Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома

Хасанова, Гульнара Валериевна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Хасанова, Гульнара Валериевна Уфа 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.09

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома

На правах рукописи

ХАСАНОВА ГУЛЬНАРА ВАЛЕРИЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ У ДЕТЕЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И КОМПОНЕНТАМИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2010

003491182

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Муталов Айрат Гайнетдинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Малиевский Олег Артурович

доктор медицинских наук, профессор Просвиров Евгений Юрьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится « 19 » февраля 2010 г. в_час. на заседании

диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан « ^ » января 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Г.Х. Мирсаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Артериальная гилертензия (АГ) - ведущий фактор риска развития основных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемического и геморрагического инсультов, инфаркта миокарда и др.), доля которых в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности среди взрослого населения неуклонно возрастает (Оганов Р.Г., Александров А.А., 2003). Совершенно очевидно, что истоки формирования АГ необходимо искать в детском и подростковом периодах жизни (Кельцев В.А., 2005).

Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска. В случае эндотелиаль-ной дисфункции возникает дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., 2005).

В последние годы существенно возрос интерес к изучению сочетания нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - ожирение, дисли-пидемия, гиперурикемия, гиперандрогения, АГ, а также сниженная толерантность к глюкозе, обусловленная гиперинсулинемией. Сочетание перечисленных состояний в литературе получило название «метаболический синдром».

Метаболический синдром (МС) в последние годы привлекает пристальное внимание врачей различных специальностей, что обусловлено в первую очередь расширением распространения данного симптомокомплекса в популяции -до 20% (Чазова И. Е., Мычка В. Б., 2002). Ранее считалось, что МС - это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако исследования, проведенные под эгидой Американской Ассоциации Диабета, свидетельствуют о том, что за прошедшие два десятилетия МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. Так, по данным ученых из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2% до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в бо-

лее чем 2 миллиона и в последние годы во многих странах мира наблюдается неуклонный рост ожирения у детей и подростков (Козлова Л.В., 2008).

На фоне ожирения, прежде всего, висцерального, часто уже в детском возрасте развиваются инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулине-мия, которые длительное время могут быть начальными и нередко единственными проявлениями метаболического синдрома. Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска.

К настоящему времени установлено, что иммунное воспаление является одним из основных механизмов развития сердечно-сосудистой патологии. Такие показатели воспаления, как интерлейкины (ИЛ)-1,6, фактор некроза опухо-ли-а (ФНО-а) - ассоциируются с высоким риском возникновения осложнений при кардиальной патологии и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска (Останин A.A. и соавт., 2002, Deanfield et al., 2005). При этом характеристика показателей цитокинового статуса и их взаимосвязь с параметрами, определяющими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных АГ на фоне метаболического синдрома у детей, является практически неизученной проблемой, что затрудняет разработку дифференцированных подходов к лечению данной патологии.

В связи с этим целью исследования явилось выявление особенностей эн-дотелиальной функции и цитокинового статуса при артериальной гипертензии с компонентами метаболического синдрома у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние эндотелиальной функции путем определения эндоте-лийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда в крови у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома.

2. Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови детей с АГ и метаболическими

нарушениями в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистого русла, длительности и течения заболевания.

3. Изучить взаимосвязь между показателями цитокинового статуса и эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома в зависимости от течения заболевания, степени повышения и суточного профиля АД.

Научная новизна. В работе впервые представлена характеристика показателей цитокинового статуса у детей с АГ и метаболическими нарушениями различной тяжести и длительности течения. Установлено, что у детей с АГ и компонентами метаболического синдрома имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, коррелирующие с метаболическими нарушениями. Показано, что у детей формирование эндоте-лиальной дисфункции при АГ с метаболическими нарушениями сопряжено с повышением сывороточной концентрации цитокинов провоспалительного (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) действия, гиперпродукцией молекул адгезии зУСАМ-1, Э1САМ-2, Р-селектина.

Впервые выявлено повышение содержания в сыворотке крови цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия. Установлено, что нарастание цитокиновых нарушений сопровождается прогрессированием эндотелиаль-ной дисфункции у детей с метаболическими нарушениями, наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса имеют место у детей с признаками функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки на фоне прогрессирова-ния метаболических нарушений.

Практическая значимость. Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и выявили значимость цитокиновых механизмов в ее формировании у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома. Полученные данные способствуют расширению знаний о роли молекул адгезии в нарастании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с метаболическими факторами риска, а также участие цитокинов в поддержании иммунологического гомеостаза.

Проведенное исследование свидетельствует о значимости оценки молекул адгезии и экспрессии клеточно-цитокинового комплекса при артериальной ги-пертензии и целесообразности использования этих показателей в комплексной оценке дисфункции эндотелия у больных с метаболическими нарушениями. Выявленные изменения обосновывают целесообразность использования в лечении таких больных препаратов, обладающих наряду с антигипертензивной активностью корригирующим влиянием на цитокиновые нарушения и эндоте-лиальную дисфункцию.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Формирование артериальной гипертензии при метаболических нарушениях сопряжено с наличием эндотелиальной дисфункции, одним из основных механизмов развития которой является синдром иммунного воспаления.

2. Иммунные нарушения и эндотелиальной дисфункции у детей артериальной гипертензией напрямую связано с выраженностью метаболических нарушений.

3. Нарушения цитокинового статуса у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями характеризуются повышением концентрации в сыворотке крови провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) цитокинов, молекул адгезии и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.

4. Факторами, определяющими развитие иммунного воспаления у больных артериальной гипертензией на фоне метаболических нарушений, наряду с эндотелиальной дисфункцией, являются инсулинорезистентность и дислипиде-мия.

Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Института последипломного образования и на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», в практической работе Республиканской детской клинической больницы.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены

на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Уфа, 2007, 2008), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (г. Орел, 2008 г.) и на заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, детских болезней, педиатрии ИПО, педиатрии и детской хирургии ИПО, подготовки интернов-педиатров и детской кардиологии Ж10 совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 302 источников (128 отечественных, 174 иностранных). Работа иллюстрирована 24 таблицами, 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Объектом исследования явились 110 подростков с артериальной пшертензией (АГ) в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15,6±1,6 лет), и 30 человек - клинически здоровых лиц (группа контроля) того же возраста. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от компонентов МС.

В I группу вошли 44 подростка с АГ не имевшие избыточную массу тела (ИМТ) и без метаболических нарушений. Во II группу вошли 38 пациентов с АГ и ИМТ/ ожирением (О). В III группу - 28 больных с АГ, ИМТ/О и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Обязательным условием для включения пациентов в контрольную группу было отсутствие АГ у родственников первой линии родства.

Критерии включения-:

1. Пациенты с артериальной гипертензией;

2. Возраст больных от 13 до 18 лет;

3. Отсутствие регулярного приема гипотензивных и других лекарственных препаратов;

4. Письменное добровольное согласие на участие в исследовании родителей.

Критерии исключения: вторичное ожирение, острые воспалительные заболевания в течение последнего месяца, пациенты с симптоматической АГ, больные с хроническими заболеваниями, врожденные пороки развития органов и систем.

На рис. 1 представлена клиническая характеристика больных АГ по полу и возрасту.

Рис. 1. Распределение обследованных групп по полу и возрасту.

Дизайн исследования отражен на рисунке 2.

Рис.2. Дизайн исследования. 8

Исследование проводилось путем общеклинического обследования, инструментальных методов (электрокардиографии, эхокардиографии, суточного мониторирования АД). С целью исключения вторичного генеза АГ, в том числе почечного, проводилось дополнительное обследование (анализы мочи по Не-чипоренко, Зимницкому, ультразвуковое обследование почек, ренография, доп-лерография сосудов почек), осмотр узких специалистов — невролога, нефролога, эндокринолога и окулиста по необходимости. Среди больных и их родителей были проведены анкетирование и индивидуальная беседа с целью выяснения анамнеза, наследственности и выявления факторов риска. Выявление маркеров МС проводили на основании критериев МС у детей и подростков, предложенных Международной диабетической федерацией (IDF) в 2007 году, с учетом рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2008).

Диагноз АГ верифицировался в соответствии с рекомендациями ВНОК по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков (Москва, 2008 г.). АГ диагностирована в случаях, когда средние уровни САД и/или ДАД на трех визитах зарегистрированы > 95-го процента®? для определенного возраста, пола и роста.

Для оценки влияния инсулинорезистентности все обследованные дети были разделены на 2 группы в зависимости от его уровня. В первую группу вошли дети с сохраненной чувствительностью к инсулину, вторую группу составили дети и подростки, имеющие подтвержденную инсулинорезистентность.

С использованием общепринятых методов физикального обследования определяли окружность талии (ОТ), индекс массы тела, сагиттальный диаметр живота (СДЖ). Нормальным считался индекс массы тела между 15 и 85 про-центилями. Критерием абдоминального ожирения считали 0т>80 см у девочек и ОТ>94 см у мальчиков (IDF, 2007).

Показатели липидного спектра определяли с помощью ферментативного

метода, используя реактивы «Новохол» (Россия) на анализаторе «FP-901»

(Финляндия). Состояние углеводного обмена оценивали, определяя уровень

глюкозы натощак биохимическим методом и проводя стандартный глюкозо-

толерантный тест. Содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке венозной крови определяли натощак иммуноферментным методом с использованием набора фирмы «DRG-diagnostics» (Германия). Наличие инсулинорези-стентности определяли по соотношению уровней глюкозы и инсулина натощак.

Оценка средних значений уровня и колебаний АД в течение суток проводилась по данным суточного мониторирования АД согласно Рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков (Всероссийское научное общество кардиологов, Ассоциация детских кардиологов, 2003).

Для оценки баланса депрессорных и прессорных механизмов сосудистой регуляции использовали эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) по методике D.S.Celermajer в модификации О.В.Ивановой (1997). Для получения изображения правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему «ACUSON 128 ХР/10», оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц.

Уровень эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме крови определяли радиоиммунологическим методом с помощью оригинальных тест-наборов фирмы Amersham (США).

Содержание фактора Виллебранда определяли количественным методом Brinkhaus et al., Evans, Austen, в модификации Архипова Б.Ф., Баркагана JI.3. (1982). Процентное содержание ФВ в исследуемой плазме определяли по времени агглютинации тромбоцитов с помощью калибровочного графика.

Концентрации интерлейкинов в сыворотке крови определялись с применением методики количественного ферментного твердофазного определения исследуемых показателей (Medgenix ELISATM kit, Belgium).

Молекулы межклеточной адгезии (AIMM) sVCAM-1, sICAM-2, sP-селектин определяли иммуноферментным методом на анализаторе «AMER-CARD» (Англия) с использованием коммерческих наборов BenderMedSystems ВСМ (Австрия).

Статистическая обработка результатов исследования проведена методами вариационной статистики. Вычисление достоверности между группами сред-

них значений проводилось методом однофакторного дисперсного анализа с применением критерия Стьюдента, используя критерий Фишера и поправку Йейтса для расчета при малочисленных выборках. Достоверность различия (Р) сравниваемых величин при независимых друг от друга наблюдениях оценивалась с помощью таблиц Стьюдента.

Степень связи между изучаемыми признаками определяли с помощью коэффициента корреляции (г) по формуле Пирсона.

