Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности иммунных нарушений при рецидивирующей вирусной инфекции HERPES SIMPLEX и сравнительная оценка эффективности различных методов терапии

•)Л о G- з а'

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ

На правах рукописи

АЛКЕЕВА Алия Балташевна

ОСОБЕННОСТИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕЙ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

HERPES SIMPLEX И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ТЕРАПИИ

14.00.36 —АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1992

Работа выполнена в Институте иммунологии МЗ РФ .

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор А. М. Борисова

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Б. В. Пинегин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н. С. Потекаев доктор медицинских наук, член-корр. РАЕН, профессор А. А. Ярилин

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Заишта диссертации состоится « » ЫЛОЛЛ 1992 г. в -/Ч —^ часов на заседании специализированного совета Д 074.09.01 при Институте иммунологии МЗ РФ по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, дом 24, корпус 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института иммунологии МЗ РФ.

Автореферат разослан « » (АА^О И А_ 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор биологических паук

А. В. Колобов

Специализированный ученый Сонет при ПИИ экспериментальной н клинической терапии министерства здравоохра-тення и соцобеспечепня Республики Грузил является звеном ггтестацин научных кадров Высшей аттестационной комисснн (ВАК) в рамках бывшего СССР.

На Совете защищаются диссертации по КАРДИОЛОГИИ, ГЕГАПТТГТ, АЛЛЕРГОЛОГИИ И ТШМУИОЛОГИИ.

Руководствуясь Положением ВАК, Совет публикует на фавах рукописи автореферат (ICO экз.), который рассылает в тублнчпые библиотеки всех республик и крупнейшие паучпые центры по этим специальностям:

ПРЕДЛАГАЕМ: на задней обложке и последних страницах автореферата публиковать аннотации повейнпгх лекарственных препаратов, перечни выпускаемых лекарственных зредств и реактивов для лабораторной диагностики, а также «обую другую, интересующую Вас, информацию.

Приняв паше предложение, Вы получаете реальную возможность расширить круг своих клиентов, ибо:

•— авторефераты читают наиболее квалифицированные, творчески работающие специалисты;

— Вы охватываете своей информацией вето территорию Зывгаего СССР;

— Ваша информация попадет в ведущие клинические учреждения, имеющие, наряду с заинтересованностью, достаточно высокие материальные возможности;

— Вы можете внести свои предложения по дополнению ;ппска рассылки.

— Маленький тираж компенсируется:

— целевой доставкой информации и

— короткими сроками исполнения.

по наш ГЛАВНЫ ÍT КОЗЫРЬ—САМЫЕ НИЗКИЕ В МИРЕ РЕКЛАМЫ цепы.

Компановка текстового п омблемттого материала в пределах стандартного листа A4—дело Вашего вкуса п возможностей — материал идет в издание без изменений. Материал в 2-х экземплярах присылайте по адресу: 3800,г39, Тбилиси,

НИИ экспериментальной п клинической терапии

Ученому секретарю Спецсовета — Хомернкп С. Г.

Контактные телефоны •— 51-74-80 и 00-43-20.

Известные Вам 'тенденции рыттка несомненно приведут в скором времени к росту цетт. Спешите использовать наш ГЛАВНЫЙ КОЗЫРЬ и Вы убедитесь, что на Советском рынке максимальная .эффективность возможна при минимальных затратах.

•ibCjun^lSfld "OOlOiiDbdCOi'.CItn '

GEORGIAN NATIONAL ATHEROSCLEROSIS ASSOCIATION

(HH.V) SI Л1 H'i ft.'jfjjl". 7 / HEART su

4 Ljubljana str., Tbilisi 380059, Republic of Georgia Tel. (8832) 51 74 89 Telex 212297 HEART SU

Грузинская национальная ассоциация по атеросклероз} является официально зарегистрированным юридически! лицом н сотрудничает с Всемирной ассоциацией по атеросклерозу.

Ассоциация объединяет врачей, научных работников, предпринимателей, людей других специальностей, направляющих свои усилия на оздоровление паселепня.

Ассоциация проводит научные исследования, апробацик медикаментозных средств и экспертизу научных работ по проблемам атеросклероза н связанных с ним заболевании.

Ассоциация оказывает населению услуги, связанные сс становлением здорового образа жизни, рациональной питания, профилактики и лечения атеросклероза.

Ассоциация пришагает от организации и отдельных граждан добровольные денежные взносы, направляемые На осуществление своих уставных целен.

Наш расчетный счет № 000609114 I Промстройбанке Дпдубийского р-на г. Тбилиси, индекс МФО 521783

{TU! W'rcstólS : :

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

I Ar - ftKTVMlt НОСТЬ ТЕМЫ. Рецидивирующая вирусная инфекция (РВИ) herpe» simplex е последние годы привлекает большое внимание исследователей • с»язи с широким ее распостраненивм. Клинически* проявления данной инфекции существенно изменились, участились случаи диссвминированных форм и непрерывно-рецидивирующих течений заболевания. Проявления вируса простого герпес* встречаются в неврологии (Михайленко A.A., 1979, 19S9J Cohen J.I., 19Q0| Whitley R.S., 1982), офтальмологии (Каспаров A.A., 1983| Conrad« Н., 1981), пульмонологии (Коломиец А.Г., Hubbel С. 1988), гепато- и гастровнтерологии (Коломиец А.Г., 1988), гинекологии (Малевич И).К.,19ВЗ| Komorous J.М.,1977), урологии (Капралов О.Б.,19В8) онкологии (Баринский И.ф.,197В| Гребенюк В.Н. ,19Э1| Mai'tland P. ,1981), дерматовенерологии (Скрипкин Ю.К.,1983| Семенова Т.Б.,1983| Smith J.W. 1973), педиатрии (Мазурин A.B.,1985» Nahmiae A.J.,1976| Arvin A.M., 1982), психиатрии (Голодец Р.Г.,1983) Sequera L.W.,1979). С каждым годом перечень заболеваний, »тиопатогенетически связанных с вирусом простого герпеса, неуклонно расширяется. Течение РВИ herpes simplex характеризуется системность», хронизацией процесса с частыми рецидивами, атипичными проявлениями, возможность» диссвнинации, генерализации, нередко с летальным исходом (Баринский И.ф.,1986| Бочаров А.ф.,1982| Потекаев Н.С., Самгин М.А.,1983| Cohen J.I.,1980).

