Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Особенности иммунного статуса и углеводного обмена при красном плоском лишае и методы пато енетической терапии

МИНИСТЕРСТВ© ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

КИЕВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

. ~ УДК в10.5Ш.«-0в:в1Ш5.3г~Й12Л171-О8

■ 10ДИН Сергей Владимирович

(14.60.У конные'М вемерНёские болезни)

АЙГОРЁФЁРАГ

диссертации на сйискание ученой степени кандидата медицинских наук

Каев — 238$

Района вшоыьна на кафедре дериата-венерологм Центрального ордене Летня института усовершенствования врачей

Научный руководитель - доктор медицинских■наук, профессор Л.А.АН10НШ

Официальные оппонента: доктор медицинских. наук, профессор Г.ИЛобановскяй

кандидат медицивдких наук, додепт Н.С.Куценко

Ведущая организация: Военно-медицинская ордена Ленина Краснознаменная Академия им.С.М. Кирова, г. Ленинград

Защита диссертации состоятся 1989 года

в часов мин. за заседании Специализированного Совета

К.074.44.ОС по специальности 14.00.11 - кожные'и венерические болезни при Киевском государственном институте усовершенствования врачей / 242112 г. Киев, ул. Дорогожицкая 9 /'.

С диссертацией мокно ознакомиться в библиотеке Киевского государственного института усовершенствования врачей.

Автореферат, разослан 1985 годэ.

Ученый секретарь Специамзисонаниого Совета

хводпсат кедацкРскгос н?ук В.М.1Тарагя>ичик

Общая характеристика работы Акт "альноать проблемы, ¡{расшй плоский лишай - одно иэ распространенных заболеваний кожи, этиология которого неизвестна, а патогенез слабо разработан. Это® дерматоз отличается большим многоооразием клинической картины, наличием типичной и атипичных форм, поражением кожи и слизистых обonouett.

Серьезные успехи в изучении патогенеза красного плоского лишая оказались возможными благодаря совместным усилили представителей ряда биологических и медицинских наук, в первув ояередь иммунологии, биохимии, электронной микроскопии и др. Расширение исследований в области этиологии и патогенеза красного плоского лишая связано с пониманием сущности этсго дерматоза как заболевания, имеющего тесные связи с патологией висцеральных органов, иммунными и метаболическими нарушениями ( Стоянов Б.Г. и Абрамова Е.И., 1977; Чахкиев P.O., 197?; Шинский Г.Э. и соавт., 1982? Базыка Д.А., 1983,° Машкиллейсон А.Л., 1984; Pa a ft It; ,1984; £mca , 1984).

Характер кожных проявлений ( си метричность, зуд и др.) является отражением вовлечения в патологический процесс нервной системы. Связь с экдокринопатиеЛ позволили выделить синдром Гривш-пана, определить роль сахарного диабета при красном плоском лишае. Известны взаимоотношения изменений в коже, слизистых оболочек рта и желудочно-кишечного тракта, возможность сочетания красного плоского лишал с язвенным колитом и другими висцзропа-тиями. Длительное течение заболевания нередко приводит к временной потере трудоспособности { Антоньев A.A. и соавт., 1982 ). В настоящее время известно, что красный плоский лишай развивается на фон« сложных иммуноооменных расстройств.- Определены фактора риска, роль аллергической перестройки организма в формиро-

сании клинических признаков дерматоза. Теы не менео шогке вопросы, касающиеся патогенеза красного плоского лишая оствдт си нерешенными. Много затруднений вызывает выяснение особенностей иммунных нарушений,, лег.шфк в основе возникновения разных клинических < типичных и атипичных) форы дерматоза. Недостаточно выяс-ннш особенности окислительно-восстановительных процессов, в частности ферментативных нарушений. Нет четких данных о сдвигах метаболизма соединительной ткани при различных разновидностях дерматоза. Актуальным являетсл разработка новых, более элективных методов лечения, оказывающих влияние на основные патогенетические механизмы заболевания.