Математическая обработка полученных результатов производилась с помощью стандартных компьютерных программ в операционной среде Windows с использованием пакета Microsoft Office (Excel) и программы «STATIST1CA 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

У больных АГ исходные цифры САД, ДАД среднего и пульсового артериального давления отражали умеренную степень гипертензии во всех исследуемых группах, достоверно превышая аналогичный показатель в группе здоровых, частота сердечных сокращений находилась в пределах нормальных величин. Степень ночного снижения АД как при лабильной, так и при стабильной АГ была практически одинаковой в сторону недостаточного снижения, что может свидетельствовать о значительных нарушениях циркадного ритма АД , преимущественно связанные с повышением периферического сосудистого сопротивления.

Анализ данных суточного мониторирования АД в зависимости от метаболических нарушений показал, что в среднесуточных показателях САД и ДАД в группах достоверных различий выявлено не было. Однако имеется тенденция к более высоким показателям систолического давления во И-й и III-й группах (рис.3-4).

Были выявлены выраженные изменения циркадного ритма АД в зависимости от инсулинорезистентности: недостаточное снижение АД (систолического и диастолического) в ночное время (nondippers) и ночная гипертензия (night-peakers) (табл. 1-2).

Таблица 1 - Виды ночного снижения АД у обследованных детей и подростков

Виды ночного снижения АД Группы детей

Контрольная группа (п=30) лабильная АГ (п=60) стабильная АГ (п=50)

Dipper 28 (93,34%) 46,66% (28) 32% (16)

Non-dipper 1 (3,33%) 41,67% (25) 40% (20)

Over-dipper 1 (3,33%) 1,67% (1) 12% (6)

Night-peaker - 10% (6) 16% (8)

Таблица 2 - Типы кривых ночного снижения АД у детей с АГ в зависимости от инсулинорезистентности

Типы изменения АД ночью 1-я группа - без ИР (n=86) 2-я группа - с ИР (п=24)

САД: Dippers 39(45,35 %) 5 (20,83 %)

Non-dippers 37 (43 %) 8 (33,33 %)

Over-dippers 4 (4,65 %) 3 (12,51 %)

Night-peakers 6 (7 %) 8 (33,33 %)

Non-dippers и Night-peakers 43 (50 %) 16 (66,67 %)*

ДАД: Dippers 62 (72,1 %) 7 (29,17 %)*

Non-dippers 20 (24,41 %) 7 (29,17 %)*

Over-dippers 1(1,16%) 2 (8,33%)

Night-peakers 2 (2,33 %) 8 (33,33 %)

Non-dippers и Night-peakers 22 (25,58 %) 15 (62,5 %)*

* - достоверность различий (р<0,05) между параметрами.

dippers non-dippers over-dippers night-pekers

Рис. 3. Суточный профиль САД у детей подросткового возраста в зависимости от метаболических нарушений.

Рис. 4. Суточный профиль ДАД у детей подросткового возраста в зависимости от метаболических нарушений.

По результатам ЭХОКГ гипертрофия левого желудочка была выявлена в 1 группе у 11 (25%) подростков, во II группе - у 17 (44,7%) подростков, в III группе - у 19 (67,9%) пациентов. Признаки ремоделирования ЛЖ были выявлены у 27,3 % детей: концентрическое ремоделирование (13,63 %), эксцентри-

ческая гипертрофия (ремоделирование) (9,09 %) и концентрическая гипертрофия (4,54 %) (рис. 5).

Диастолическая дисфункция ЛЖ была наиболее ранним критерием структурно-функциональных изменений сердца у детей с МС и регистрировалась

уже у 46,8 % детей с нормальной геометрией ЛЖ. У 95,1 % детей с ожирением „

и сохраненной чувствительностью к инсулину определялась нормальная геометрия ЛЖ.

Анализ структурно-функционального состояния сердца в зависимости от инсулинорезистентности показал, что у детей с АГ и ИР (2 группа) в 4,1 раза чаще по сравнению с детьми с АГ, ожирением и сохраненной чувствительностью к инсулину (1-я группа) регистрировалась диастолическая дисфункция ЛЖ (р<0,05).

нормальная геометрия Концентрическая концентрическое Эксцентрическая

ЛЖ гипертрофия ремоделирование ЛЖ гипертрофия ЛЖ

Рис. 5. Структура ремоделирования ЛЖ у детей и подростков с АГ и метаболическими нарушениями в зависимости от уровня инсулинорезистентности.

При анализе липидного спектра крови дислипопротеидемии выявлены в основном в группе больных с метаболическими нарушениями и были сформированы за счет повышения ХС, ТГ и ЛПНП при неизменных показателях ЛПВП. Анализ характера ожирения в группах больных с избыточной массой тела продемонстрировал преимущественно висцеральное распределение жира (рис. 6).

Рис. 6. Изменение индекса массы тела больных артериальной гипертензией (статистическая достоверность * - р<0,05).

Показатели, характеризующие вазорегулирукмцую функцию сосудистого эндотелия, были достоверно ниже как в группе больных с АГ, так и у больных с метаболическими нарушениями (табл. 3).

Таблица 3 - Показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных АГ в зависимости от течения

Показатели Контрольная группа (п=30) 1 группа (п=44) II группа (п=38) III группа (п=28)

Б0( см 0,41± 0,05 0,48 ± 0,08 0,47 ± 0,06 0,49 ± 0,04

ЭЗВД, % 18,3 ±0,24 9,26 ± 0,25* 9,34 ± 0,03* 5,95±0,17* •

ЭНЗВД, % 21,6± 0,9 12,5 ± 2,04* 14,1 ±1,82* 9,7 ±2,16*

ДУ, % 22,7±5Д 33,9 ± 2,8* 46,5 ±9,5* 27,5 ± 6,3 ®

Д В, % 16,28 ±2,15 8,22 ± 1,09* 9,62 ± 1,14 7,5 ±2,31*

Р1 7,02± 0,08 8,07 ± 0,12 7,79± 0,10 8,28± 0,14*

Линейная скорость кровотока, м/сек 0,73 ±0,03 0,62 ±0,05* 0,64 ±0,03 0,53 ±0,04*

ТИМ плечевой артерии, мм 0,56±0,11 0,79±0,22* 0,62±0,18 0,94±0,24*

* - достоверность различий показателей в сравнении с контролем, р<0,05; • - достоверность различий показателей между группами, р<0,05.

При индивидуальном анализе состояния ЭЗВД патологическая вазодилатация, вызванная потоком, наблюдалась в группе с АГ у 26 (59,1%) больных, в группах больных с метаболическими нарушениями - у 52 (78,8%) пациентов (рис. 7).

3 Относительный прирост диаметра плечевой артерии, %

Все пациенты.......Нормальная ЭЗВД .

Рис. 7. Показатели ЭЗВД у обследованных пациентов в зависимости от типа реакции.

Проведенные исследования содержания ЭТ-1 показали повышение его концентрации у больных АГ на фоне метаболических нарушений в сравнении со здоровыми (рис. 8). У больных АГ без ИМТ уровень ЭТ-1 в плазме крови недостоверно превышал таковой у здоровых лиц. Напротив, в группе больных АГ с О и НТГ была зарегистрирована наиболее высокая концентрация этого гормона в плазме крови, достоверно превышающая таковую как у здоровых лиц, так и у больных АГ без ИМТ.

Рис. 8. Содержание эндотелина-1 у больных АГ.

Определение содержания ЭТ-1 у больных АГ в зависимости от инсулино-резистентности выявило нарастание концентрации ЭТ-1 у больных АГ с метаболическими нарушениями при развитии ИР (рис. 9).

120 100 во 60 40 20 0

Рис. 9. Содержание эндотелина-1 у больных АГ в зависимости от инсули-норезистентности.

Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли воспалительных реакций и активации иммунной системы в развитии АГ и ассоциированных с ним состояний, таких как инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет (СД), центральное ожирение, дислипидемия, атеросклероз.

В нашем исследовании получено значительное повышение уровня цитоки-нов, наиболее выраженными оказались изменения ФНО-а (рис. 10). У пациентов с дислипидемией по сравнению с пациентами без нарушений липидного обмена обнаружены более высокие концентрации провоспалительных ФНО-а (1,54±0,08 уя 1,23±0,14 нг/л), ИЛ-1(3 (1,21±0,31 уэ 0,09±0,05 нг/л), Ю1-6 (2,41+0,22 уэ 1,73±0,46 нг/л).

Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами, у пациентов с наличием инсулинорезистентности по сравнению с пациентами, имеющими ненарушенную чувствительность к инсулину, отмечалась тенденция к большей концентрации провоспалительных ФНО-а (1,54+0,08 уб 1,23±0,14 нг/л), ИЛ-1Р (1,21±0,31 уб 0,09±0,05 нг/л), ИЛ-6 (2,41+0,22 уб 1,73±0,46 нг/л).

Большему числу компонентов метаболического синдрома соответствовали большая выраженность воспаления по уровню ФНО-а.

700 600 500 400 300 200 100 о -100 -200

1—ПТ/МЛ"

О АГ без дислипидемии □ АГ с дислипидемией

ФНО-а ипиь

ил-

ИЛ-6 ИЛ-8 ИНФ-у

Рис. 10. Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ в зависимости от липидного спектра крови.

Сравнительная оценка провоспалительной цитокинемии в зависимости от состояния эндотелия показала достоверно более высокий уровень провоспалительных цитокинов при эндотелиальной дисфункции (ЭД) (табл. 4).

Таблица 4 - Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных АГ с метаболическими нарушениями в зависимости от эндотелиальной дисфункции

Группы обследованных ФНО-а (пг/мл) ИЛ-1/3 (пг/мл) ИЛ-6 (пг/мл) ИЛ-8 (пг/мл) ИНФ-7 (пг/мл) ИЛ-2 (пг/мл)

Контроль 32,4 ± 35,4± 15,8± 8,8± 9,8± 1,66±

3,6 4Д 3,9 2,4 1Д 0,38

Без ЭД 182,6± 144,4± 68,8± 46,8± 16,2± 4,2±

8,4* 8,2* 7,4* 2,1 0,4 0,4

С ЭД 244,6± 32,2* 212,4± 17,5* 124,8± 10,3* 58,6± 3,3* 22,8± 0,6* 8,2± 0,23*

Проведенные исследования выявили наличие корреляционной зависимости между показателями цитокинового статуса и маркерами эндотелиальной дисфункции, что свидетельствует об участии провоспалительной цитокинемии в интенсификации процессов повреждения эндотелия сосудов у больных АГ на фоне метаболических нарушений (табл. 5).

Таблица 5 - Корреляционные связи между показателями эндотелиальной функции и уровнем провоспалительных цитокинов у больных АГ с метаболическими нарушениями

Показатели эндотелиальной функции ФНО-а ИЛ-1(3 ИЛ-6 ИЛ-8 ИНФ-7

ЭТ-1 0,78** 0,83** 0,67** 0,64** 0,45*

ЭЗВД -0,54** -0,57** -0,65** -0,74** -0,39*

Примечание: * -р<0,05; ** -р<0,01.

Наряду с установленной провоспалительной цитокинемией, у больных АГ с метаболическими нарушениями имело место повышение активности противовоспалительных цитокинов - ИЛ-4, ИЛ-10, что, вероятно, имеет компенсаторный характер и направлено на подавление активности провоспалительных цитокинов, с целью ограничения воспаления и тяжести повреждения сосудистого русла.