Особую актуальность данная инфекция приобретает в связи с проблемой СПИДа, где нередко среди клинических проявлений выступает герпетическая инфекция. Комитет экспертов ВОЗ вклинил данную инфекции в число заболеваний, при которым с очень высокой вероятностью может быть наличие ВИЧ-инфекции (Пригожина В.К., Чайка H.A., Рахманова А.Г.,1990)

В патогенезе РВИ herpes simplex значительную роль многие ученые отводят состоянию иммунной системы. Наличие иммунологической недостаточности у данного контингента больных в настоящее время не подввр-

гавтся сомнении, при »том особенно важная роль отводится нарушениям клеточного иммунитета (Notkina A.Q.,1974| Easty D.L.,1981). Тем не менее, патогенез РВИ herpe* simple* в иммунологическом аспекте иаучвн недостаточно. В работах последний лет анализ состояния иммунной системы проведен нш основании отдельных показателей, а полученные данные порой противоречивы, не решены вопросы дифференциации иммунологических сдвигов при различных клинических формах и степенях тяжести оаболева-ния. Несмотря на получение, положительного клинического »ффекта различных методов терапии, механизм их действия остается во многом неясным, а изучаемые в динамике иммунологические параметры недостаточны для адекватной оценки их влияния.

Важно отметить, что при наличии тяжвлых клинических проявлений, РВИ herpes ainplex отличается резистентность!« к проводимым в настоящей время методам терапии.

В связи с изложенным выше, особу» значимость приобретает комплексное иммунологическое исследование, которое позволило бы выявить специфические механизмы нарушения иммунных процессов при данной патологии, определить характер иммунологических сдвигов при различных клиничаских проявлениях, разработать подходы к патогенетической терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ! изучить состояние иммунной системы больных хронической, рецидивирующей вирусной инфвкцивй herpes slmplex, определить характер иммунологических сдвигов при различных степенях тяжести клинических проявлений и разработать новые подходы к назначении иммуно-корригирумшей терапии.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи!

1. Оценить состояние иммунной системы больных РВИ herpes simplex, изучить характер иммунологических сдвигов при различных степенях тяжести клинических проявлений с помощь» комплекса современных методов

исследования, характеризующих количественные и функциональные параметры иммунитета.

2. Определить диагностическую значимость разработанного капиллярного метода определения цитотоксичвской активности естественных киллеров и возможность его применения для оценки чувствительности к иммуномодулирующим препаратам в тесте In vitro.

3. Оценить влияния иммуномодулирующих препаратов на цитотоксичес-

»

кум активность естественных киллеров в тесте in vitro и на »том основании разработать индивидуальный подход к назначению иммунотерапии.

4. Разработать схемы, курсы виростатической, иммунокорригирующей с индивидуальным подходом, комбинированной методов терапии и провести сравнительный клинико-иммунологический анализ эффективности их действия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые с помощью широкого спектра современных иммунологических методов исследования изучены особенности иммунного статуса больных с различной степенью тяжести клинических проявлений рецидивирующей вирусной инфвкцивй herpes simplex. Установлено, что с нарастанием тяжести клинического состояния больных усиливается дисбаланс в иммунной.системе, выражающийся в уменьшении числа СД2- и увеличении относитвльного содержания CAS-, СД16-, СД21—клеток, повышении количества активированных лимфоцитов, экспрвссирующих антигены HLA-ER, рецепторы к интврлвйкину 2, трансферрину, дисиммуноглобулинвмиии с гиперпродукцией Ig М, в снижении функциональной активности иммуноцитов, особенно продукции лейкоцитарного, лимфоцитарного интврферонов и подавлении цитотоксичвской активности естественных киллеров.

Впервыв обосновано применвнив капиллярного метода определения цитотоксичвской активности естественных киллеров. Установлена диагностическая значимость метода и возможность его использования с целы* определения чувствительности к препаратам в тесте In vitro.

Впервыа научен» клинико-иммунологическая »ФФвктивность индивидуальной иммунокорригируитей терапии у больных рецидивирующей вирусной инфекцией herpes simplex, основанной на применении препарата, окааыватцего максимальный стимулирующий.эффект на цитотоксическую активность естественных киллеров вольных в тесте in vitro.

Впервые изучены особенности иммунологических сдвигов на фане применения виростатической терапии aoanpaJcoM ("Weilcoma", Англии), индивидуальной иммунокорригирумцей терапии препаратами реафером, гаммафе-рон ("фермантас", Латвия), тактиаин (Предприятие по производству бактерийных препаратов ЦНИИ вакцин и сывороток им. И.И Мечникова, Моск. обл.) и их комбинации у больных рецидивирующей вирусной инфекцией herpe» simplex. Проведан сравнительный анализ »»Фиктивности их действия и показана значительная клинико-иммунологическая аффектианость комбинированного метода терапии.

Впервые научено влиянив нового генно-инжвнврного, рвкомбинантного Jf-интерферона (гаммаферона) на клинико—иммунологические параметры больных рецидивирующей вирусной инфекцией herpes simplex.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Выявленные иммунные нарушения и полученные результаты лечения обосновывают необходимость комплексного обследования иммунного статуса больных, что позволяет выявить различные уровни, степень выраженности дефектов иммунитета и адекватно оценить их коррекции.

Капиллярный метод определения цитотоксической активности естественным киллеров можно испольоовать с цельм диагностики и определения чувствительности к препаратам в тесте In vitro, имеет ряд преимуществ по сравнении с радиизотопными тестами! прост, безопасен, наиболее Jко номичен, доступен для широкого внедрения.

Проведенные исследования по изучении влияния препаратов в тестах

in vitro позволяют проводить индивидуально подобранную, наиболее эффективную иммунотерапии, избежать применения препаратов, подавляющих иммунологические реакции или не оказывающим влияния, оценить действие проведенного лечения»

В результате сравнительного изучения клинико-иммунологической эффективности виростатической, иммунокорригирумщей с индивидуальным

подходом и комбинированной методов терапии для лечения больных РВИ

*

herpes simplex рекомендовано применение комбинированной терапии.

