*3,1

Гипокинезия 12,7±5,5 11,3*5,1* 11,2*5,0 10,7*5,2 10,4*5,0 9,4*5,0*

Тремор 4,1±М 3,8*1,3 3,6*1,2 3,4*1,2 3,4*1,2 3,2*1,3

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

Терапия кальций-динатриевой солью ЭДТА не повлияла существенно на нарушения ходьбы, улучшив на 11% показатель постуральной устойчивости. Терапия холином альфосцератом не оказала значимого влияния на нарушения ходьбы и постуральной устойчивости, общий балл шкалы оценки ходьбы и постуральной устойчивости (шкала Т1пеИ1 М.) увеличился с 26,6 до 27,8 баллов, преимущественно за счет уменьшения постуральной неустойчивости. Курс терапии этилметилгидроксипиридином сукцинатом повлиял в большей степени на нарушения постуральной устойчивости, средний балл которой уменьшился на 14%, тогда как степень нарушений ходьбы существенно не изменилась (таб. 10).

Таблица 10. Динамика нарушений ходьбы и постуральной устойчивости у больных ТЭ после курса терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА, холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом _

ШКАЛЫ (баллы, М±8) кальций-динатриевая соль ЭДТА холина альфосцерат этилметилгидрокси-пиридина сукцииат

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Шкала Tinetti 24,6*9,7 26,7*8,7* 26,6*8,4 27,8*9,0* 27,4*8.9 29,9*9,1*

Постуральная неустойчивость 13,7±6,3 15,2*5,6* 15,2±5,5 15,7*5,8* 16,3*5,6 18,6*5,8*

Нарушение ходьбы 10,9±3,8 11,6*3,3* 11,5±3,2 11,4*3,1 11,1*3,1 11,3*3,3

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

Динамика показателей выраженности дистонического синдрома после курса терапии холина альфосцератом также была незначительной, общий балл шкалы оценки тяжести дистоний уменьшился лишь на 8%, однако данные были статистически значимыми Курс терапии этилметилгидроксипиридином сукцинатом не оказал существенного влияния на выраженность дистонического синдрома, общий балл шкалы п оценки тяжести дистоний (Fahn S , Marsden С , Burke R., 1985) уменьшился на 0,7 баллов,

что составило 5%, преимущественно за счет уменьшения выраженности дистонии мышц нижних конечностей.

После курса терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА больных ТЭ общий балл оценки вегетативных нарушений достоверно уменьшился на 12%, при этом в большей степени улучшились показатели сердечно-сосудистой системы - (16%) и нарушения мочеиспускания - (30%) В структуре вегетативного синдрома после терапии холином альфосцератом изменения претерпели показатели сердечно-сосудистых нарушений и нарушения зрачковых реакций' показатели статистически достоверно улучшились соответственно на 25% и 15% Общий балл оценки вегетативного синдрома уменьшился с 5,8 до 5,4 баллов, составив 8,5%. (таб. 11).

Таблица 11. Динамика выраженности вегетативного синдрома у больных ТЭ после курса терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА, холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом__

ШКАЛЫ (баллы, М*8) кальцнй-динатриевая соль ЭДТА холина альфосцерат этилметилгидрокси-пиридина сукцинат

До лечеиия После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Шкала О.С. Левина с соавт. 6,9*1,9 6,1±1,8* 5,8*1,6 5,4*1,5 5,3*1,6 5,2*1,7

Шкала М.А. Коршунова 6,5*1,8 6,0*1,7* 5,9*1,8 5,7*1,7 5,6*1,6 5,6*1,7

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

Терапия кальций-динатриевой солью ЭДТА оказала незначительное влияние на выраженность глазодвигательных нарушений, уменьшив общий балл шкалы на 7,5%. После лечения холином альфосцератом отмечена положительная динамика глазодвигательных нарушений: общий балл уменьшился с 10,3 до 9,1 баллов, преимущественно за счет увеличения скорости саккад, и следящих движений в вертикальной плоскости.

После терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА отмечено статистически достоверное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики, общий балл оценки по шкале депрессии Гамильтона снизился на 13%. При сравнении влияния курса терапии холина альфосцератом на выраженность депрессивного синдрома у больных ТЭ, выявлена большая эффективность терапии у больных со средней степенью тяжести ТЭ, незначительная положительная динамика у больных с тяжелой степенью тяжести ТЭ, и некоторое увеличение выраженности депрессивного синдрома у больных с легкой степенью ТЭ. После курса терапии этилметилгидроксипиридином сукцинатом у больных ТЭ отмечено достоверное уменьшение выраженности депрессивного и тревожного синдромов (таб. 12).