Наши исследования показали повышение уровня ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови больных АГ с метаболическими нарушениями, нараставшее с прогрес-сированием ЭД, длительностью и тяжестью метаболических нарушений. Корреляционный анализ выявил достоверную прямую связь между содержанием ЭТ-1, ФВ и концентрацией ИЛ-4, ИЛ-10 в сыворотке крови обследованных больных и обратную - между величиной ЭЗВД и уровнем цитокинов провоспа-лительного действия.

Взаимодействие клеток крови с эндотелием, создавая первичную защиту на воспаление, осуществляют молекулы адгезии, которые становятся предикто-

рами повреждения или активации эндотелия при субклинически текущем воспалении сосудистой стенки.

Рис. 11. Молекулы межклеточной адгезии у больных артериальной гипер-тензией в зависимости от метаболических нарушений.

При экспрессии растворимых молекул адгезии бУСАМ-1, Б1САМ-2 из группы суперсемейства иммуноглобулинов и эР-селектина у больных АГ обнаружено высоко значимое снижение з1САМ-2 не только в группе пациентов АГ с ИР, но и у больных АГ (рис. 11). Уровень растворимой молекулы адгезии сосудистого эндотелия 8УСАМ-1 имел тенденцию к повышению во всех группах пациентов с АГ, статистически значимыми оказались показатели экспрессии у больных с инсулинорезистентностью и АГ (р<0,05).

Показатели экспрессии зР-селектииа как клетки хронического воспаления имели отчетливую тенденцию к повышению. Повышение зР-селектина выявлено уже у пациентов с АГ, значимо возрастал у больных АГ с ожирением (р<0,01) по сравнению с группой контроля, на 74,8% повысилась экспрессия этой молекулы у больных АГ с ИР (р<0,01). Существенное повышение содержания растворимых в крови адгезивных молекул, в частности бУСАМ-1 и эР-селектина, приводят к более легкой миграции лейкоцитов через эндотелий и

инфильтрации сосудов нейтрофилами, макрофагами. «Клетки воспаления» играют ключевую роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки, способствуя риску тромбообразования.

Высокий уровень бУСАМ-1 и БР-селектина становятся маркерами сосудистого повреждения у больных АГ с метаболическими факторами риска. Одной из вероятных причин нарушения вазомоторной функции эндотелия у наших пациентов можно считать повышение экспрессии молекул адгезии. Проведенный корреляционный анализ выявил взаимосвязь между содержанием б1САМ-2 и ТГ (г=-0,92; р<0,01), ОХС (г=-0,77; р<0,05) и глюкозой (г=-0,325; р<0,05). Обнаружена прямая зависимость з1САМ-2 с уровнем В-лимфоцитов (г=0,39; р<0,05). Содержание вР-селектина коррелирует с выраженностью ожирения (ОТ/ОБ) (г=0,469; р<0,05), уровнями ТГ (г=0,664; р<0,01), инсулина (г=0,64; р<0,01), отражающим высокий атерогенный риск АГ с нарушением метаболизма (табл. 6).

Таблица 6 - Содержание в сыворотке крови молекул межклеточной адгезии у больных АГ в зависимости от наличия ЭД

Показатель, нг/мл Группы обследованных

Группа контроля (п=25) Больные с АГ без ЭД (п=24) Больные с АГ и ЭД (п=17)

эУСАМ-1 288,6±12,6 479,3±12,8* 634,9±12,6**

вГСАМ - 2 699,45 ± 85,16 437,47 ± 39,5* 325,41± 23,26**

бР - селектин 178,22 ±36,88 296,46 ± 14,27* 409,62 ± 12,56**

бУСАМ - 1 781,33 ±65,12 856,54 ± 47,24 912,67 ±43,06*

Примечание: статистическая достоверность различий с контролем: *- р <

0,05, **-р <0,01.

Изучение фактора Виллебранда у больных АГ выявило повышение его уровня во всех группах пациентов с АГ (табл. 7). При АГ и АГ с ожирением показатели одинаково превышали группу контроля на 12,8%, с нарушением уг-

леводного обмена (ИР) он увеличивался на 33% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой и на 17,9% (р<0,05) по сравнению с пациентами с АГ и ожирением. Выявлена прямая корреляционная связь экспрессии вР-селектина с ФВ (г=0,482; р<0,05), отражающая высокий тромбогенный риск при наличии ИР как показатель экспрессии его на поверхности активированных тромбоцитов.

Таблица 7 - Активность фактора Виллебранда у детей с АГ

Показатель эндотелиальнои дисфункции 1 группа 2 группа 3 группа Контрольная группа

п=44 п=38 п=28 п=30

Активность фактора Виллебранда (%) 118,9 ± 4,8 140,1 ± 5,07* 182,5± 7,5* 105,3 ± 10,1

Примечание: * - достоверность различий р < 0,05.

Таким образом, проведенные исследования установили наличие высокой степени корреляционной зависимости между показателями цитокинового статуса, содержанием молекул клеточной адгезии и маркерами, характеризующими функциональное состояние эндотелия сосудов, что свидетельствует о патогенетической роли синдрома иммунного воспаления в развитии и прогрессиро-вании ЭД у больных АГ с метаболическими нарушениями.

ВЫВОДЫ

1. У детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением ва-зорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением содержания фактора Виллебранда в плазме крови, эндотелина-1 - в сыворотке крови, более выраженные, чем у больных с изолированной артериальной гипертензией. Наибольшая степень функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла определяется у больных артериальной гипертензией на фоне инсулинорези-стентности.

2. Развитие эндотелиалыюй дисфункции у детей с артериальной гипер-тензией с метаболическими нарушениями сопряжено с увеличением в сыворотке крови содержания цитокинов провоспалительного (ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия, наибольший уровень которых имеет место у больных с расстройствами эндотелия сосудистого русла.

3. В сыворотке крови детей с артериальной гипертензией на фоне метаболических нарушений повышены концентрации молекул межклеточной адгезии, коррелирующие со степенью функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла, дислипидемией, инсулинорезистентностью.

4. Наличие иммунных цитокиновых нарушений и эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии у детей с метаболическими нарушениями связано с инсулинорезистентностью и, в меньшей степени, с дислипидемией.

5. Повышение в сыворотке крови детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, молекул межклеточной адгезии коррелирует с показателями ремоделирования кардиоваскулярного русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для получения объективной и полной картины состояния иммунной системы у детей с артериальной гипертензией с метаболическими факторами кроме стандартных методов обследования можно использовать исследование молекул межклеточной адгезии и экспрессию цитокинов.

2. При диагностике эндотелиальной дисфункции у детей рекомендуется дополнить комплекс обследования изучением функционального состояния цито-кинового статуса.

3. Показаниями для оценки эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензии является наличие у них избыточной массы тела / ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсули-немии, дислипидемии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хасанова, Г.В. Маркеры воспаления у пациентов с метаболическими нарушениями молодого возраста / Г.В. Хасанова, А.Р. Кинзикеева, О.А.Кабанова, А.Г. Муталов // Медицинская наука и образование Урала. - 2009. - №4. -С.30-35.

2. Хасанова, Г.В. Дисфункция эндотелия у подростков с ожирением / Г.В.Хасанова, А.Г. Муталов, A.B. Бурангулова //Матер. Первого Объединенного научно-практического форума детских врачей.- М., 2008. - Вестник российского государственного медицинского университета.- № 4 (63). - 2008. - С. 32.

3. Бурангулова, A.B. Ожирение среди компонентов метаболического синдрома у детей /A.B. Бурангулова, Г.В. Хасанова //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2007.-С.63-68.

4. Бурангулова, A.B. Нарушение углеводного и липиднош обменов при артериальной гипертензии у подростков с ожирением /A.B. Бурангулова, Г.В. Хасанова, А.Г. Муталов //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2007.- С. 68-73.

5. Бурангулова, A.B. Сократительная функция миокарда и ее взаимосвязь с функцией эндотелия у подростков с ожирением /A.B. Бурангулова, А.Г. Муталов, Г.В. Хасанова //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2007,- С. 74-78.

6. Хасанова, Г.В. Воспалительный статус детей с компонентами метаболического синдрома /Г.В. Хасанова, А.Г. Муталов, Е.П. Первушина, JI.H. Кайко //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2008.-С. 159-165.

7. Хасанова, Г.В. Роль эндотелиальной дисфункции, цитокинов, молекул межклеточной адгезии в развитии метаболического синдрома у детей подросткового возраста /Г.В.Хасанова, А.Г.Муталов //Актуальные проблемы педиатрии: сборник научных работ/ Под ред. проф. Муталова А.Г. - Уфа, 2009.- С.273-277.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия.

АД - артериальное давление.

ДАД - диастолическое артериальное давление.

ИЛ - интерлейкин.

ИМТ - избыточная масса тела.

ИФН - интерферон.

МС - метаболический синдром.

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе.

О - ожирение.

САД - систолическое артериальное давление. ФИО - фактор некроза опухоли. ЭД - эндотелиальная дисфункция. ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация. ЭТ - эндотелии.

Хасанова Гульнара Валериевна

Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.01.2010 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 .Vi6. Усл.-печ.л. 1,4. Тираж 110 экз. Заказ № 02

450000, г.Уфа, уи.Ленина,3, ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет, РОСЗДРАВА».

Оглавление диссертации Хасанова, Гульнара Валериевна :: 2010 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Метаболический синдром у детей и подростков

1.2. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и метаболического 20 синдрома

1.3. Характеристика цитокинов, молекул межклеточной адгезии и 29 их роль в развитии метаболического синдрома

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Суточный профиль артериального давления и показатели гемо- 54 динамики у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями

3.2. Состояние липидного и углеводного обмена у подростков с ар- 66 териальной гипертензией и метаболическими нарушениями

3.3. Особенности эндотелиальной функции у больных 71 с артериальной гипертензией

3.4. Характеристика показателей воспаления у детей с метаболиче- 84 скими нарушениями

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Хасанова, Гульнара Валериевна, автореферат

Артериальная гипертензия (АГ) - ведущий фактор риска развития основных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемического и геморрагического инсультов, инфаркта миокарда и др.)» доля которых в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности среди взрослого населения неуклонно возрастает [89]. Совершенно очевидно, что истоки формирования АГ необходимо искать в детском и подростковом периодах жизни [51, 58].

В последние годы существенно возрос интерес к изучению сочетания нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - ожирение, дислипидемия, гиперурикемия, гиперандрогения, АГ, а также сниженная толерантность к глюкозе, обусловленная гиперинсулинемией. Сочетание перечисленных состояний в литературе получило название «метаболический синдром».

Метаболический синдром (МС) в последние годы привлекает пристальное внимание врачей различной специальности. Это обусловлено в первую очередь широким распространением данного симптомокомплекса в популяции - до 20%. Выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, а с другой - оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) 2 типа и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами повышенной смертности [6, 24].

Ранее считалось, что МС - это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако исследования, проведенные под эгидой Американской Ассоциации Диабета, свидетельствуют о том, что за прошедшие два десятилетия МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. Так, по данным ученых из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2% до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона [9].

Среди основных причин - наличие избыточного веса: у 32 % подростков развитие данного синдрома было ассоциировано с ожирением, тогда как у подростков, имеющих только риск появления лишних килограммов, он выявлялся в 7% случаев. В последние годы во многих странах мира наблюдается неуклонный рост ожирения у детей и подростков [27, 154, 199, 222, 277]. Юноши в большей степени подвержены данному синдрому, нежели девушки. Однако у взрослых половая ориентация метаболического синдрома меняется - все чаще и чаще им болеют женщины.

