Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности гематологических и биохимических показателей у детей и подростков при первичном туберкулезе и его лечении

На правах рукописи

АНТОНОВА Лариса Валерьевна

ОСОБЕННОСТИ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ТУБЕРКУЛЕЗЕ И ЕГО ЛЕЧЕНИИ

14.00.16 - патологическая физиолошя 14.00.26 - фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Куликов Вячеслав Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор

Копылова Инна Федоровна

Официальные оитшенты:

доктор медицинских наук, профессор

Кононенко Владимир Григорьевич

доктор медицинских наук

Наумова Людмила Алексеевна

Ведущая организация:

ГУ Научно исстедова1е,1ьский инстигут клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН, г Новосибирск

диссертационного совета Д 001 048 01 в Государственном учреждении Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: ул Академика Тимакова, 2, г Новосибирск, 630117 Тел./факс 8 (3832) 33-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН.

е>0

Защша состоится

часов на заседании

Автореферат диссертации разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, д.б.н.

Пальчикова Н А.

грое,-ч Ы5&Я60

%ы\

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В связи с резким ухудшением социально-экономических условий жизни населения в 90-х годах в нашей стране произошел катастрофический рост туберкулеза. С 1992 по 2002 год заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации выросла в 2 раза, смертность - в 3 раза (Перельман М.И , 2002). Территорией с наиболее тяжелой ситуацией является Сибирский федеральный округ, где заболеваемость туберкулезом достигла масштабов эпидемии (Погожева JI.M. и др., 2002; Шилова М.В., 2002). Особенно опасна эта инфекция для детей и подростков. Заболеваемость детей в Кемеровской области увеличилась за последнее десятилетие в 3 раза и более чем в 1,5 раза превысила среднероссийский уровень (Погожева JI.M. и др., 2002).

Объективным отображением заболеваемости детей и подростков туберкулезом служит распространенность активных форм первичного туберкулеза. Золотым стандартом диагностики туберкулеза является обнаружение микобактерий туберкулеза в различном биологическом материале (Delacourt С. et al, 1995; Cartuyvels R. et al., 2001; Аленова A.X. и др., 2002; Косарева M В. и др., 2002). В связи с тем, что первичный туберкулез крайне редко сопровождается бацилловыделением, а его малые локальные формы часто имеют субклиническое течение, возможность верификации диагноза осложняется.

Диагностика абациллярного туберкулеза традиционно складывается из conocíавления характерной для туберкулеза клинико-рентгенологической картины с результатами туберкулинодиагностики и данными эпиданамнеза. Активность туберкулезного процесса является основным критерием для решения вопросов о проведении химиотерапии и установлении ее длительности. При определении активности процесса наряду с вышеназванными критериями особую значимость приобретают лабораторные данные, в частности, показатели системы крови, отражающие реакцию организма на инфекцию, которая обусловлена не только взаимоотношением микроба с организмом хозяина, но и анатомо-физиологическими и иммунобиологическими особенностями макроорганизма в различные периоды nocí натальнохо онтогенеза (Янченко Е.Н., Греймер М.С., 1999).

На сегодняшний день существуют нормативы лабораторного обследования больных туберкулезом детей и подростков, которые, однако, не полностью адаптированы для оценки характера туберкулезного процесса с учетом возрастных особенностей пациента. Отсутствует патогенетически обоснованный перечень наиболее значимых гематологических и биохимических критериев, позволяющих, с учетом возрастных особенностей детского организма и варианта хронического специфического воспаления, судить об остроте туберкулезного процесса до лечения, динамике снижения его активности в процессе терапии и целесообразности перехода от интенсивного этапа лечения на этап долечивания. Вышеизложенное позволяет считать актуальным изучение возрастных закономерностей реагирования системы крови у детей и подростков при различных формах пцтичншо туберкулеза.

РОС. НАЦИОНАЛ Bh/O-БИБЛИОТЕКА |

СЯет«| О»

23Ш

Цель исследования - изучить динамику гематологических и биохимических показателей у детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом для обоснования выбора наиболее информативных критериев активности и прогноза туберкулезного процесса во время специфической терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности реакции на туберкулезную инфекцию у детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом до начала специфической терапии на основании гематологических и биохимических показателей.

2. Исследовать особенности динамики гематологических и биохимических показателей у детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутршрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом в процессе специфической терапии.

3. Определить наиболее информативные гематологические и биохимические показа) ели, отражающие снижение остроты губеркулезного процесса па фоне лечения, и обосновать возможность их применения для определения продолжительности этапов противотуберкулезной терапии для детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом

Научная новизна. Впервые на основании анализа кгтиннко-лабораторньтх показателей проанализированы особенности реакции opi анизма на туберкулезную инфекцию в возрастном аспекте и обоснованы наиболее информативные критерии активности и прошоза малых локальных форм первичного туберку леза до и во время специфической терапии:

1. Хронический специфический процесс у детей 1 - 7 лет сопровождается длительным повышением уровня нейтрофилов и анемией У детей 8-17 лет первичный туберкулез протекает на фоне активизации иммунной системы, что проявляется в повышении относительного числа лимфоцитов периферической крови.

2. Прием противотуберкулезных препаратов вызывает у пациентов 1 - 7 и 8 - 17 лет следующие побочные реакции:

- у детей 1-7 лет превалирует выраженный гепатотоксический эффект, сопровождающийся повышением активности ACT, AJIT и тимоловой пробы;

- у пациентов 8 - 17 лет доминирует аллергизирующее влияние антибактериальных препаратов, выражающееся в повышении уровня эозинофилов.

3. На основании данных о динамике снижения остроты специфического воспаления в процессе лечения рекомендованы варианты интенсивного этапа химиотерапии по продолжительности с учетом формы первичного туберкулеза для пациентов различных возрастных групп.

Теоретическая и практическая значимость. Проведенные исследования позволяют составить целостное представление о клинико-патогенетических

особенностях течения первичного туберкулеза у детей и подростков на разных этапах постнатального онтогенеза.

Комплексная оценка результатов лабораторных исследований позволяет свести многообразие лабораторных показателей к диагностически и прогностически значимому минимуму и, в соответствии с формой первичного туберкулеза и возрастом пациента, оценить направленность течения хронического специфического воспалительного процесса на фоне терапии и возможность перехода с интенсивного этапа лечения на этап долечивания, а также рекомендовать различную продолжительность интенсивного этапа химиотерапии.

Внедрение результатов исследования. Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в детские диспансерные и стационарные отделения Кемеровского областного клинического противотуберкулезного диспансера и используются в преподавании на кафедре фтизиатрии Кемеровской государственной медицинской академии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Дети и подростки с малыми формами первичною туберкулеза на основании схожей динамики гематологических и биохимических показателей объединены в две группы (1-7 лет и 8 - 17 лет), которые характеризовались следующими особенностями:

- у детей 1 7 лет наблюдали достоверные изменения неспецифического звена иммунологической защиты;

- у пациентов 8-17 лет превалировала активизация специфического звена иммунитета.