Новый рекомбинантный гаммаферон оказывает положительное влияние на клинико-иммунологические параметры больных РВИ herpes simplex, что указывает на возможность его применения в клинической практике, как в виде монотерапии, так и в комплексе с ооаираксом.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ i изобретение "Способ определения активности киллеров"| разработанные методы лечения больных РВИ herpes simplex (иммунокорригируюшая с индивидуальным подходом, комбинированная) внед-пены в практику клинических отделений Института иммунологии МЭ Р®.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Международном Симпозиуме "Проблемы иммунофармакологии" (Тбилиси, 1990),, на II Международном Симпозиуме "Реабилитация иммунной системы" (Дагомыс,1990), на конференции молодых ученых Института иммунологии МЭ СССР (Москва,1990), где представленные материалы удостоены грамоты и премии.

Работа апробирована на заседании секции Ученого совета Института иммунологии МЭ СССР в июне 1991 года.'

ПУБЛИКАЦИИ. Основные результаты диссертации изложены в 12 научным публикациях, в том числе изобретений — 1, статей — 3, тезисов - 6, из них тезисов по докладам на Международный конференциях - 2.

0Б'Eh И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит ио вввдвния, обзора литературы, главы опиаания материалов и методов исследования, четырех глав описания собственных полученных результатов, отключения, выводов, практических рекомендации, указателя литературы.

Работа изложена на ^¡^?страницах, содержит Л9- таблиц, рисунков, фотографии. Указатель литературы включает источни-

ков, в том числе $.1/. отечественных авторов и ^ Т^^зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. С целью решения поставленных задач обследовано 73 больных РВИ herpes «implex в возрасте от 19 до ¿>2 лет и 27 здоровых доноров, составивших контрольную группу. Диагноз заболевания был установлен на основании типичных клинических критериев! вези-куллезных высыпаний с местными проявлениями - зудом, жжением, болью, сопровождавшихся симптомами обшей интоксикации организма - субфебрилитетом, лимфоаденопатиеймиалгией, артралгивй, слабостью. Во всвх случаях, в том числе при атипичных проявлениях, дополнительно проводилась вирусологическая идентификация заболевания! вирус простого герпеса выделялся иммунофлюоресцентным методом и на культуре клеток из периферической венозной крови и отделяемых слизистых мочеполовых органов.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ. Изучение иммунного статуса больных включало тесты I и II уровней иммунологического обследования. Исследование количественного состава лимфоцитов включало определение содержания лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови. Популяции и субпопуляции лимфоцитов определялись методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител фирм "Ortho" и "Becton Dickinson" (США), относящихся к следующим диффервнцировочным кластерам - СД2, СД4, СД8, СД1&, СД21 и характеризующие соответственно количество Т-клеток, Т-хелперов/индукторов, T-супрвссоров/цитотоксических клеток,

NK-клвток, В-клеток. Содержание активированных лимфоцитов изучали также методов проточной цитометрии с помощь» моноклинальным антител к антигенам HLA-DR, рецепторам интерлейкина 2 (РИЛ2), трансферрина (РТР) Для оценки функционального состояния клеток использовали метод определения пролиферативной активности лимфоцитов как спонтанной, так и индуцированной фитогвмагглютинином (©ГА) и митогеном локоноса (ИЛ)•

Клетки культивировали в лунках 96-луночных планшет, в полной ростовой

к

среде, содержащей RPMI-1640, L-глутамин, меркаптоэтанол, гентамицин, HEPES, эмбриональную телячью сыворотку. Планшеты помещали на 72 часа в инкубатор при t - 37*С и концентрации СОя - 5Х. Опытные лунки содержали ФГА в количестве А мкг/мл и МЛ - 4 мкг/мл, контрольные - полную ростовую среду. Пролиферативную активность лимфоцитов' оценивали по включению 'Н-тимидина.

Цитотоксичвскую активность естественных киллеров (ЦАЕК) оценивали

П _ _

стандартным радиомвтричвским тестом с применением Сг. В качестве клеток-мишеней использовали »ритромиелоидную линию К-562, культивируемую in vitro. Одновременно для исключения контакта с радиоактивными веществами, что небезопасно для организма исследователя и упрощения метода, нами разработан 4-часовой капиллярный метод оценки ЦАЕК. При этом, взаимодействие эффектора с мишенью происходит в 3-канальном стеклянном капилляре (фото 1) и оценивается по количеству лизированных клеток линии К-562 (фото 2). В лунки круглодонных 9¿»-луночных планшет вносили мононуклеары больного и клетки-мишени В соотношениях 40i1, 20il. Планшеты центрифугировали, снимали надосадочную жидкость и к осадку добавляли состав, содержащий полную ростовую срвду, агар ("Di-fco", США) и трипановую синь. Клеточный осадок ресуспенэировали, им заполняли капилляры длиной 1,0-1,3 см, диаметром 100 мкм. Концы капилляров закрывали пластилином, капилляры помещали в чашки Петри и

•ото 1. Взаимодействие клетки-эффектора с клеткой-мишены* « пятиканальном стеклянном капилляре.

•ото 2. Лизированная (прокрашенная) клетка-мишень а капиллярном метода.

инкубировали 4 часа в инкубатор» при t - 37° С и концентрации СО а- 3%. Оценку результатов проводили с помощью микроскопа, определяя процент прокрашенным клеток-мишеней (фото 2)• Сравнительный анализ предложенной нами методики и радиоизотопного теста с *'сг показал достаточную информативность капилярного метода.

С цель» определения содержания лейкоцитарного, лимфоцитарного ин-терферонов использовали метод С.С.Григорян и соавторов (19В8). Титр интерферонов оценивали по последнему разведению, которое подавляло ци-топатическое действие индикаторного вируса.

Концентрации иммуноглобулинов (Ig> классов A,M,G в сыворотке крови определяли по методу Manchlnl.

ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ НА ЦАЕК БОЛЬНЫХ РВИ herpes simplex. С целью определения чувствительности мононуклеаров больных к иммуномодулирупщим препаратам в тесте in vitro, выделенные клетки в концентрации 1 млн/мл подвергали обработке препаратами - реаферон, гаммафврон, тактивин и инкубировали в течение одного часа. При »том предварительно подбиралась рабочая доза каждого препарата, которая оказывала максимальный стимулирующий эффект. Так, реаферон и гаммафе-рон использовались в концентрациях 230 и 300 МЕ/мл, тактивин - в дозах 0,3 и 3,0 мкг/мл. Контрольные образцы не подвергались обработке имму-номодуляторами. По окончании инкубации и отмывания клеточной взвеси проводили тестирование ЦАЕК капиллярным методом.