На фоне ожирения, прежде всего, висцерального, часто уже в детском возрасте развиваются инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсу-линемия, которые длительное время могут быть начальными и нередко единственными проявлениями метаболического синдрома [23, 24, 121, 136]. В связи с этим в педиатрической практике случаи обнаружения полного кар-диоваскулярного метаболического синдрома редки [61, 76], а коррекция имеющейся инсулинорезистентности у детей с ожирением проводится не всегда. В то же время высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне ожирения позволяет сказать, что бороться с метаболическими нарушениями необходимо уже на стадии избыточного веса [2, 15].

Среди взрослых пациентов распространенность полного МС составляет от 5 до 20% [18, 75, 101, 192, 248]. В педиатрии научно-исследовательские работы в этом направлении также проводятся, но, к сожалению, они единичные. По данным Леонтьевой И.В. с соавт. [60, 61] у 11% детей с АГ имеют сочетание гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, у 25% больных с АГ выявлено нарушение толерантности к глюкозе, 33% пациентов с АГ имеют дислипидемию.

Распространенность маркеров МС по данным Соболевой М.К. с соавт., [119]: 23,8% пациентов с АГ - сочетание 5 компонентов МС; (инсулинорези-стентность + абдоминальный тип ожирения + гиперлипидемия + гиперкоагуляция + АГ). По результатам других исследований [12]: 22,2% подростков со стабильной АГ и 5,4% с лабильной АГ имеют сочетание АГ с гиперурикеми-ей и гипергликемией; 66,6% подростков с феноменом «гипертония белого халата» и у 78,3% - с лабильной гипертензией - мономаркеры МС.

Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска. В случае эндоте-лиальной дисфункции возникает дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку [71, 72]. Решающую роль в регуляции этих процессов играет синтезируемый эндотелием монооксид азота, который приводит к нарушению эндотелий-зависимый вазодилатации, «парадоксальному» спазму коронарных артерий и их тромбозу, способствует в дальнейшем развитию атеросклероза [70, 93, 141, 179, 181, 251].

С недавнего времени большого интереса заслуживает концепция о нарушении функции эндотелия как фактора, влияющего на реактивность артерий, и предшествующего их атеросклеротическому поражению. Однако изменения эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса у больных артериальной гипертензией далеко не однозначны. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии [7, 28]. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [36, 42, 57].

Другие исследователи считают, что нарушение эндотелий-зависимой ва-зодилатации при АГ является первичным феноменом, так как, во-первых, обнаруживается у потомков пациентов с эссенциальной гипертензией без повышенного артериального давления, во-вторых, отсутствует четкая корреляция с величиной АД, в третьих, не нормализуется при снижении [37, 79, 93].

Одним из проявлений дисфункции эндотелия считается снижение выработки оксида азота, и, как следствие, снижение эндотелийзависимой вазоди-латации и преобладание вазоконстрикторных механизмов, что влияет на адекватный метаболический запрос тканей [7]. Одним из мессенджеров, обеспечивающих реализацию негативного влияния на структурно-функциональное состояние органов и тканей, является эндотелии-1 (ЭТ-1), одна из наиболее активных прессорных субстанций, непосредственно приводящих к повышению уровня артериального давления [42].

Показано, что ЭТ-1 может участвовать в процессах ремоделирования сердца и сосудов, а также определять возникновение дисфункции эндотелия посредством интенсификация пролиферативных, митотических и провоспа-лительных процессов, активации Fas-зависимого апоптоза и оксидантного стресса [97, 141]. Концентрация ЭТ-1 в плазме крови наиболее высока у больных с АГ, сочетающейся с атеросклеротическим поражением артерий, а также у больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторные ишемиче-ские атаки [97].

В связи с этим активацию эндотелиновой системы у больных с АГ можно рассматривать как один из важнейших факторов, определяющих отдаленный прогноз заболевания. Однако роль дисфункции эндотелия в формировании этих изменений изучена недостаточно. До настоящего времени остаются открытыми многие вопросы о формировании изменений со стороны сосудистой стенки у больных с ожирением и МС: на каком этапе происходит смена функциональной констрикции сосудов на их необратимое ремоделирование (артериосклероз); какова зависимость между эндотелиальной дисфункцией и степенью ремоделирования сосудов; на каком этапе еще возможно, воздействуя на функциональный фактор, влиять на ремоделирование сосудов [16, 139, 213].

К настоящему времени установлено, что иммунное воспаление является одним из основных механизмов развития сердечно-сосудистой патологии [99, 292]. Известно, что такие показатели воспаления, как интерлейкины-1,6, фактор некроза опухоли-а ассоциируются с высоким риском возникновения осложнений при кардиальной патологии и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардио-васкулярного риска, что напрямую связано со свойствами данных цитокинов потенцировать протромбогенную и вазо-констрикторную активность эндотелия, стимулировать экспрессию адгезивных молекул для активированных лейкоцитов и тромбоцитов, вызывать инфильтрацию сосудистой стенки воспалительными клетками, тем самым, оказывая влияние практически на все органы и системы организма, участвующих в регуляции системы гомеостаза [13, 282].

При этом следует отметить, что характеристика показателей иммунного статуса и их взаимосвязь с параметрами, определяющими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией на фоне метаболического синдрома у детей, является практически неизученной проблемой, что затрудняет разработку дифференцированных подходов к лечению этой патологии.

В связи с этим целью исследования явилось выявление особенностей эндотелиальной функции и цитокинового статуса при артериальной гипер-тензии с компонентами метаболического синдрома у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние эндотелиальной функции путем определения эндо-телийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда в крови у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома.

2. Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1|3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови детей с АГ и метаболическими нарушениями в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистого русла, длительности и течения заболевания.

3. Изучить взаимосвязь между показателями цитокинового статуса и эн-дотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома в зависимости от течения заболевания, степени повышения и суточного профиля АД.

Научная новизна. В работе впервые представлена характеристика показателей цитокинового статуса у детей с АГ и метаболическими нарушениями различной тяжести и длительности течения. Установлено, что у детей с АГ и компонентами метаболического синдрома имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, коррелирующие с метаболическими нарушениями. Показано, что у детей формирование эндотелиальной дисфункции при АГ с метаболическими нарушениями сопряжено с повышением сывороточной концентрации цитокинов провоспа-лительного (ФНО-а, ИЛ-ip, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) действия, гиперпродукцией молекул адгезии sVCAM-1, sICAM-2, Р-селектина.

Впервые выявлено повышение содержания в сыворотке крови цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия. Установлено, что нарастание цитокиновых нарушений сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции у детей с метаболическими нарушениями, наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса имеют место у детей с признаками функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки на фоне прогрессирования метаболических нарушений.

Проведенное исследование свидетельствует о значимости оценки молекул адгезии и экспрессии клеточно-цитокинового комплекса при артериальной гипертензии и целесообразности использования этих показателей в комплексной оценке дисфункции эндотелия у больных с метаболическими нарушениями. Выявленные изменения обосновывают целесообразность использования в лечении таких больных препаратов, обладающих наряду с ан-тигипертензивной активностью корригирующим влиянием на цитокиновые нарушения и эндотелиальную дисфункцию.

Основные положения, выносимые на защиту:

2. Иммунные нарушения и эндотелиальная дисфункция у детей артериальной гипертензией напрямую коррелируют с выраженностью метаболических нарушений.

3. Нарушения цитокинового статуса у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями характеризуются повышением концентрации в сыворотке крови провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) цитокинов, молекул адгезии и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Уфа, 2007, 2008), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (г. Орел, 2008 г.) и на совместном заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, детских болезней, педиатрии ИПО, педиатрии и детской хирургии ИПО, подготовки интернов-педиатров и детской кардиологии ИПО совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росз драва».

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома"

выводы

1. У детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением вазорегулирующей функции эндотелия сосудов, увеличением содержания фактора Виллебранда в плазме крови, эндотелина-1 - в сыворотке крови, более выраженные, чем у больных с изолированной артериальной гипертензией. Наибольшая степень функциональных расстройств эндотелия сосудистого русла определяется у больных артериальной гипертензией на фоне инсулинорезистентности.

2. Развитие эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями сопряжено с увеличением в сыворотке крови содержания цитокинов провоспалительного (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у) и противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия, наибольший уровень которых имеет место у больных с расстройствами эндотелия сосудистого русла.

5. Повышение в сыворотке крови детей с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями концентрации цитокинов про- и противовоспалительного действия, молекул межклеточной адгезии коррелирует с показателями ремоделирования кардиоваскулярного русла.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. При диагностике эндотелиальной дисфункции у детей рекомендуется дополнить комплекс обследования изучением функционального состояния цитокинового статуса.

3. Показаниями для оценки эндотелиальной дисфункции у детей с артериальной гипертензии является наличие у них избыточной массы тела / ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гипе-ринсулинемии, дислипидемии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Хасанова, Гульнара Валериевна

1. Аверьянов, А. П. Ожирение у детей и подростков: проблема и пути решения /Аверьянов А. П., Болотова Н. В. СГМУ - 2008. - 218 с.

2. Алмазов, В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. СПб: Изд. СПб. ГМУ; 1999. - 203 с.

3. Алмазов, В.А. Синдром инсулинорезистентности (история вопроса, патогенез, подходы к лечению)/ Алмазов В. А., Благословская Я. В., Шляхто Е.В. // Сборник научных трудов. 2000. - С. 353-363.

4. Аметов, А.С. Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания / Аме-тов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. // Тер. Архив. 2001; № 8: 69-72.

5. Аметов, А.С. Факторы риска сахарного диабета. Роль ожирения / Аметов, А.С. // РМЖ.-2002. том 11. - № 27. - С. 1477-1480.

6. Аметов, А.С. Ожирение эпидемия XXI века / Аметов, А.С. // Тер. Архив. - 2002; № 10: 5-7.

7. Балахонова, Т.В. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией / Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алыджанова Х.Г.// Тер. арх.-1998; 4: 15-9.

8. Бекезин, В.В. Шкала оценки качества жизни у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом / Бекезин В.В., Козлова Л.В., Пере-сецкая О.В. // Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии.-Томск,2004.- Т.4, №1-3,- С.109-110.

9. Бекезин, В.В. Артериальное давление у детей и подростков с ожирением в зависимости от инсулинорезистентности / Бекезин В.В., Козлова Л.В., Пересецкая О.В.// Вестник Смоленской медицинской академии.- 2004.-№4,- С. 24-30.

10. Бекезин, В.В. Эффективность применения метформина (сиофора) у детей и подростков с метаболическим синдромом / Бекезин В.В., Козлова

11. JI.B., Алимова И.Л. // Вестник Смоленской медицинской академии.- 2004.-№4.-С. 31-37.

12. Бекезин, В.В. Оценка безопасности применения метформина у детей и подростков с метаболическим синдромом/ Бекезин В.В., Козлова Л.В., Пересецкая О.В.// Вестник Смоленской медицинской академии.- 2004,- №4.-С. 80-81.

13. Бекезин, В.В. Особенности сосудодвигательной функции эндотелия у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом/ Бекезин В.В., Козлова Л.В., Милягин В.А., Козлова И.С. //Российский кардиологический журнал.-2007.-№3.-С.46-50.