Цель и задачи исследования. Цаяь настоящего исследования - изучить особенности клиники и оволю-ции красного плоеного лишая в зависимости от клинической формы дерматоза, определить характер шатунных нарушений, сдвиги в обмене углеводов к некоторых показателей метаболизма соединительной ткани, а так же разработать обоснованные метода коурегирую-щзй торапии.

Плли поставлены следующие задачи: ]. Изучить клинические разновидности красного плоского лиша.1 и динамику морфологических признаков, выявить варианты течения дерматоза.

2. Исследовать в динамике показатели иммунитета и ноепеци^ичос-кой яаяиты организма.

3. Определить частоту и характер нарушений углеводного обмена

и некоторых показателей метаболизма соединительно;' ткачи и нуклеинового обмена при красном плоском лиьае.

4. Изучить терапевтическую объективность некоторых новых методов патогенетического лечении.

Научная новизна. Впервые определены три варианте, течеиия красного плоского лишая в зависимости о? ого клинической формы ( исход а стойкую ремкссто, рецидивирующее течение и длительное резистентное течение с постоянной манифестацией дерматоза). Впервые показаны особенности иммунного статуса при разных формах дерматоза, определена взаимосвязь между показателями гуморального и клеточного иммунитета и клинической картиной дерматоза.

Установлено, что у 7,5 % больных красным плоским дидаем имеется связь дерматоза с сахарным диабетом. Кроме того, у 78 имеет иесто нарушение регуляции углеводного обмена и метаболизма соединительной ткани. Получены новые данные об активности некоторых сывороточных ферментов и их изоферментного спектра.

Разработан и внедрен метод интраназального кнталэлектрофо-реэа, а при тяжелых распространенных формах красного плоского лишая - фторафур в сочетании с левамизолом. Обоснованы показания к приаененкя предложенных методов лечения.

Практическая ценность. На основании приведенных исследований установлена частота иммунных нарушений, снижение неспецифической реактивности организма, а также расстройства регуляции углеводного обмена у больных красным плоским лишаем. Выявлена патогенетическая роль нарушений клеточного иммунитета и неспецифической реактивности организма в формировании разных клинических форм дерматоза. Установлена связь красного плоского лишая с сахарным диабетом и нарушением метаболизма.

Результаты исследований свидетельствуют о важности учета иммучних и метаболических нарушений при диагностике разных форм красного плоского ливая.

Предложен новый эффективный метод - интраназальныЛ интал-аяектрофореэ, особенно при красном плоском лишае слизистой оболочки рта. При тяжелых и распространенных формах дерматоза рекомендован отечественный,.лрепарат фторафур в сочетании с леваыи-золом.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на заседаниях саратовского филиала республиканского общества дермато-венерологов, на УШ Всесоюзном съезде дер-ыато-венерологов ( Ставрополь, 1985 ), на заседаниях кафедр дер-мато-венеролсгов ЦО.ВДУВ л Саратовского медицинского института, на научно-практических конференциях дермато-венврологов Саратовской области, на рабочем совещании проблемной комиссии Министерства здравоохранения PCffiCP по дерматовенерологии ( Ленинград, 1984).

Публикации. По теые диссертации опубликовано 10 научных работ, издан информационны? лист.

Структура и объем работы. Работа изложена на Ц5 страницах машинописного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 6 фотоснимками, состоит из введения, обзора литературы, собственных наблюдений и исследований, заключения и выводов. Указатель литературы.включает 68 отечественных и 125 зарубежных источников.

Содержание работ.

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач было обследовано 200 больных красным плоским лишаем. Наряду, с традиционными клинико-лабораторны-ми методами исследований были использованы - иммунологические и биохимические методики: определение Т-и В~лимфоцитов производилось по методу Гришиной Т.И. к С.Мюллера ( 1973 ) а выделением

чистой суспензии лимфоцитов по Х.М.Ввкслеру ( 1975 ). Т-актив-ныо лимфоциты исследовали по методу tl чИ ( 1975 ).