2. Особенности реакции организма при малых локальных формах первичного туберкулеза у детей и подростков, выявляемые на основании комплекса наиболее информативных гематологических (уровень гемоглобина, общее количество лейкоцитов, СОЭ, относительное число эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных форм нейтрофилов, лимфоцитов) и биохимических (белковые фракции, ACT, АЛТ, тимоловая проба, гаптоглобин, церулоплазмин, серомукоид) показателей, позволяют судить об активности и динамике туберкулезного процесса и обосновать дифференцированные подходы к продолжительности его лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых Кемеровской государственной медицинской академии (2001 год), на внутренней конференции врачей фтизиатров Кемеровского областного клинического противотуберкулезного диспансера (2002 год). Диссертация апробирована на заседании сотрудников кафедры туберкулеза Кемеровской государственной медицинской академии (2003 год), заседании Ученого Совета Новосибирского Научно-исследовательского института туберкулеза МЗ РФ (2004 год).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 1 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 20 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4-х глав собственных исследований, заключения и выводов. Список литературы содержит 126 отечественных и 44 зарубежных источника

ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы резулыаты комплексного клинико-лабораторного обследования 118 детей и подростков с различными формами первичного туберкулеза при поступлении в стационар и в динамике лечения на базе Кемеровского областного клинического противо1уберкулезного диспансера в 1996 - 2000 годах. В зависимости от xapaKiepa туберкулезного процесса деш разделены на 3 группы (табл.1)- в 1-ю группу вошли 45 пациешов с неосложненным течением туберкулеза

Таблица 1

Возрастно-половой состав четей и подростков с активным первичным туберкулезом

Формы туберкулезного Возрастные подгруппы Hioi о Всего

процесса 1 -3 года 4-7 лет 8-14 лет 15-17 лет ч м

д м д м д м д м

Иеосложненный 1уберкулез вну григрудных лимфоузлов 8 11 5 10 5 4 2 - 20 25 45

Осложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов 13 12 1 1 9 3 3 1 26 17 43

Туберкулезный плеврит - - - - 10 12 б 2 16 14 30

Всего: 21 23 6 11 24 19 11 3 62 56 118

Примечание: д - девочки, м - мальчики

внутригрудных лимфатических узлов (НТВЛ), во 2-ю - 43 пациента с осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов (ОТВЛ), в 3-ю - 30 пациентов с туберкулезным плевритом (ТП) в виде самостоятельной формы. Среди детей с осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфоузлов у 81,4% пациентов (35 из 43) имело место бронхолегочное поражение от 1 до 3 сегментов легкого, у 9,3% пациентов (4 из 43) - сочетание бронхолегочного поражения 1 - 3 сегментов легкого и инфильтративного туберкулеза бронха, у 9,3% пациентов (4 из 43) сочетание лимфогематогенной диссеминации с бронхолегочным поражением 2 сегментов легкого.

В половом составе пациентов особенностей не отмечено- количество девочек и мальчиков оказалось приблизительно одинаковым (табл.1). По

возрасту наиболее крупные группы составили дети 1 - 3 лет и 8 - 14 лет, на долю которых пришлось, соответственно, 37,3% и 36,4% наблюдений. Самой малочисленной оказалась группа подростков - 11,9%. Дети 4-7 лет составили 14,4% от общего количества пациентов (табл. 1).

Всем пациентам проводились следующие виды лабораторного обследования: клинический анализ крови (гемоглобин, общее количество лейкоцитов, СОЭ, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, белковые фракции, ACT, АЛТ, билирубин, гаптоглобин, церулоплазмин, тимоловая проба, проба Бурштейна, серомукоид), общий анализ мочи, исследование различного биологического материала на микобактерии туберкулеза (простая и люминесцентная микроскопия, посев), общеклиническое исследование плевральной жидкости. Все лабораторные исследования выполнялись по унифицированным методикам, утвержденным приказом МЗ СССР № 1175 от 21. 11. 1979г. «Об унификации клинических лабораторных методов исследования». Использованы нормативы лабораторных показателей для детей различных возрасюв (Хмелевский Ю.В., Усатенко O.K., 1987; Козинец Г.И., 1995). Правомочность их использования была подтверждена отсутствием достоверной разницы с гематологическими и биохимическими показателями 80 детей контрольной группы.

Лабораторное обследование пациентов с первичным туберкулезом и оценка результатов проводились при поступлении, через каждые 2 - 2,5 месяца в процессе стационарного лечения и перед выпиской.

Статистический анализ проводили с использованием пакетов программ Excel, Statistica 6.0 (Stat Soft). Достоверность отличия средних значений оценивали при помощи t - критерия Стьюдента. Различия между качественными признаками изучали с использованием метода Пирсона-Фишера, критерия )С- Проводили корреляционный анализ и факторный анализ (метод главных компонент). Достоверными считали различия между сравниваемыми значениями с уровнем значимости более 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного клинико-лабораторного обследования пациентов с малыми формами первичного туберкулеза выявлено (табл. 2), что клинические проявления болезни до начала специфической терапии достоверно коррелировали с распространенностью процесса. По частоте преобладали синдром интоксикации, сухой кашель и одышка. Выраженная чувствительность к туберкулину имела место у 46,5% - 60,0% пациентов в зависимости от формы первичного туберкулеза. Более чем у половины пациентов в анамнезе выявлен контакт с больными туберкулезом и некачественная вакцинация БЦЖ при рождении.

При исследовании различного биологического материала на микобактерии туберкулеза бактерия Коха обнаружена у 3 из 118 пациентов, что составило 2,5%. Все бацилловыделители имели осложненное течение туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов. Низкий процент бацилловыделения

подтвердил достаточную однородность изучаемых групп и правомочность проведенного клинико-лабораторного анализа.

Таблица 2

Клинико-анамнестические особенности и результаты туберкулинодиагностики детей и подростков с малыми формами первичного туберкулеза

Показатель Пациенты с НТВЛ, п = 45 Пациенты с ОТВЛ, п = 43 Пациенты с ТП, п = 30

Синдром интоксикации 31,1% 90,7% 100,0%

Сухой кашель 24,4% 37,2% 83,3%

Одышка - - 50,0%

Чувствительность к туберкулину (высокая нормергическая и гииерергическая) 55,6% 46,5% 60,0%

Контакт с больными туберкулезом 55,6% 65,1% 70,0% 43^3%

Некачесч венная вакцинация ВЦЖ 55,6% 53,5%

При изучении I ематологичееких и биохимических показателей у пациентов с малыми формами первичного туберкулеза выявлено, что чем ярче выражен -жсеудативный компонент воспаления, тем чаще и выраженнее оислонения лабораторных показателей (табл. 3). Так у пациенюв с НТВЛ

Таблица 3

Частота отклонений гемаюлогичсских и биохимических показателей от нормы у детей и подростков с различными формами первичного туберкулеза

Показатель Пациенты с НТВЛ, п = 45 Пациенты с ОТВЛ, п = 43 Пациенты с ТП, п _ 30

Анемия 28,9% 37,2% 13,3%'

Лейкоцитоз - - 30,0%

1СОЭ 2,2% 23,3%* 76,7%'®

Т п/я нейтрофилов - 9,3% 26,7%

Т с/я нейтрофилов 37,8% 39,5% 66,7%*®

Лимфоцитоз 44,4% 46,5% 16,7%'®

Моноцитоз 6,6% 9,3% 10,0%

1 галтоглобина 26,7% 39,5% 76,7%"®

1церулоплазмина 17,8% 27,9% 53,3%*и

Тсеромукоида 8,9% - 23,3%

1 «2- глобулинов 2,2% 30,2%' 70,0%'®

1глобулиов 4,4% 30,2%' 56,7%®

Т у- глобулинов 60,0% 55,8% 83,3%

Примечание'

* - достоверность различий между группами пациентов с ТП и ОТВЛ (Р<0,05),

# - достоверность различий между группами пациентов с ОТВЛ и НТВЛ, (Р<0,05), @ - достоверность различий между группами пациентов с ТП и НТВЛ, (Р<0,05),

Т - повышение, I - снижение.

превалировали лимфоцитоз и повышение у- глобулинов, свидетельствовавшие об активизации специфического звена иммунитета еще до начала специфического лечения. Реже наблюдали сегментоядерный нейтрофилез, анемию и повышение острофазовых белков (гаптоглобина и церулоплазмина).

При ОТВЛ частота лимфоцитоза и гипергаммаглобулинемии практически не отличалась от таковой у пациентов с неосложненным туберкулезом (табл. 3). Однако наряду с повышением относительного числа сегментоядерных нейтрофилов уже определялся сдвиг до палочкоядерных форм нейтрофилов и повышение СОЭ. Данная картина сопровождалась снижением гемоглобина. На этом фоне в 13,7 раза чаще наблюдали достоверное увеличение а2-глобулинов и в 7 раз - /3- глобулинов (р<0,05). Так как гаптоглобин и церулоплазмин относятся к ой- фракции глобулинов, закономерно повышался их уровень.

У пациентов с ТП отмечена максимальная частота островоспалительных сдви! ов- в трети случаев имел место лейкоцитоз, в 76,7% - повышение СОЭ, в 66,7% - сегментоядерный нейтрофилез, сопровождавшийся сдвигом формулы крови до палочкоядерных в 26,7% случаев. При этом определялась выраженная лиспр01еинемия, выразившаяся в увеличении ей-, ¡3- и у- глобулинов. Частота повышения уровня гаптоглобина в 1,9 раза превысила гаковую при ОТВЛ и в 2,9 раза - при НТВЛ (при р<"0,05, соответственно). Повышение церулоплазмина среди пациентов с ТП наблюдалось в 1,9 раза чаше, чем у пациентов с ОТВЛ и в 1 раза чаще, чем у пациентов с НТВЛ (р<0,05). Помимо этого только туберкулезный плеврит в 23,3% случаев сопровождался повышением уровня серомукоида.

Поскольку в различные периоды постнатального онтогенеза организм обладает различной степенью реактивности, то у детей и подростков возможны отточия в динамике лабораторных показателей как в разгар болезни, так и в процессе проводимого лечения. Действительно, при изучении особенностей реакции на туберкулезную инфекцию в возрастном аспекте обнаружено, что у детей 1 - 7 лет островоспалительные отклонения гематологических и биохимических показателей наблюдались в 2 раза чаще, чем у пациентов 8-17 лет (табл.4).

Так выявлено, что при поступлении в стационар повышение уровня церулоплазмина и сегментоядерный нейтрофилез у пациентов 1-7 лет с неосложненным и осложненным туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов наблюдались в 1,8 - 2,4 раза чаще, чем у пациентов 8-17 лет. При НТВЛ содержание гаптоглобина было увеличено только у пациентов 1 - 7 лет в трети случаев. У дошкольников с ОТВЛ повышение гаптоглобина встречалось в 1,5 раза чаще, чем у школьников, и сопровождалось достоверным увеличением о2-глобулинов (р<0,05). Анемия при туберкулезном процессе наблюдалась преимущественно в возрасте 1 - 7 лет. При этом у пациентов 8-17 легг с НТВЛ при поступлении в 2,1 раза чаще имел место лимфоцитоз на фоне гипергаммаглобулинемии (р<0,05). Таким образом, более яркая воспалительная реакция на туберкулезную инфекцию при туберкулезе внутригрудных лимфатических узлов наблюдалась у детей 1 - 7 лет.

Таблица 4

Возрастные особенности реакции на туберкулезную инфекцию при различных формах первичного туберкулеза на примере гематологических и биохимических показателей

Показатель НТВЛ 01ВЛ 1П

Дети 1 -7 лет, п = 34 Дети 8- 17 лет, п = 11 Дети 1 - 7 лет, п = 27 Дети 8- 17 лет, п= 16 Дети 8- 17 лет, п = 30

Анемия 38,2% 0,0% 48,2%* 18,8% 13,3%

Лейкоцитоз - - 29,6% 12,5% 30,0%

ГСОЭ - - 28,0% 18,8% 76,7%

Тс/я нейтрофилов 44,1% 18,2% 48,2% 25,0% 66,7%

Лимфоцитоз 35,3% 72,7%' 44,4% 50,0% 16,7%

11 ан гоглобина 32,4% 0,0% 48,2% 31,3% 76,7%

1 церулоплаз-мина 20,6% 9,1% 33,3% 18,8% 53,3%

Ш- глобулинов - 48,2%' 6,3% 70,0%

1 глобулинов - - 29,6% 31,3% 56,7%

Т 7-1 лобулинов 58,8% 63,6% 48,2% 75,0% 83,3%

Примечание:

* - достоверность различий между возрастными подгруппами 1 - 7 лет НТВЛ, (Р<0,05),

4 - достоверность различий между возрастными под1 руппами 1 7 ле! ОТВЛ, (р0,05), 1 - повышение, I - снижение

и 8 - ] 7 лет с и 8 17 теп с

Вместе с тем, туберкулезный плеврит выявлен только у детей 8-17 лет, что, видимо, связано с анатомической и функциональной незрелостью плевры в более младшем возрасте. Так как экссудативный компонент при данной форме первичного туберкулеза выражен максимально, то и лабораторные признаки остроты специфического воспаления были наиболее значительными.

В ходе проведенных исследований выявлено, что в процессе специфического лечения нормализация клинико-рентгенологической картины у детей и подростков с различными формами первичного туберкулеза опережала темпы нормализации лабораторных показателей. Так клинические проявления болезни в виде интоксикационного и респираторного синдромов у большинства детей купировались через 3 недели от начала лечения. Положительная динамика рентгенологической картины определялась через 2 месяца химиотерапии. Однако именно совокупность клинических, рентгенологических и лабораторных данных является основополагающей в оценке снижения остроты специфического воспаления и последующей тактики лечения.

При изучении динамики гематологических и биохимических показателей в процессе специфической терапии выявлено, что на протяжении всего лечения среди пациентов 8-17 лет с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов превалировал лимфоцитоз на фоне относительной нейтропении в 50,0% - 81,3% случаев в зависимости от наличия или отсутствия осложнений с

тенденцией к нормализации среднего уровня лимфоцитов к окончанию лечения.

Максимально выраженная положительная динамика отмечена среди пациентов 8-17 лет с ТП к концу 2 месяца химиотерапии (рис. 1). Лейкоцитоз, повышение СОЭ, нейтрофилез со сдвигом формулы крови влево стали встречаться в 2 раза реже (р<0,001). При этом нормализовалась протеинограмма, а повышение содержания церулоплазмина и гаптоглобина встречалось, соответственно, в 2,7 и 3,8 раза реже (р<0,001). Все это позволяет рекомендовать проведение 2-х месячного интенсивного этапа специфической терапии у данной категории пациентов.

Среди пациентов 1 - 7 лет с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов вплоть до 4 месяца лечения в общем анализе крови превалировал нейтрофилез и анемия в 44,0 % и 38,0% случаев, соответственно, после чего стал постепенно нарастать уровень лимфоцитов.

Поступление Ч/з 2 адес Ч/з 4 мсс Ч/ч 5,5 мес Выписка

Рис 1 Частота отклонений гематологических и биохимических показателей (в %) у пациентов 8-17 лет с ТП во время лечения. Примечание с/я -- сегментоядерные формы нейтрофилов; ГБ - гапто!лобин; ЦП -церулошшмин; * - достоверность различий с моментом поступления, р<0,001

Туберкулезный процесс вызывает токсико-аллергические изменения в организме ребенка, которые наиболее часто регистрировались среди пациентов с ОТВЛ, где наряду с эозинофилией у 23,3% пациентов обнаружено повышение активности ACT и АЛТ в 44,2% и 20,9% случаев, соответственно.

При изучении токсико-аллергических реакций организма при первичном туберкулезе в возрастном аспекте (рис. 2) выявлено, что выраженная аллергизация организма в виде повышения уровня эозинофилов превалировала у пациентов 8-17 лет. У детей с неосложненным и осложненным туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов в данном возрасте эозинофилия при поступлении в стационар наблюдалась в 1,7 - 4,6 раз чаще, чем у детей 1 - 7 лет. Средний уровень эозинофилов у пациентов 8-17 лет составил 6,7±0,46% в относительных величинах и превысил средний показатель здоровых детей в 2,5 раза (р<0,05). При этом средняя активность трансаминаз достоверно не менялась. Повышение активности АЛТ при поступлении отмечено лишь у 20,0% пациентов с ТП.

%

70-

тг

Н Эозинофялия

В Повышение ACT ■ Повышение АЛТ В Повышение тим.пр

1-7 лег с 8-17 лет с 1-7летс 8-]7летс 8-17летсТП

Н1вл нтвл отвл огвл

Рис 2 Частота токсико-аллергических реакций (в %) у лет ей и подростков с первичным туберкулезом при поступлении в стационар Примечание * - различия между исследуемыми величинами у пациентов 1 7 и 8 - 17 лет с ОТВЛ статистически значимы, р<0,05

Токсические реакции, ассоциированные с повышением активности трансаминаз (рис. 2), преобладали в возрасте 1 - 7 лет, причем при ОТВЛ в 5 раз чаше, чем у школьников (р<0,05). Средние величины ACT и АЛТ у пациентов 1 - 7 ле! соответствовали 0,64±0,08 ммоль/(ч-л) и 0,8±0,24 ммоль/(ч-л) и оказались в 2,3 раза выше, чем у здоровых детей (р<0,05).

Прием противотуберкулезных препаратов усугубил аллергизацию организма у пациентов 8 - 17 лет и частоту юксических реакций у пациентов I - 7 лет. Пик аллергизации школьников пришелся на конец 2 месяца лечения, когда была зафиксирована максимальная частота и выраженность эозинофилии: в 40,0% - 64,0% случаев в зависимости от формы туберкулезного процесса. Средний уровень эозинофилов по-прежнему в 2,5 раза превышал средние значения здоровых детей.

В ответ на прием противотуберкулезных препаратов у детей 1 - 7 лет аллергизация организма нарастала постепенно, достигнув максимума при НТВЛ через 5,5 месяцев, при ОТВЛ - через 4 месяца терапии. В данные периоды средний уровень эозинофилов почти в 2 раза превысил средние значения здоровых детей, составив 5,8±0,42% (р<0,05). На этом фоне у пациентов 1 - 7 лет наблюдался выраженный токсический эффект, выразившийся в увеличении активности ACT, АЛТ и тимоловой пробы в 48,5% случаев.

Прием антибактериальных препаратов среди пациентов 8-17 лет привел к 2-х кратному увеличению активности АЛТ лишь у пациентов с туберкулезным плевритом.

С целью изучения основных причин, влияющих на развитие туберкулезного процесса, и определения перечня наиболее информативных гематологических и биохимических показателей, отражающих особенности динамики различных вариантов специфического воспаления с учетом

возрастных особенностей пациента, нами был применен факторный анализ с использованием метода главных компонент. Преимущество данного метода заключается в том, что он снижает размерность признаков путем определения меньшего числа линейных комбинаций, а количество значимых компонент соответствует числу наиболее существенных факторов, породивших конкретные процессы.

С помощью факторного анализа определены 3 значимых компоненты, отражавших процессы, влияющие на изменение параметров клинического анализа крови при туберкулезном воспалении (табл. 5). Первая компонента отображала остроту специфического воспаления, так как основной вклад в нее внесли общее количество лейкоцитов, СОЭ, палочкоядерные формы нейтрофилов. Вторая компонента связана с возрастными особенностями клеточного состава периферической крови: чем меньше возраст ребенка, тем ниже уровень гемоглобина и сегментоядерных нейтрофилов и выше относительное число лимфоцитов. Третья компонента характеризовала аллергическую настроенность организма, которая в свою очередь связана с активацией моноцитов при туберкулезе.

Таблица 5

Вклады щппнаков общего анализа крови в компоненты (ко)ффициеты корреляции)

Исследованный признак _ _Возраст 1 емоглобин Общее количество лейкоцитов Компонента с а2 - 22,86% 0,007 -0,339 Компонента с а1 = 22,41% " - 0,650т - 0,642* Компонента с а1-- 14,21% - 0,085 0,019

0,543' 0,394 0,104

Скороссь оседания эритроцитов 0,714' - 0,044 0,243

Ьазофилы -0,211 0,034 0,611'

Эозинофилы - 0,397 -0,106 0,503"

11алочкоядерные неитрофилы 0,761' 0,125 0,148

Сегментоядерные нейтрофилы 0,416 -0,841* -0,199

Лимфоциты - 0,430 0,846' -0,191

Моноциты - 0,008 -0,013 0,692'

* - достоверная значимость вклада, р<0,05.

При обработке биохимических параметров крови выявлены 2 компоненты (табл. 6), связанные с остротой специфического воспаления (со значимым вкладом гаптоглобина, церулоплазмина и серомукоида) и токсическим воздействием на организм микобактерии туберкулеза и противотуберкулезных препаратов (со значимым вкладом ACT, AJIT и тимоловой пробы).

При изучении совокупной динамики гематологических и биохимических показателей у пациентов различных возрастных групп выявлено, что острота специфического воспаления по большинству рассматриваемых параметров подтверждена только у пациентов 8-17 лет с туберкулезным плевритом, а достоверное ее снижение произошло через 2 месяца лечения, что обосновывает двухмесячную продолжительность интенсивного этапа специфической терапии.

Для пациентов 8-17 лет с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов характерно стойкое повышение лимфоцитов и эозинофилов с момента поступления и до конца 4 месяца химиотерапии.

Таблица 6

Матрица корреляций компонент с признаками

Исследованный признак Компонента с а2 = 31,2% Компонента со2 -16,2%

Возраст - 0,370 0,081

Пр.Бурштейна 0,459 0,298

Пр тимоловая 0,634' - 0,102

Гаптоглобин 0,280 0,578"

Церулоплазмия 0,541 0,579*

АСТ 0,754* -0,413

АЛТ 0,730" - 0,452

Серомукоид 0,314 0,586"

Билирубин общий 0,557 - 0,035

Общий белок -0,080 -0,100

Альбумины -0,035 -0.120

«1- глобулины 0,035 -0,020

а2- глобулины 0,080 0,360

р-1 лобулины 0,100 0,280

у- глобулины 0,035 0,380

* - достоверная значимость вклада, р<0,05.

Отсутствие достоверной разницы в динамике гематологических показателей в зависимости 01 наличия или огсу!ствия осложнений является обоснованием для рекомендации по сокращению интенсивного этапа лечения у детей 8-17 лет с осложненным туберкулезом внутригрудных лимфоузлов с трех месяцев до двух.

У детей 1-7 лет основным отражением активности туберкулезного процесса было наличие сегментоядерного нейтрофилеза и анемии, которые, согласно результатам факторного анализа, логично рассматривать как возрастной вариант реактивности организма на наличие туберкулезной инфекции. Согласно результатам факторного анализа, достоверное сокращение частоты выявленных отклонений у детей 1 - 7 лет с НТВЛ зафиксировано через 2 месяца, у пациентов 1 - 7 лет с ОТВЛ - через 4 месяца терапии. При этом направление главенствующих отклонений биохимических показателей во время приема противотуберкулезных препаратов было направлено в сторону увеличения уровня трансаминаз и тимоловой пробы, что свидетельствовало о плохой переносимости химиотерапии детьми дошкольного возраста и необходимости проведения регулярной коррекции специфического лечения в сочетании с гепатотропной терапией. У детей I - 7 лет с НТВЛ максимальное отклонение вышеназванных показателей от данных контрольной группы наблюдалось через 2 месяца, а с ОТВЛ - через 4 месяца лечения.

Достоверная аплергизация организма у пациентов 1 - 7 лет обнаружена через 5,5 месяцев специфического лечения, когда средний уровень эозинофилов в 2 раза превысил значения здоровых детей (р<0,05). Следовательно, совокупная динамика гематологических и биохимических показателей у пациентов 1-7 лет с HTBJI и OTBJT в полной мере отражает адекватность существующей продолжительности интенсивного этапа химиотерапии.

Выявление возрастных особенностей реактивности организма на примере динамики гематологических и биохимических показателей позволило предложить к использованию схемы оценки течения туберкулезного процесса, основанные на перечне наиболее значимых критериев, позволяющих оценить тяжесть и прогноз заболевания с учетом возраста пациента и варианта специфического воспаления (рис. 3,4).

При поступлении в стационар у пациентов 1-7 лет с туберкулезом внутригрудпых лимфатических узлов следует ожидать повышения относительного количества сегментоядерных нейтрофилов, у- глобулинов, увеличения активности трансаминаз и снижения гемоглобина. У пациентов 8 17 лет туберкулез внутригрудных лимфоузлов при поступлении часто сопровождается лимфоцитозом, эозинофилией и гипергаммаглобулинемией. При выраженной остроте специфического воспаления (у пациентов с туберкулезным плевритом) клинический анализ крови при поступлении содержит комплекс островоспалительных ошюнений" лейкоцитоз, повышение СОЭ, сдвиг лейкоцитарной формулы крови влево. Данная картина сопровождается увеличением а2-, (В-, у- глобулинов, концентрации г аптоглобина, церулоплазмина, серомукоида и AJIT.

При условии эффективности лечения повышение уровня гемоглобина и исчезновение сегментоядерного нейтрофилеза у детей 1 - 7 лет с неосложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфоузлов происходит через 2 месяца, у пациентов 1 - 7 лет с осложненным течением - через 4 месяца лечения, что в совокупности с положительной клинико-рентгенологической динамикой является основанием для прекращения интенсивного этапа химиотерапии и перехода на этап долечивания. Эозинофилию на протяжении всего лечения можно ожидать только у детей 1 - 7 лет с неосложненным туберкулезом, что требует подключения десенсибилизирующей терапии. При этом у пациентов 1-7 лет с осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфоузлов на протяжении всего лечения отмечается гепатотоксическое влияние АБП, выражающееся в увеличении активности ACT, AJIT и тимоловой пробы, что требует постоянной коррекции схем лечения и подключения гепатотропной терапии.

Островоспалительные отклонения в клиническом анализе крови пациентов с туберкулезным плевритом при условии эффективности лечения исчезают через 2 месяца. Но к этому времени повышается относительное число эозинофилов и активность AJ1T, что также требует подключения гепатотропной и десенсибилизирующей терапии. У детей 8-17 лет с туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов отсутствие островоспалительных отклонений гематологических и биохимических показателей как при

^ 1

Через 2 месяца приема АБП

1НВ, Ъ, 1АСТ,ТАЛТ, 1тим. пробы

Тс/я, 1л, ТАСТЛАЛТ, Ьнм. пробы

НЕТ ДА НЕТ ДА

Рис. 3. Схема и клиническая оценка динамики лабораторных показателей у пациентов 1 - 7 лет с первичным туберкулезом.

Примечание: НТВЛ - неосложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов, ОТВЛ - осложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов; Т в ячейках - повышение, 1 в ячейках - снижение; см. список сокращений.

* ;

НТВЛ ОТВЛ ТП

1 1

При »л, Тл, Ъ, 1лейк.,Тп/я, Тс/я,

поступлении в к/я, Яу- 1СОЭ, Тгаптогл., Тцерулопл.,

стационар глоб. глоб. Тсеромук., /3-, у- глоб.,

1АЛТ

1 1 1

Через 2 месяца Сохр.Ь, Ъ, 1л, 1лейк., *СОЭ, к/я,

приема АБП Тл, к/я сохр. 1АЛТ

Стабильное течение процесса выздоровления на фоне приема АЬП. Подключить десенсибилизирующую и/ити I епатотроплую терапию

Оценить направленность течения процесса и рассмотреть эффективность приема АБП

Рис. 4. Схема и клиническая оценка динамики лабораторных показателей у пациентов 8-17 лет с первичным туберкулезом.

Примечание: НТВЛ - неосложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов; ОТВЛ - осложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов, ТП - экссудативный туберкулезный плеврит; I в ячейках - повышение, I в ячейках - снижение; см. список сокращений.

поступлении, так и во время лечения, а также увеличение относительного количества лимфоцитов на фоне приема АБП позволяет рекомендовать наименьшую 2-х месячную продолжительность интенсивного этапа химиотерапии. Наличие эозинофилии на протяжении всего лечения требует коррекции применяемых схем и проведения десенсибилизирующей терапии. Нормализация клинического анализа крови при окончании стационарного этапа лечения наблюдается у всех пациентов за исключением детей с неосложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфоузлов, среди которых отмечается увеличение относительного количества лимфоцитов.

ВЫВОДЫ

1. К особенностям реакции организма на туберкулезную инфекцию у детей 1 - 7 лет с неосложненным и осложненным течением туберкулеза внугригрудных лимфатических узлов относятся длительное повышение содержания сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови и анемия, а у пациентов 8-17 лет - увеличение относительного количества лимфоцитов.

2. У пациентов с туберкулезным плевритом выявлена максимальная частота лейкоцитоза, ускорения СОЭ, сдвига лейкоцитарной формулы крови влево, увеличения уровня гаптоглобина, церулогитазмина и серомукоида, что свидетельствует о высокой степени остроты специфического воспалительного процесса.

3. Противотуберкулезная терапия у детей 1 - 7 лет сопровождается достоверным увеличением активности трансаминаз, тимоловой пробы и эозинофилией, а у пациентов 8-17 лет - повышением относительного количества эозинофилов.

4. По разработанным критериям выявлено, что у детей 1 - 7 лет с неосложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов снижение показателей активности воспаления, коррелирующее с положительной клинико-рентгенологической динамикой, произошло через 2 месяца лечения.

5. У пациентов 1-7 лет с осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов положительная клинико-рентгенологическая динамика выявлена через 2 месяца, а снижение показателей активности процесса - через 4 месяца специфической терапии.

6. На основании разработанных критериев выявлено, что у пациентов 8-17 лет с туберкулезным плевритом и туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов достоверные изменения гематологических и биохимических показателей активности специфического воспаления, коррелирующие со снижением остроты туберкулезного процесса на фоне лечения, произошли через 2 месяца.

7. Комплексная оценка предложенных наиболее информативных гематологических и биохимических показателей позволяет судить об активности туберкулезного процесса во время лечения и обосновать дифференцированный подход к продолжительности интенсивного этапа противотуберкулезной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Антонова Л.В. Информативность анализов крови у детей при туберкулезе // Социально значимые проблемы здравоохранения. Российские достижения: Сборник трудов научно-практической конференции. -Кемерово, 2000. - С. 106 - 107.

2. Антонова Л.В. Значение лабораторных тестов в диагностике туберкулеза у детей // Современные вопросы пульмонологии: Материалы к 7-ой областной научно-практической конференции. - Кемерово, 2000. - С. 32.

3. Антонова Л.В. Значение некоторых специфических методов обследования в диагностике туберкулеза у детей // Проблемы медицины и биологии: Сборник научных работ. Кемерово, 2001. - С. 41.

4. Антонова Л.В Сравнительная характеристика информативности различных меюдов выделения возбудителя туберкулеза // Материалы Юбилейной сессии, посвященной 80-летию Центрального НИИ туберкулеза РАМН. - Москва, 2001. - С. 238 - 239.

5. Ашонова Л В. Характеристика лабораторных показателей у детей с туберкулезом внутригрудных лимфоузлов // Туберкулез проблема общественного здравоохранения: Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летаю областной противотуберкулезной службы - Кемерово, 2002. - С.

АБП антибактериальные препараты АЛТ - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ГБ - гаптоглобин Л - лимфоциты НВ - гемоглобин

НТВЛ - неосложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов ОТВЛ - осложненный туберкулез внутригрудных лимфоузлов П/Я - палочкоядерные нейтрофилы СОЭ - скорость оседания эритроцитов С/Я - сегментоядерные нейтрофилы ТП - туберкулезный плеврит ЦП - церулоплазмин Э - эозинофилы

61 -62.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

Соискатель

Антонова Л.В.

Р1 4 6 О О

РНБ Русский фонд

2006-4 8887

Отпечатано редакционно-издательским отделом ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

650029, Кемерово, / \ Подписано в печать 20.06.2005.

epdgkemama.ru Формат 21x30'/, У.п.л. 1,0.

Отпечатано с готового оригинал-макета Лицеизия ЛР №21244 от 22.09.97

В связи с резким ухудшением социально-экономических условий жизни населения в 90-х годах в нашей стране произошел катастрофический рост туберкулеза. С 1992 по 2002 год заболеваемость туберкулезом в Российской Федерации выросла в 2 раза, смертность - в 3 раза [76]. Территорией с наиболее тяжелой ситуацией является Сибирский федеральный округ, где заболеваемость туберкулезом достигла масштабов эпидемии [104, 122]. Особенно опасна эта инфекция для детей и подростков. Заболеваемость детей в Кемеровской области увеличилась за последнее десятилетие в 3 раза и более чем в 1,5 раза превысила среднероссийский уровень [104].

Объективным отображением заболеваемости детей и подростков туберкулезом служит распространенность активных форм первичного туберкулеза. Золотым стандартом диагностики туберкулеза является обнаружение микобактерий туберкулеза в различном биологическом материале [45, 63, 131, 134]. В связи с тем, что первичный туберкулез крайне редко сопровождается бацилловыделением, а его малые локальные формы часто имеют субклиническое течение, возможность верификации диагноза осложняется.

Диагностика абациллярного туберкулеза традиционно складывается из сопоставления характерной для туберкулеза клинико-рентгенологической картины с результатами туберкулинодиагностики и данными эпиданамнеза. Активность туберкулезного процесса является основным критерием для решения вопросов о проведении химиотерапии и установлении ее длительности. При определении активности процесса наряду с вышеназванными критериями особую значимость приобретают лабораторные данные, в частности, показатели системы крови, отражающие реакцию организма на инфекцию, которая обусловлена не только взаимоотношением микроба с организмом хозяина, но и анатомо-физиологическими и иммунобиологическими особенностями макроорганизма в различные периоды постнатального онтогенеза [125].

На сегодняшний день существуют нормативы лабораторного обследования больных туберкулезом детей и подростков, которые, однако, не полностью адаптированы для оценки характера туберкулезного процесса с учетом возрастных особенностей пациента. Отсутствует патогенетически обоснованный перечень наиболее значимых гематологических и биохимических критериев, позволяющих, с учетом возрастных особенностей детского организма и варианта хронического специфического воспаления, судить об остроте туберкулезного процесса, динамике снижения его активности в процессе терапии и целесообразности перехода от интенсивного этапа лечения на этап долечивания. Вышеизложенное позволяет считать актуальным изучение возрастных закономерностей реагирования системы крови у детей и подростков при различных формах первичного туберкулеза.

Цель исследования

Изучить динамику гематологических и биохимических показателей у детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом для обоснования выбора наиболее информативных критериев активности и прогноза туберкулезного процесса во время специфической терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности реакции на туберкулезную инфекцию у детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом до начала специфической терапии на основании гематологических и биохимических показателей.

2. Исследовать особенности динамики гематологических и биохимических показателей у детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом в процессе специфической терапии.

3. Определить наиболее информативные гематологические и биохимические показатели, отражающие снижение остроты туберкулезного процесса на фоне лечения, и обосновать возможность их применения для определения продолжительности этапов противотуберкулезной терапии для детей и подростков с неосложненным, осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов и туберкулезным плевритом.

Научная новизна

Впервые на основании анализа клинико-лабораторных показателей проанализированы особенности реакции организма на туберкулезную инфекцию в возрастном аспекте и обоснованы наиболее информативные критерии активности и прогноза малых локальных форм первичного туберкулеза до и во время специфической терапии:

1. Хронический специфический процесс у детей 1 - 7 лет сопровождается длительным повышением уровня нейтрофилов и анемией. У детей 8-17 лет первичный туберкулез протекает на фоне активизации иммунной системы, что проявляется в повышении относительного числа лимфоцитов периферической крови.

2. Прием противотуберкулезных препаратов вызывает у пациентов 1 -7 и 8 - 17 лет следующие побочные реакции:

- у детей 1 - 7 лет превалирует выраженный гепатотоксический эффект, сопровождающийся повышением активности ACT, АЛТ и тимоловой пробы;

- у пациентов 8-17 лет доминирует аллергизирующее влияние антибактериальных препаратов, выражающееся в повышении уровня эозинофилов.

3. На основании данных о динамике снижения остроты специфического воспаления в процессе лечения рекомендованы варианты интенсивного этапа химиотерапии по продолжительности с учетом формы первичного туберкулеза для пациентов различных возрастных групп.

Положения, выносимые на защиту

1. Дети и подростки с малыми формами первичного туберкулеза на основании схожей динамики гематологических и биохимических показателей объединены в две группы (1-7 и 8 - 17 лет), которые характеризовались следующими особенностями:

- у детей 1 - 7 лет наблюдали достоверные изменения неспецифического звена иммунологической защиты;

- у пациентов 8 - 17 лет превалировала активизация специфического звена иммунитета.

2. Особенности реакции организма при малых локальных формах первичного туберкулеза у детей и подростков, выявляемые на основании комплекса наиболее информативных гематологических (уровень гемоглобина, общее количество лейкоцитов, СОЭ, относительное число эозинофилов, палочкоядерных и сегментоядерных форм нейтрофилов, лимфоцитов) и биохимических (белковые фракции, ACT, АЛТ, тимоловая проба, гаптоглобин, церулоплазмин, серомукоид) показателей, позволяют судить об активности и динамике туберкулезного процесса и обосновать дифференцированные подходы к продолжительности его лечения.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенные исследования позволяют составить целостное представление о клинико-патогенетических особенностях течения первичного туберкулеза у детей и подростков на разных этапах постнатального онтогенеза.

Комплексная оценка результатов лабораторных исследований позволяет свести многообразие лабораторных показателей к диагностически и прогностически значимому минимуму и, в соответствии с формой первичного туберкулеза и возрастом пациента, оценить направленность течения хронического специфического воспалительного процесса на фоне терапии и возможность перехода с интенсивного этапа лечения на этап долечивания, а также рекомендовать различную продолжительность интенсивного этапа химиотерапии.

Внедрение в практику

Теоретические и практические аспекты, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в детские диспансерные и стационарные отделения Кемеровского областного клинического противотуберкулезного диспансера и используются в преподавании на кафедре фтизиатрии Кемеровской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых Кемеровской государственной медицинской академии (2001 год), на внутренней конференции врачей фтизиатров Кемеровского областного клинического противотуберкулезного диспансера (2002 год). Диссертация апробирована на заседании сотрудников кафедры туберкулеза Кемеровской государственной медицинской академии (2003 год), заседании Ученого Совета Новосибирского Научно-исследовательского института туберкулеза МЗ РФ (2004 год).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 статей, из них 1 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 20 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 4-х глав собственных исследований, заключения и выводов. Список литературы содержит 126 отечественных и 44 зарубежных источника.

ВЫВОДЫ

1. К особенностям реакции организма на туберкулезную инфекцию у детей 1 — 7 лет с неосложненным и осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов относятся длительное повышение содержания сегментоядерных нейтрофилов в периферической крови и анемия, а у пациентов 8-17 лет — увеличение относительного количества лимфоцитов.

2. У пациентов с туберкулезным плевритом выявлена максимальная частота лейкоцитоза, ускорения СОЭ, сдвига лейкоцитарной формулы крови влево, увеличения уровня гаптоглобина, церулоплазмина и серомукоида, что свидетельствует о высокой степени остроты специфического воспалительного процесса.

3. Противотуберкулезная терапия у детей 1 - 7 лет сопровождается достоверным увеличением активности трансаминаз, тимоловой пробы и эозинофилией, а у пациентов 8—17 лет - повышением относительного количества эозинофилов.

4. По разработанным критериям выявлено, что у детей 1 - 7 лет с неосложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов снижение показателей активности воспаления, коррелирующее с положительной клинико-рентгенологической динамикой, произошло через 2 месяца лечения.

5. У пациентов 1 - 7 лет с осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов положительная клинико-рентгенологическая динамика выявлена через 2 месяца, а снижение показателей активности процесса - через 4 месяца специфической терапии.

6. На основании разработанных критериев выявлено, что у пациентов 8 - 17 лет с туберкулезным плевритом и туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов достоверные изменения гематологических и биохимических показателей активности специфического воспаления, коррелирующие со снижением остроты туберкулезного процесса на фоне лечения, произошли через 2 месяца.

7. Комплексная оценка предложенных наиболее информативных гематологических и биохимических показателей позволяет судить об активности туберкулезного процесса во время лечения и обосновать дифференцированный подход к продолжительности интенсивного этапа противотуберкулезной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Не вызывает сомнения тот факт, что туберкулез в настоящее время является глобальной проблемой для нашей страны [75, 76]. Особенно остра эта проблема в Сибири, где регистрируемая заболеваемость всегда была значительно выше, чем по России в целом. С 1996 года в регионе зафиксирована эпидемия туберкулеза [104, 122]. Особого внимания требует рост заболеваемости туберкулезом и появление тяжелых клинических форм среди детей и подростков. За период с 1990 по 2000 год показатель заболеваемости туберкулезом детского населения в России увеличился вдвое, в Кемеровской области - в три раза, с 10 до 30 на 100 тысяч населения [53, 104,

109]. В сложившейся ситуации особое значение приобретает своевременная диагностика туберкулеза как обязательное условие его благоприятных исходов.

Наибольшую сложность в плане диагностики и определения активности представляют локальные формы первичного туберкулеза, которые отличает не только субклиническое течение, но и почти 100% абациллярность. Поэтому диагностика абациллярных форм туберкулеза складывается из сопоставления клинико-рентгенологической картины с результатами туберкулинодиагностики и данными эпиданамнеза.

Особую значимость в определении активности специфического процесса и правомочности проведения противотуберкулезной терапии приобретают лабораторные данные. В современных условиях лабораторная диагностика туберкулеза совершенствуется с каждым днем. В практике используются не только общепринятые методики, утвержденные приказами Министерства Здравоохранения (№ 33 от 02.02 1998 г. и № 109 от 21.03 2003 г.), но и дополнительные, полученные в ходе иммунологических и генно-инженерных исследований. Многие авторы [17, 25, 33, 48, 85, 129, 130, 134, 160, 165] доказали достаточно высокую диагностическую чувствительность и специфичность данных лабораторных методик и необходимость их применения наряду с общеизвестными.

Из доступной нам литературы видно, что несмотря на давность использования рутинных методов исследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи) нет комплексной патогенетической оценки лабораторных данных с учетом реактивности детского организма в различные периоды постнатального онтогенеза, отсутствует дифференцированный подход к результатам лабораторного обследования и специфического лечения в зависимости от формы туберкулезного процесса, отсутствует патогенетическое обоснование перехода от интенсивного этапа лечения на этап долечивания. Все вышеизложенные факторы подвигают к изучению особенностей реактивности организма (на примере реакции системы крови) как основы дифференцированных методов антибактериальной терапии и создания схемы и клинической оценки динамики лабораторных показателей в различные возрастные периоды с учетом формы первичного туберкулеза.

Изучены результаты лабораторного обследования 118 пациентов детского отделения Кемеровского областного клинического противотуберкулезного диспансера, находившихся на стационарном лечении с 1996 по 2000 годы по поводу первичного туберкулеза и 80 условно здоровых детей контрольной группы. Туберкулез впутригрудных лимфатических узлов установлен у 88, экссудативный туберкулезный плеврит - у 30 пациентов. Среди детей с туберкулезом внутригрудных лимфоузлов 43 имели осложнения: бронхолегочное поражение от 1 до 3 сегментов легкого - в 81,4% случаев, лимфогематогенная диссеминация в сочетании с бронхолегочным поражением 2 сегментов легкого - в 9,3% наблюдений, инфильтративный туберкулез бронха на фоне бронхолегочного поражения 1 - 3 сегментов легкого — в 9,3% случаев.

В половом составе пациентов особенностей не отмечено: количество девочек и мальчиков оказалось приблизительно одинаковым (62 и 56 из 118, соответственно). По возрасту наиболее крупную группу составили дети 8-14 лет, на долю которых пришлось 44,5% всех случаев. Самой малочисленной оказалась группа подростков - 10,4%. Из детей дошкольного возраста превалировали пациенты 1 - 3 лет - 27,2%. Дети 4-7 лет составили 17,9% от общего количества.

Всем пациентам проводились следующие виды лабораторного обследования: клинический анализ крови (гемоглобин, общее количество лейкоцитов, СОЭ, лейкоцитарная формула), биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, белковые фракции, ACT, AJIT, билирубин, гаптоглобин, церулоплазмин, тимоловая проба, проба Бурштейна, серомукоид), общий анализ мочи, исследование различного биологического материала на МВТ (простая и люминесцентная микроскопия, посев), общеклиническое исследование плевральной жидкости. Все лабораторные исследования выполнялись по унифицированным методикам, утвержденным приказом МЗ СССР №1175 от 21. 11. 1979г. «Об унификации клинических лабораторных методов исследования». Использованы нормативы лабораторных показателей для детей различных возрастов [57, 113]. Правомочность их использования была подтверждена отсу тствием достоверной разницы между нормативами ВОЗ и показателями 80 детей контрольной группы.

При поступлении в стационар до начала лечения от 80% до 100% детей в зависимости от формы первичного туберкулеза имели различные отклонения в клиническом анализе крови. Частота отдельных разновидностей отклонений колебалась от 2,2% до 84,4%. Столь разнообразный диапазон вида и частоты отклонений сохранялся па протяжении всего лечения.

Неосложпенный туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (НТВЛ) при поступлешш сопровождался развитием сегментоядерного нейтрофилеза в 37,8% случаев, а осложненный туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ОТВЛ) - полным комплексом островоспалительных сдвигов: лейкоцитозом и повышением СОЭ - в 23,3% случаев, сдвигом лейкоцитарной формулы крови до палочкоядерных нейтрофилов - в 9,3% случаев, сегментоядерным нейтрофилезом - в 39,5% случаев.

Островоспалительные отклонения среди пациентов с туберкулезным плевритом (ТП) при поступлении выявлялись чаще. Повышение СОЭ наблюдалось у 76,7% детей, сдвиг лейкоцитарной формулы до палочкоядерных нейтрофилов - в 26,7%) случаев, сегментоядерный нейтрофилез - у 66,7% пациентов. Лейкоцитоз при этом выявлен у 30,0% пациентов. Полученные данные соответствуют литературным [54, 55].

Все вышеперечисленные отклонения вновь в 2 раза чаще наблюдались у пациентов дошкольного возраста. Только у детей 1 - 7 лет активный туберкулезный процесс в 48,1%) случаев сопровождался развитием анемии, хотя по литературным данным [55, 64, 123] показатели красной крови у большинства больных туберкулезом остаются в пределах нормы.

Некоторые авторы [9, 120] указывают на более яркие клинические проявления активности специфического процесса у дошкольников. Мы доказали, что эта тенденция распространяется и на гематологические показатели. Однако, лишь немногие авторы [125] связывают подобную картину с морфо-функциональными особенностями детей 1 - 7 лет.

Для определения основных тенденций в направленности отклонений лабораторных показателей в зависимости от формы первичного туберкулеза, возраста пациента и периода лечения, а также для выявления основных патогенетических причин, влияющих на взаимосвязь лабораторных показателей, нами был применен факторный анализ (метод главных компонент). С помощью данного вида математической обработки выявлено три основные причины, влияющие на объединение признаков: острота воспалительного процесса, токсический компонент и аллергический компонент. Мы доказали, что у пациентов 1 - 7 лет борьба с инфекционным агентом осуществляется преимущественно путем банального фагоцитоза, тогда как у пациентов 8-17 лет активнее функционирует специфическое звено иммунитета (лимфоциты). Этот факт подтвердило более частое развитие лимфоцитоза у школьников, в 50,0% - 72,7% случаев в зависимости от формы туберкулезного процесса.

Четкая "взаимосвязь гематологических показателей с остротой специфического воспалепия зарегистрирована только у пациентов с туберкулезным плевритом (р<0,001). На фоне приема противотуберкулезных препаратов уже через 2 месяца от начала лечения лейкоцитоз и повышение СОЭ встречались в 1,9 раза реже (р<0,05), сегментоядерный нейтрофилез - в 2,2 раза реже (р<0,05). Через 4 месяца при условии эффективного лечения островоспалительные отклонения в клиническом анализе крови не должны определяться.

При изучении причин значительной аллергической настроенности организма при туберкулезе выявлено, что повышение относительного количества эозинофилов связано с активностью моноцитов и участием в развитии аллергической реакции базофилов. В связи с тем, что на стационарном этапе лечения уровни моноцитов и базофилов соответствовали норме, достоверного отличия по аллергической компоненте не обнаружено. Вместе с тем, повышение относительного числа эозинофилов наблюдалось еще до начала приема АБГ1, что подтвердило аллергизирующее влияние возбудителя туберкулеза па организм [123]. Частота развития эозинофилии при поступлении колебалась от 11,1% при НТВЛ до 23,3% при ОТВЛ и чаще развивалась у пациентов 8-14 лет. Динамика роста относительного количества эозинофилов на фоне химиотерапии показала значительное нарастание аллергизации детского организма при приеме АБП. Причем, наиболее интенсивное развитие эозинофилии независимо от формы первичного туберкулеза всегда приходилось на конец 2 месяца лечения. Достоверное увеличение частоты данного вида отклонения (в 4,2 раза) наблюдалось у пациентов с пеосложнеппым туберкулезом внутригрудных лимфоузлов, а достоверное повышение среднего значения эозинофилов - у пациентов 8-17 лет с ОТВЛ и ТП (р<0,01).

В биохимическом анализе крови у детей с различными формами первичного туберкулеза с увеличением распространенности туберкулезного процесса нарастала частота и выраженность отклонений в протеинограмме. При поступлении у пациентов с НТВЛ и ОТВЛ превалировало повышение у-глобулинов, почти в половине случаев. Выраженность повышения у-глобулинов мало отличалась по возрастным группам. Увеличение распространенности и остроты специфического воспалительного процесса наряду с повышением у- глобулинов сопровождалось увеличением а2- и (3-фракций. Так у 83,3% детей с ТП повышенное содержание у- глобулинов сочеталось с ростом а2- глобулинов в 70,0% случаев и повышением |3глобулинов в 56,7% случаев. Полученная информация соответствует литературным данным [1, 69, 100]

Считается, что чем выше острота воспалительного процесса, тем чаще повышаются уровни белков острой фазы воспаления - гаптоглобина и церулоплазмина [5, 39, 46, 92, 93]. В ходе нашего исследования у 76,7% пациентов с туберкулезным плевритом при поступлении в клинику обнаружено увеличение гаптоглобина, у 53,3% детей — повышение церулоплазмина. Наряду с этим у 23,3% пациентов с ТП наблюдалось повышение серомукоида, указавшее на присутствие некробиотического компонента воспаления. При других формах первичного туберкулеза частота роста острофазовых белков колебалась от 17,8% до 39,5%. Но при этом достоверность данных колебаний по воспалительной компоненте удалось доказать только у детей с ТП. Эффективность проводимой терапии подтверждена нормализацией содержания гаптоглобина, церулоплазмина и серомукоида при экссудативном плеврите уже к окончанию 2 месяца химиотерапии.

На повышение активности ACT, AJIT и уровня тимоловой пробы в сыворотке крови пациентов с туберкулезом как при поступлении в стационар, так и на фоне химиотерапии указывают многие авторы [66, 90, 106, 118, 124, 125]. Мы получили сходную картину. При внутригрудном туберкулезе ACT при поступлении оказалась повышенной у 44,2% - 46,7% пациентов. У пациентов с OTBJ1 повышение активности ACT стало сопровождаться ростом АЛТ в 20,9% случаев, что говорило о более выраженном токсическом влиянии МБТ на организм, нежели у пациентов с НТВЛ. У детей с ТП при поступлении повышение уровня ACT и АЛТ встречалось с одинаковой частотой, в 23,3% случаев.

Однако с помощью факторного анализа выявлено, что трансаминаземия и повышение уровня тимоловой пробы на протяжении всего лечения характерны только для детей 1 - 7 лет. У пациентов 8-17 лет повышение активности АЛТ наблюдалось только при туберкулезном плеврите и при условии эффективного лечения сохранялось не более 2,5 месяцев. Таким образом, пациенты 1-7 лет хуже переносят специфическое лечение, чем пациенты 8 - 17 лет. Но отсутствие клинических проявлений токсического гепатита и нормализация уровня траисаминаз и тимоловой пробы к выписке свидетельствовали о функциональном характере возникших нарушений.

Динамика гематологических и биохимических параметров, выявленная при помощи факторного анализа, отразила временную разницу в снижении остроты специфического воспаления во время антибиотикотерапии в зависимости от возраста пациента и формы туберкулезного процесса. У пациентов 8-17 лет с туберкулезом внутригрудпых лимфоузлов и туберкулезным плевритом острота специфического воспаления достоверно снизилась через 2 месяца лечения, у пациентов 1 - 7 лет с неосложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфоузлов - через 2 месяца, с осложненным течением туберкулеза внутригрудных лимфоузлов - через 4 месяца химиотерапии. В совокупности с динамикой клинико-рентгенологической картины полученные данные позволили обосновать продолжительность интенсивного этапа специфического лечения.

Осуществление обще клинического исследования плевральной жидкости у всех пациентов с ТП при поступлении показало, что полученная жидкость являлась экссудатом с преимущественно лимфоцитарным клеточным составом, что косвенно свидетельствовало в пользу туберкулезной этиологии имевшегося заболевания.

Выполнение общего анализа мочи при поступлении позволило выявить патологические отклонения у 17,0% пациентов с туберкулезом внутригрудных лимфоузлов и 40% детей с туберкулезным плевритом в виде наличия белка и лейкоцитов. Частота данных отклонений нарастала с усугублением тяжести специфического процесса. Известно, что детский организм особенно чувствителен к любым инфекционным и лекарственным факторам, воздействующим на него. В процессе персистенции туберкулезной инфекции ряд авторов [13, 60, 82] указывают на развитие изменений микроциркуляторного русла почек иммунологического характера. Вследствие этого происходит повышение проницаемости сосудов гломерулярного аппарата и появление в мочевом осадке компонентов, не выявляемых в норме. Отрицательные результаты микробиологического исследования мочи помогли исключить наличие специфического поражения почек.

Во время курса химиотерапии частота патологических примесей в моче пациентов с туберкулезом внутригрудных лимфоузлов достоверно не менялась. При ТП частота подобных отклонений в 5 раз сократилась (р<0,01). Четкой закономерности в выраженности присутствовавших в общем анализе мочи отклонений не выявлено. В единичных случаях отмечено появление в мочевом осадке эритроцитов и цилиндров. Контроль над функциональным состоянием почек на протяжении всего лечения позволил оценить степень нефротоксического влияния АБП на почки. Отсутствие патологических примесей в моче при выписке свидетельствовало о функциональном характере имевшихся отклонений.

Исследование различных биологических жидкостей организма на МБТ является основополагающим в диагностике туберкулезного процесса [6, 16, 31, 51]. Наличие или отсутствие МБТ нельзя рассматривать как пример информативности различных методик обследования на туберкулез, особенно при абациллярных его формах. У детей с неосложненным туберкулезом внутригрудных лимфоузлов и туберкулезным плевритом во всех случаях результаты исследований на МБТ оказались отрицательными. Возбудитель туберкулеза обнаружен лишь у 7,0% пациентов с ОТВЛ при исследовании бронхоальвеолярного смыва ме тодами люминесцентной микроскопии и посева. В целом, низкий уровень бактериовыделения подтвердил однородность изучаемой группы пациентов и правомочность проведенного клинико-лабораторного исследования.

Как видно из всего вышеизложенного, использование простых статистических коэффициентов (критерий согласия Пирсона, критерий Стьюдента) должно сопровождаться более глубоким математическим анализом, позволяющим определить патогенетические механизмы встреченных отклонений и сузить многообразие имеющихся данных к диагностически и прогностически значимому минимуму, адаптированному к возрастным особенностям пациента, форме туберкулезного процесса и этапу специфического лечения. В нашем случае определение данного минимума позволило разработать не только схему клинической оценки динамики наиболее информативных лабораторных показателей в процессе специфического лечения с учетом формы первичного туберкулеза и различных периодов постнатального онтогенеза, но и рекомендовать к использованию различную продолжительность интенсивного этапа химиотерапии.