14. Беленков, Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях: Пособие для врачей / Беленков, Ю.Н. М., 2001. -78 с.

15. Беляева, Л.М. Артериальные гипертензии у детей и подростков / Беляева, Л.М. Минск, 2006.

16. Благосклонная, Я.В. Метаболический сердечно- сосудистый синдром / Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. // РМЖ. 2001. - т.9, №2 - С. 67-72.

17. Бойцов, С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений и патогенеза /Бойцов С.А. //Consilium medicum. 2004. - № 2. - С. 23-26.

18. Бутрова, С.А. Синдром инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении / Бутрова, С.А. // РКЖ. 1996. - №52. - с.625-638.

19. Бутрова, С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / Бутрова, С. А. // Русский медицинский журнал. 2001; 2: - С.56 - 60.

20. Бутрова, С.А. Висцеральное ожирение -ключевое звено метаболического синдрома/ Бутрова С.А., Дэгоева Ф.Х. // Ожирение и метаболизм. -2004. -№ 1. С. 10-16.

21. Галактионов, В.Г. Механизмы иммунитета в графической форме / Галактионов, В.Г. М., 2000.

22. Галстян, Г.Р. Метаболические нарушения при сахарном диабете второго типа и методы их коррекции / Галстян, Г.Р. // РМЖ. 2001. - т.9, №24-С. 1098-1112.

23. Галстян, Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопа-тогенез, клиника, лечение / Галстян, Г.Р. // РМЖ. 2002. - том 10. - № 27. -С.1266-1269.

24. Гинзбург, М. М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома / Гинзбург М. М., Крюков Н. Н. // Профилактика и лечение. -2002. С. 39 - 47.

25. Гинзбург, М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. -М.:Медпрактика. 2002.- 128 с.

26. Гомазков, О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патолологические аспекты / Гомазков О.А.// Кардиология. 2001. - №2. - С. 50-58.

27. Дворяшина, И.В. Ожирение и метаболический инсулинорезистент-ный синдром при ишемической болезни сердца / Дворяшина, И.В. Автореф. дисс. докт. мед наук. - Архангельск, 2001. - 46 с.

28. Дедов, И. Обучение больных ожирением / Дедов И., Бутрова С., Савельева Л. М., 2001; - 52 с.

29. Денисов, Е. Н. Вазорегулирующая функция эндотелия при гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности /Денисов Е. И., Маслова Н. В. // Кардиолог. 2005. - № 6.- С. 28-31.

30. Джанашия, П.Х. Оценка состояния инсулинового обмена у больных АГ, как метод ранней диагностики сопутствующего метаболического синдрома / Джанашия, П.Х. //РКЖ. 1999. -т.5, №1.- С.116-125;

31. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью /А. И. Мартынов, Н. Г. Аветян, Е. В. Акатова и др. // Кардиология. 2005. - № 10. -С. 101-104.

32. Доборджгинидзе, JI.M. Определение метаболического синдрома Международной диабетической федерации / Доборджгинидзе JI.M., Грацианский Н.А. // РКЖ. 2005. - № 53.- С.72-85;

33. Добротворская, Т.Е. Липиды и значение их контроля для снижения связанных с астеросклерозом заболеваемости и смертности / Добротворская Т.Е., Мазур Н.А. // РМЖ. 1996. - том.З. - №1. - С. 2-7.

34. Дранник, Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / Дранник, Г.Н. Одесса: Астропринт, 1999. - 604 с.

35. Дэйвид Нэш. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания / Дэйвид Нэш// Международный медицинский журнал. 2002. - т.6, №1.-С.465-478.

36. Емельянчик, Е.Ю. Структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у подростков с артериальной гипертонией / Емельянчик, Е.Ю. // Сибирское медицинское обозрение. 2002. - №2. - С.10-14.

37. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертен-зия: терапевтические возможности/ Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандо-мирская А.П. // Рус. мед. журн. 2002; 2.

38. Затейщиков, Д.А. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. // Кардиология. 2000; 6.

39. Зимин, Ю.В. Инсулинемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показателя инсулинорезистентности у больных с гипертонической болезнью / Зимин Ю.В., Родоманченко Т.В., Бойко Т.А. // Клин, вестн. 1997; 4. - С. 20-3.

40. Зимин, Ю. В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения (обзор) / Зимин, Ю. В. // Терапевтический архив. 1998; 10.- С. 15-20.

41. Зимин, Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулиновой резистентности или метаболического синдрома / Зимин, Ю. В. // Кардиология. 1998; 6. - С. 71-81.

42. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1) /Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. // Тер. Арх. - 1997;6. - С.75-78.

43. Иванова, О.В. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения /Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. //Кардиология 1997.-№7.- С.41-46.

44. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии / Под ред. Арефьевой Н.А. Уфа: 1997.- 120 с.

45. Жуковский, Г.С. Артериальная гипертензия: эпидемиологическая ситуация в России и других странах / Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А., Капустина А.В. // Рус. Мед. Журнал. 1997; 5. - С. 551-558.

46. Карпов, Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения / Карпов Ю.А. // РМЖ. 2001. - т.9, №24. -С. 1132-1134.

47. Карпов, Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск/ Карпов Ю.А. // РМЖ. 2001. - т.9, №9. - С. 352-360.

48. Карпов, Ю.А. Предупреждение макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом с артериальной гипертонией / Карпов Ю.А. // Русский медицинский журнал. 2003.- том 11.- №27.

49. Кельцев В.А. Заболевания сердечно-сосудистой системы у детей и подростков. Самара, 2005.- 216 с.

50. Кисляк, О.А. Состояние сосудистой стенки у подростков с метаболическим синдромом / Кисляк О.А., Петрова Е.В. //Педиатрия. 2006. - № 2. - С.23-28.

51. Кисляк, О.А. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / Кисляк, О.А. М, 2007.

52. Кобалава, Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. //Под ред. В.С.Моисеева. М.:Издательская группа "Сервье",1999.

53. Козлова, JI.B. Состояние систолодиастолической функции сердца у детей и подростков с метаболическим синдромом в зависимости от уровня артериального давления/ Козлова J1.B., Бекезин В.В. // Вестник аритмологии.-2005.-№.39 (Приложение А).- С. 14-15.

54. Козлова, JI.B. Метаболический синдром у детей и подростков (лекция)/ Козлова Л.В., Бекезин В.В. // Вестник Смоленской медицинской академии.- 2006.-№2.- С. 3-22.

55. Комплексная оценка вазомоторной функции сосудистого эндотелия у больных с артериальной гипертензией / Б. И. Гельцер, С. В. Савченко, В. Н. Котельников, И. В. Плотникова // Кардиология: Научно-практический журнал. 2004. - Том 44,N 4 . - С. 24-28.

56. Коренев, Н.М. Артериальная гипертензия у подростков /Коренев, Н.М. // Прогнозирование и профилактика артериальной гипертензии у детейи подростков: Сборник материалов научного симпозиума. -Харков, 2001. -С.3-7.

57. Костюрина, Г\Н. Особенности течения внутренних болезней у подростков / Костюрина Г.Н., Коренев Н.М. Киев: Здоровье, 1986.

58. Леонтьева, И. В. Оценка суточного ритма артериального давления у подростков /Леонтьева, И. В., Белозеров, Ю. М., Агапитов, Л. И., Петров, В. И., Ледяев, М. Я. ИНКАРТ, С.Петербург, 2000.

59. Леонтьева, И.В. Лекции по кардиологии детского возраста / Леонтьева, И.В.-М., 2000.

60. Леонтьева, И.В. Миокардиодистрофии у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение): Лекция для врачей / Леонтьева, И.В. // Российский вестник перинатологии и педиатрии (приложение). 2004. - 75 с.

61. Либерман, И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей /Либерман, И.С. // РКЖ. 2001. - т.1, №1. -С.56-67.

62. Лупанов, В.П. Ожирение как фактор риска развития сердечно- сосудистых катастроф / Лупанов, В.П. // РМЖ. 2003. - т. 11, № 6. - с. 331-339.

63. Лякишев, А.А. Лечение гиперлипидемий / Лякишев, А.А. // Сердце. -2002.-Т.1, №3.-С.113-118.

64. Маколкин, В.И. Особенности лечения артериальной гипертензии в различных клинических ситуациях/ Маколкин, В.И. // РМЖ. 2002. - Т. 10, №7.-С. 778-785.

65. Мамедов, М. Н. Компоненты метаболического синдрома у больных с артериальной гипертонией / Мамедов, М. Н. Дисс. .к. м. н. - Москва, 1997.

66. Мамедов, М.Н. Тканевая инсулинорезистентность: степень выражения и взаимосвязи с факторами риска сердечно сосудистых заболеваний / Мамедов М.Н., Алферьев A.M. //РКЖ. 2001. - т.1, №1. - С.89-97.

67. Марков, X. М. Эндогенные ингибиторы оксида азота и их значение в патологии / Марков X. М. // Российский педиатрический журнал. 2005. -№6.-С. 31-35.

68. Медведев, И.Н., Громнацкий Н.И. Фармакологическая и немедикаментозная коррекция метаболического синдрома при некоторых состояниях в клинике внутренних болезней / Медведев, И.Н., Громнацкий Н.И. 2005.

69. Медведев, И.Н. Влияние амлодипина на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме/ Медведев, И.Н., Громнацкий Н.И. // Клиническая медицина. -2005. №2. - С.37-40.

70. Мельниченко. Г.А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома /Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. //Тер архив. - 2001. - № 12. - С. 5-8.

71. Мельниченко, Г.А. Ожирение в практике эндокринолога / Мельниченко, Г.А. // Русский мед. журнал. 2001, том 9. - № 2. - С. 82-87.

72. Миняйлова, Н. Н. Диагностические аспекты гипоталамического и метаболического синдромов у детей /Миняйлова Н. Н., Казакова JI. М. // Педиатрия.- 2002. № 4.- С. 98.

73. Мутафьян, О.А. Состояние сердечно-сосудистой системы при ожирении у детей /Мутафьян О.А., Стройкова А.С., Николаева Л.И. // Педиатрия.- 1978.-№11.- С.29-33.

74. Назаренко, В. Резистентность к инсулину синдром или тенденция?/ Назаренко, В. //РМЖ. - 1996. - №49. - С. 65-76.

75. Намаканов, Б. А. Эндотелиальная дисфункция при артериальной ги-пертензии фактор риска сердечно-сосудистых осложнений /Намаканов Б.

76. A., Расулов М. М. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. -№4(6).-С. 98-101.

77. Намаканов, Б. А. Роль эндотелия в формировании артериальной ги-пертензии / Намаканов, Б. А. // Кардиолог. 2005. - №12. - С. 62-66.

78. Насонов, Е.Л. Методы клинической иммунологии / В кн. Клиническая лабораторная аналитика // Под редакцией В.В. Меньшикова. Лабин-форм. Москва. -1999, том 2. - С. 197-246.

79. Насонов, Е.Л. Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека / Насонов, Е.Л. // Терапевт. Архив. 1987; 12. - С. 112-117.

80. Никитин, Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование /Никитин Ю.П., Малютина Г.К., Долгих М.М. // Кардиология. 1999; 9. - С. 27-32.

81. Новиков, Д.К. Оценка иммунного статуса / Новиков, Д.К., Новикова1. B.И. Москва, 1996.