Таблица 12. Динамика выраженности аффективных нарушений у больных ТЭ после курса терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА, холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом__

ШКАЛЫ (баллы, М*6) кальцнй-динатриевая соль ЭДТА холина альфосцерат этнлметилгндрокси-пирндина сукцинат

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Шкала депрессии (Hamilton М.) 12,5*5,9 10,9*5,6* 11,2*5,7 10,0*5,4* 10,3*5,6 8,5 ±5,7*

Шкала тревоги (Hamilton М.) 9,9*6,5 9,0*5,4 9,2*5,3 8,7*5,0* 8,8*5,1 7,8*5,2* *

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

На показатели качества жизни, оцениваемые по опроснику PDQ-39 в большей степени оказала влияние терапия кальций-динатриевой солыо ЭДТА и этилметилгидроксипиридином сукцинатом, улучшив показатели на 10% и 11,4% соответственно Показатели повседневной активности, оцениваемые по II части шкалы UPDRS, достоверно улучшились после терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА и холином альфосцератом на 9,2% и 9% соответственно. Отмечено статистически значимое улучшение показателей шкалы оценки инвалидизации вследствие дистоний (Fahn S , Marsden С., Burke R.) на 6,2% после терапии холином альфосцератом Терапия этилметилгидроксипиридином сукцинатом оказала умеренное влияние на повседневную активность, однако все результаты оказались статистически достоверными Показатели повседневной активности, оцениваемые по II часть шкалы UPDRS, улучшились на 13,6%, средняя оценка по шкале повседневной активности (Shwab and England) - на 9%, оценка по шкале оценки инвалидизации вследствие дистоний (Fahn S., Marsden С., Burke R) - на 10% (таб. 13).

Таблица 13. Динамика выраженности показателей качества жизни и повседневной активности у больных ТЭ после курса терапии кальций-динатриевой солыо ЭДТА, холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом_

ШКАЛЫ (баллы, М±8) кальций-динатрневая соль ЭДТА холима альфосцерат этилметилгидрокси-пиридина сукцинат

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Шкала UPDRS (II часть) 13,6±5,7 12,4±4,9* 12,6±5,7 11,5±4,9* 11,6±5,7 10,1±4,9*

Шкала PDQ-39 56,7±21,3 50,9±19,5* 54,0±23,2 51,9±25,3 50,9±25,0 45,2±25,3*

Шкала Shwab and England 65,7±13,2 67,9 ±15,4 67,9±14,8 69,4±15,4 69,2±15,1 63,0±14,6*

Шкала оценки инвалидизации 9,7±3,7 9,1±4,0* 8,9±4,2 8,4±3,8* 8,3±3,7 7,5±4,0*

*- статистически достоверные различия (р<0,05)

После лечения кальций-динатриевой солью ЭДТА отмечалось статистически значимое улучшение выполнения теста на зрительную и ассоциативную память (WMS), субтестов «сходства», «понятливость» (WAIS) (р<0,05) При выполнении Висконсинского теста сортировки карточек увеличилось число завершенных категорий, уменьшились число персеверативных ответов и число ошибок (р<0,05).

После курса терапии холином альфосцератом отмечалось статистически достоверное улучшение показателей, оценивающих общий уровень когнитивных функций по шкале деменции Маттиса (Mattis S ) и краткому исследованию психического статуса (р<0,05) Также отмечалось статистически значимое улучшение субтестов' «повторение цифр», «логическая память», «зрительная память» (WMS); «сходство», «словарь»,

«арифметического теста», «понятливость» (АУАШ), пробы Шульте (р<0,05). Увеличилась речевая активность в тестах на свободные (слова) ассоциации (р<0,05). При выполнении Висконсинского теста сортировки карточек уменьшилось число персеверативных ошибок (р<0,05).

На фоне лечения этилметилгидроксипиридином сукцинатом отмечалось достоверное улучшение выполнения тестов на логическую, ассоциативную память ^МБ); субтестов: «сходство», «словарь» (>УА18) (р<0,05). При выполнении Висконсинского теста сортировки карточек после лечения отмечалось статистически достоверное уменьшение ошибок (р<0,05) (таб. 14).

Таблица 14. Динамика показателей нейропсихологнческого исследования до и после лечения кальций-динатриевой солью ЭДТА, холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом __

кальций-динатриевая холина альфосцерат этилметилгидрокси-

Нейропсихологнческие соль ЭДТА (баллы, (баллы, М*б) пнридина сукцинат

тесты М±8) (баллы, М*5)

До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечения

Шкала оценки уровня

деменции Матисса 118,2*16,9 117,91163 1203*16,7* 119,7*16^ 120,9*19,4

Краткое исследование

психического статуса 27,8*2,9 28,1*2,8 28,2*23,9 29,4*3,1* 28,7*3,1 29,1*3,2

ММ5Е

Повторение цифр (^УМв) 10,0*2,8 11,7*2,6 12,0*2,6 12,9*2,7* 12,4*2,5 12,8*2,5

Логическая память ОУМБ) 12,4*4,2 13,7*4,4 13,5*4,2 14,9*4,5* 153*43 16,9*4,8*

Ашдопивная гамяп. (УУ1УБ) 15,6*3,8 16,4*3,5* 16,1*3,5 17,9*3,7* 17,7*3,6 18,9*3,6*

Зрительная память (\VI4S) 10,3*2,5 11,5*2,4* 11,6*2,2 12,9*23* 123*2,3 12,5*23

Тест «сходство» (\VAIS) 18,1*4,9 19,4*4,8* 193*4,7 20,8*4,5* 21,0*43 243*4,4*

Арифметический тест (\VAIS) 10,7*3,9 11,6*3,6 11,5*3,5 13,0*3,5* 12,2*3,5 12,7*3,7

Тест «понятливость» (\VAIS) 19,2*6,1 20,5*5,7* 20,6*5,4 24,8*5,4* 22,0*5,5 24,0*5,1

Тест «словарь» ОУА1Я) 50,1*13,8 52,9*13,6 53,9*14,0 62^*14,1* 56,5*13,9 65,9*13,9*

Проба Шульте 47,4*15,8 46,4*14,7 46,9*14,7 42^*14,7* 44,6*13,9 43,0*12,9

Тест «Кубики Косса» 30,8*9,5 33,0*9,2* 33,9*9,5 35,3*9,5* 35,8*9,6 39,7*10,0

Речевая активность

Существительные 14,9*6,5 16,3*6,2 173±6,0 18,8*6,8* 18,6*6,7 19,1*6,2

Глаголы 11,5*4,8 13,3*4,5 14,0*43 14,9*4,9* 14,8*4,6 153*5,2

Растения 10,4*4,9 11,8*4,7 12,0*4,9 12,7*5,4* 13,7±4,8 14,4*5,7

Слова на букву «Л» 5,8*3,2 9,3*2,7 9,6*2,8 10,1 ±3,3 10,4*3,1 11,1*3,9

Висконсинский тест

сортировки карточек

Выполненные категории 4,5* 5,2*13* 53*1,2 5,7*1,2 5,9*1,1 6,0*1,1

Персеверативные ошибки 19,8*7,6 16,2*5,9* 15,2*53 11,1*4,4* 10,9*4,4 10,7*4,2

Неперсеверативные 233*9,4 19,1*7,6* 18,4*7,7 173*6,2 133*5,7 10,8*5,0*

ошибки

* - статистически достоверные различия (р<0,05)

Оценка безопасности исследования проводилась до, и после лечения с помощью лабораторных анализов (общий анализ крови, мочи). До и после курса терапии кальций-динатриевой солью ЭДТА определялся уровень электролитов крови (калия, кальция, магния).

Структурные изменения головного мозга при токсической энцефалопатии по данным магнитно-резонансной томографии

Всем больным ТЭ проводилось МРТ головного мозга до лечения и в динамике через год после проведенной комплексной терапии Выявлено повышение интенсивности сигнала от области проекции медиального сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции на Т1 -взвешенных изображениях, свидетельствующие о зонах отложения парамагнетика Мп. На таблице 15 представлена частота выявления гиперинтенсивных зон на МРТ головного мозга (Т1-взвешенное изображение) в зависимости от сроков выполнения диагностического исследования после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец

Таблица 15. Информативность МРТ головного мозга (Т!-взвешенное изображение) для выявления структурных изменений при ТЭ в зависимости от сроков выполнения диагностического исследования после прекращения употребления

Сроки выполнения МРТ головного мозга после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец (мес.) Количество исследованных больных Частота (%) выявления гиперкитенсивных зон

до 12 27 100

12-24 28 11

Более 24 10 0

Через год после проведенного лечения 65 4,5

Корреляций между длительностью применения суррогатных ПАВ, содержащих марганец, общей дозой введенного препарата и выраженностью нейровизуализационных изменений по данным МРТ головного мозга выявлено не было; не выявлено и связи между выраженностью клинических проявлений, степенью тяжести, стадией заболевания и степенью нейровизуализационных изменений. Была определена статистически значимая негативная корреляция между длительностью заболевания и степенью выраженности нейровизуализационных изменений.

МРТ головного мозга проводилось в динамике через год после проведенного комплексного лечения. Из 27 больных, которым данное исследование проводилось в течение года после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, и у которых исходно определялось повышение интенсивности сигнала от области проекции бледного шара, на повторных MP-томограммах лишь в 3 случаях сохранялись вышеуказанные изменения Ни в одном случае у больных, которым исследование проводилось впервые через 1,5-2 года после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, и у которых исходно определялся гиперинтентенсивный сигнал от области проекции базальных ганглиев, при проведении МРТ головного мозга в динамике не определялось повышения интенсивности сигнала (таб 15).

выводы

1. Особенностями клинической картины ТЭ являются разнообразные сочетания синдрома паркинсонизма, постуральной неустойчивости, дистонического, псевдобульбарного синдрома, глазодвигательных и вегетативных нарушений, аффективных и умеренных интеллектуально-мнестических расстройств. Дебют заболевания развивается через несколько месяцев после начала употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец.

2. Наиболее инвалидизирующими, влияющими на качество жизни и повседневную активность симптомами ТЭ, являются постуральная неустойчивость, дистонический и псевдобульбарный синдромы. Изменение степени их выраженности определяет стадийность течения, степень тяжести и прогредиентность заболевания.

3. Токсическая энцефалопатия, вызванная употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, является высокопрогредиентным заболеванием, в течение которого прослеживается определенная стадийность. Особенностью течения ТЭ является отсроченное неравномерное изменение степени выраженности клинических проявлений, характеризующихся широким полиморфизмом, что в значительной мере затрудняет прогноз заболевания.

4. В структуре нейропсихологических нарушений у больных ТЭ преобладают умеренно выраженные нейродинамические и регуляторные нарушения, проявляющиеся брадифренией, нарушением внимания, модально-неспецифическими нарушениями памяти, быстрой истощаемостью, ментальной ригидностью.

5. Нейровизуализационная картина при ТЭ характеризуется повышением интенсивности сигнала от области проекции медиального сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции на Т1-взвешенных изображениях МРТ головного мозга. Подобные изменения выявляются в 100% случаев в течение года после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, в 11% случаев - в течение 1,5 лет, и редко в более отдаленные сроки. Корреляций между выраженностью клинических проявлений, степенью тяжести заболевания, длительностью приема суррогатных ПАВ, содержащих марганец и данными МРТ головного мозга не выявлены.

6. Коррекция комплексообразующим препаратом кальций-динатриевой солью ЭДТА эффективна на начальных стадиях заболевания и приводит к умеренному регрессу двигательных нарушений. Терапия холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом оказывает влияние в большей степени на интеллектуально-мнестические и аффективные нарушения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выраженность основных симптомов ТЭ (постуральной неустойчивости, дистонического и псевдобульбарного синдрома) определяет степень ухудшения качества жизни и инвалидизации больных ТЭ.

2 При оценке течения ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, можно выделить 4 стадии течения заболевания, которые определяют прогноз и терапевтическую тактику, а также программу реабилитационных мероприятий и амбулаторного диспансерного наблюдения больных.

3. МРТ головного мозга (в Т1-режиме) информативна для выявления структурного поражения базапьных ганглиев и подтверждения накопления соединений марганца в подкорковых структурах при токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, лишь при проведении исследования в ранние сроки после дебюта неврологической симптоматики (до 1 года). В последующем, несмотря на прогрессирование заболевания, частота выявления гиперинтенсивности сигнала от базальных ганглиев существенно снижается

4. Антидотная терапия кальций-динатриевой солью ЭДТА более эффективна в ранние сроки развития ТЭ (до года после дебюта неврологических симптомов), при этом она в большей степени оказывает влияние на регресс двигательных эксгрйпирамидных нарушений. Аншоксиданг этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывает умеренное влияние на степень выраженности постуральной устойчивости и аффективных нарушений, холина альфосцерат в большей степени показан при более выраженных нейропсихологических расстройствах.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинические проявления марганцевой токсической энцефалопатии // Материалы II Украинского симпозиума с международным участием Киев, сентябрь, 2004 стр. 6768. Соавторы Федорова Н В., Савченко JI М , Левин О С., Амосова Н А

2. Способ оценки степени тяжести и стадий токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных наркотиков, содержащих марганец // Методическое пособие. М., 2004. Соавторы Федорова IIB, Савченко Л М , Амосова H.A.

3 Особенности двигательных нарушений у больных токсической (марганцевой) энцефалопатией // Успехи теоретической и клинической медицины, Вып 5 , М , 2003. - С.212. Соавторы Федорова Н В., Левин О С , Амосова H.A., Соловьева С Е

4. Токсическая энцефалопатия, вьиванная употреблением суррогатных наркотиков, содержащих марганец: особенности клинической картины и диагностика // Неврологический журнал, 2005. №3. с. 22-25. Соавторы: Федорова Н.В., Савченко JI.M., Амосова Н.А., Левин О.С

Список сокращений

БП - болезнь Паркинсона

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПАВ - психоактивные вещества

ТЭ - токсическая энцефалопатия, вызванная употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

MMSE (Mini Mental State Examination) - краткое исследования психического статуса

PDQ - 39 (Parkinson's Disease Quality of Life Questionnaire - 39) - опросник состояния качества жизни больных болезнью Паркинсона

UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) - унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона

WMS (Wechler Memory Scale) - шкала памяти Векслера

WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale) - шкала интеллекта Векслера

РНБ Русский фонд

2006-4 12077

•1632%

Тираж 100 экземпляров. Отпечатано: ЗАО «КопиМакс» г.Москва, ул. 2-я Тверская-Ямская, д. 16

В последние годы в России получило широкое распространение употребление различных суррогатных психоактивных веществ (ПАВ) лицами подросткового и молодого возраста (Дунаевский В.В., Стяжкин В.Д., 1990; Шмидт Т.Е., Даулбаева Д.Е., 1990; Надеждин A.B., Тетенова Е.Ю., Хохлов С.Е. с соавт., 2000). Особенно часто наркоманами используются лекарственные препараты, содержащие эфедрин, амфетамины, которые обрабатываются в кустарных условиях перманганатом калия. В связи с труднодоступностью эфедрина и фенамина в конце 90-годов прошлого века широкое распространение получил психостимулятор фенилпропаноламин получаемый из противопростудных препаратов «Колдакт» и «Эффект», имеющихся в свободной продаже. На сленге наркоманов этот препарат называется «мулькой».

Употребление суррогатных ПАВ, содержащих марганец, приводит к избирательному накоплению соединений марганца в подкорковых структурах головного мозга и развитию токсической энцефалопатии (ТЭ), клинически сходной с таковой при хронической интоксикации марганцем у шахтеров и электросварщиков (Левин О.С., Федорова Н.В., Амосова H.A., Шток В.Н., 2000).

Употребление суррогатных ПАВ, содержащих марганец, в большинстве случаев, приводит к ограничению трудоспособности и выраженной инвалидизации больных.

В литературе подробно описаны клинические проявления острой интоксикации суррогатными ПАВ (Пятницкая И. Н. и соавт., 1986; Лукачер Г.Я., Врублевский А. Г. и соавт., 1987, Найденова Н. Г., 1988). Однако на сегодняшний день остаются недостаточно изученными особенности клинической картины ТЭ, вызванной употреблением ПАВ, содержащих марганец, противоречивы данные о течении ТЭ, кроме того, не изучено влияние на качество жизни больных двигательных, вегетативных, аффективных и когнитивных нарушений, не разработаны подходы к патогенетической и симптоматической терапии ТЭ. В литературе отсутствуют данные о корреляции между степенью тяжести ТЭ и выраженностью структурного поражения базальных ганглиев (по данным МРТ - головного мозга). Все это определяет актуальность изучения ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Эта проблема является междисциплинарной и находится на стыке двух специальностей - неврологии и наркологии.

В связи с этим представляется важным провести комплексное исследование двигательных, нейропсихологических и аффективных расстройств у больных с токсической энцефалопатией, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец.

Цель исследования

Изучение особенностей двигательных, нейропсихологических и аффективных нарушений у больных с токсической энцефалопатией, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец, и определение подходов к коррекции основных неврологических симптомов.

Задачи исследования

1. Определение спектра неврологических проявлений токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

2. Изучение степени тяжести и стадийности течения токсической энцефалопатии, их зависимости от длительности применения и дозы суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

3. Выявление нейропсихологических и аффективных нарушений при токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

4. Определение факторов, оказывающих влияние на показатели качества жизни и повседневной активности больных токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец.

5. Выявление корреляций между особенностями клинической картины, степенью тяжести, типом течения заболевания, длительностью приема суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец, и структурным поражением головного мозга (по данным МРТ) в динамике.

6. Определение подходов к коррекции неврологических симптомов при токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных психоактивных веществ, содержащих марганец и выявление фармакотерапевтической эффективности кальций-динатриевой соли ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината.

Научная новизна

Впервые в мире подробно изучены и описаны двигательные, аффективные и нейропсихологические нарушения у больных с ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Показано, что ТЭ характеризуется ранним развитием грубых двигательных нарушений, которые в значительной степени инвалидизируют больных и имеют тенденцию к высокой прогредиентности.

Впервые в мире установлена стадийность течения и степень тяжести ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Определение критериев оценки степени тяжести и стадий ТЭ позволило адекватно оценить степень инвалидизации больных и решить вопрос экспертизы трудоспособности.

Впервые установлено, что выраженность клинических проявлений и степень тяжести ТЭ не зависит от длительности употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец. Установлена связь между выраженностью структурных изменений головного мозга (по данным МРТ) и продолжительностью заболевания.

Впервые установлены факторы, влияющие на показатели качества жизни и повседневной активности больных ТЭ, это позволило расширить возможности прогноза, определить объем лечебно-реабилитационных мероприятий.

Впервые изучена фармакотерапевтическая эффективность кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината, с помощью применения количественных шкал, оценивающих динамику выраженности двигательных, когнитивных и аффективных нарушений, показателей повседневной активности и качества жизни.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить двигательные, вегетативные, аффективные и нейропсихологические нарушения при ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец.

Применение специально разработанных критериев определения степени тяжести и стадий в течение ТЭ, основанных на оценке наиболее инвалидизирующих синдромов, позволило адекватно оценить уровень качества жизни и повседневной активности и решить вопрос экспертизы трудоспособности больных.

Применение метода нейровизуализации (МРТ головного мозга в Т1-взвешенном режиме) в течение 1-1,5 лет после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, позволяет выявить характерные структурные изменения базальных ганглиев, что имеет значение в диагностике ТЭ.

Изучение фармакотерапевтической эффективности кальций-динатриевой соли ЭДТА, холина альфосцерата и этилметилгидроксипиридина сукцината при ТЭ выявило умеренное уменьшение выраженности основных инвалидизирующих симптомов ТЭ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Клиническая картина ТЭ характеризуется выраженным полиморфизмом; она представлена сочетанием синдрома паркинсонизма, постуральной неустойчивости, дистонического, псевдобульбарного и вегетативного синдромов, в комбинации с глазодвигательными, аффективными и интеллектуально-мнестическими расстройствами.

• Наиболее инвалидизирующими синдромами, значительно ухудшающими показатели качества жизни и повседневную активность больных ТЭ, являлись постуральная неустойчивость, дистонический и псевдобульбарный синдромы.

• Выраженность клинических проявлений и степень тяжести ТЭ не зависят от длительности употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, и не всегда соответствуют степени структурного поражения базальных ганглиев по данным МРТ головного мозга.

• Способ оценки степени тяжести и стадий в течение ТЭ позволяет определить степень инвалидизации больных, уровень качества жизни больных, оценить адекватность лечения, повысить эффективность терапии и реабилитации больных.

• Фармакотерапия кальций-динатриевой солью ЭДТА приводит к умеренному регрессу основных двигательных нарушений ТЭ, тогда как терапия холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом приводит к уменьшению выраженности аффективных и когнитивных нарушений.

Внедрение в практику

В рамках работы Центра экстрапирамидных заболеваний нервной системы МЗ РФ и кафедры неврологии РМАПО, в 3-х неврологических отделениях больницы им. С.П. Боткина, консультативной поликлинике ГКБ им. С.П. Боткина, а также на кафедре наркологии РМАПО внедрен способ оценки степени тяжести и стадий течения ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, для определения сроков и периодичности диспансерного наблюдения и установления нетрудоспособности в работе БМСЭ.

Результаты внедрены в практику последипломного обучения неврологов на циклах усовершенствования в форме проведения клинических конференций с разбором больных, изучением особенностей клиники, течения и фармакотерапии ТЭ.

ВЫВОДЫ

1. Особенностями клинической картины ТЭ являются разнообразные сочетания синдрома паркинсонизма, постуральной неустойчивости, дистонического, псевдобульбарного синдрома, глазодвигательных и вегетативных нарушений, аффективных и умеренных интеллектуально-мнестических расстройств. Дебют заболевания развивается через несколько месяцев после начала употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец.

2. Наиболее инвалидизирующими симптомами ТЭ, влияющими на качество жизни и повседневную активность симптомами ТЭ, являются постуральная неустойчивость, дистонический и псевдобульбарный синдромы. Изменение степени их выраженности определяет стадийность течения, степень тяжести и прогредиентность заболевания.

3. Токсическая энцефалопатия, вызванная употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, является высокопрогредиентным заболеванием, в течение которого прослеживается определенная стадийность. Особенностью течения ТЭ является отсроченное неравномерное изменение степени выраженности клинических проявлений, характеризующихся широким полиморфизмом, что в значительной мере затрудняет прогноз заболевания.

4. В структуре нейропсихологических нарушений у больных ТЭ преобладают умеренно выраженные нейродинамические и регуляторные нарушения, проявляющиеся брадифренией, нарушением внимания, модально-неспецифическими нарушениями памяти, быстрой истощаемостью, ментальной ригидностью.

5. Нейровизуализационная картина при ТЭ характеризуется повышением интенсивности сигнала от области проекции медиального сегмента бледного шара и ретикулярной части черной субстанции на Т1-взвешенных изображениях МРТ головного мозга. Подобные изменения выявляются в 100% случаев в течение года после прекращения употребления суррогатных ПАВ, содержащих марганец, в 11% случаев - в течение 1,5 лет, и редко - в более отдаленные сроки. Корреляций между выраженностью клинических проявлений, степенью тяжести заболевания, длительностью приема суррогатных ПАВ, содержащих марганец и данными МРТ головного мозга не выявлены.

6. Коррекция комплексообразующим препаратом кальций-динатриевой солью ЭДТА эффективна на начальных стадиях заболевания и приводит к умеренному регрессу двигательных нарушений. Терапия холином альфосцератом и этилметилгидроксипиридином сукцинатом оказывает в большей степени влияние на интеллектуально-мнестические и аффективные нарушения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выраженность основных симптомов ТЭ (постуральной неустойчивости, дистонического и псевдобульбарного синдрома) определяет степень ухудшения качества жизни и инвалидизации больных ТЭ.

2. При оценке течения ТЭ, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, можно выделить 4 стадии в течении заболевания, которые определяют прогноз и терапевтическую тактику, а также программу реабилитационных мероприятий и амбулаторного диспансерного наблюдения больных.

3. МРТ головного мозга (в Т1-режиме) информативна для выявления структурного поражения базальных ганглиев и подтверждения накопления соединений марганца в подкорковых структурах при токсической энцефалопатии, вызванной употреблением суррогатных ПАВ, содержащих марганец, лишь при проведении исследования в ранние сроки после дебюта неврологической симптоматики (до 1-1,5 лет). В последующем, несмотря на прогрессирование заболевания, частота выявления гиперинтенсивности сигнала от базальных ганглиев существенно снижается.

4. Антидотная терапия кальций-динатриевой солью ЭДТА более эффективна в ранние сроки развития ТЭ (до года после дебюта неврологических симптомов), при этом она в большей степени оказывает влияние на регресс двигательных экстрапирамидных нарушений. Антиоксидант этилметилгидроксипиридина сукцинат оказывает умеренное влияние на степень выраженности постуральной устойчивости и аффективных нарушений, холина альфосцерат в большей степени показан при более выраженных нейропсихологических расстройствах.

118