МЕТОДЫ ТЕРАПИИ. С целью коррекции выявленных иммунных нарушений проводили следующие виды терапии! виростатическую, иммуннокорригирую-щу» с индивидуальным подходом и комбинированную.

Первой группа больных (1Ь человек) был проведен курс противовирусной терапии зовираксом ("Wellcome", Англия), являющимся аналогом пуриновых нуклеоэидов и наиболее эффективным, специфическим препаратом

при РВИ harpas simplex. В работе испольооаали инфузионну» форму препарата. 250 иг эоаиракса разводили в 200 мл физиологического раствора, что составляло разовую дозу. Препарат вводился внутривенно капальна, дважды в дань черва В-9 часов, в течение S дней.. Суточная доза составляла 500 мг, курсовая - 2500 мг.

Вторая группа бальных (10 человек) получала терапии иммунокорри-гирующими препаратами реаферон, гаммаф!рон <"ферментас", Латвия) и тактивин (Предприятие по производству бактерийных препаратов ЦНИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, Моск. обл.). Иммуномодуляторы подбирали индияидуально для каждого больного с учетом наличия максимального стимулирующего аффекта в таете in vitro. Реафарон и гаммаферон применялись в разовой доза 250 тыс. ME внутримышечно, дважды в день, в течаниа 5 дней. Суточная доза их составляла 500 тыс. ME, курсовая соответственно 2,5 млн. ME. Тактивин назначали подкожно, один раз в дань, в суточной доза 100 мкг, а тачание 5 днай. Курсовая доза составляла 500 мкг.

Третьей группе бальных (23 человека) проводилась комбинированная терапия. Больные первоначально получали оовиракс по схвме первой группы, затам индивидуально подобранный иммунокорригирующий препарат по схеме второй группы.

Клиника—иммунологическое обследование больных проводилось в динамика, до и после проведанных методов терапии.

Статическая обработка материала прояодилась на персональном компьютере IBM RC XT 370 с использованием паквта прикладных программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. Обследованные 73 пациента страдали различными формами РВИ herpes simplex — как локализованной, так и диссеминироеанной, и разной степенью выраженности клинических проявлений. У бальных с локализованной формой герпетический процесс

распологался в области лица, гениталий. При диссвминированной Форме очаги поражвния локализовывались на различных отдаленным друг от друга участкам кожи и слизистой оболочки. Для адекватной оценки состояния иммунной системы выделены три группы больным с различной степенью тяжести течения заболевания.

Первую группу составили 13Х больным с относительно легким течением

заболевания - локализованная форма герпетического процесса, с частотой

»

рецидивов 1 раз в 2-3 месяца и длительностью клиническим проявлений 33 дней.

Вторую группу со среднетяжелым течением процесса составили 64Х больным - локализованная форма заболевания с частотой рецидивов 1-2 раза в месяц и им длительностью 7-10 дней.

Треть» группу с тяжелым течением РВИ herpes «Implex составили 21Х больным - дисс»минированная форма с ежемесячными и длительными рецидивами.

Средний возраст обследуемым составил 36,0^2,0 лет. 70Х составили пациенты в возрасте от 21 до 40 лет, являющиеся наиболее трудоспособной частью населения. У ЗХ из ним была определена стойкая утрата трудоспособности .и установлена группа инвалидности.

Среди обследованным больным 29Х составили мужчины и 71Х-жвниины, в том числа 11Х-семейные пары. В группе мужчин преобладали больные с локализованной формой (81Х) - 67Х мужчин страдали генитальным герпесом и 147. герпесом в области лица. Срвди женщин отмечено преимущество бальным с диссвминированной Формой РВИ herpes «Implex относительно группы мужчин (16Х/ЗХ). Обследованные супружеские пары страдали генитальным герпесом, при »том у ЗВХ женщин и 13Х мужчин течение заболевания прогрессировало с первмодом в диссеминИрованную форму инфекции.

Наиболее частыми этиологическими и провоцирующими факторами еле-

дует считать половые контакты, переохлаждения, стрессы. Женщины отмечали связь, с менструальным циклом.

Длительность заболевания была различной - от 2 до 20 лот. 70% составили больные с давность» заболевания дп 5 лет.

Сопутствующие заболевания регистрировались у вОХ обследуемых лиц. Наиболее часто встречались заболевания глаз, ЛОР-органоа и бронхола-гочиой системы (63Х>. Среди патологии дЬр-органоа наблюдались тонзиллиты, фарингиты, синуситы) глаз - конъюнктивиты, блефариты) бронхоле-точной системы - бронхиты, ОРВИ, У 20% больных отмечены иоменения со стороны желудочно-кишечного тракта (гастриты, дуодениты, неспвцифичес-кий язвенный колит, дисбактериоз кишечника) | у 24% пациентов - эндокринные нарушения (дисфункции щитовидной железы, яичников, фиброзно-кистозные мастопатии)| у ИХ больных - заболевания почек (пиелонефриты, гломерулонафриты). Наблюдавшиеся нами пациенты отличались повышенной нервной возбудимостью, соматически обусловленной неврастенией. Среди ним ЗОХ больным имели другие оаболевания нервной системы, такие как невриты ветвей тройничного нерва, тазовые невралгии, полирадикуло-невриты, энцефалиты.

У ряда больным имели место изменения со стороны сердца, проявляющиеся е виде нарушения ритма. Так, у 42Х пациентов регистрировались АУ-блокада 1-11 степени, синусовая брадикардия, синусовая аритмия, синусовая брадиаритмия, желудочковая жстрасистолия.

В анамнезе некоторых больных имели место оперативные вмешательства Так, 53Х больным перенесли ранее тонзилл— и аплендэктомии, 7Х - усечение паховой грыжи, 2Х - диагностическую лапароскопию.

Особого внимания заслуживает репродуктивная функция женщин, страдающим данной вирусной инфекцией. У 33% женщин в анамнезе отмечены мертворожденна, уродства плода, невынашиваемость беременности,

слмопраиэаалины» *ыкидыши, бесплодие.