82. Новиков, Д.К. Иммунотерапия, иммунокоррекция и иммунореаби-литация / Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В. // Иммунопатология, иммунология, аллергология. 2002. - №3. - С. 7-17.

83. Оганов, Р.Г. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией / Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. // Тер. Архив. 1998.-12,- С. 1923.

84. Оганов, Р.Г. Абдоминальное ожирение у больных АГ, атерогенные нарушения в системах транспорта липидов и обмена углеводов/ Оганов Р.Г., Перова Н.В. // РКЖ. 2001. - т.5, №1. - С. 111-115.

85. Оганов, Р. Г. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study /Оганов P. Г., Александров A. A. // Русский медицинский журнал.-2002; 10; 11.-С.486 491.

86. Оганов, Р.Г. Руководство по медицинской профилактике /Оганов Р.Г., Хальфин Р.А. Гэотар, Медицина, 2007. - 464 с.

87. Ожирение / под ред. Н.А.Белякова и В.И. Мазурова. СПБ.:Изд-во СПбМАПО, 2003. - С.101-106.

88. Ожирение у подростков / Ю. И. Строев, JI. П. Чурилов, Л. А. Чернова, А. Ю. Бельгов. ЭЛБИ-СПб. - 2003. - 216 с.

89. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства /

90. B. И. Покровский, Н. А. Виноградов // Терапевтический архив. 2005. - №1.1. C. 82-87.

91. Останин, А.А. Иммунологические маркеры основных синдромов системного воспаления у больных с хирургической инфекцией /Останин А.А., Леплина О.Ю. // Russ. J. Immunol. 2000 - Т.5 - №3. - С.289-300.

92. Останин, А.А. Цитокины и воспаление / Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. 2002. - Т. 1. - № 1. - С. 38^-5.

93. Остроумова, О.Д. Нарушение диастолической функции левого желудочка при эссенциальной артериальной гипертензии /Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Гедгафова С.Ю. // Кардиология. 2001,- №6,- С.61-64.

94. Остроумова, О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) /Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. // Кардиология. 2005. -№2. - С.59-62.

95. Оценка суточного ритма артериального давления у детей: монография / В. И. Петров, М. Я. Ледяев. Волгоград; Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2006. - 76 с.

96. Павликова, Е. П. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-а при ишемической болезни сердца /Павликова Е. П., Ме-рай И.А. // Кардиология. 2000. - №8. - С.68-71.

97. Пасечник, А.В. Развитие гипертрофии ЛЖ в условиях метаболического синдрома /Пасечник А.В., Гуртуева М.А., Дроздова Г.А., Фатхи Н., Майла К. // Вестник РУДН, Медицина. 2000. - №2. - С. 30-42.

98. Перова, Н.В. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний /Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. // Международный медицинский журнал. 2001;7(3). - С.6 - 10.

99. Перова, Н.В. Ожирение ведет к атеросклерозу /Перова Н.В., Метельская В.А. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. 2004. -№ 1. - С. 40-45.

100. Петров, Р.В. Оценка иммунного статуса человека/ Петров Р.В., Лопухин Ю.М, Чередеев А.Н. М., 1984. - 36 с.

101. Петров, Р. В. Иммунология / Петров, Р. В. М, 1995.

102. Петрова, Т.В. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушения толерантности к глюкозе /Петрова Т.В., Стрюк Р.И. // Кардиология. 2001; 2. - С. 30-3.

103. Пищулин, А.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром /Пищулин А.А., Карпова Е.А. // РМЖ. 2001. - т. 9, №2. - С. 93-98.

104. Подзолков, В.И. Артериальная гипертензия у женщин с климактерическим синдромом /Подзолков В.И., Можарова Л.Г., Хомицкая Ю.В. // Международный медицинский бюллетень. 2005. №1. - С. 12-19.

105. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / Потапнев, М.П. // Иммунология. -2001. №5.- С.4-7.

106. Преображенский, Д.В. Современная терапия артериальной гипертензии (Рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2003 г.) / Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Маренич А.В. //Кардиология. -2003; 12. С. 91-103.

107. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Клинические рекомендации // Клин, фармакол. и тер. 2000; 9. - С. 5-30.

108. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике АГ у детей и подростков (ВНОК, АДКР). 2003.

109. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2008; 7/1, приложение.

110. ИЗ. Рогоза, А.Н. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы) /Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. // Под ред. Г.Г. Арабидзе и О.Ю. Атькова. М., 1997.

111. Ройт, А. Иммунология / Ройт, А. 2000, Москва.

112. Ройт, А. Основы иммунологии (пер. англ.) / Ройт, А. М., 2002.

113. Симбирцев, А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / Симбирцев, А.С. // Цитокины и воспаление.-2002. -Т. 1, № 1.-С. 9-16.

114. Симбирцев, А. С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / А. С. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. -Т. 8, № 10. - С. 3-10.

115. Соболева, Г.Н. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (часть 2-я) /Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. // Тер. Арх. 1997;9. - С.80-83.

116. Соболева, М.К. Маркеры метаболического синдрома у детей с артериальной гипертензией различного генеза/ Соболева М.К., Нефедова Ж.В., Таранов А.Г. // Детская кардиология 2002: Тезисы Всероссийского конгресса. М.,2002.- С. 217-218.

117. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А.А. Тотолян, И.А. Балдуева, JI.H. Бубнова и др. // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1. - № 5. - С. 21-43.

118. Строев, Ю.И. Ожирение у подростков / Строев Ю.И., Чурилов Л.П., Чернова Л.А., Бельгов А.Ю. С-Пб: ЭЛБИ-С-Пб.- 2003.- 216 с.

119. Суслина, З.А. Дисрегуляция гемореологии и гемостаза при артериальной гипертонии/ Суслина З.А., Ионова В.Г., Танашян М.М. и др. // Журн. кардиоваскул. тер. и профилак. // 2003; 4. С. 54-7.

120. Титов, В. Н. Воспаление и патогенез гипертонии / Титов В. Н., Ощепкова Е. В., Дмитриев В. А. // Кардиолог. -2006. № 1. - С. 16-26.

121. Туев, А.В. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эн-дотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения / Туев А.В., Некрутенко Л.А. Пермь. - 2001; С. 156-61.

122. Филиппов, Г.П. Прогноз течения артериальной гипертензии в подростковом возрасте / Филиппов Г.П., Трушкина И.В., Плотникова И.В. // Сиб. Мед. Журн. 2005; 4. -С. 8-12.

123. Фрейдлин, И.О. Цитокины в клинике /Фрейдлин, И.О.// Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармако-логии: Сб. трудов РААКИ. М., 1998. - С. 104-119.

124. Фрейдлин, И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / Фрейдлин, И.С., Шейкин, 10.А. // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 501-514.

125. Хаитов, P.M. Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии/ Хаитов P.M., Пинегин Б.В. // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 4-6.

126. Цимбалова, Т.Е. Система гемостаза и артериальная гипертония / Цимбалова Т.Е., Баринов В.Г., Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А. Медицинский центр УД Президента РФ, 2005.

127. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении / Е. Б. Жибурт, И. Б. Серебряная, И. В. Каткова // Terra med. 1996. - № 3. - С. 38-41.

128. Чазов, Е.И. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний / Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. 2005. - Литтерра. - 972 с.

129. Чазова, И. Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония /Чазова И. Е., Мычка В. Б. // Consilium medicum. 2002; 11; 587 - 590.

130. Чазова, И.Е. Метаболический синдром, сахарный диабет второго типа и АГ / Чазова И.Е., Мычка В.Б. // Сердце. 2003. т.2, №3(9). - С.56-64.

131. Чазова, И. Е. Метаболический синдром/ Чазова И. Е., Мычка В.Б. -Москва. Медиа Медика, 2004. 168 с.

132. Черешнев, В. А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В. А. Черешнев, Е. Ю. Гусев // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-368.

133. Шевченко, О.П. Метаболический синдром / Шевченко О.П., Пра-скурничий Е.А., Шевченко А.О. Москва. Реафарм. - 2004. - 141с.

134. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / Шестакова, М.В. // Рус. мед. журн. - 2001; 9 (2).

135. Шестакова, М. В.Сердечно сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции / Шестакова М.

136. B., Чугунова Л. А., Шамхалова М. Ш. // Русский медицинский журнал. -2002; 10; 11.-С. 480 -485.

137. Шибанова, И.А. Роль дисфункции эндотелия и изменений метаболизма оксида азота в развитии и прогрессировании артериальной гипертонии / под. ред. Л.С. Барбараша, О.Л. Барбараш, Н.А. Барбараш. Кемерово: ООО РИФ «Весть», 2006. - С. 57-136.

138. Шишкина, Т.А. Динамика вазомоторной дисфункции эндотелия при хроническом воздействии сероводородсодержащего газа / Н.Н. Тризно, Т.А. Шишкина, М.Н. Тризно // Астраханский медицинский журнал. 2007. - №4.1. C. 39-46.

139. Шишкина, Т.А. Цитокиновый статус при длительном воздействии сероводородсодержащего газа малой концентрации /Т.А. Шишкина, Н.Н. Тризно // Естественные науки. 2007. - №4. - С. 45-52.

140. Шишкина, Т.А. Изменение микроциркуляции и функции эндотелия на фоне токсического воздействия до и после лечения / Н.Н. Тризно, Т.А. Шишкина// Естественные науки. 2007. - №4. - С.52-55.

141. Шостак, Н.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома / Шостак Н.А., Аничков Д.А. // Русский медицинский журнал. 2002; 27. -С. 1255 - 1257.

142. Шубич, М.Г. Адгезивные межклеточные взаимодействия /Шубич М.Г., Авдеева М.Г., Вакуленко А.Д. // Арх. Патологии. 1997; 59. 6. -С. 3-9.

143. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / Ярилин, А.А. //Иммунология.- 1997; 5.- С.7-14.

144. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных /Ярилин А.А., Нико-нова М.Ф., Ярилина А.А. // Мед. иммунология. 2000. - Т.2. - №1. - С.7-16.

145. Adler, A. I. Insulin sensitivity at diagnosis of type 2 diabetes is not associated with subsequent cardiovascular disease (UKPDS 67) / Adler, A. I. // Diabetic Med. 1998. - 22. 306-311.

146. Alexander, С. M. NCEP-defmed metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older / Alexander, С. M. // Diabetes. 2003. - 52, 1210-1214.

147. Anggard, E. Nitric oxide: mediator, murderer, and medicine / Anggard, E. // Lancet. 1994. - 343: 1199-1206.

148. Annuk, M. Endothelium-dependent vasodilatation and oxidative stress in chronic renal failure: Impact on cardiovascular disease/ Annuk M., Zilmer M., Fellstrom B. // Kidney Int. 2003. - V. 63 (Suppl. 84).- P. 50-54.

149. Ardizzi, A. epidemiologia delFobesita infanto-giovanile: preva-lenza nelFitalia nord-occidentale. /Ardizzi A.; Grugni G.; Moro D.; Guazzaloni G.; Toselli; Morabito F.//Minerva Pediatr. 1996 Mar;48(3):99-103.

150. Arterburn, D. E. The efficacy and safety of sibutramine for weight loss: a systematic review /Arterburn, D. E., Crane, P. K. & Veenstra, D. L. // Arch. Intern. Med.-2004. 164, 994-1003.