Т-супрессоры определяли с помощью проба с теофиллинсм по Т.С.Неи-риной и соавт. (1980 ), иммуноглобулины классов А,М,<5 -методом по Ma_httnt il ut (1965), титр комплемента -методом Л.С.Резниковой по 100 » гемолизу, бактерицидную активность сыворотки•крови-нсфчлометрическим методом в модификации А.В.Чемного и 0.3. Бухарина (1972 ).

биохимические методы исследования: общая активность ЛДГ и МДГ определились по методу Sevtii. , lava, re к (1959 ), их изо-ферментный споктр исследопали методом вертикального электрофореза s полиакрилаыидком геле с помощь» прибора » наборов реактивов фирмы "Реанал" (В!IP ).

Гексози определяли методом vtfyAtn (195j ) g модификации .'I.И. Слуцкого U95I ), гексозамины -по tison , Ногд&п (1969), сиаловие кислоти по мотоду Гесса ( А.ЦДнасалвили (1968).

Показатели нуклеинового обмена-дозоксирибонуклеиновал кислота исследовались nobiSf^j Q964), рибонуклеиновая кислота -по fUrj , (1945), рибоцуклваза П- по bividion So*

(1957 ).

Для лечения интраназальным интал-электрофорезом использо-рали аппарат .для гальванизации ПОТОК—Т. *

Результаты исследований

Под нашим наблюдением с 1982 по 1985 год находилось 200 больных разными клиническими формами красного плоского лишая ( 75 мужчин, 125 женщин ) в возрасте от 16 до % лет. Длительность дерматоза составляла от б месяцев до IG лет ( в среднем 3-4 года). У 130 человек дерматозу предшествовали провоцирующие

факторы: психо-зиоционлльное перенапряжение, механические травмы, переохлаждение, лекарственные средств». У 147 человек ( 73,5 %) имелись сопутствущяе заболевания; сахарный диабет обнаружен у 15 больных (7,5Й. •

Все больные были распределены в зависимости от клинической формы красного плоского лишая: типичная форма - 103, атипичные форш - 97 человек ( Бородавчатая - 46, атрофическая -21, пемфи-гоидкая - 18). Поражение слизистой оболочки рта констатировано у 74 ( 37 %), из них изолированное поражение без кожных высыпаний было у 12 человек { ). Клиническая картина красного плоского лишая сопоставлялась с гистомор}юлогичосними изменениями кожи.

Научение динамики дерматоза позволило выявить 3 основных варианта эволюции морфологических элементов;

1 - подострое или хроническое течения с исходом в стойкую ремиссию (58 человек );

2 - роцидивирухцее точение ( 126 человек );

3 - хроническое течение дерматоза с постоянной активностью процесса ( 15 человек).

Со стороны параклинических показателей отмечено: у 70 человек ( 35 % ) - умеренный лейкоцитоз; у 5В ( 29 % ) - умеренная яимфопения; у 56 ( 28 % ) - соэинсЛилия; СОЭ варьировано от 5 до 12 мм/час,

Результаты иммунологических исследований у больных крас ним плоским лишаем свидетельствуют об угнетении функциональной активности н снижении числа Т-лимфоцитов ( уменьшение абсолютного количества - 76215,3 в I мкл крови, Р< 0,001; в норме 972^40,6 в I мкл крови) и процентного содержания (4Т,9-2,3$, в норме С4,0-к,В %, Р ^ 0,001); соответстпенж) с этик уменьшено число

активных Т-лимфоцитов ( 523^ 9,8 в I мкл крови; 30,3± 1,5% В^0,001) в норме - 6т2±Ю,б в I мкл крови; 34,5-0,6 % 0,001), и Т-суи-рессоров ( 199^6,3 в I мкл крови; 11,3- 1*2 %, ?< 0,001; в норме- 234- 5,4 в I мкл крови; 13,1 - 0,3 % ).

Следовательно, развитие красного плоского лишая связано с определенными сдвигами в системе Т-клеточного звена иммунитета.

Нарушение иммунорегуляции в связи со снижением количества Т-супрессоров сказываете»; на реакции повышенной чувствительности замедленного типа, так и на образовании антител к различным раздражителям. Это объясняется неоднородностью клеток супрессоров ( Ашерсон Г.Л, и соавторы, !9ИЗ ; Беклемишев Н.Д.,1986; Фришель X., Брок й., 1985 ), мишенями которых ногут быть Т-или В-лимфоциты в макрофаги. Недостаточность Т-систеыы приводит к тому, что организм не способен адекватно реагировать на чужеродные антигены.

Для выяснения активности В-системы определялись количество В-лимфоцитов и уровень иммуноглобулинов А,М, й . Установлено, что число а-лимфоцитов в крови больных красным плоским лишаем увеличено: 418 * 15,2 в I мкл крови; 18,7 ±1,3 %', в норме -2224,3 в I мкл крови; 10,25^ 1,9 % Р< 0,001.

Сдвиги гуморального иммунитета характеризовались закономерным снижением уровня 1$ А при всех разновидностях красного плоского лишая, однако более выраженными они были при поражении слизистых ооолочек рта и достигали 0,73- 0,03 г/л ( в норме -1,03 ± 0,08 г/л; Р* 0,001).

Со стороны других классов иммуноглобулинов изменения были менее отчетливыми. Тем не менее количество ^ было увеличено при типичной форме красного плоского литая и поражении слизистой полости рта (15,6- 0,6 г/л; в норме 13,11 0,08т/л; Р^ 0,001 ).

уровень^ М соответствовал: 1,41- 0,03 г/л; в норме 0,91 * 0,06 г/л;

0,001.

Известна биологическая функция А в защите оргинизма от инфекционных агентов, особенно в "местной защите" слизистых оболочек, в выведении из организма шлаков и антигенов.

Выявленное снижение уровня ^ А в сыворотке крови больных красным плоским лишаем ( соответствующее 40 % общего количества иммуноглобулина отого класса), особенно при поражении слизистых оболочек, вероятно приводит к ослаблению резистентности организма больных по отношению к раздражителям, провоцирующим заболевание. Умеренное повышение уровня ^ М при красном плоском лишае отражает степень аутоиммунной реакции, имеющей место при этом дерматозе," на исключается также связь с инфекцией ( вирусной). Показатели естественной резистентности свидетельствовали об отсутствии существенных сдвигов со стороны титра комплемента, однако бактерицидная активность сыворотки крови отчетливо бола. снижена, особенно при типичной и бородавчатой форме красного плоского лишая.

Биохимические исследования касались особенностей регуляции углеводного обмена у больных красным плоским лишаем.

Манифестный диабет по исходным показателям уровня сахара крови выявлен у 15 человек ( 7,5 %), что превышает частоту сахарного диабета в саратовской популяции ( I "').

При изучении глюкозо-тоЛерантного теста с учетом коэффициентов Бодуэна-йранка и Рафальского установлено, что.у больных красным плоским лишаем регистрируется 4 типа гликемических кривых: нормальный тип - у 22 %, ирритативныГт - у 58 %, ториидныГ; - у 13 %, двухвершинный - у 7 ¡5 больных.

Анализ данных позволил подтвердить нарушение регуляции углеводного обмена у большинства больных.

? 14 больных констатированы глубокие нарушения ( коэффициент Бодуэна-йранка выше 80 %)0 что позволило констатировать нарушение толерантности к глюкозе, соответствующее субклиническому диабету.

Для выяснения характера окислительно-восстановительных процессов и сдвигов в энергетическом обмене нами изучена суммарная активность некоторых сывороточных ферментов ( лаятатдегидрогена-зы и малатдчгидрогеназы ) и их изоферментныЯ спектр.

У обследованных больных красим плоским лишаем общая активность ЯДГ существенно не была изменена, средние величины соответствовали контрольным данным ( у больных - 4,98^0,8 ммоль/г л; в норме - 6,1 - 0,3 ммоль/г л; Р>0,1). Существенные сдвиги выявлены при определении изоферментного спектра ДДГ, они касались преимущественно увеличения процентного содержания ДДГ^. Наряду с этим у части больных отмечено увеличение фракции ЛДГд»

Эти сдвиги свидетельствуют об активации анаэробного гликолиза, что возникает в условиях гипоксии и нарушения функции печени.

Суммарная активность мал&тдегидрогенагы у больных красным плоским лишаем '.мла по тлена /гри всех клинически* формах, особенно при распространенном поражении,- а также при атипичных формах и при поражении слизистой салочки рта ( у больных 705,5 £ 22,3 пмоль НАД Н/с л, в норме - 494,4 * 18,1 «моль НАД Н/6 л;.р.£ 0,001).

Изоферментный спектр МДГ' был изменен в сторону увеличения митохондриальной фракции ( 0,9?, - 0,92 э норме- V.?.- 0,58 Р<0,ССП.

Уроякче:<ле активности ОДГ мс.кно рассматривать кг,к следствие

нарушения целостности и проницаемости клеточных и митохоидри&ль-ных мембран, волникшощего в условиях гипоксии ткани. Эти изменения не имеют специфических черт и отражают степень нарушения окислительно-восстановительных процессов.

Исследование показателей метаболизма соединительной ткани позволили установить сдвиги, которые характеризовались увеличением уровня гексоз ( 2,94 -0,1 ыыоль/л; в нор^е - 2,1Р^ 0,04 «моль/л; ?■£ 0,001), гекеозамино» ( 5,0 — 0,24 ммоль/л; в норме -4,10^ 0,03 ммоль/л; Р0,001), сиаловых кислот { 0,256± 0,05 усл. ©д.; з норма - 0,1712 0,01 уел, ед.; Р < 0,001); особенно при поражении слизистой оболочки и типичных разновидностях.

При изучении показателе!! нуклеинового обмена выявлено повы~ ' шеьие уровня РНК ( 0,1Сб* 0,01 г/л; в нсрмв-0,045*0,008г/л; Р^ 0,0011, в то время как изменение количества ДНК и активности РНК-азы II были недостоверны.

Полученные данные явились основанием для разработки нового метода лечения больных красным плоским лишаем. Выла изучена терапевтическая эффектилность интраназального интал-эл ектрофораза у 65 больных, из них поражение слизистой оболочки рта-у 42 человек. Результаты лечения сопоставлялись с данными лечения традиционными средствами ( витаминами, антигнетяшинными и антималя-рййными препаратами). Отмечена высокая эффективность бетода, особенно при поражении слизистой оболочки рта. Установлен выраженный протизочудный эффект, на фоне которого наблодался регресс клинических признаков заболевания. Ьыла изучена динамика иммунологических показателей, которые в процессе лечения изменялись в сторону н. 1 мсиж.-'ации ( увеличение числа Т-лимфоцитов и повышение уро?м/. А). Зкяснен/.е адаптационных реакций позволило установить

- и -

сдвиг ш сторону снижэиия реакции стресса и увеличение реакции /адаптации.

При тяжелых распространениях формах красного плоского лишая ( 68 человек) был применен отечественный цитоеив&ческий препарат фторафур в сочетании с иммуностимуляторами ( леяамизол и *.этилурацил). Констатировано выраженное противозудное и анальге-зируадее действие фторафура и положительное влияние на кожннй процесс и общее состояние больных { улучшается сон, уменьшались невротические реакции). Отмечена опителизация эрозий и исчезновение сыпи на слизистой оболочки рта.

Отрицательного действия на иммунный статус и показатели неспецифической защиты организма ( титр комплемента ж бактерицидную активность сыворотки крови) не выявлено..

Таким образом, предложенные .нами метода лечения являются патогенетически обоснованными,, ¡они улучшают ¡терапевтические результата м (Мйгуг бкль рекомендованы дая ¿использования их в практике ддчрмаггологсга в комплексном лечении больных ,красным плоским лишаем.

ВЫВОДЫ . •

I. При обследовании 200 больных красным плоским лишаем типичная форма констатирована у 51,5 %, атипичные раэновидности-у 48,5 %, поражение слизистой оболочки рта - у37 из них без кожные проявлений - у & %.

Установлено три варианта эволюции клинических проявлений красного плоского лишая,*

I - острое или подострое течение с исходом в ремиссию; П - рецидивирующее течение;

Ш - хроническое течение с постоянной активность» процесса.