Таким образом, для контингента обследованных нами бальных характерны клинические проявления, соответствующие критериям иммуно-двфицитного состояния, а именно! частые рецидивы РВИ herpes Bimplex, тяжелые течения с диссаминацией процесса, наличие большого количества сопутствующих заболеваний и осложнений.

Из обследованных больных 59% человек ранее получали различные методы терапии! местное лечение с применением различных мазей, примочек, противовирусные (хелепин, бонафтон, аеролекс), иммуннокорригирующиа (тактивин, натианый интерферон), антибактериальные (антибиотики широкого спектра действия) средства, вакцинотерапию, лечение лазером, гормонами (преднизолон). Однако проведенные методы лечения оказывали в большинстве случаев кратковременные аффекты или они вовсе отсутствовали и вновь наступало ухудшение состояния больных.

СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ РВИ herpes elmplex. Иммунологическое обследование позволило выявить некоторые особенности иммунных нарушений при данной инфекций и их прямую зависимость от степени тяжести клинических проявлений (Таблица 1). Так, при относительно легком течении болезни наблюдались выраженный лимфоцитов, увеличение содержания СД2-, СДв— и абсолютного числа СД4—клеток. Значительно повышена количество клеток, несущих антигены HLA-DR и РИЛ2, усилена спонтанная пролиферация лимфоцитов, а индуцированная СГА, МЛ — на отличается от показателей здоровых доноров. Однако, у больных снижены продукции лейкоцитарного и лимфоцитарного интерферонов, а также ЦАЕК.

Для больных со среднетяжелым течением заболевания характерными оказались лейкопения и незначительный лимфоцитоз. При »том отмечено снижение абсолютного содержания клеток фенотипов СД4 и СДв. Паралоль-но наблюдались повышение относительного количества СД21-клеток и тен-

Таблица I

иммунологические Указатели больных рви herpeb

SIMPLEX ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТЕПЕНЯХ ТЯЖЕСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИИ (Htm)

Показатели

I

Исследуемы

I 1 степень I тяжести I п-11

I 2 степень I 3 степень I Доноры I . тяжести I тяжести I I n-4J I r»-15 I п-27

I

I

I

I

Лейкоциты

абс.тыс.

Лимфоциты X

абс.тыс.

СД2 клетки X

абс.тыс.

СД4 клетки X

абс.тыс.

СДв клетки X

абс.тыс.

СД16 клетки X

абс.тыс.

СД21 клетки X

абс.тыс.

№-А-Ш клетки X

6,6310,28

к

43,S±3,01

м

2, вею, 22

65,311,73 2,4310,32

36,014,22 1,110,14

36,311,19 1,0310,08

13,011,70 0,4310,09

12,314,03 0,3610,12

22,312,39

У

5.3310.26

34.212.27 1,8910,46

80,513,1 1,5210,25

40,011,8 0,73±0,07

4,3210,32

*У

У

абс.тыс.

31,011,391 У

0,3810,06

1В,4$2,10 0,33+0.05

х

16,711,28 0,3110,04

X

20,911,21

У

У

30,614,98

х

1,3810,37

ХУ

НУ

74,612,28

ху

1,010,14 40,013,75

ху

0,42+0,18

0,6410,08 0,39±0,05

34,412,48

У

0,47Ю,12

х

22,012,86 0,30+0,12

13,014,88 0,2010,1

х

21,012,81

У

0,28+0,09

ху

6,310,3

зо.зю,а

1,ВЮ,1

78,011,0 1,610,07

40,010,9 0,8+0,04

28,0+0,9 0,36+0,33

15,010,9 0,30+0,04

12,0+0,9 0,2410,03

14,010,9 0,32^0,03

х

х

к

X

х-

и

X

X

Продолжение таблицы 1

1 1 2 1 3 1 4 1 3

РИЛ2 клетки X X X

X 6,73+1,47 7,3+0,93 8,8+2,15 2,3+01

. х . X X

абс. тыс. 0,19Ю,09 0,14+0,03 0,12+0,05 0,02+0,001

РТР клетки " ху

X 2,23±0,75 6,72+1,98 12,0+2,37 2,30+0,1

X X X

абс. тыс. 0.06±0,02 0,12+0,02 0,22+0,09 0,02+0,001

ПАЛ имл./мин. X X X

спонтан. 2763+782 4917+1039 2406+653 740+68

ху

ФГО 33376+1602 21210+4683 13671+6802 29568+2687

ИЛ 13831+1193 10306+1809 12138+6308 12320+1542

ЦАЕК V

X X ХУ

Р(ЦИ> 4011 19,7±0,33 14,3+3,38 10,0±2,33 48,9+7,69

X X ху

К (X) 4011 18,0+3,0 14,0+3,37 10,3+2,06 29,2+2,1

ИфН (МЕ/мл)

X X X

лейкоцит. 33,3±17,3 36,0±13,8 16,7±8,67 361+9,4

X X ху

лимфоцит. 23,7+2,91 13,6+3,3 10,6+2,67 173+10,1

сывороточ. 4,0+0 4,7+0,9 4,4+1,47 3,0+0,1

1д А, мгХ 183,8+24,6 176,3+18,6. 163,0+62,3 163+7

1д И, мгХ 133,2*30,7 178,6+12,6 134,8+16,0 . 130+12

X У

1д 0, мгХ 990,0±130 1143±44,4 10501:153,3 1280+34

Примечания! РИЛ2 - рецепторы к интерлвйкину 2| РТР - рецепторы к

трансфаррину| ПАЛ — пролифаратианая активность лимфоцитов! ЦАЕК — цитотоксичвская активность астастванных киллеров! Р - в радиоизотопном таста, К - в капиллярном| ИфН - интвр»ароны| 1д — иммуноглобулины! х — достоверность различий по сравнении с показателями доноров (р<0,05>| у - достоверность различий мажду 2 и 3, 2 и 4 (р<0,03>.

денция к увеличению процентного содержания СД16-клеток. Выявлено повышение относительного числа активированных клеток, ikc-првссируюцих антигены HLA-DR и РИЛ2, Тогда как их абсолютные значения имели тенденции к снижении. Вместе с тем, отмечено увеличение содержания клеток, несущих РТР. Наблюдалось также значительное усиление спонтанной пролифвративной активности лимфоцитов с тенденцией к снижении индуцированной ФГА, ИЛ. Выявлены снижения содержаний лейкоцитарного и лимфоцитарного интерферонов, оначительно подавлена ЦАЕК. Со стороны показателей гуморального иммунитета отмечено Высокое содержание Ig И.

У больных с тяжелым течением РВИ herpes simple* наблюдались лейкопения, абсолютная лимфопания со снижением количества СД2-клвток, абсолютного числа СД4- и СДВ-клеток и одновременное повышение относительного содержания СД16-клеток. При исследовании уровня активированных лимфоцитов выявлено повышение относительных значений клеток, акспроссирующих как антигены HLñ-DR, так и РИЛ2 и РТР. Однако абсолютное содержание активированных клеток несколько отличалось! количество лимфоцитов, несущих антигены HLA-DR - уменьшено, РИЛ2 и РТР"- увеличено. Наблюдалось также снижение пролифвративной активности лимфоцитов, как спонтанной, так и индуцированной ФГА, значительное угнетение продукции лейкоцитарного и лимфоцитарного интерферонов, ЦАЕК.

Таким обрааом, анализ проведенных иммунологических исследований свидетельствует о наличии у больных РВИ herpes simplex нарушений на различных уровнях функционирования иммунной системы, при »том наиболее выраженные изменения выявляются по функциональным показателям, в частности по способности иммуноцитов продуцировать интерфероны и ЦАЕК.

ИНДИВИДУАЛЬНЫИ АНАЛИЗ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ МОНОНУКЛЕАРОВ БОЛЬНЫХ РВИ HERPES SIMPLEX К ИММУНОМОДУЛЯТОРАМ В ТЕСТЕ IN VITRO. При изучении сродним показателей ЦАЕК, полученным в результате предварительной инкубации мононуклеаров больным с препаратами 1п vitro, обнаружено их повышение более чем на 150%. Однако, при индивидуальном анализа полученным результатов выявлено, что иммуномодулиторы оказывали разно»»

направленные действия на ЦАЕК больным (рис.1). Так, в первом случав у больной наблюдалось значительное усиление ЦАЕК, более чем на 600%, при применении веек испытуемым препаратов. Данмая больная страдала генитальным герпесом, ранее лечилась только местными средствами.' Вторая больная страдала диссеминированной формой герпеса, ранее пролечв-

<

на различными средствами, в том числе иммуномодуляторами. У данной больной рвафврон на 15% и тактивин на 31% снижали ЦАЕК, тогда как гаммаферон усиливал на 215%. У третьего больного отмечалаь наибольшая

%

Интактные Реафарон Гаммаферон Тактивин

клетки

||]| - б-я Б-я, - б-я К-я, © - б-й П-в, 1^4 - б-й Б-в,

¿3 - б-я С-а

Рис.1. Влияние иммуномодуляторов на ЦАЕК больным РВИ

herpes simpleM а тесте in vitro (частные примеры).

нечувствительность мононуклеаров к гаммаферону, а тактивин подавлял ЦАЕК. У четвертого вольного наблюдалось усиление ЦАЕК на 206% под влиянием реаферона, тогда как у пятого - на 392% под воздействием тактивина.

Приведенные частные примеры свидетельствуют о том, что практически каждый больной РВИ herpe» simplex имел свою индивидуальную чувствительность к научаемым препаратам. При атом выявлено, что у 46% больных ЦАЕК In vitro усиливал гаммаферон, у 40% - реаферон, у 14% - тактивин. Приведенные данные указывают на необходимость Индивидуального подбора препаратов в каждом конкретном случав.

Изучая показатели ЦАЕК больных после окончания курсов терапии мы паралельно оценивали чувствительность к испытуемым препаратам в тесте in vitro. В таблице 2 представлены частные примеры с показателями ЦАЕК и влияния на их значения иммуномодуляторов in vitro до и после лечения. Так, у больных РВИ herpes simplex Н-а и К-о в результате проведения виростатической терапии оовираксом обнаружено снижение ЦАЕК на 12Х в первом случав и повышение - на 119% во втором. Тогда как, при исследовании ЦАЕК больных после проведения иммунокорри-■ тирующей терапии с учетом индивидуальной чувствительности к препаратам в тесте in vitro до лечения наблюдались только стимулирующие аффекты и более высокие показатели ЦАЕК. Например, у больной Б-е до лечения выявлена наибольшая чувствительность мононуклеаров к реа-ферону с усилением ЦАЕК на 200% in vitro. В результате проведенной терапии реафераном у больной повысилась ЦАЕК на 286% in vivo. Одновременно обнаружено снижение чувствительности к реаферону in vitro на 35% после лечения и дальнейшее усиление ЦАЕК больной гаммаферо-ном на 140%. Применение комбинироанной терапии сопровождалоь более значительным положительным аффектом. Так, у больных Б-я и С-а после

применеиия зовиракса и гаммаферона, усиливавшего ЦАЕК In vitro на 460Х до лечания а пврвом случав и зовиракса с тактивином, повышавшего ЦАЕК in vitro на 392Х во втором случав, наблюдалось усиление ЦАЕК болных на 400* in vivo. При атом чувствительность к препаратам in vitro после лечения снижалась или незначительно повышалась, либо не изменялась по сравнении с интактными клетками.

Таблица 2

Показатели цитотоксической активности естественных киллеров брльных РВИ herpes simplex и влияния на их значения иммуномо-дуляторов я тесте in vitro до и после проведенных методов лвчения (частные примеры). t

v.

Методы I боль—. 1 I интактн. I—и ммуномодулятор ы—

I период I I реафврон I гаммаферон I тактивин

терапии! ныв I I клетки 1X1 XIX

Виро- Н-а до лвч. 17 29 /170/» 1В /106/ 31 /182/

стати-чвская после 15 16 /107/»» 23 /167/ 22 /147/

терапия оо— К-о до леч. 16 17 /106/ 12 / 73/ 12 / 75/

вираксом после 19 31 /163/ 16 / 84/ 13 / 68/

Иммуно- Б-е до леч. 7 14 /200/ 6 / 86/ 3 / 43/

корри-гируи- после 20 13 / 63/ 28 /140/ 23 /115/

щая с индиви- С-в до лвч. 13 25 /192/ 26 /200/ ' 28 /213/

дуальн. после 26 33 /127/ 28 /108/ 24 / 92/

Комби- Б-я до леч. 10 45 /450/ 46 /460/ 44 /440/

нированная после 40 47 /117/ 37 / 92/ 30 /125/

С-а до леч. 13 43 /346/ 32 /246/ 51 /392/

после 32 48 / 92/ 42 / 81/ 54 /104/

Примечания! » - чувствительность к препаратам относительно интактных клеток до лечвния| *» — чувствительности к препаратам относительно интактных клеток после лечения.

Таким образом, анализ полученных результатов позволяет заключить, что исследования по изучении влияния иммуномодулируиших прапаратоя на мононуклеары больных я тестах in vitro представляют большую практическую значимость« Так, учитывая неоднозначное влияние иммуномодуляторов, на ЦАЕК in vitro, нами разработан индивидуальный подход к назначению иммунокорригируищей терапии больных РВИ herpes simplex. При этом, в каждом конкретном случае применялся препарат, обладавший максимальным стимулирующим эффектом на ЦАЕК больных. Примененная модель индивидуального подбора препаратов позволяет получить наилучший клинический результат и в то же время, избежать назначения иммуномодуляторов, обладающим супрессирумщим влиянием на иммунные реакции или на оказывающих эффекта. Исследования по изучению влияния препаратов на мононукле-ры больных In vitro после проведенных методов лечения могут служить косвенным критерием эффективности терапии. При надостаточной эффективности лечения чувствительность к иммуномодуляторам сохраняется, тогда как при значительном клиническом эффекте — отсутствует, что характерно для показателей практически здоровых доноров.

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОВЕДЕННЫХ МЕТОДОВ .ТЕРАПИИ. Виростатической терапией пролечено 16 больных РВИ herpes simplex. В результате проведенного лачания зоаираксом у 33% больных улучшилось общее состояние, в 2-3 раза увеличился межрецидивный период, в 1,5-2,0 раза сократилась длительность рецидива. Однако, у ЬТ/. больных РВИ herpes simplex частота и интансивность последующих рецидивов сохранялись прежними. В процессе же проведения тарапии клиническое состояния бальных улучшалась. В иммунном статуса пациентов под влиянием зовиракса наблюдались лейка-, лимфоцитоа с тенденцией к повышению числа клеток с Фенотипами СД2, СД4, увеличение содержания активированных лимфоцитов, экспрессируюших РИЛ2 и РТР, повышение пролиферативной

активности лимфоцитов с тенденцией к усилению 'индуцированной ФГА, МЛ, увеличение продукции лейкоцитарного и сывороточного интврферонов, концентрации Ig М. Вместе с тем, лечение зовираксом приводило к уменьшению исходно сниженного уровня лимфоцитарного интерферона и незначительному усилению ЦАЕК. В процессе исследования также выявлено, что имеющиеся положительные сдвиги в клиника-иммунологическом статусе бальных РВИ herpes simplex под влиянием зовиракса кратковрвмвнны и нв отражаются на частоте и интенсивности последующих рецидивов.

10 больных РВИ herpes simplex пролечены иммунокорригирующими средствами с индивидуальным подбором. В результате проведенной терапии у 20% больных значительно улучшилось'общее состояние, в 1,3 раза сократилась длительность рецидива, в 2,0 раза удлинился межрецидивный период. 80% больных нв отметили превентивного эффекта, однако течение последующих рецидивов отличалась быстрым купированием и снижением интенсивности местных клинических проявлений на фоне улучшенного общего самочувствия. В иммунном статусе наблюдались лимфоцитоз с повышением содержания СД16-клеток, увеличение продукции лимфоцитарного и сывороточного интерферонов, более значительное' усиление ЦАЕК, повышение концентрации Ig М. Наряду с этим, сохранялись лейкопения и низкое содержание лейкоцитарного интерферона, уменьшались содержания клеток с фенотипом CÜ2Í и активированных лимфоцитов, жспрессирующих антигены HLA-DR, РИЛ2, имелась тенденция к подавлению спонтанной и индуцированной митогенами пролиферативной активности лимфоцитов.

Комбинированной терапией, включавшей зовиракс и индивидуально подобранный иммунокорригирующий препарат, пролечено 23 пациента РВИ herpes simplex и получены наилучшие результаты. Так, у 15% больных купировались клинические проявления заболевания,- возможна полная

рвмиссия) у 70У. - исчезли симптомы интоксикации, ■ 2,5-3,0 раза сократилась длительность рецидива, в 5,0-6,0 раз удлинился межрецидивный период) у 15% - улучшилось общее состояние« а 1,5-2,0 раоа сократилась длительность рецидива, в 2,0-3,0 раза увеличился мвжрецидивный период. Последующие обострения клинических пряалений заболевания отличались значительно легким течением, быстрым купированием местных процессов и отсутствием симптомов интоксикации. Положительный клинический аффект сопровождался лвйко- и лимфоцитозом с тенденцией к повы-швни» содержания СА16-, абсолютных значений СД2-, СД4-, СД8-клеток, увеличением количества активированных лимфоцитов, жспрвссирующих антигены HLA-DR, РИЛ2 И РТР. Значительно улучшилась функциональная активность иммуноцитов! усилилась спонтанная пролиферация лимфоцитов с тенденцией к повышению индуцированной ФГА, МЛ, увеличились продукции лейкоцитарного, лимфоцитарного, сывороточного интврферонов и концентрации Ig М, выраженно усилилась ЦАЕК.

Таким образом, полученные результаты клинико-иммунологической оценки проведенных методов терапии свидетельствуют о значительной эффективности комбинированного метода лечения больных РВИ herpes ■ simplex.

ВЫВОДЫ

1/. В результата комплексного клинико-иммунологического обследования больным РВИ herpes simplex с применением широкого спектра иммунологических методов исследования выявлены иммунные нарушения, заключающиеся в дисбалансе количественных и функциональных параметров иммунитета, тесно взаимосвязанных с тяжвстью клинических проявлений.

-232/. С нарастанием тяжести клинического состояния вольных усиливается количественный дисбаланс иммунокомпетентных клеток, выражающийся лейкопенией, абсолютной лимфопвнивй, уменьшением количества СД2-, увеличением относительного содержания САВ-, СД16-, СД21-клеток со снижвнием абсолютных их значений.

3/. Выявленные иммунные нарушения заключаются также а повышении содержания лимфоцитов, экспрессирующих антигены HLA-DR, рецепторы к интерлейкину 2 при легком течении РВИ herpes simplex, дополнительном увеличении количества клеток с рецепторами к трансферрину и тенденции к уменьшению абсолютного числа лимфоцитов с антигенами HLA-DR - при

срвднетяжелом, что более четко прослеживается при тяжелом течении

i

заболевания.

4/. С ухудшением клинического состояния больных усиливается функциональный дисбаланс иммуноцитов, выражающийся в снижвнии исходно повышенной спонтанной и индуцированной фГА пролифвративной активности лимфоцитов, дальнейшем уменьшении продукции лейкоцитарного и лимфоцитарного интерферонов, болев значительном угнетении цитотоксической активности естественных киллеров.

5/. Новый капиллярный метод определения цитотоксической активности естественных киллеров можно использовать с целью диагностики и определения чувствительности к препаратам в тесте In vitro, имеет ряд преимуществ по сравнению с радиоизотопными тестами! прост, безопасен, наиболее экономичен, доступен для широкого внедрения.

6/. Исследования по изучению влияния иммуномодуляторов я тестах in vitro позволяют проводить индивидуально подобранную, наиболее аффективную терапию, избежать применения препаратов, подавляющих иммунологические реакции и оценивать »ффвктивность проведенного лечения.

-247/. Виростатичвская терапия зовираксом обладает кратковременным положительным клиническим и иммуностимулирующим эффектом, не оказывает влияния на частоту и интенсивность последующих клинических проявлений РВИ herpern simplex| незначительно уси-вает систему естественной цитотоксичности.

В/. Иммунокорригирующая терапия с индивидуальным подходом уменьшает интенсивность клиническим проявлений и сокращает длительность последующим обострений) оказывает более выраженный стимулирующий эффект на систему естественной цитотоксичности.

9/. Комбинированная терапия, включающая зовиракс и индивидуально подобранный иммунокорригирующий препарат, значительно удлиняет период ремиссии РВИ herpes simplex и оказывает положительное влияния на исследуемые параметры иммунитета.

10/. Основными иммунологическими критериями, определяющими тяжесть клинического состояния бальных и эффективность терапии, являются показатели системы естественной цитотоксичности.

11/. Новый рекомбинантный, генно-инженерный ^интерферон -гаммаферон ("ферментас", Латвия) оказывает положительное влияние на клиника—иммунологические параметры больных РВИ herpes simplex.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1/. Способ определения активности киллеров. - Изобретение, заявка N 4841665/30-14/054685 от 15.05.90 года. Зарегистрировано в Государственном регистре изобретений СССР 14.02.91 года. Соавторы! Пинегин Б.В., Саидов М.З.

-252/. Роль системы естественной цитотоксичности в иммунопатогенеэв рецидивирующей герпетической инфекции и влияние иммунамодуляторов на клинико-иммунологичвский статус. - Иммунология, Москва, 1991, N 6, с. 60. Соавторы! Борисова A.M., Пинегин Б.В., Саидое М.Э., Черноусое A.A., Семенова Т.Б., Ажумиго П.А.

3/. Разработка подходов к оценке эффективности иммуномодулятороя при иммунологической недостаточности взрослых. - Тезисы докладов II Международного симпозиума "Реабилитация иммунной системы", Цхалтубо, 1990, с. 16. Соавторы! Борисова A.M., Пинегин Б.В., Инже-еаткина С.М., Шульженко А.Е.

4/. Оценка эффективности лечебного действия естественных и синтетических иммуномодуляторов in vitro. - Иммуномодуляторы природного происхождения, Владивосток, 1990, с. 68. Соавторы! Пинегин Б.В., Борисова A.M., Шульженко А.Е., Инжеваткина С.М.

5/. Современные средства адоптивной иммунотерапии.■— МРЖ, Москва, 1989, N 12, раздел XXI, с. 45. Соавтор! Борисова A.M.

6/. Определение субпопуляционного состава лимфоцитов и популяции активированных клеток с применением монсжлональных антител у больных рецидивирующей герпесвирусной инфекцией. — Тезисы докладов I Республиканского съезда иммунологов и аллергологов Узбекской ССР, Ташкент, 1991, с. 9. Соавторы! Борисова A.M., Пинегин Б.В., Симонова A.B., Семенова Т.Б., Аршиноаа С.С., ПерФилова H.A.

7/. Оценка активности естественных киллеров больных рецидивирующей герпетической инфекцией. - Тезисы докладов первой научно-практической конференции "Многопрофильная больница - сегодня и оавтра", Москва, 1991, с. 26. Соавторы! Борисова A.M., Пинегин Б.В., Саидов М.Э., Семенова Т.Б., Ажумиго П.А.

-268/. фагоцитарно* оввно иммунитета у вольных хронической герпетической инфекцией. - Там же, с. 5. Соавторы! Борисова A.M., Бутаков А.А., Бурая Т.Л. ,

9/. Иммуногвнетическив аспекты хронической рецидивирующей герпетической инфекции. - Иммунология, Москва, 1992, N 3, с. Соавторы! Сибирякова Л.Г., Борисова A.M., Сврова Л.Д.

10/. Современные аспекты аутоиммунной патологии. - МРЖ, Москва, 19В9, N 11, с. 51. Соавтор! Борисова A.M.

И/. Сравнительный аналиа функциональной активности фагоцитирующих клеток периферической крови у ВИЧ-инфицированных и больных рецидивирующей вирусной инфекцией herpes simplex. - Верти« Российской АМН, Москва, 1992, N , с. . Соавторы! Пинвгин Б.В., Бутаков

A.А., Бурая т.Л., Саидов М.З., Макарова С.А.

12/. ReBeach of influence of immunomodulators on production of immunoqlobulin» and proliferative response of lymphocytes in vitro. -Problems of Immunopharmacology, Tbilisi, 1990, p. 47. Et al. i Plnegin

B.V., Inzevatkina B.M., Borlsova A.M., Bchulzenko A.E.