151. Bays, H. Pharmacotherapy for dyslipidaemia current therapies and future agents /Bays, H. & Stein, E. A. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2003. - 4, 1901-1938.

152. Beckman, J.A. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management / Beckman J.A., Creager M.A., Libby P. // JAMA. -2002;287:2570-2581.

153. Bedard, S. Cytokines modulate glucose transport in skeletal muscle by inducing the expression of inducible nitric oxide synthase / Bedard S., Marcotte В., Marette A. // Biochem. J. 1997;325:487-493.

154. Berg, A. H. Adipose tissue, inflammation, and cardiovascular disease / Berg, A. H. & Scherer, P. E. // Circ. Res. 96, 939-949 (2005).

155. Best, P.J.M. Chronic endothelin antagonism preserves coronary endothelial function in experimental hypercholesterolemia / Best P.J.M., McKenna C.J., Hasdai D., Holmes D.R. Jr., Lerman A. // Circulation. 1999;99:1747-1752.

156. Bitar, M. S. Nitric oxide dynamics and endothelial dysfunction in type 2 model of genetic diabetes /Bitar M. S., Wahid S., Mustafa S. // Eur. J. Pharmacol. -2005.-511.-№ l.-P. 53-64.

157. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk / Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003:23:168-175.

158. Bortolotto, L. A. Modifications of structural and functional properties of large arteries in diabetes mellitus / Bortolotto, L. A. // Arg. Bras. Endocrinol. Me-tabol. 2007. - 51, № 2. - P. 176-184.

159. Brunner, H. Endothelial function and dysfunction. Part II / Brunner H., Cockroft J.R., Dean field J. et al.// J. Hypertension. 2005; 23: 233-46.

160. Calles-Escandon, J. Type 2 diabetes: one disease, multiple cardiovascular risk factors / Calles-Escandon, J., Garcia-Rubi, E., Mirza, S. & Mortensen, A. // Coron. Artery Dis. 1999. - 10, 23-30.

161. Cameron, J. D. Glucose, insulin, diabetes and mechanisms of arterial dysfunction / Cameron J. D., Cruickshank J. K. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2007. 34, № 7. - P. 677-682.

162. Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis / Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. //Lancet. 1992. -Vol. 340. - P. 1111-1115.

163. Celermajer, D.S. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women / Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. //J. Amer. Coll. Cardiology. -1994. -Vol. 24,-P. 471-476.

164. Ceriello, A. Postprandial hyperglycemia and diabetes complications: is it time to treat? / Ceriello, A. // Diabetes. 2005;54:1-7.

165. Chobanian, A. V. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 Report / Chobanian, A. V. // JAMA. 2003. - 289, 2560-2572.

166. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults The Evidence Report. National Institutes of Health // Obes. Res. - 1998. - 6 (Suppl. 2), 51-209.

167. Coronary heart disease: reducing the risk. The scientific background for primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view // Intern. Atheroscler. Soc. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis.- 1998. -Vol. 8. -P. 205271.

168. De Vriese, A.S. Endothelial dysfunction in diabetes / De Vriese A.S., Verbeuren T.J., Van de Voorde J. al. // Br. J. Pharmacol. 2000;130:963-974.

169. Dzau, V.J. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension / Dzau V.J., Gibbon G.N. // Hypertension. 1991; 18 (suppl III): III 115III121.

170. Eiserich, J.P. Pathophysiology of nitric oxide and related species: free radical reactions and modification of biomolecules / Eiserich J.P., Pate! R.P., O'Donnell V.B. // Mol. Aspects Med. 1998;19:221-357.

171. Engstrom, G. Inflammation-sensitive plasma proteins, diabetes, and mortality and incidence of myocardial infarction and stroke: a population-based study / Engstrom G., Stavenow L., Hedblad В., et al. // Diabetes. 2003;52:442-447.

172. Festa, A. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome / Festa A., Dagostino R., Howard G., Mykknen L., Tracy R.P., Haffner S.M. // Circulation. 2000;102:42-47.

173. Fortis, C. Serum levels of soluble cell adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, E-selectin) and of cytokine TNF-alpha increase during interleukin-2 therapy/ Fortis C., Galli L., Consogno G. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. -1995; 76; 2: 142-147.

174. Fox, C.S. Trends in cardiovascular complications of diabetes / Fox C.S., Coady S., Sorlie P.D., Levy D., et al. // JAMA. 2004;292:2495-2499.

175. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / Furchgott R.F., Zawadzki J.V. // Nature. 1980; 288:373-376.

176. Gardiner, S. M. Control of regional blood flow by endotheliumderived nitric oxide / Gardiner S.M., Compton A.M., Bennet Т., Palmer R.M.J., Moncada S. // Hypertension. 1990; 15: 486-492.

177. Gearing, A.J.H. Circulating adhesion molecules in disease /Gearing A.J.H., Newman W.// Immunol. Today. 1993; 14; 10: 506-512.

178. Gokce, N., Risk stratification for postoperative cardio-vascular events via noninvasive assessment of endothelial function: a prospective study / Gokce N., ICeaney J.F. Jr., Hunter L.M., et al. // Circulation. 2002;105:1567-1572.

179. Goran, M.I. Obesity and risk of type 2 diabetes and cardiovascular disease in children and adolescents / Goran M.I., Ball G.D., Cruz M.L. 2003.

180. Grundy, S. M. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition / Grundy, S. M. // Circulation. 2004. - 109, 433438.

181. Grundy, S. M. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association / National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement / Grundy, S. M. // Circulation. 2005. - 112, 2735-2752.

182. Haffner, S. M. The prediabetic problem: development of non-insulin-dependent diabetes mellitus and related abnormalities / Haffner, S. M. // Diabetes Complications. 1997. - 11, 69-76.

183. Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction / Harrison, D.G. // J. Clin. Invest. 1997;100:2153-2157.

184. Haller, H. Endothelial function. General considerations / Haller, H.// Drugs. 1997;53 Suppl. 1:110.

185. Heitzer, T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / Heitzer Т., Schlinzig Т., Krohn K., et al. // Metabolism, 40:165-9.

186. Henderson, B. Therapeutic modulation of cytokines / Henderson, B. // Annals Rheumatic Disease. 1995; 54; 6: 519-523.

187. Hernandez, B. Overweight in 12-49 ear-old women and children under 5 years of age in Mexico / Hernandez В.; Peterson K.; Sobol A.; Rivera J.; Sepul-veda J.; Lezana M.A. // Salud Publica Мех. 1996 May-Jun;38(3): 178-88.

188. Hink, U. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus / Hink U., Li H., Mollnau H., Ollzem M. et al. // Circ. Res. 2001. - 88, № 2. - P. 14-22.

189. Isomaa, В. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / Isomaa, B. // Diabetes Care. 2001. - 24, 683-689.

190. Jakus, V. Advanced glycation end-products and the progress of diabetic vascular complications / Jakus V., Rietbrock N. // Physiol Res. 2004;53:131-142.

191. Jandeleit-Dahm, K. A. Why blockade of the renin-angiotensin system reduces the incidence of new-onset diabetes / Jandeleit-Dahm, K. A., Tikellis, C., Reid, С. M., Johnston, С. I. & Cooper, M. E. // J. Hypertens. 2005. - 23, 463473.

192. Jarvisalo, M.J. Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children with type 1 diabetes / Jarvisalo M.J., Raitakari M., Toiklca J.O., et al.// Circulation. 2004;109:1750-1755.

193. Jialal, I. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive С-reactive protein levels / Jialal, I. // Circulation. -2001.- 103, 1933-1935.

194. Johnstone, M.T. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus / Johnstone M.T., Creager S.J., Scales K.M., et al. // Circulation. 1993;88:2510-2516.

195. Jousilahti, P. Body weight, cardiovascular risk factors? End coronary mortality: 15-years follow-up of middle-aged men and women in eastern finland / Jousilahti P., Tuomilehto J., Vartiainen E. et al. // Circulation. -1996. -Vol. 93. P. 1372-1379.

196. Kalofoutis, C. Differences in expression of cardiovascular risk factors among type 2 diabetes mellitus patients of different age / Kalofoutis C., Piperi C., Zisaki A. et al. // Ann. N.Y. Acad.Sci. 2006. -1084. - P. 166-177.

197. Kawano, H. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress / Kawano H.,

198. Motoyama Т., Hirai N. et al. //Atherosclerosis. 2002. - 161, № 2. - P. 375-380.130

199. Khan, Z. A. Endothelins in chronic diabetic complications / Khan Z. A., Chakrabarti S. // Can. J.Physiol. Pharmacol. 2003. - 81, № 6. - P. 622-634.

200. Kidawa, M. Arterial disfunction in syndrome X: results and pulse wave propagation tests / Kidawa M., Krzeminska-Pakula M., Peruga J.Z., Kaspizak J.D. //Heart. 2003. - Vol. 89. - P. 422-426.

201. King, H. Global burden of diabetes, 1995P2025: prevalence, numerical estimates, and projections / King, H., Aubert R.E., Herman W.H. // Diabetes Care. -1998;21:1414-1431.

202. Kitamura, A. Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men / Kitamura A., Iso H., Imano H., et al. // Stroke. 2004;35:2788-2794.

203. Klahr, E. Contributions of angiotensin II and tumor necrosis factor- to the development of renal fibrosis / Klahr, E. // Am. J. Physiol. Renal Physiol. -2001.-280: F777-F785.

204. Knowler, W. C. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin / Knowler, W. C. //N. Engl. J. Med. 2002. - 346, 393-403.

205. Lakka, H. M. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middleaged men / Lakka, H. M. // JAMA. 2002. - 288, 27092716.

206. Laurent, S. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients/ Laurent S., Boutouyrie P. et all. // Hypertension. -2001. Vol. 37. -p. 1236-124.

207. Lee, Y. ACE-Gene Insertion/Deletion Polymorphism Associated With 1998 World Health Organization Definition of Metabolic Syndrome in Chinese

208. Type 2 Diabetic Patients / Lee Y., Tsai J. // Diabetes Care. 2002; 25: 1002-1008.131

209. Leung, S.S. Prevalence of obesity in Hong Kong children and adolescents aged 3-18 years. /Leung S.S.; Ng M.Y.; Lau T.F. //Chung Hua Yu Fang I Hsueh Tsa Chih. 1995. - Sep;29(5):270-2.

210. Libby, P. Inflammation and atherosclerosis/ Libby P., Ridker P.M., Ma-seri A. // Circulation. 2002; 105:1135-1143.

211. Lin, P.J. Endothelium dysfunction in cardiovascular diseases /Lin P.J., Chang C.H. // Chang. Keng. I. Hsueh. 1994, Sep;17(3): 198210.

212. Lind, L. Evaluation of endothelium-dependent vasodilatation in the human peripheral circulation / Lind L., Hall J., Larsson A., Annuk M., Fellstrom В., Lithell H. //Clin. Physiol. 2000;20 Suppl.6:440-448.

213. Linsel-Nitschke, P. HDL as a target in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease / Linsel-Nitschke, P. & Tall, A. R.// Nature Rev. Drug Dis-cov. -2005.-4, 193-205.

214. Loppnow, H. Adult human vascular endothelial cells express the IL6 gene differentially in response to LPS or IL1 / Loppnow H., Libby P. // Cell Immunol.- 1989;122:493-503.

215. Luscher, T.F. Biology of the endothelium / Luscher T.F., Barton M. // Clin. Cardiol. 1997. - Nov;20(l 1 Suppl. 2):II310.