2. У больных краснкм плоским лишаем имеется иммунный дисбаланс, который характеризуется снижением абсолютного содержания Т-ллмфоцитов ( за счет уменьшения клеток, обладающих супроссор-ной активность»), уменьшением уровня-^ А и повышением уровня С> и М; снижена неспецифическая залита организма.

3.,Частота манифестного диабета у больных красным плоским лишаем - 7,5 %, кроме того у большинства больных ( более 50л) нарушена регуляция углеводного обмена. Сдвиги окислительно-воссганови-тельных реакций отражают изменения сывороточных ферментов ( ДДХ" и МДГ ) и их изоферментов, особенно фракции ЛДР^ и митохондриальной МДГ„ Обнаружено нарушение метаболизма соединительной ткани, что проявляется в увеличении гексоз, гексозаыиноа и сиаловых кислот.

4. Результаты проведенных исследований явились основой для разработки методики и показаний к назначению интраназального интал-электрофорева и фторафура в сочетании с иммуностимуляторами. Предложенные методы способствуют регрессу клинических признаков заболевания и улучшению клинико-ичмунологических показателей.

Внедрение результатов исследований в практику здравоохранения

Материалы внедрены в практику здравоохранения и применяются в дерматологических учреждениях Саратова, на кафедре кожных болезней Саратовского мрдицинского института, медикосанитарной части СЕинцово-аккумуляторшх заводов г.Саратова, в республиканских кожно-венерзлогпческих диспансерах гг Минсха, Ижевска, областных кожно-венерологических диспансеров гг.Симферополя, Черновцов, Перми.

Список работ,, опубликованных по теме диссертации

1. Клиническая картина,, адаптационные реакции и биологически активные вещества у больных красным плоским лишаем //Вестн. дерматологии и венерологии о 1984.-М.-С.44-47 ( ссает. С.И.Довжанский, Н.А.Слесаренко).

2. Синдром Гриншпана //Вести, дерматологии и венерологии. 1934.9 10.-С.65-67.( соавт. С.И. Довжансний).

3. Изучение углеводного обмана у больных красным плоским лишаем ' Метаболические аспекты в дерматологии. Республ. сборник.-'

Горький.- 1984.- С.58-60 ( соавт. С.К.Довяанский, H.A. Слесаренко).

4. Иммунологические показатели у больных диффузным нейродермитом и красным плоским лишаем.//Патогенез и терапия коюшх и венерических болезней.- Минск.-1984.-Вып.27.-С .142-144.(ссавт. С.И. Дов-хшисяий,, А.К. Мишина).

5. Интраназальный интал-электрофорез в терапии красного плоского лишая //Вестн. дерматологии и венерологии. 1985.-№8.-С.36-37 (соавт. С.И.Довжанский, H.A.Слесаренко).

6. 0 связи красного плоского лишая с сахарным диабетом и язвенным неспецифическим колитом. //Системные дерматозы. Республ. сборник.-Горький.-1985.-С.123-125 ( соавт. С.И.Довжанский, Н.А.Слесаренко). ; .

7. Интраназальный интал-электрофорез в тералии красного плоского лишая // Тезисы УШ Всесоюэн. съезда дермато-венерологов.- М.,1985.-С.?3-74 ( соавт. С.И. Довжансний, Н.А.Слесаренко).

8. Красный плоский лишай и сахарный диабет // Сахарный диабет.-Саратов.-1985.-С.62-63 ( соавт. С.И.Довжанский, Н.А.Слесаренко).

9. Лечение красного плоского лишая фторофурон а сочетании с км-цунности*(уляторами //Экспериментальная и клиническая фармакотерапия.- Рига: Зинатне,- 1987.-Был.16.-С.66-58.

10.Сочетание красного плоского лишал с другими заболеваниями //Казанский медицинский журнал.- 1907.-* 5.-С.387.

ГД;1Н Сергей Владимирович

Особенности иммунного статуса и углеяодкаго ссг.гип прл к г ясном плоском ли^ос и методы патогенетической терапии

!•». СО.II - кожше венерические болеэ/ш