216. Marette, A. Mediators of cytokine-induced insulin resistance in obesity and other inflammatory settings / Marette, A. // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2002;5:377-383.

217. Martin-Ventura, J.L. Intensive treatment with atorvastatin reduces inflammation in mononuclear cells and human atherosclerotic lesions in one month / Martin-Ventura J.L., Blanco-Colio L.M., Gomez-Hernandez A., et al. // Stroke. -2005;36:1796-800.

218. Marx, N. PPAR activators inhibit tissue factor expression and activity in human monocytes/ Marx, N. // Circulation. 2001 - 103, 213-219.

219. Massie, B.M. Obesity and heart failure risk factor or mechanism? / Massie, B.M. // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347.-№ 5.- P. 358-359.

220. Mathew, V. The role of endotheline in coronary atherosclerosis / Ma-thew V., Hasdai D., Lerman A. // Mayo Clin. Proceending. 1996. - Vol. 71, № 8. - P. 769-777.

221. Matsuzawa, Y. Adipocytokines and metabolic syndrome / Matsuzawa, Y.// Semin. Vase. Med. 2005. - 5, P. 34-39.

222. McAllister, R.M. Endothelial-mediated control of coronary and skeletal muscle blood flow during exercise: introduction / McAllister, R.M. // Med. Sci. Sports Exerc. -I995.-Vol.27(8).-P.l 122-1124.

223. McAllister, J.M . The effects of growth factors and phorbol esters on steroid biosynthesis in isolated human theca interna and granulosa-lutein cells in long term culture / McAllister, R.M. // Molecular Cellular Endocrinology. 2003. -202(1-2): 31-36.

224. McFarlane, S.I. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity / McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. /'/ J. Clin. Endo. Metab. -1999;84:1513-17.

225. McNeill, A. M. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in communities study / McNeill, A. M. // Diabetes Care. 2005. - 28, 385-390.

226. Moreno, P.R. New aspects in the pathogenesis of diabetic atherothrom-bosis / Moreno P.R., Fuster V. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44:2293-2300.

227. Moriyama, T. Angiotensin II stimulates interleukin-6 release from cultured mouse mesangial cells / Moriyama Т., Fujibayashi M., Fujiwara Y. et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 1995; 6; 1: 95-101.

228. Naruse, M. Insulin resistance and vascular function / Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago К., Takano K. // Nippon Rinsho. 2000 Feb;58(2):3447.

229. Natarajan, R. Lipid inflammatory mediators in diabetic vascular disease / Natarajan R., Nadler J.L. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004;24:1542-1548.

230. Nathan, D. M. Intensive diabetes therapy and carotid intima-media thickness in type 1 diabetes mellitus / Nathan, D. M. // N. Engl. J. Med. 348, 2294-2303 (2003).

231. Nitta, K. Expression of intercellular adhesion molecule-1 on cultured glomerular endothelial cells by pro-inflammatory cytokines and lipopolysaccharide / Nitta K., Yumura W., Uchida K. et al. // Nippon. Jinzo. Gakkai. Shi. 1995; 42; 3:361-3 66.

232. Noll, G. Endothelium and high blood pressure / Noll G., Tschudi M., Nava E., Luscher T.F. // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997 Oct;17(5):2739.

233. Palmer, R.M J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor/ Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. // Nature. -1987; Vol.327; 534-526.

234. Panza, J.A. Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension / Panza J.A., Quyumi A., Callahan Т., et al. // JACC. 1993;21:1145-51.

235. Patel, A. ADVANCE: action in diabetes and vascular disease / Patel A., Chalmers J., Poulter N. // J. Hum. Hypertens. 2005 Jun;19 Suppl 1:S27-S32.

236. Pigott, R. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells / Pigott R., Dillon L.P., Hemingway I.H. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 187; 2: 584-590.

237. Perticone, F. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients/ Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al.// Circulation. 2001; 104: 191-196.

238. Quyyumi, A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease / A.A. Quyyumi // Am. Med. 1998. -Vol. 105. - Suppl. 1A.-P. 32-39.

239. Rader, D. Inflammatory markers of coronary risk / Rader, D. // N. Engl. J. Med. 2000. -343: 1179-1182.

240. Raptis, A.E. Comparison of blood pressure measurement methods in adult diabetics / Raptis A.E., Spring M.W., Viberti G.// Lancet.- 1997;349:175-6.

241. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease / Reaven, G.M.//Diabetes.- 1988;37:1595-1607.

242. Reaven, G.M. The insulin resistance syndrome / Reaven, G.M. // Curr. Atheroscler. Rep. 2003.- 5, 364-371.

243. Ridker, P. M. Connecting the role of C-reactive protein and statins in cardiovascular disease / Ridker, P. M. // Clin. Cardiol. 2003. - 26 (Suppl. 3), 3944.

244. Robins, S. J. Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT) / Robins, S. J. // Diabetes Care. 2003. -26, 1513-1517.

245. Robinson, J. G. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis/ Robinson, J. G., Smith, В., Maheshwari, N. & Schrott, H. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - 46, 1855-1862.

246. Rocchi, S. A unique PPAR ligand with potent insulin-sensitizing yet weak adipogenic activity / Rocchi, S. // Mol. Cell. -2001.- 8, 737-747.

247. Rothlein, R. A form of circulating ICAM-1 in human serum / Rothlein R., Mainoff E.A., Czajkowski M. et al. // J. Immunol. 1991; 147; 11: 3788-3793.

248. Rubins, H. B. High-density lipoprotein and coronary heart disease: lessons from recent intervention trials/ Rubins, H. B. // Prev. Cardiol. 2000. - 3, 3339.

249. Rubins, H. B. Diabetes, plasma insulin and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) / Rubins, H. B. // Arch. Intern. Med. 2002. - 162, 2597-2604.

250. Ruderman, N. The metabolically obese, normal-weight individual revisited / Ruderman, N., Chisholm, D., Pi-Sunyer, X. & Schneider, S. // Diabetes. -1998.-47, 699-713.

251. Rus, H.G. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall / Rus H.G., Vlaicu R., Niculescu F. // Atherosclerosis. 1996;127:263-271.

252. Sattar, N. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study/ Sattar, N. // Circulation. 2003. - 108, 414- 419.

253. Schachinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. //Circulation. 2000; 101(16): 1899-1906.

254. Schernthaner, G. H. Cardiovascular mortality and morbidity in type-2 diabetes mellitus / Schernthaner, G.H.// Diabetes Res. Clin. Prac. -1996;31 (Suppl)S3-S 13.

255. Schernthaner, G.H. Insulin Resistance and Inflammation in the early Phase of type 2 diabetes: Potential for therapeutic Intervention / Schernthaner G.H. & Schernthaner G. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2005:65;(Suppl.240):30-40.

256. Schulz, E. Diabetes mellitus and endothelial dysfunction: a central role for oxidative stress / Schulz E., Keaney J.F. // Currt. Opin. Endocrino Diabetes. -2003;10:237-244.

257. Schulz, E. Oxidative stress, antioxidants, and endothelial function / Schulz E., Anter E., Keaney J.F. // Curr. Med. Chem. 2004; 11:1093-1094.

258. Seino, Y. Interleukin-6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions / Seino Y., Ikeda U., Ikeda M., et al. // Cytokine. 1994;6:87-91.

259. Shimokawa, H. Endothelial dysfunction in hypertension / Shimokawa, H. // J. Atheroscler. Thromb. 1998;4(3):11827.

260. Sichieri, R. Growth and body mass index of Brazilians ages 9 through 17 years/ Sichieri R.; Verhart J. // Obes. Res. 1995 Sep;3 Suppl 2:117s-121s.

261. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / Simon A., Castro A., Kaski J.C. // Rev. Esp. Cardiol. 2001 Feb;54(2):2117.

262. Staessen, J. A. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 March 2003 / Staessen, J. A., Wang, J.-G. & Thijs, L. // J. Hypertens. 2003. - 21, 1055-1076.

263. Stern, M. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? / Stern, M. // Diabetes Care. 2004. - 27, 2676-2681.

264. Storey, A.M. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes / Storey A.M., Perry C.J., Petrie J.R. //The British J. of Diabetes and Vascular disease. -2001. -Vol 1, Issue 1,-P. 22- 27.

265. Stouthard, J.M.L. Interleukin-6 stimulates coagulation, not fibrinolysis, in humans / Stouthard J.M.L., Levi M., Hack C.E., et al.// Thromb. Haemost. -1996;76:738-742.

266. Stratton, I.M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study I Stratton I.M., Adler A.I., Neil W., Matthews D.R., et al. // BMJ. -2000;321:405-412.

267. Suwaidi, J. A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction/ Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T., et al. // Circulation. 2000;101:948-954.

268. Taddei, S. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors / Taddei S., Salvetti A. // Clin. Exp. Hypertens. 1996 Apr May;18(34):32335.

269. Taddei, S. The role of endothelium in human hypertension / Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998 Mar;7(2):2039.

270. The DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria // Lancet. 1999;354:617-621.

271. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. -1993.- 329, 977-986.

272. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus // Diabetes Care. -2003.-26,3160-3167.

273. Tousoulis, D. Inflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis / Tousoulis D., Davies G., Stefanadis C., Toutouzas P., Ambrose J.A.//Heart. 2003; 89:993-997.

274. Tousoulis, D. Effects о f atorvastatin on reactive hyperemia and inflammatory process in patients with congestive heart failure / Tousoulis D., Antoniades

275. C., Bosinakou E., et al. // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 178, №2. - P. 359 - 363.138

276. Trayhurn, P. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue / Trayhurn, P. & Wood, I. S. // Br. J. Nutr. 2004. - 92, 347-355.

277. Tuomilehto, J. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance/ Tuomilehto, J. // N. Engl. J. Med.-2001.-344, 1343-1350.

278. Turhan, H. High prevalence of metabolic syndrome among young women with premature coronary artery disease / Turhan, H. // Coron. Artery Dis. -2005. 16, 37-40.

279. Turner, R.C. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23) / Turner R.C., Millns H., Neil H.A., et al. // BMJ. 1998;316:823-828.

280. UKPDS Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes // BMJ. 1998. -317, 703-713.

281. UKPDS Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes // BMJ. -1998.-317,713-720.

282. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. 1998. - 352, 854-865.

283. Vane, J.R. Regulatory functions of the vascular endotnelium / Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. // New England Journal of Medicine. 1990: 323: 2736.

284. Vanhoutte, P.M. Endothelium-dependent responses in hypertension / Vanhoutte P.M., Boulanger C.M. // Hypertens. Res. 1995;18:87-98.

285. Vogel, R.A. Measurement of endothelial function by brachial artery flow-mediated vasodilatation / Vogel, R.A. // Am. J. Cardiol. -2001.-Vol.88(2A).-P.31E-34E.

286. Yiyama, K. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography / Yiyama, K. // Am. Heart J. 1996; 132: 779-82.

287. Zareba, W. Increased level of von Willebrand factor is significantly and independently associated with diabetes in postinfarction patients / Zareba W., Pan-cio G., Moss A.J., et al. // Thromb. Haemost. 2001;86: 791-799.

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома

Оглавление диссертации Хасанова, Гульнара Валериевна :: 2010 :: Уфа

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Хасанова, Гульнара Валериевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Хасанова, Гульнара Валериевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций