Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности диагностики, поражения органов-мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время сна

На правах рукописи

Литвин Александр Юрьевич

«Особенности диагностики, поражения органов - мишеней и лечения больных с артериальной гипертонией и синдромом обструктивного апноэ во время сна»

14. 00. 06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

003467419

Работа выполнена в отделе системных гипертензий Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова, ФГУ РКНПК Росмедтехнологий

Научный консультант:

д.м.н., профессор

Чазова Ирина Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Карпов Юрий Александрович Подзолков Валерий Иванович Сидоренко Борис Алексеевич

Ведущая организация:

ФГУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий.

Защита состоится 13 мая 2009года в 1330 часов на заседании диссертационного совета ФГУ РКНПК Росмедтехнологий (Москва, ул. 3-я Черепковская Д.15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Автореферат разослан «_» _2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

д.м.н., профессор Синицын Валентин Евгеньевич

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. Нарушения дыхания во время сна - широко распространенная патология у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) встречается у 18 млн. взрослых американцев и широко распространен среди большого количества пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и другими сердечнососудистыми заболеваниями, такими как ИБС, инсульт и мерцательная аритмия [Lattimore J.D. 2003, Quan S.F. 2004, Capíes S.M. 2007, McNicholas W.T. 2007].

В связи с высокой распространенностью как СОАС, так и АГ оба эти заболевания часто встречаются у одного и того же пациента. Около 50% пациентов с СОАС страдают АГ [Silverberg D.S. 1998] и около 30% пациентов с АГ имеют нарушения дыхания во время сна, часто не диагностированные [Fletcher Е.С. 1985]. В Wisconsin Sleep Cohort Study, Hla и соавт. (1994) and Young и соавт. (1997) обнаружили линейную зависимость между результатами суточного мониторирования АД (СМАД) и индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ), причем эта взаимосвязь была независима от индекса массы тела (ИМТ). В этих работах убедительно было доказано, что пациенты с недостаточным снижением АД в ночное время суток часто страдают СОАС [Portaluppi F. 1997]. Активация симпатической активности в ночные часы приводит к повышению АД [Somers V.K. 1995], чем и обусловлено отсутствие снижения АД ночью. Недостаточное ночное снижение АД взаимосвязано с более частым возникновением лейкоариоза у этой категории больных [Schwartz G.L. 2007]. Результаты недавно опубликованного исследования среди 4000 пациентов с СОАС [Ben-Dov I.Z. 2007] показывают увеличение общей смертности у больных с недостаточным (OLIJ 1.3, 95% ДИ от 1.00 до 1.69) и отсутствием ночного снижения АД (ОШ 1.96, 95% ДИ от 1.43 до 2.96).

В настоящее время считается, что СОАС является независимым фактором риска развития АГ, так как часто нарушения дыхания во время сна предшествуют или предопределяют развитие АГ. В Wisconsin Sleep Cohort Study было показано, что взаимосвязь между СОАС и АГ остаются устойчивой даже после учета таких сопутствующих факторов как возраст, пол, ИМТ и аятигипертензивное лечение [Peppard P.E. 2000]. В исследовании Logan и соавт. (2001) отметили наличие СОАС (ИАГ>10 соб./час) у 83% пациентов с резистентной АГ. В другой работе [Grote L. 2000] СОАС был независимым предиктором неконтролируемой АГ у пациентов младше 50 лет. Эти и другие доказательства позволили экспертам Объединенного Национального Комитета по выявлению и ведению пациентов с АГ определить СОАС как важную и потенциально опознаваемую причину АГ [Chobanian A.V. 2003].

В то время как взаимосвязь СОАС и АГ в настоящее время очевидна, независимая роль СОАС в развитии поражения органов-мишеней при АГ изучена недостаточно. Прежде всего, речь идет о негативном влиянии СОАС на гипертрофию миокарда JDK, перфузию головного мозга, поражение почек и эндотелиальную дисфункцию. Поражение органов-мишеней при АГ играет важную роль в определении тактики ведения, так как определение изменения органов-мишеней на доклиническом этапе (до развития ассоциированных клинических состояний) позволяет эффективно предотвращать развитие таких сердечно-сосудистых осложнений как инсульт, ИБС и поражение почек. Хорошо известно, что СОАС в значительной степени утяжеляет течение АГ, часто при этом АГ устойчива к антигипертензивной терапии или лечение малоэффективно. Напротив, присоединение патогенетического лечения СОАС {CPAP-терапии) часто приводит к потере резистентности АГ, позволяя добиться целевых цифр АД значительно меньшими усилиями [Somers V.K. 1995].

Имеет ли СОАС самостоятельное значение в поражении органов-мишеней или вклад нарушений дыхания во время сна в развитие осложнений при АГ незначителен? Существуют ли особенности клинического течения, липидного и углеводного обмена при сочетании АГ с СОАС? Если СОАС вносит значимый вклад в течение АГ, существуют ли простые и доступные скрининговые алгоритмы выявления нарушений дыхания во время сна и какова их значимость? Несмотря на огромное количество исследований в области распространенности СОАС, его патогенеза, эпидемиологии и других аспектов, в особенности соотношения СОАС с АГ, многие клинические и теоретические вопросы до настоящего времени не нашли однозначного решения. Именно это, наряду с широкой распространенностью СОАС и его тяжелыми осложнениями, нередко ведущими к инвалидизации, а иногда — и к смерти больных, определяет актуальность настоящей работы.

Цель исследования. Определить тактику диагностики синдрома обструктивного апноэ во время сна, а также изучить состояние органов -мишеней и разработать подходы к оптимизации лечения больных артериальной гипертонией с нарушениями дыхания во время сна.

Задачи исследования;

1. Изучить чувствительность и специфичность модифицированного опросника Страдлинга для диагностики СОАС по результатам сопоставления с данными полисомнографического исследования.

2. Оценить структурно-функциональные особенности сердца у больных с АГ и обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

3. Изучить состояние мозгового кровотока и перфузии головного мозга у больных АГ и СОАС.

4. Провести анализ выраженности поражения почек по данным микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ в сочетании с нарушениями дыхания во время сна обструктивного характера.

5. Изучить функциональное состояние эндотелия у больных умеренной и тяжелой артериальной гипертонией в сочетании и без СОАС по сравнению с группой контроля.

6. Проанализировать состояние липидного и углеводного обмена у больных АГ и МС в сочетании и без СОАС.

7. Изучить динамику углеводного и липидного обмена на фоне неизменной антигипертензивной терапии в сочетании с СРАР-терапией в течение 12 недель, у больных АГ, МС и обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

8. Оценить динамику суточного профиля АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) после 12 недель СРАР-терапии на фоне неизменной антигипертензивной терапии у больных АГ, МС и СОАС.

Научная новизна

В работе, впервые определена значимость клинических проявлений, описываемых больными по данным анкетирования, и эти проявления сопоставлены с истинными результатами, полученными после проведения полисомнографии. На основании чего можно с высокой степенью достоверности прогнозировать наличие или отсутствие СОАС у больного до проведения дорогостоящего обследования.

Установлены особенности ремоделирования миокарда левого желудочка сердца, как органа - мишени, у больных АГ, в сочетании с СОАС тяжелой степени и без него, не зависимо от других факторов риска.

Показана ведущая роль АГ в поражении, таких органов - мишеней, как головной мозг и почки, вне зависимости от наличия или отсутствия СОАС.

Выявлена ведущая роль гипоксии у больных АГ и СОАС в формировании эндотелиальной дисфункции по сравнению с больными АГ без СОАС и группой контроля - здоровыми добровольцами.

Проведена сравнительная оценка показателей углеводного и липидного обмена у больных МС и АГ, как в сочетании с СОАС, так и без нарушений дыхания во время сна обструктивного характера. Вьмвлена зависимость, показателей углеводного и липидного обмена от выраженности и тяжести нарушений дыхания во время сна. Выявлено достоверное положительное влияние применения в течение 12 недель СРАР-терапии на показатели углеводного и липидного обмена, у больных АГ, МС в сочетании с СОАС, не получавших гипогликемическую и гиполипидемическую терапию. Показана положительная роль СРАР-терапии, применявшейся в течение 12 недель, на показатели суточного профиля АД у данной категории больных.

Практическая значимость.

В ходе работы было показано, что модифицированный опросник Страдлинга может с высокой точностью применяться в качестве скрининга при подозрении на СОАС.

Разработана схема поэтапной диагностики и лечения нарушений дыхания во время сна, которая может применяться для координации действий амбулаторного и стационарного звеньев здравоохранения для своевременной диагностики и квалифицированного лечения пациентов с СОАС и АГ.

Исследование функции эндотелия может применяться в качестве предиктора поражения органов-мишеней у больных с СОАС и АГ.

СРАР-терапия эффективна, как в плане оптимизации лечения АГ, так и для коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у больных с СОАС, и может быть рекомендована, в качестве комбинации с лекарственной терапией.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы внедрены в практику ФГУ «РКНПК» Росмедтехнологий и были использованы при разработке и внедрении образовательных программ по артериальной гипертонии и метаболическому синдрому, проводимых под эгидой ВНОК в 2001-2008 гг.

Апробация диссертации состоялась 23 декабря 2008 года на заседании Ученого Совета Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» Росмедтехнологий. Диссертация принята к защите

28.01.2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 печатных работ. Основные положения работы были доложены на: сессии «Анналы аритмологии» 1-го Всероссийского съезда аритмологов (Москва, 2004), конкурсе молодых ученых в рамках конгресса «Актуальные проблемы кардиологии» (Москва, 2005), 1-ом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005), Национальном конгрессе кардиологов (С. Петербург, 2002), ежегодных Международных конференциях Европейского общества по гипертонии (2004-2008), Международном конгрессе «Предиабет» и метаболический синдром (Берлин, 2005), ежегодных Международных конференциях Европейского респираторного общества (2005-2008), 1-м Конгрессе Международной Ассоциации медицины сна (Берлин, 2005), МНПК «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва, 2005), Конференции «Актуальные вопросы пульмонологии 2006» (Москва, 2006), Симпозиуме по Артериальной гипертонии (Москва, 2006), 5-й Всероссийской конференции «Актуальные проблемы сомнологии» (Москва, 2006), Российском

Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007), II Национальном конгрессе терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации" (Москва, 2007), XIV ежегодной научно-практической конференции с международным участием "АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ" (Тюмень, 2007), II конгрессе (VIII конференции) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности "СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 2007" (Москва, 2007), 9-м конгрессе Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (Москва, 2008), Всероссийской научно-практической конференции "Прогресс кардиологии и снижение сердечнососудистой смертности в России" (Москва, 2008), III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 283 источника. Работа содержит 42 таблицы и 26 рисунков.

Материалы и методы исследования.

Всего в исследование включено 684 пациента, обследовавшихся в отделе системных гипертензий ИКК им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий с 2000 по 2007 гг. Всем этим больным было проведено полисомнографическое исследование и/или кардиореспираторное мониторирование. Среди них 438 (64%) - мужчины, и 246(36%) - женщины. Средний возраст пациентов составил 51.1± 1.2 года.

Из 684 пациентов, которым была проведена ПСГ, 331 соответствовал критериям включения/исключения, из них 314 (81%) - мужчины. В связи с техническими трудностями при записи и интерпретации результатов

полисомнографического исследования 36 пациентов были исключены из анализа. В конечном итоге в исследование вошло 295 больных, из которых были сформированы подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия клинически значимых дыхательных расстройств во время сна. Средний возраст пациентов составил 53.4±0.7 года, избыточная масса тела - у 79%. АГ была выявлена у 79% пациентов, длительность АГ составила 6.7±0.5 лет.

Для сопоставления клинических проявлений СОАС с данными, полученными после проведения ПСГ, было проведено анкетирование у 318 пациентов.

Основными критериями при формировании групп наблюдения по изучению состояния органов - мишеней, взятыми за основу в настоящем исследовании были - наличие или отсутствие клинически значимых нарушений дыхания во время сна и наличие артериальной гипертонии. Пациенты были разделены на две группы: основную группу составили пациенты с ИАГ более 30 соб./час (п=118), группу сравнения - пациенты с ИАГ менее 30 соб./час (п=177). Больных в дальнейшем разделяли на подгруппы в зависимости от изучаемого органа-мишени (сердце, головной мозг, почки, эндотелиальная функция), а также отдельно была сформирована группа больных с метаболическим синдромом (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Мы использовали ИАГ> и <30 соб./час для разделения пациентов на группы в связи с тем, что в ряде крупных популяционных исследований отмечено, что при ИАГ более 30 соб./час нарушения дыхания во время сна становятся клинически значимыми [Marin J.M. 2005, McNicholas W.T. 2007]: у таких пациентов появляются характерные жалобы, клиническая картина заболевания, значительно повышен риск развития АГ, сердечно - сосудистых осложнений, у этой категории пациентов наиболее эффективна СРАР-терапия. К критериям исключения из исследования были отнесены: острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда, перенесенные за шесть месяцев до госпитализации; стенокардия напряжения III—IV ФК; клинически выраженная застойная сердечная недостаточность III-IV по NYHA; почечная и печеночная недостаточность; сахарный диабет первого типа, сахарный диабет второго типа в стадии декомпенсации и сахарный диабет второго типа, требующий применения инсулина; прием больным

адреномиметических психотропных средств, в частности антидепрессантов, эфедрина и других стимуляторов симпатоадреналовой системы, а также транквилизаторов и снотворных средств; нестабильность веса тела, в частности указание на его снижение или повышение на 4,5 кг и более в течение 6 месяцев, предшествующих исследованию, или участие в программах по снижению веса тела с помощью диеты либо медикаментов; апноэ во время сна, имеющее центральное происхождение; алкоголизм.

Методы исследования.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик.

Измерение массы тела осуществляли с помощью медицинских весов «Avery Berkel» модель HL 120 с точностью до 0,1 кг. Рост пациентов измеряли без обуви с помощью ростомера с точностью до 0,5 см. Индекс массы тела рассчитывали по формуле Кетле, как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному в квадрат. Значение ИМТ менее 25 кг/м2 считалось показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/м2— критерием диагностики ожирения. Для оценки абдоминального типа ожирения определяли отношение длины окружности талии к длине окружности бедер (ОТ/ОБ). Окружность талии и окружность бедер определяли при помощи сантиметровой ленты, накладываемой циркулярно на уровне гребней подвздошных костей и тазобедренных суставов, соответственно.

Всем больным, включенным в данную работу для оценки наличия или

отсутствия обструктивных нарушений дыхания во время сна, проводилась

ПСГ. Для ее проведения использовали диагностические системы "ЕтЫа

Fiaga" (Исландия) и Grass Technologies (USA) по стандартной методике. За

1-1.5 часа до обычного, для пациента времени отхода ко сну устанавливали

датчики. Далее пациент ложился в постель, проводилась калибровка

12

сигналов, выключали свет и пациенту предлагали заснуть. Полисомнографическая запись производилась в течение всего времени сна.

При записи полисомнографии регистрировали следующие параметры:

1. Электроэнцефалограмму с использованием поверхностных биполярных отведений (СЗ/А2, С4/А1,02/А1 и 01/А2).

2. Электроокулограмму (ЭОГ).

3. Электромиограмму с подбородочных мышц.

4. Рото-носовой воздушный поток, определяемый с помощью термокапули.

5. Дыхательные движения грудной клетки и брюшной стенки, методом индукционной плетизмографии.

6. Положение тела исследуемого.

7. Насыщение крови кислородом (5р02) методом пульсовой оксиметрии (фотоплетизмографический датчик на пальце).

8. Электрокардиографию (ЭКГ).

9. Миограмму с передних большеберцовых мышц.

10. Наличие и продолжительность периодов храпа с помощью вибродатчиков.

Минимально допустимая для включения в анализ длительность записи составляла 6 часов. Из исследования исключали больных, у которых не работал суммарно более 60 минут хотя бы один из датчиков кардиореспираторного комплекса. Обструктивное апноэ определяли как прекращение легочной вентиляции или (снижение амплитуды носо-ротового потока менее чем 20% от исходной амплитуды) в течение 10 сек. или более, при сохраняющихся дыхательных усилиях грудной клетки и брюшной стенки. Гипопноэ определяли как снижение амплитуды носо-ротового потока на 20%—75% от исходной величины, сопровождающееся снижением насыщения крови кислородом на 3% и более. В случае наличия у пациента храпа и четких проявлений обструктивного апноэ или гипопноэ все эпизоды

смешанного апноэ или гипопноэ трактовали как обструктивные, если в период апноэ отмечалось, хотя бы одно неэффективное дыхательное усилие с дискордантным движением грудной клетки и брюшной стенки. Индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) вычислялся по формуле: (количество апноэ + количество гипопноэ)/длительность сна в часах. ИАГ рассматривается в качестве основного критерия оценки тяжести нарушений дыхания во время сна.

Артериальное давление измеряли при визите в клинику по методу Короткова (клиническое АД) и с помощью 24-часовго мониторирования АД (СМАД). Для проведения СМАД использовали неинвазивную портативную систему SpaceLabs 90207 (США). Для обработки результатов методом косинора использовали программу, разработанную в отделе новых методов диагностики и исследований НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.

Для оценки состояния миокарда ЛЖ, больным проводили эхокардиографию (ЭхоКГ). Регистрацию изучаемых параметров выполняли на приборах "Sonos 7500" (Philips, Нидерланды) с частотой датчика 2,7—3,5 МГц. Оценку структурных изменений ЛЖ проводили в М- и В-режимах с определением конечнодиастолического размера полости ЛЖ, а также толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в диастолу. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле ASE:

ММЛЖ (А8Е)=0.8*[1.04((КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3-КДР3)]+0.6

и по кубической формуле «Пенн-куб»:

ММЛЖ (Пенн-куб)= 1.04*((КДР+ТМЖП+ТЗС ЛЖ)3-КДР3)] -13.6

Индексацию (нормирование) проводили следующим способом: вычисляли отношение ММЛЖ к площади поверхности тела идеальной фигуры соответствующего роста, т.е. фигуры, имеющей идеальный вес (ППТ

идеал). Гипертрофию ЛЖ констатировали в тех случаях, когда соответствующая индексированная ММЛЖ превосходила пороговое значение: для индексации на ППТ идеал - 115 г/м2 для мужчин и 95 г/м2 для женщин согласно рекомендациям комитета Американского общества специалистов в области эхокардиографии. Диастолическую функцию ЛЖ определяли с помощью доплер-ЭхоКГ по трансмитральному потоку, а также по данным импульсно-волнового тканевого миокардиального доплера от кольца митрального клапана.

Перфузию головного мозга изучали методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ), которую проводили в отделе радионуклидных методов исследования ФГУ РКНПК Росмедтехнологий на двухдетекторной гамма-камере SKYLight® фирмы Philips. Перед исследованием внутривенно вводили радиофармпрепарат (РФП) 99mTc - НМРАО (Ceretek, Nycomed Amersham, Великобритания) в суммарной активности 25 мКи (925 МБк). При записи томограммы использовали параллельный коллиматор высокого разрешения для излучений низких энергий. Больного укладывали в положении лежа на спине с фиксацией головы в специальном подголовнике, а руки фиксировали вдоль тела. Томографию осуществляли способом ротации по нециркулярной орбите на 360° в 128 проекциях; общая продолжительность исследования составляла 25 минут. Результаты обрабатывали по программе "NeuroGAM" в рабочей среде JetSTREAM Workspace, позволяющей определять распределение активности РФП по отделам головного мозга и вычислять межполушарную асимметрию. При получении томографических срезов использовали программу AutoSPECT+ с применением фильтра Хемминга {cutoff 5,0 от частоты Найквиста, order 10). Оценку перфузии производили в обоих полушариях головного мозга и симметричных долях лобной, височной, теменной и затылочной. Перфузия в районе мозжечка

принималась за 100%, в остальных долях мозга перфузия рассчитывалась в процентах от контрольной.

Для оценки функционального состояния почек определяли микроальбуминурию (МАУ) в утренней порции мочи, выражавшуюся в мг/л. Применяли иммунотурбидиметрический метод с использованием анализатора Hitachi 912 (Япония).

Для изучения эндотелиальной функции всем пациентам проводили ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста реактивной гиперемии. Для получения изображения плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали ультразвуковую систему VIVID7 GE (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 10—14 МГц. Исследование проводили в спокойном помещении с постоянной температурой воздуха, Пациенты не принимали пищи, по крайней мере, не менее 8 часов до исследования. Всем курящим рекомендовалось воздерживаться от курения перед началом теста в течение 4—6 часов. Перед началом исследования, за 3—5 дней отменяли гипотензивные препараты из группы ингибиторов АПФ, антагонисты кальциевых каналов (АКК), антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА). Другая антигипертензивная терапия, которая была подобрана больным, оставалась без изменений на протяжении всего времени наблюдения. Исследование проводили в положении пациента лежа на спине после 20 мин. отдыха. Плечевую артерию сканировали в продольном сечении на 5 см выше локтевого сгиба. В режиме двухмерного ультразвукового сканирования фиксировали изменения в диаметре плечевой артерии и линейной скорости кровотока в ответ на увеличивающийся поток крови при проведении пробы с реактивной гиперемией (эндотелий - зависимая реакция). На верхнюю треть плеча накладывали манжету с давлением, превышающим на 20—30 мм рт. ст. систолическое артериальное давление в плечевой артерии. Компрессию сохраняли в течение 5 мин., затем, резко снижая давление в манжете,

вызывали быструю декомпрессию, что приводило к увеличению кровотока и изменению диаметра плечевой артерии. В ходе исследования диаметр плечевой артерии измеряли в покое, через 5 мин. после наложения манжеты на область плеча в пробе с реактивной гиперемией, через 60 и 90 с после декомпрессии. Поток-зависимую дилатацию как характеристику эндотелий-зависимого ответа рассчитывали как отношение изменения диаметра плечевой артерии (ПА) в течение РГ к диаметру артерии в покое, выраженному в процентах к исходному диаметру:

ПЗВД, %=(d р.г. - d HCX.)/d исх.*100%, где d р г. - максимальный диаметр артерии через 60 и 90 сек реактивной гиперемии.

У больных с СОАС применялось лечение методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР-терапия). Механизм действия СРАР-терапии заключается в "раздувании" дыхательных путей во время сна, что препятствует их спадению. Для создания положительного давления использовались приборы AutoSet Spirit фирмы ResMed (Исландия), а также Breas PvlOi (Швеция). Все аппараты были оснащены нагреваемым увлажнителем, который обеспечивает нагрев и увлажнение поступающего в дыхательные пути воздуха, что способствует более легкой переносимости СРАР-терапии и снижает количество осложнений.

Для диагностики метаболического синдрома применялся наиболее адаптированными к амбулаторной и клинической практике в нашей стране критерии, разработанные экспертами Всероссийского научного общества кардиологов. Кровь для лабораторных анализов получали из локтевой вены в утренние часы после 12-часового голодания. Определение содержания общего холестерина (Хс), холестерина липопротеидов высокой плотности (Хс-ЛВП) и триглицеридов (IT) проводили ферментативным колориметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе Hitachi 912 (Япония). Для оценки толерантности к глюкозе использовался

17

стандартный тест толерантности к глюкозе (оценивали уровень глюкозы в венозной крови натощак и через 2 часа после приема внутрь 75 г глюкозы). В период проведения теста исключалось курение, прием пищи и воды, физические нагрузки.

Для проведения статистического анализа использовался программный пакет SAS, версия 6.12 (разработчик SAS Институт, США). Проверка данных на тип распределения проводился при помощи метода Колмогорова-Смирнова. Сравнительный анализ групп больных проводился с использованием t-теста и теста Манна-Уитни для непарных данных и t-тест и тест Уилкоксона для парных данных для различных типов распределения и теста обычного one-way ANOVA для оценки динамики изменений внутри группы и one-way ANOVA с поправкой Дуннета (Dünnet) для сравнения с контрольной группой. Для выявления взаимосвязи между степенью нарушений дыхания во время сна и поражениями органов-мишеней применяли метод линейного корреляционного анализа по Спирману. Эти критерии проверяли достоверность различия между группами для двустороннего уровня значимости 0.05.

Результаты и их обсуждение.

1. Результаты сопоставления клинических проявлений синдрома обструктивного апноэ во время сна с данными полисомнографического исследования.

Из 318 пациентов, заполнивших анкету, 23 были исключены из анализа в связи с техническими трудностями при записи и интерпретации результатов полисомнографического исследования. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1. Исходная характеристика пациентов.

Показатель Группа сравнения (ИАГ<30, п=177) Основная группа (ИАГ>30, п=118) Р

Пол, мужчины (%) 76 90 <0.05

Возраст, лет 53±11 54±9 >0.05

ИМТ, кг/м2 32.2±5 35.Ü7.5 <0.01

Ожирение, % 69 91 <0.001

ИАГ, соб./час 12±8.2 58.5±20 <0.001

САД (клиническое),mmHg. 155.3±13.1 155±13.3 >0.05

ДАД (клиническое), mmHg 95,0±9.0 95.2±10.2 >0.05

Длительность АГ, лет 6.8±5.7 6.5±5.4 >0.05

Чтобы оценить, насколько информативными для определения степени тяжести СОАС могут быть вопросы анкеты, больным проводили ПСГ, а также определяли некоторые антропометрические показатели, характеризующие в основном степень ожирения больных. Разделение на подгруппы больных проводили по уровням ИАГ, а также используя, как результаты опроса, так и антропометрические показатели.

Показатели, включенные в диагностический алгоритм, приведены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели, включенные в диагностический алгоритм подгрупп с разным уровнем ИАГ.

Признаки

Средний возраст с дискретными значениями < 40 лет; 40-49 лет; 50-59 лет; 60-69 лет; >70 лет

Вес с дискретными значениями <90 кг; 90-109 кг; 110-129 кг; >130 кг

ИМТ с дискретными значениями <30; 30-34; 35-39; > 40

Окружность бедер с дискретными значениями <100 см; 100-109 см; 110-119 см; 120-129 см; £130 см

Окружность талии с дискретными значениями <100 см; 100-109 см; 110-119 см; 120-129 см; >130 см

К (ОТ/ОБ) с дискретными значениями <0,90; 0,90-0,99; 1,0-1,09; >1,10

0. Указания на остановки дыхания во время сна (нет/да)

1. Громкий или прерывистый ночной храп (нет/да)

2. Учащенное ночное мочеиспускание (нет/да)

3. Длительные нарушения ночного сна (> 6 мес.) (нет/да)

4. Повышенная дневная сонливость (нет/да)

5. Ожирение (нет/да)

6. Артериальная гипертония (нет/да)

Сумма вопросов с 1 по 6-й (значения от 1 до 6)

Анализ результатов сопоставления данных модифицированного опросника и ПСГ позволяет сделать ряд заключений:

• Наиболее информативным оказался ключевой вопрос Анкеты о наличии остановок дыхания во сне, причем частота положительных ответов на этот вопрос была достоверно более высокой (р<0.001) в подгруппах с большими значениями показателя ИАГ при всех вариантах разделения групп на две подгруппы.

• Из 6 вопросов Анкеты наиболее информативными оказались вопросы, характеризующие наличие у пациентов ожирения (вопрос №5) и артериальной гипертензии (вопрос №6).

• Остальные вопросы Анкеты (№№ 1 -4) оказались информативными только для вариантов подгрупп, образованных с использованием более высоких пороговых значений для показателя ИАГ (30 и 60).

Из числа суммарных ответов на вопросы Анкеты наиболее информативными оказались:

• Сумма вопросов с 1-го по 6-й, равная 3 баллам или выше (р<0.001), при любом разделении на подгруппы по уровню показателя ИАГ.

• Сумма вопросов с 1-го по 6-й, равная 2 баллам (р<0.001), причем большая частота встречаемости 2-х утвердительных ответов на вопросы Анкеты (№№1-5) имела место в группах с меньшим уровнем показателя ИАГ при любом варианте разделения на подгруппы.

• Отличная от нуля суммарная частота практически любой конкретной суммы вопросов с 1-го по 6-й (от 1 до 6 баллов) в комбинации с ключевым вопросом (№0 - наличие остановок дыхания во время ночного сна) (р<0.001 для большинства пар групп).

Из числа антропометрических показателей наиболее информативными для различения подгрупп с разными пороговыми значениями показателя ИАГ оказались вес, ИМТ и ОТ, то есть показатели, использующиеся для характеристики уровня и типа ожирения, причем все они имели достоверно более высокие значения в подгруппах с более высокими уровнями ИАГ при

всех вариантах пороговых значений, использованных при формировании эти подгрупп.

Практически неинформативными оказались такие характеристики, ка объем бедер (ОБ) и отношение ОТ/ОБ, а также возраст пациентов, что, п видимому, связано с типом ожирения у мужчин.

Суммарные результаты точности диагностики тяжести СОАС по данны анкетирования, отдельно по группе мужчин (п=238) и женщин (п=57 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Точность диагностики анкетирования по результата. ПСГ у пациентов с СОАС.

ВСЕ пациенты Мужчины Женщины

ИАГ, соб./час (п=295) (п=238) (п=57)

Чувствит. Специф. Чувствит. Специф. Чувствит Специф.

<5; >=5 62% 73% 57% 92% 79% 74%

<15; >=15 69% 68% 65% 72% 64% 71%

<30; >=30 71% 63% 71% 69% 82% 67%

<60; >=60 79% 66% 85% 65% 88% 53%

Из таблицы 3 следует, что по результатам анкеты и морфометрически показателям степени ожирения в сводной группе пациентов (без учета пола чувствительность диагностики степени тяжести СОАС увеличивается с 62V (при ИАГ 5) до 79% (при ИАГ 60), при этом специфичность остается высокой

несколько снижаясь от 73% при низких значениях ИАГ до 63% - при более высоких.

Общая тенденция, выявленная в группе пациентов в целом, сохранилась и при разделении пациентов по полу, причем, в группе мужчин она оказалась более выраженной: чувствительность достигала 85% для ИАГ более 60, а специфичность - 92% для ИАГ менее 5.

Результаты, полученные в группе женщин, в целом совпадают с результатами, полученными в группе мужчин, однако, они носят предварительный характер, так как в эту группу вошло существенно меньшее количество пациентов.

2. Результаты исследования сердца.

Состояние сердца как органа-мишени было детально исследовано в группе из 47 пациентов (35 мужчин и 12 женщин) с АГ в сочетании с обструктивными нарушениями дыхания во время сна тяжелой степени и без них. В табл. 4 приведены исходные характеристики включенных в исследование пациентов.

Таблица 4. Исходная характеристика пациентов (сердце).

Показатель Группа сравнения (ИАГ<30, п=22) Основная группа (ИАГ>30, п=25) Р

Пол, мужчины (%) 74 82 >0.05

Возраст, лет 49±10 56±9 <0.05

ИМТ, кг/м2 34.6±5.8 36.4±4.8 <0.05

Ожирение, % 83 94 >0.05

ИАГ, соб./час 13.7±7.9 62.7±22.5 <0.001

САД (клиническое), mmHg 154±12 156±11 >0.05

ДАД (клиническое), mmHg 92±8 92±9 >0.05

Длительность АГ, лет 5.0±5 8.8±7 >0.05

Фактическая и индексированная масса миокарда ЛЖ у пациентов с умеренным и тяжелым СОАС имела явную тенденцию к увеличению по сравнению с группой сравнения, но различия не достигали статистически достоверных значений при расчетах по формуле ASE. В то же время при использовании формулы Пенн-куб значения были достоверно выше в

основной группе, по сравнению с группой сравнения (260±64 и 239±59 г. соответственно, р<0.05). Одним из объяснений таких результатов может быть, то что, при расчете массы миокарда ЛЖ по формуле Пенн-куб результаты чаще всего оказываются несколько завышенными, что, скорее всего, и привело к наличию достоверных различий, по сравнению с формулой по ASE, с учетом количества сравниваемых групп. После учета площади тела индексированная ММЛЖ, рассчитанная как по формуле ASE, так и по Пенн-куб между группами достоверно не отличалась (р>0.05). В отличие от других работ, в нашем исследовании подавляющее большинство пациентов страдали артериальной гипертонией как в группе СОАС, так и в группе сравнения (94% против 84%, р>0.05). В доступной нам литературе не удалось найти работ, в которых бы изучалось влияние СОАС на ММЛЖ у пациентов, у которых бы АГ встречалась бы так же часто, при этом пациенты основной группы и группы сравнения (как в нашей работе) были бы сопоставимы по уровню САД/ДАД и длительности АГ.

Показатели диастолической функции миокарда ЛЖ (соотношение E/A) у пациентов обеих групп достоверно не отличались. Нарушение диастолической функции (E/A <1.0) у пациентов с СОАС было выявлено в 55% случаев, а в контрольной группе - у 43% пациентов (р>0.05). Такие же результаты были получены в работе Niroumand и соавт., где авторы также не обнаружены достоверных различий между группами по диастолической функции миокарда ЛЖ, при этом была обнаружена значимая отрицательная корреляционная зависимость между соотношением E/A и возрастом (г=-0.474, р<0.0005) и отсутствие зависимости между соотношением E/A и ИМТ (г=-0.142, р=0.066), насыщением крови кислородом (г=-0.172, р=0.066) и ИАГ (г=-0.04, р=0.643).

Для изучения суточного профиля артериального давления 93 пациентам с АГ проводилось суточное АД мониторирование (см. таблицу 5.). Необходимо отметить, что СМАД проводилось пациентам в рамках изучения

25

поражения различных органов-мишеней и в таблице 5 представлены данные в целом по группе.

Таблица 5. Суточное мониторирование АД.

Показатель Группа сравнения (ИАГ<30, п=51) Основная группа (ИАГ>30, п=42) Р

САД (24 часа), мм рт. ст. 137±13 134±13 >0.05

ДАД (24 часа), мм рт. ст. 84±10 84±9 >0.05

ИВСАД (24 часа), % 55 49 >0.05

ИВ ДАД (24 часа), % 46 47 >0.05

САД (день), мм рт. ст. 141±14 137±13 >0.05

ДАД (день), мм рт. ст. 88±11 87±9 >0.05

ИВСАД (день), % 52 42.4 >0.05

ИВ ДАД (день), % 44 44 >0.05

САД (ночь), мм рт. ст. 128±14 128±13 >0.05

ДАД (ночь), мм рт. ст. 76±10 79±10 >0.05

ИВСАД (ночь), % 59 61 >0.05

ИВ ДАД (ночь), % 46 52 >0.05

СНС САД, % 9.3±5.2 6.2±6.4 <0.001

СНС ДАД, % 13.4±8.2 9.1±7.0 <0.05

Как видно из таблицы 5, у пациентов с СО АС в отличие от группы сравнения (АГ без СОАС) достоверно меньше были степень ночного снижения САД (6.2±6.4 и 9.3±5.2 % соответственно) и ДАД (9.1±7.0 и

13.4±8.2 % соответственно). При этом средние цифры САД и ДАД в ночные часы между собой достоверно не отличались, хотя и была отмечена тенденция к увеличению ночного уровня ДАД и нагрузки давлением САД и ДАД.

3. Результаты исследовании головного мозга.

Состояние перфузии головного мозга было детально исследовано у 45 пациентов (31 мужчина и 14 женщин) с АГ. Основную группу составили пациенты с ИАГ > 30 (п=24), группу сравнения - с ИАГ менее 30 (п=21). Исходная характеристика пациентов представлена в таблице 6.

Таблица 6. Исходная характеристика пациентов (головной мозг).

Показатель Группа сравнения (ИАГ<30, п=22) Основная группа (ИАГ>30, п=25) Р

Пол, мужчины (%) 63 78 >0.05

Возраст, лет 53±8 51±8 >0.05

ИМТ, кг/м2 100 100 >0.05

Ожирение, % 35.4±6.2 35.8±4.1 >0.05

ИАГ, соб./час 13.6±8.5 63±26.4 <0.001

САД (клиническое), mmHg 156±13.5 152±11 >0.05

ДАД (клиническое), mmHg 95±11 92±9 >0.05

Длительность АГ, лет 6.0±5.4 5.95±5.8 >0.05

Для изучения перфузии головного мозга мы использовали однофотонную эмиссионную томографию. Как видно из таблицы 7, перфузия

27

различных отделов мозга основной группы и группы сравнения статистически значимо не отличалась.

Таблица 7. Результаты проведения однофотонной эмиссионной томографии головного мозга.

Показатель Группа сравнения (ИАГ<30, п=21) Основная группа (ИАГ>30, п=24) Р

Левая лобная доля 70.7±6.3 69.8±5.4 >0.05

Правая лобная доля 68.5±6,5 69.4±5.3 >0.05

Левая затылочная доля 67±8.4 64.4±7.6 >0.05

Правая затылочная доля 64.8±7.7 64±8.4 >0.05

Левая теменная доля 77.8±4.2 77.2±5.8 >0.05

Правая теменная доля 81.6±4.9 81.2±4.1 >0.05

Левая височная доля 75.6±7.3 76.1±3.6 >0.05

Правая височная доля 76.7±6.4 76.3±4.6 >0.05

4. Результаты исследования функции эндотелия.

Состояние эндотелиальной функции было детально исследовано у 60

пациентов, 36 из которых, были больные с умеренной и тяжелой АГ.

Необходимо отметить, что все пациенты были мужчинами, они не

принимали антигипертензивные препараты из группы иАПФ/АРА и АКК за

3-5 дней до исследования, у всех был исключен диагноз ИБС

(коронарография или отрицательная нагрузочная проба) и сахарный диабет.

Основную группу составили пациенты с ИАГ > 30 соб./час (п=17), группу

28

сравнения - с ИАГ менее 30 соб./час (п=19). Кроме того, мы исследовали поток-зависимую вазодилатацию у 24 здоровых добровольцев (в данной группе ПСГ не проводилась), которые составили контрольную группу. Исходные характеристики пациентов представлены в таблицах 8.

Таблица 8. Исходная характеристика пациентов (эндотелий).

Показатель Группа контроля (п=24) Группа сравнения (п=19) Основная группа (п=17) р(2 и 3)

Пол, мужчины (%) 100 100 100 >0.05

Возраст, лет 34.4±6.2 46±6.0 48.6±8.0* >0.05

ИМТ, кг/м2 25.0±3.0 32.8±6.0* 35.8±5.2* >0.05

Ожирение, % 17 46* 85* <0.01

ИАГ, соб./час - 9.8±9.5 57±16.4 <0.001

САД (клин.), mmHg 125±9 158±10* 160±9* >0.05

ДАД (клин.), mmHg 78±6 98±8* 98±11* >0.05

Длительность АГ, лет - 6.4±2.4 6.3±3.3 >0.05

Процент увеличения диаметра после декомпрессии (поток-зависимая вазодилатация) был выше у пациентов группы сравнения, с ИАГ<30, по сравнению с основной группой, ИАГ>30 (5.96% против 3.48%, /?=0.014) и этот показатель статистически значимо отличался от поток-зависиой вазодилатации у здоровых добровольцев (9.5%,/?<0.05, см. рисунок 2).

Рисунок 2. Процент увеличения диаметра плечевой артерии после

Основная Группа Контрольная

группа сравнения группа

При корреляционном анализе выявлена отрицательная статистически значимая зависимость между ИАГ и поток-зависимой вазодилатацией у пациентов АГ с СОАС и без нарушений дыхания во время сна (рисунок 3).

Рисунок 3. Корреляционная зависимость между ИАГ и ПЗВД.

5. Результаты исследования функции почек.

Уровень микроальбуминурии (МАУ) как маркера поражения почек при АГ был детально исследован у 46 пациентов с АГ (36 мужчин, 10 женщин). Основную группу составили пациенты с ИАГ >30 соб./час (п=24), группу сравнения - с ИАГ менее 30 соб./час (п=22). Пациенты обеих групп были сопоставимы по всем показателям, кроме данных ПСГ (основному признаку деления на группы) - ИАГ составил 16±8 соб./час в группе сравнения и 63±27 соб./час в группе контроля (р<0.001).

Уровень микроальбуминурии у пациентов с СОАС и АГ составил 39.2±41 мг/л, тогда как в группе контроля - 40+62 мг/л, различия между группами были статистически не значимыми (р>0.05). Отсутствие различий можно объяснить тем, что величина МАУ прежде всего зависит от уровня АД. Так как исходно уровень САД и ДАД, длительность АГ были

сопоставимы между группами, то и уровень МАУ между группой сравнения и контроля также статистически значимо не отличался.

6. Результаты исследования углеводного, липидного обмена и профиля АД у больных АГ и метаболическим синдромом в сочетании и без обструктивных нарушений дыхания во время сна.

Для подробного изучения нарушений углеводного и липидного обмена мы включили в исследование 62 пациента с АГ, метаболическим синдромом (МС) и обструктивными нарушениями дыхания во время сна различной степени тяжести, среди которых было 20 женщин и 42 мужчины. Средний возраст на момент включения в исследование составил 51.9±7.5 года, ИМТ 34.9±4.4 кг/м2, длительность АГ 6.8±4.2 года, систолическое АД клиническое - 140.9±6.5 мм рт.ст., диастолическое АД клиническое - 85.7±4.3 мм рт.ст., уровень глюкозы натощак 5.9±0.9 ммоль/л, уровень общего ХС 6.1±1.1 ммоль/л, ХС ЛВП 1.17±0.26 ммоль/л, ТГ 2.8±1.9 ммоль/л. Курение отмечалось у 16 человек. Группу сравнения составили 15 пациентов с МС и АГ без СО АС (ИАГ 3.4±1.2 эпизода в час). Основная группа, согласно принятой классификации, была разделена на 3 подгруппы в зависимости от степени тяжести СОАС. Одиннадцать пациентов имели СОАС легкой степени (ИАГ 10.2±3.6 эпизодов в час - 1 подгруппа), у 11 человек СОАС был средней степени (ИАГ 24.2±4.5 эпизодов - 2 подгруппа). СОАС тяжелой степени был выявлен у 25 больных (ИАГ 63.1±17.6 эпизодов в час - 3 подгруппа). 15 больных основной группы получали СРАР-терапию в течение 12 недель. Все больные были с артериальной гипертонией I и II ст. и находились на идентичной гипотензивной терапии включающей ингибиторы АПФ, бета-блокаторы (кардиоселективные), антагонисты кальция или их комбинацию. Антигипертензивная терапия не менялась за весь период наблюдения.

Группа сравнения была сопоставима с основной группой по возрасту и росту - 50,3±7,2 года против 52,4±7,6 года и 168,1±9,9см против 172,1±7,2см, соответственно. По весу, ИМТ, объему талии и отношению ОТ/ОБ группы достоверно различались. Все показатели были достоверно выше в основной группе. Вес в контрольной группе составил 92,5±10,0кг против 105,7±16,2кг в основной группе (р<0,001). У пациентов группы сравнения ИМТ равнялся 32,8±3,3 кг/м2, в основной группе ИМТ был равен 35,6±4,5 кг/м2 (р<0,01). Окружность талии в группах равнялся .111,7±11,9см и 118,9±10,4см, соответственно (р<0,05). Отношение окружности талии к окружности бёдер был следующим: 1,00±0,07 в группе сравнения и 1,1 ±0,07 в основной группе (р<0,01), данные представлены в таблице 9.

Таблица 9. Антропометрические данные у пациентов МС и МС в сочетании с СОАС.

Показатель МС МС + СОАС Р

Вес, кг 92,5±10,0 105,7±16,2 <0,001

ИМТ, кг/м2 32,8±3,3 35,6±4,5 <0,01

ОТ, см 111,7±11,9 118,9±10,4 <0,05

ОТ/ОБ 1,00±0,07 1,1±0,07 <0,001

Основная группа и группа сравнения не отличались между собой по уровню общего холестерина, ХС ЛВП, глюкозы натощак. Показатель глюкозы капиллярной крови через 2 часа после нагрузки был достоверно выше у пациентов основной группы по сравнению с пациентами группы сравнения (8,9±2,3 ммоль/л против 7,2±1,7 ммоль/л, соответственно, р<0,005). Уровень триглицеридов был также выше в основной группе (2,98±2,04 ммоль/л против 2,23±1,17 ммоль/л, соответственно, р<0,05) (табл. 10).

Таблица 10. Показатели углеводного и липидного обмена у больных MC с и без СО АС.

Показатель MC MC + СОАС Р

ХС, ммоль/л 6,13±0,92 6,06±1,17 >0.05

ХС ЛВП, ммоль/л 1,28±0,31 1,14±0,24 >0.05

ТГ, ммоль/л 2,23±1,17 2,98±2,04 <0,05

Глюкоза, ммоль/л 5,7±0,8 5,9±0,9 >0.05

Глюкоза 2 часа, ммоль/л 7,2±1,7 8,9±2,3 <0,01

Группа сравнения и 1-ая подгруппа достоверно отличались только по уровню глюкозы в капиллярной крови через 2 часа после нагрузки (7,2±1,7 ммоль/л против 8,5±2,8 ммоль/л, соответственно, р<0,05). Пациенты 2-ой подгруппы достоверно отличались по уровню глюкозы через 2 часа (7,2±1,7 ммоль/л против 9,0±1,8 ммоль/л, соответственно, р<0,05). Пациенты 3-ей подгруппы достоверно отличались по уровню глюкозы через 2 часа после нагрузки (7,2±1,7 ммоль/л против 9,2±2,4 ммоль/л, соответственно, р<0,05), а также по уровням ХС ЛВП (1,28±0,31 ммоль/л против 1,09±0,22 ммоль/л, соответственно, р<0,05), триглицеридов (2,23±1,17 ммоль/л против 3,59±2,48 ммоль/л, соответственно, р<0,05) и глюкозы капиллярной крови натощак (5,7±0,8 ммоль/л против 6,3±0,9 ммоль/л, соответственно, р<0,05) (табл. 11).

Таблица 11. Показатели углеводного и липидного обмена у пациентов с МС в сравнении с пациентами с МС в сочетании с СОАС различной степени тяжести.

Показатель МС 1 подгр. 2 подгр. 3 подгр.

Глюкоза 2 часа, ммоль/л 7,2 8,5 9,0 9,2

ХС, ммоль/л 6,13±0,92 5,69±0,73 6,21± 1,01 6,15±1,38

ТГ, ммоль/л 2,23±1,19 2,16±0,8 2,4±1,29 3,59±2,48*

*- р <0,05 по сравнению с группой контроля

15 пациентов основной группы со средней и тяжелой степенью СОАС эффективно применяли СРАР-терапию в течение 12-ти недель, в результате которой ИАГ достоверно снизился с 51,7±26 до 5,36±2,7 эпизодов в час. После 3-х месяцев лечения СОАС достоверно снизился вес (с 108,5±12,2 кг до 106,5±11,3 кг, р<0,05), ИМТ (с 35,6±3,8 кг/м2 до 34,9±3,4 кг/м2, р<0,05), ОТ (с 120,2±5,7 см до 117,5±5,6 см, р<0,001) и ОТ/ОБ (с 1,12±0,06 до 1,1±0,06, р<0,001) (табл. 12).

Уровень общего ХС снизился, однако данное снижение не было достоверным. Уровень ХС ЛВП повысился с 0,99±0,2 ммоль/л до 1,12±0,1 ммоль/л (р<0,05). Уровень ТГ снизился с 4,18±3,3 ммоль/л до 2,31±1,2 ммоль/л (р<0,05).

Также происходило достоверное снижение уровня глюкозы как натощак (с 5,8±0,8 ммоль/л до 5,3±0,3 ммоль/л, р<0,05), так и после нагрузки (с 8,3±1,8 ммоль/л до 6,5±1,9 ммоль/л, р<0,05).

Таблица 12. Антропометрические данные и показатели липидного обмена у пациентов с MC с СОАС исходно и после 12 недель CPAP-терапии.

Показатель До после Р

ИАГ 51,7±26 5,4±2,7 <0,001

Вес, кг 108,5±12,2 106,5±11,3 <0,05

ИМТ, кг/м2 35,6±3,8 34,9±3,4 <0,05

ОТ, см 120,2±5,7 117,5±5,6 <0,001

ОТ/ОБ 1,12±0,06 1,1±0,06 <0,001

ХС, ммоль/л 5,75±1,2 5,3±0,8 >0.05

При использовании больными СРАР-терапии в течение 3-х месяцев уровни систолического АД достоверно снижались в дневное (со 134,3±2,7 мм рт.ст. до 126,7±3,4 мм рт.ст., р<0,05) и в ночное время (со 125,7±3,6 мм рт.ст., до 119,9±4,3 мм рт.ст., р<0,05), а также в среднем за сутки (со 131,4±2,8 мм рт.ст. до 124,5±3,3 мм рт.ст., р<0,05). Уровень же диастолического АД снижался достоверно в ночное (с 75,7±2,0 мм рт.ст. до 69,0±1,9 мм рт.ст., р<0,01) и в целом за сутки (с 79,6±1,5 мм рт.ст. до 75,3±1,6 мм рт.ст., р<0,05), что может быть обусловлено непосредственным влиянием СРАР-терапии, т.к. сопутствующая антигипертензивная терапия оставалась без изменений. Показатели ДАД в дневные часы существенно не изменились. Достоверно снизились индекс времени ДАД в ночные часы с 35,6±8,2 до 15,4±4,3% (р<0,05) и индекс площади ДАД в ночное время с 2,8±0,9 до 0,8±0,4 мм рт.ст. (р<0,05). Имелась тенденция к снижению индекса площади САД 24 и ДАД 24, а также индекса времени САД ночь и ДАД 24.

Выводы:

1. Модифицированный опросник Страдлинга показал высокую чувствительность и специфичность для диагностики синдрома обструктивного апноэ во время сна различной степени тяжести при его валидации, проведенной по данным полисомнографии.

2. У больных АГ и СОАС, по сравнению с больными без нарушений дыхания во время сна имеется достоверное повышение массы миокарда левого желудочка при расчете ее по формуле Пенн-куб.

3. У больных АГ и нарушениями дыхания во время сна, по сравнению с больными имеющих изолированную АГ выраженность поражения головного мозга, по данным ОЭКТ и почек, по данным микроальбуминурии достоверно не отличались, что может свидетельствовать о ведущей роли АГ в поражении этих органов - мишени.

4. Сочетание СОАС и АГ приводит к более выраженному поражению эндотелиальной функции (снижению поток-зависимой вазодилатации), по сравнению с группой больных АГ без нарушений дыхания во время сна.

5. У больных МС с СОАС отмечаются достоверно более выраженные нарушения в показателях углеводного обмена, липидов крови и суточного профиля АД по сравнению с больными МС без СОАС. Выраженность данных изменений находится в прямой зависимости от степени тяжести апноэ.

6. Эффективная терапия постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях у больных МС с СОАС в течение 12 недель приводит к достоверному улучшению уровня глюкозы как натощак, так и после нагрузки, а так же таких показателей липидного обмена, как ХС ЛВП и ТГ.

7. Использование терапии постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях у больных МС с СОАС в течение 12 недель способствует достоверному снижению уровня САД и ДАД в дневные и ночные часы.

Практические рекомендации:

1. Модифицированный опросник Страдлинга может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике.

2. Разработанная схема поэтапной диагностики и лечения нарушений дыхания во время сна может быть рекомендована для координации действий амбулаторного и стационарного звеньев здравоохранения для своевременной диагностики и квалифицированного лечения пациентов с СОАС и АГ.

3. СРАР-терапия эффективна, как в плане оптимизации лечения АГ, так и для коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у больных с СОАС и МС, и может быть рекомендована в качестве комбинации с медикаментозным лечением.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Чазова И. Е., Литвин А. Ю. Синдром обструктивного апноэ во время сна и артериальная гипертония. Consilium medicum. Приложение по артериальной гипертонии 2001.Том 3.N 1. С.23-28.

2. Чазова И. Е., Литвин А. Ю. Синдром обструктивного апноэ сна и связанные с ним сердечно - сосудистые осложнения. Кардиология, 2002, № 11, с. 86 — 92.

3. Литвин А. Ю., Дмитриев В. В., Галицын П. В., Калинкин А. Л., Ратова Л. Г., Атауллаханова Д. М., Чазова И. Е. Влияние синдрома обструктивного апноэ сна на показатели суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией. Национальный конгресс кардиологов. С. Петербург. Ноябрь 2002 г. С. 124

4. Galitsin P. V., Litvin A.Yu., Galyavi R. A., Dmitriev V. V., Pogorelova O. A., Balakhonova Т. V., Gramovich V. V., Kalinkin A. L., Chazova I. E. Endothelial dysfunction in patients with moderate and severe hypertension and obstructive sleep apnoe syndrome. В кн. Proc. Of 14th European Meeting on Hypertension June 13-17,2004 Paris, France. C. 196.

5. А.Ю. Литвин, A.B. Певзнер, E. П. Мазыгула, Л. Ю. Нестеренко, P. А. Галяви, П. В. Галицин, А. Л. Калинкин, И. Е. Чазова, С. П. Голицын. Остановка сердца у больного с синдромом обструктивного апноэ во время сна. Терапевтический архив, 2004, №6, С. 89-91.

6. Р. А. Галяви, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова. Обструктивное апноэ сна и метаболический синдром. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, №6, ч. I, С. 97- 104.

7. А. В. Певзнер, А. Ю. Литвин, П. В. Галицин, Р. А. Галяви, Е. П. Мазыгула, Л. Ю. Нестеренко, И. Е. Чазова, С. П. Голицын. Брадиаритмии у больных с синдромом обструктивного апноэ сна. Методы коррекции. Материала сессии «Анналы аритмологии», 1-ый Всероссийский съезд аритмологов, 2004. С.87.

8. Е. А. Белявский, А. Ю. Литвин, В. Ю. Мареев, И. Е. Чазова. Расстройства дыхания во сне у больных с сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность, 2004, том 5, № 6 (28), С. 295 - 303.

9. И. Е. Чазова, А. Ю. Литвин. Синдром обструктивного апноэ во время сна и артериальная гипертензия. Системные гипертензии, 2005, №1, С. 3-11.

10. А. Ю. Литвин, П. В. Галицин, Н. В. Агеева, Л. Г. Ратова, И. Е. Чазова. Эффективность и безопасность применения беталока - зок и логимакса у больных мягкой артериальной гипертензией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. Системные гипертензии, 2005, №6.С. 23-31.

11. Galyavi R. A., Litvin A.Yu., Galitsin P. V., Ratova L. G., Chazova I. E. Metabolic syndrome and obstructive sleep apnea. В кн. Proc. Of The 1st International Congress on "Prediabetes" and the Metabolic Syndrome, Berlin, April 13-16,2005. C.201.

12. P.A. Галяви, П. В. Галицин, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова. Особенности углеводного и липидного обменов у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с обструктивным апноэ сна. Тез. Докл. Актуальные проблемы кардиологии. Конкурс молодых ученых. 1-2 июня 2005 г. Москва, Россия. С.46.

13. П. В. Галицин, Р.А. Галяви, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова. Влияние синдрома обструктивного апноэ сна на функцию эндотелия у больных с умеренной и тяжелой артериальной гипертонией. Тез. Докл. Актуальные проблемы кардиологии. Конкурс молодых ученых. 1-2 июня 2005 г. Москва, Россия. С.46.

14. Galyavi R. A., Litvin A.Yu., Galitsin P. V., Chazova I. E. Features of carbohydrate and lipid metabolism disorders in patient with metabolic syndrome in combination with obstructive sleep apnea. В кн. Proc. Of Fifteenth European Meeting on Hypertension. Milan. Italy, 18-22 June, 2005. C. 219.

15. Galitsin P. V., Litvin A.Yu., Chazova I. E. The impact of obstructive sleep apnoe syndrome on endothelial function in patient with Moderate and Severe Hypertension. В кн. Proc. Of European Respiratory Society. Annual Congress, Copenhagen, Denmark, 17-21 September, 2005. С 124.

16. А. Ю. Литвин, И. E. Чазова. Артериальная гипертензия и синдром обструктивного апноэ во время сна. В кн. под ред. Е. И. Чазова 2005 г. «Руководство по артериальной гипертонии» С. 182-201.

17. А. В. Певзнер, А. Ю. Литвин, П. В. Галицин, Р.А. Галяви, Е. П. Мазыгула, Л. Ю. Нестеренко, И. Е. Чазова, С. П. Голицын. Использование СРАР-терапии у больных с синдромом обструктивного апноэ и брадиаритмиями во время сна. Тез. Докл. 1-ый Конгресс аритмологов СНГ. Москва. 16-18 июня 2005 г. С. 37.

18. Galitsin P. V., Litvin A.Yu., Galyavi R. A., Chazova I. E. The impact of obstructive sleep apnoe syndrome on endothelial function in patient with moderate and severe hypertension. В кн. Proc. Of the First Congress of the World Association of Sleep Medicine (WASM). Berlin, Germany, 15-18 October, 2005. C. 142.

19. Galyavi R. A., Litvin A.Yu., Galitsin P. V., Chazova I. E. Carbohydrate and lipid metabolism disorders in patient with metabolic syndrome and obstructive sleep apnea. В кн. Proc. Of the First Congress of the World Association of sleep Medicine (WASM). Berlin, Germany, 15-18 October, 2005. C.136.

20. E. А. Белявский, P. А. Галяви, Д. H. Филатов, П. В. Галицин, Г. Н. Арболишвили, А. В. Сычев, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев. Первые результаты исследования «ХРАП» - хроническая сердечная недостаточность и апноэ сна. Научные труды VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2005 - С. 76.

21. Р.А. Галяви, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова. Влияние СРАР-терапии

на углеводный и липидный обмены при синдроме Z. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005, №6, ч. I, с 67 - 75.

22. Е. А. Белявский, Р. А. Галяви, Д. Н. Филатов, П. В. Галицин, Г. Н. Арболишвили, А. В. Сычев, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев. Первые результаты исследования «ХРАП» - хроническая сердечная недостаточность и апноэ сна. Тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2005», - Москва, 2005. - С. 48.

23. Р. А. Галяви, А. Ю. Литвин, П. В. Галицин, И. П. Колос, В. П. Масенко, И. Е. Чазова. Влияние 3-х дневной терапии постоянным положительным давлением на углеводный, липидный обмены и уровень АД у больных с артериальной гипертонией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ сна. Тез. Докл. «Актуальные вопросы пульмонологии -2006». 22 марта, 2006г. Москва. С. 19.

24. Р. А. Галяви, А. Ю. Литвин, П. В. Галицин, И. П. Колос, И. Е. Чазова. Влияние 3-х месячной терапии постоянным положительным давлением на углеводный, липидный обмены и уровень АД у больных с артериальной гипертонией, ожирением и синдромом обструктивного апноэ сна. Тез. Докл. Симпозиум по Артериальной гипертонии. «Артериальная гипертония 2006». Москва, 1-2 марта. 2006 г. С. 12.

25. Galyavi R. A., Litvin A.Yu., Galitsin P. V., Kolos I. P., Chazova I. E. Dynamics of metabolic parameters after 3 days CPAP-therapy in patient with OSAS. В кн. Proc. of ERS 16th. Annual Congress, September 2-6, 2006-Munich, Germany. European Respiratory Journal. Volume 28. Supplement 50. P.2518.

26. Galitsin P. V., Litvin A.Yu., Galyavi R. A., Kolos I. P., Pogorelova O. A., Balakhonova Т. V., Chazova I. E. Influence of continuous positive airway pressure therapy on endothelial function and blood pressure in patients with arterial hypertension and obstructive sleep apnoea syndrome. В кн. Proc. of

ERS 16th. Annual Congress, September 2-6, 2006-Munich, Germany. European Respiratory Journal. Volume 28. Supplement 50. P.2573.

27. А. Ю. Литвин, И. E. Чазова. Синдром обструктивного апноэ во время сна и связанные с ним сердечно-сосудистые осложнения. Российский кардиологический журнал № 1- 2006 г., 75-87.

28. Е. А. Белявский, Р. А. Галяви, Д. Н. Филатов, П. В. Галицин, Г. Н. Арболишвили, А. В. Сычев, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев, Сердечная недостаточность и апноэ сна. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к новым технологиям», Москва, 2006. - С. 45.

29. А. 10. Литвин, А. В. Певзнер, П. В. Галицин, Р.А. Галяви, Е. П. Мазыгула, Л. Ю. Нестеренко, И. Е. Чазова, С. П. Голицын. Новые подходы в лечении брадиаритмий у больных с синдромом обструктивного апноэ сна. Терапевтический архив, №8,2006, с. 41-47.

30. А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова. Синдром обструктивного апноэ во время сна и артериальная гипертензия. Consilium medicum/ Приложение. Системные гипертензии. 2006. № 1. С. 12-18.

31. Litvin A.Yu., Pevsner А. V., Galitsin P. V., Galyavi R. A., Mazigula E. P., Nesterenko L. Yu., Chazova I. E., Golitsyn S. P. Efficacy of continuous positive airway pressure in treatment of patients with bradyarrhythmias associated with obstructive sleep apnoe syndrome. ERS Annual Congress 03 - 07 October, 2006. Munich, Germany. P.432.

32. П. В. Галицин, А. Ю. Литвин, И. П. Колос, И. Е. Чазова. Дисфункция эндотелия у больных с умеренной и тяжелой АГ в сочетании с обструктивным апноэ сна после 12 недель использования СРАР терапии. Материалы 5-й Всероссийской конференции «Актуальные проблемы сомнологии», 23-24 ноября 2006 г. Москва. С.11.

33. Galyavi R. A., Litvin A.Yu., Galitsin P. V., Kolos I. P., Chazova I. E. Impact of continuous positive pressure therapy on 24-hour blood pressure profile. В

кн. Proc. Of Sixteenth European Meeting on Hypertension EHS, Madrid июнь 1215,2006. P. 311.

34. А. Ю. Литвин, А. В. Аксенова, И. П. Колос, И. Е. Чазова. Эффективность фиксированной комбинации периндоприла и индапамида у больных артериальной гипертензией в сочетании с синдромом обструктивного апноэ сна в госпитальных условиях. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, № 8, с 17-22.

35. Galitsin P. V., Litvin A.Yu., Kolos I. P., Pogorelova 0. A., Balakhonova T. V., Chazova I. E. Endothelial function in patients with moderate/severe hypertension and obstructive sleep apnoe syndrome after 12 weeks continuous positive airway pressure therapy. В кн. Proc. Of 17th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) Milan, Italy, on June 15-19, 2007. P. 321.

36. Aksenova A. V., Litvin A.Yu., Kolos I. P., Chazova I. E. Fixed-dose perindopril and indapamide combination: in-hospital effectiveness in arterial hypertension patients with obstructive sleep apnoea syndrome. В кн. Proc. Of 17th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) Milan, Italy, on June 15-19,2007. P. 1154

37. Aksenova A. V., Litvin A.Yu., Kolos I. P., Chazova I. E. Efficacy and safety of fixed-dose perindopril and indapamide combination in patients with arterial hypertension, obstructive sleep apnoea syndrome and obesity. В кн. Proc. Of ESC Congress 2007, 01-05 September 2007, Vienna, Austria. P.435.

38. А. Ю. Литвин, И. E. Чазова, Р. А. Галяви. Обструктивное апноэ сна и метаболический синдром. Газета «Доктор.ру» Июль 2007., с. 3-5.

39. Н. В. Курлыкина, А. В. Певзнер, А. Ю. Литвин, С. Ф. Соколов, П. В. Галицин, P.A. Галяви, Е. П. Мазыгула, Л. Ю. Нестеренко, И. Е. Чазова, С. П. Голицын. Эффективность CPAP - терапии у больных с длительными ночными асистолиями, сопряженными с синдромом обструктивного апноэ сна. Материалы конгресса Российский Национальный конгресс кардиологов

стран СНГ. 9-11 октября 2007г. Москва. С. 172.

40. Е. Л. Вишневский, А. Ю. Литвин. Ноктурия и синдром обструктивного апноэ во время сна. В книге «Обструктивная ноктурия» под редакцией: Е.Л.Вишневский, О. Б.Лоран, Д.Ю. Пушкарь, С.Б. Петров. Москва «АНМИ» 2007. С 67-77.

41. Е. А. Белявский, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев. Расстройства дыхания во время сна у больных с хронической сердечной недостаточностью: предварительные результаты исследования "ХРАП" -Хроническая сердечная недостаточность и Апноэ сна. Тез. Докл. II Национальный конгресс терапевтов "Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации", г. Москва, 7-9 ноября 2007 года. С.23.

42. Е. А. Белявский, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев. Расстройства дыхания во время сна у больных с хронической сердечной недостаточностью: результаты исследования "ХРАП" - хроническая сердечная недостаточность и апноэ сна. Тез. Докл. XIV ежегодная научно-практическая конференция с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии", г. Тюмень, 22 - 23 ноября 2007 г. С.31.

43. Е. А. Белявский, А. В. Аксенова, М. Н. Болотова, П. В. Галицин, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев. Распространенность апноэ сна у больных с ХСН и эффективность СРАР-терапии в дополнение к стандартной медикаментозной терапии у таких больных. Тез. Докл. II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности "Сердечная недостаточность 2007", г. Москва, 5-7 декабря 2007 г С. 25.

44. Е. А. Белявский, А. В. Аксенова, М. Н. Болотова, П. В. Галицин, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова, В. Ю. Мареев. Сравнение индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) у больных с ХСН и апноэ сна до и после компенсации. Тез. Докл. II конгресс (VIII конференция) Общероссийской общественной организации общества специалистов по сердечной недостаточности

"Сердечная недостаточность 2007", г, Москва, 5-7 декабря 2007 г. С.26.

45. П. В. Галицин, А. Ю. Литвин, И. Е. Чазова. Синдром обструктивного апноэ сна и дисфункция эндотелия. Кардиологический вестник, 2007, Том II(XIV), № 2. С. 71-76.

46. Н. В. Курлыкина, А. В. Певзнер, А. Ю. Литвин, С. Ф. Соколов, П.

B. Галицин, P.A. Галяви, Е. П. Мазыгула, Л. Ю. Нестеренко, С. П. Голицын, И. Е. Чазова. Эффективность СРАР-терапии у пациентов с ночными асистолиями, сопряженными с синдромом обструктивного апноэ сна. Материалы конгресса Кардиостим -2008. 14-16 февраля 2008г.С.-Петербург.

C. 182.

47. Н. В. Курлыкина, А. В. Певзнер, С. Ф. Соколов, А. Ю. Литвин, Г1. В. Галицин, Е. П. Мазыгула, И. Е. Чазова. Распространенность синдрома обструктивного апноэ сна у пациентов с ночными нарушениями проводимости сердца. Материалы конгресса. 9-й конгресс Российского Общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии 14-15 мая 2008г. С.122.

48. Н. В. Курлыкина, А. В. Певзнер, С. Ф. Соколов, А. Ю. Литвин, П. В. Галицин, И. Е. Чазова. Взаимосвязь синдрома обструктивного апноэ сна с длительными ночными асистолиями. Материалы конференции. Всероссийская научно-практическая конференция "Прогресс кардиологии и снижение сердечно-сосудистой смертности в России." 3-4 июня 2008 г. С.15.

49. Bolotova М. N., Galitsin P. V., Kolos I. P., Aksenova А. V., Litvin A.Yu., Chazova I. E. Ambulatory blood pressure monitoring in patients with arterial hypertension and moderate-to-severe obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS). В кн. Proc. Of 18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (ESH) Berlin, Germany, on June 15-19,2008. P. PS35

50. Galitsin P. V., Litvin A.Yu., Balakhonova Т. V., Kolos I. P., Pogorelova O. A., Chazova I. E. The impact continuous positive air way pressure therapy after 3 months on endothelial function in patients with moderate/severe

hypertension and obstructive sleep apnoe syndrome. В кн. Proc. Of 18th Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (ESH). Berlin, Germany, on June 15-19,2008. P. PS14.

51. Bolotova M. N.. Galitsin P. V., Kolos I. P., Aksenova A. V., Litvin A.Yu., Chazova I. E. Obstructive sleep apnoea is not associated with an increased prevalence of cardiovascular morbidity and mortality in patients with arterial hypertension. В кн. Proc. Of ERS Annual Congress 2008, 04 - 08 October, Berlin, Germany. P.881.

52. П. В. Галицин, А. В. Аксенова, M. H. Болотова, З.Н. Сукмарова, А. Ю. Литвин, И. E. Чазова. Клинический случай: применение постоянного положительного давления в дыхательных путях при синдроме обструктивного апноэ сна. Системные Гипертензии, 2008. № З.С. 59-63.

53. Н. В. Курлыкина, А. В. Певзнер, С. Ф. Соколов, А. Ю. Литвин, С. П. Голицын. Встречаемость нарушений дыхания во время сна у пациентов с ночными паузами в работе сердца. Сборник материалов. III Национальный конгресс терапевтов. 5-7 ноября 2008. С. 137.

Список сокращений.

АГ — артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

А Дер. — среднее артериальное давление

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДИ — доверительный интервал

ИАГ — индекс апноэ-гипопноэ

ИНД — индекс нарушений дыхания

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИР — инсулинорезистентность

ЛВП — липопротеиды высокой плотности

ЛЖ — левый желудочек сердца

ЛНП — липопротеиды низкой плотности

ПНП — предсердный натрийуретический пептид ППТ — полная поверхность тела

ПСГ - полисомнография

ПТТП ■— пероральный тест толерантности к глюкозе

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД — систолическое артериальное давление

СНС — степень ночного снижения АД

СОАС — синдром обструктивного апноэ во время сна

СТГ — соматотропный гормон

ТГ — триглицериды

ЦНС — центральная нервная система

Хс-ЛВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

Хс-ЛНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка

МС — метаболический синдром

НДС — нарушения дыхания во время сна

НМК— нарушение мозгового кровообращения

ОБ — длина окружности бедер

ОДИ — общий десатурационный

индекс

ОТ — длина окружности талии

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЗВ Д — поток-зависимая вазодилатация

ХОБЛ — хронические обструктивные заболевания легких

ЭД — эндотелиальная дисфункция

CPAP (continuous positive airways pressure) — постоянное положительное давление воздуха в дыхательных путях.

ECD - димер этилцистеината

НМРАО -гексаметилпропиленамин-оксим

Sp02 — десатурация крови, снижение содержания в ней кислорода

Заказ №719. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность темы

Интенсивное изучение синдрома апноэ-гипопноэ во время сна (СОАС) было начато в конце прошлого столетия. Внимание исследователей привлекли, прежде всего, тесная связь между СОАС и заболеваниями сердечно — сосудистой системы, в первую очередь — с артериальной гипертензией. Природа этой связи не установлена окончательно до настоящего времени. В конце прошлого столетия было выяснено, что у больных с СОАС заметно чаще, чем в общей популяции, наблюдаются опасные для жизни заболевания: инфаркт миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения (НМК) и внезапная смерть во сне (особенно у больных с синдромом Пиквика) [27, 37, 89, 162, 163, 134, 103, 234]. Были проведены широкомасштабные эпидемиологические исследования, показавшие, что распространенность СОАС среди населения весьма высока [146; 279]. Было установлено, что частота СОАС колеблется в зависимости от возраста и ряда других факторов. Число исследований значительно возросло после выхода в свет в 1994 г очета конгрессу США Е.А. Phillipson «Проснись, Америка» [202.], автор которой впервые обратил внимание конгресса США на широкое распространение СОАС и его тяжелые, порой смертельные осложнения. На основании приведенных в книге данных конгресс принял решение о выделении крупных инвестиций, направленных на углубленное изучение всех аспектов проблемы СОАС.

Результатом сходных объединенных усилий Европейского научного сообщества, относившихся к медицине сна, стало предложение о проведении Акции по проблеме СОАС по исследовательской программе, разработанной в рамках кооперации научных и технических исследований Евросоюза (EU Cooperation in Scientific and Technological research — COST). Наиболее важной чертой этой программы стал принцип «снизу вверх», отражающий проблемы, выдвигаемые непосредственно научным сообществом, помогающий создавать и укреплять научные взаимосвязи и способствующий распространению полученной информации через Интернет. В марте 2005 г. была одобрена Акция В26 по изучению СОАС, проведение которой было начато 31 мая 2005 г. (Obstructive sleep арпоеа syndrome. Action В26 website: www.costB26.net). Число 26 в названии акции обозначает число европейских стран-участниц исследования к началу 2005 г.

Первой задачей, разработанной совместно с Европейским обществом дыхания, был обзор текущего состояния проблемы, направленный на выявление стратегически важных для Европы аспектов исследования СОАС. Были установлены или запланированы дополнительные связи с другими научными обществами, разрабатывающими проблемы сна, сердечно-сосудистых заболеваний или АГ, для подготовки дискуссии по проблемам СОАС и выработки эффективной профилактики и лечения СОАС и его осложнений.

Программа COST В26 Action должна способствовать интеграции проводимых в Европе исследований СОАС для лучшего понимания; 1) генетических и клеточных биологических механизмов, посредством которых интермитти-рующая гипоксия становится фактором, определяющим развитие патологии сердечно-сосудистой системы; 2) механизмов, ответственных за высокую вариабельность степени сонливости в дневное время при СОАС. Кроме того, программа COST В26 Action направлена на решение генетических и эпидемиологических вопросов в европейской популяции как полезная ступень в выявлении больных с особенно высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и в дальнейшем совершенствовании СРАР-терапии (от англ. continuous positive airways pressure — постоянное положительное давление воздуха в верхних дыхательных путях) для лечения СОАС и других нарушений дыхания во время сна (НДС).

Данные ряда исследований показали, что частота СОАС у мужчин зависит от возраста и колеблется от 0,4% в младших возрастных группах до 9,1% в старших группах; у женщин эти показатели составляют 0,4% и 4,4% соответственно. Обнаружено, что если частота СОАС в общей популяции варьирует в пределах 0,3—1,1 %, то среди мужчин старше 60 лет она достигает 15—73%; у женщин этот показатель значительно ниже. [152; 281].

По обобщенным данным ряда авторов, частота СОАС среди населения колеблется от 2 до 10%, увеличиваясь с возрастом. Она выше у мужчин, а у больных с АГ составляет 26—40% (0—12% в контрольной группе). Установлено, что так называемая естественная внезапная смерть пожилых людей во сне нередко обусловлена проявлениями СОАС.

Параллельно проводились исследования, направленные на выяснение патогенетических механизмов СОАС и методов его лечения. Была изучена роль анатомических факторов, в частности особенностей строения и заболеваний носоглотки, а также биохимических факторов, в особенности роль катехоламинов. Однако если анатомические факторы, предрасполагающие к развитию СОАС, изучены достаточно хорошо, то в отношении биохимических особенностей существуют значительные разногласия, требующие дальнейшего проведения углубленных исследований.

Согласно недавно дополненной Международной классификации НДС, опубликованной Американской академией медицины сна, диагноз СОАС может быть поставлен, если индекс нарушений дыхания (ИНД) > 15, независимо от того, наблюдаются ли у больного клинические проявления, или ИНД > 5 в сочетании со следующими клиническими проявлениями: 1) приступообразный сон; выраженная сонливость в дневное время; неосвежающий сон; разбитость или бессонница; 2) внезапные пробуждения ночью с ощущением толчка; 3) громкий храп, нередко в сочетании с периодическими остановками дыхания, что отмечается родственниками пациента (American Academy of Sleep Medicine) [24]. Определение и классификация различных видов нарушений дыхания, связанных со сном, были уточнены в последниедесятилетия. Выделены, в частности, апноэ, как центрального, так и обструктивного генеза, гипопноэ и пробуждения, вызванные дыхательными усилиями и некоторые другие [123].

Золотой стандарт диагностики СОАС и родственных НДС — полисомнография (ПСГ) в течение всей ночи [255]. Однако, существует большое количество сложностей, прежде всего, связанных с трудоемкостью и дороговизной ПСГ. В связи с этим, повышенное внимание уделяется разработке более простых методов диагностики для клинической практики. Это определяет целесообразность и актуальность разработки простых подходов к диагностике СОАС, в том числе основанных на опросниках.

Вопрос об оптимальном способе лечения больных с СОАС в течение многих лет не находил приемлемого ответа. Так, предлагались хирургические методы, в том числе коррекция анатомических дефектов носоглотки и трахеостомия, различные механические приспособления, препятствующие западанию языка. В связи с тем, что приступы апноэ-гипопноэ у большинства больных с СОАС возникают почти исключительно в случаях, когда они спят, лежа на спине, в качестве одного из методов лечения пытались использовать подкладывание под спину больного теннисного мяча, что приводило к повороту заснувшего больного на бок. Однако не все больные находили приемлемой эту процедуру. Целесообразность использования всех этих методов пока не доказана, поскольку рандомизированные клинические испытания их лечебной и профилактической эффективности отсутствуют.

Наиболее эффективный способ лечения больных с СОАС — создание постоянного положительного давления воздуха в дыхательных путях CP АР — терапия , получившая свое название от английской аббревиатуры — Continuous Positive Airways Pressure. Способ был предложен в 1981 г. Sullivan С.Е. и соавт. [248]. Техника CP АР с годами значительно улучшилась, но применимость метода для лечения больных без чрезмерной дневной сонливости остается проблемой.

Причинная связь между преходящей гипоксией во время сна, системной гипертензией и гипертрофией миокарда была убедительно доказана в длительных исследованиях модели СОАС на собаках и на крысах. Данные, полученные у больных и в популяционных выборках, ясно свидетельствуют о роли СОАС в патогенезе артериальной гипертензии (АГ). Однако многие механизмы развития АГ у больных с СОАС и особенности поражения органов — мишеней у данной категории больных изучены недостаточно.

Ведущая роль гипоксии в формировании АГ подтверждается в многочисленных исследованиях, посвященных изучению СОАС. По данным B.C. За-дионченко и соавт. [7], АГ обнаруживается у 40—90% больных с СОАС. В основе развития АГ лежат следующие патофизиологические механизмы: развитие гипоксии, резкие колебания внутригрудного давления, возникающие во время эпизодов апноэ, которые приводят к значительной активации симпатии-ческой нервной системы; активация РААС; локальный ацидоз сосудистой стенки с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД).

В длительных динамических популяционных исследованиях было установлено, что НДС увеличивают риск повышения АД в процессе наблюдения. Проспективные рандомизированные исследования показали, что эффективное лечение СОАС ведет к снижению АД, особенно у лиц, страдающих АГ. Хотя роль СОАС в повышении АД можно считать доказанной, наличие независимого действия на регуляцию АД у человека преходящей гипоксии нуждается в подтверждении. Последние исследования показали снижение АД после эффективной СРАР-терапии, но не после ее имитации посредством ночной ингаляции кислорода в течение двух недель.

Основная клиническая проблема у больных с СОАС — системная АГ, особенно в связи с тем, что она часто остается нераспознанной. В одной из работ частота АГ у больных с впервые диагностированным СОАС составляла 67%, о чем до проведения исследования, направленного на выявление НДС, не было известно. Самым ранним проявлением АГ, связанным с СОАС, является изолированное повышение диастолического давления, тогда как встречаемость изолированной систолической гипертензии у больных с СОАС выявлялась значительно реже.

В то время как взаимосвязь СОАС и АГ в настоящее время очевидна, независимая роль СОАС в развитии поражения органов-мишеней при АГ изучена недостаточно. Прежде всего, речь идет о негативном влиянии СОАС на гипертрофию миокарда ЛЖ, перфузию головного мозга, поражение почек и эндотелиальную дисфункцию. Поражение органов-мишеней при АГ играет важную роль в определении тактики ведения, так как определение изменения органов-мишеней на доклиническом этапе (до развития ассоциированных клинических состояний) позволяет эффективно предотвращать развитие таких сердечно-сосудистых осложнений как инсульт, ИБС и поражение почек.

Хорошо известно, что СОАС в значительной степени утяжеляет течение АГ, часто при этом АГ устойчива к антигипертензивной терапии или лечение малоэффективно. Напротив, присоединение патогенетического лечения СОАС (CPАР-терапии) часто приводит к потере резистентности АГ, позволяя добиться целевых цифр АД значительно меньшими усилиями.

Имеет ли СОАС самостоятельное значение в поражении органов-мишеней или вклад нарушений дыхания во время сна в развитие осложнений при АГ незначителен? Существуют ли особенности клинического течения, липидного и углеводного обмена при сочетании АГ с СОАС? Если СОАС вносит значимый вклад в течение АГ, существуют ли простые и доступные скрипинговые алгоритмы выявления нарушений дыхания во время сна и какова их значимость? Несмотря на огромное количество исследований в области распространенности СОАС, его патогенеза, эпидемиологии и других аспектов, в особенности соотношения СОАС с АГ, многие клинические и теоретические вопросы до настоящего времени не нашли однозначного решения. Именно это, наряду с широкой распространенностью СОАС и его тяжелыми осложнениями, нередко ведущими к инвалидизации, а иногда — и к смерти больных, определяет актуальность настоящей работы.

Цель работы

Определить тактику диагностики синдрома обструктивного апноэ во время сна, а также изучить состояние органов - мишеней и разработать подходы к оптимизации лечения больных артериальной гипертонией с нарушениями дыхания во время сна

Задачи исследования

1. Изучить чувствительность и специфичность модифицированного опросника для диагностики СОАС по результатам сопоставления с данными полисомнографического исследования.

2. Оценить структурно-функциональные особенности сердца у больных с АГ и обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

3. Изучить состояние мозгового кровотока и перфузии головного мозга у больных АГ и СОАС.

4. Провести анализ выраженности поражения почек по данным микроальбуминурии (МАУ) у больных АГ в сочетании с нарушениями дыхания во время сна.

5. Изучить функциональное состояние эндотелия у больных умеренной и тяжелой артериальной гипертонией в сочетании и без СОАС по сравнению с группой контроля.

6. Проанализировать состояние липидного и углеводного обмена у больных АГ и МС в сочетании и без СОАС.

7. Изучить динамику углеводного и липидного обмена на фоне неизменной антигипертензивной терапии в сочетании с CPАР-терапией в течение 12 недель, у больных АГ, МС и обструктивными нарушениями дыхания во время сна.

8. Оценить динамику суточного профиля АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) после 12 недель CPАР-терапии на фоне неизменной антигипертензивной терапии у больных АГ, МС и СОАС.

Научная новизна

В работе, впервые определена значимость клинических проявлений, описываемых больными по данным анкетирования, и эти проявления сопоставлены с истинными результатами, полученными после проведения полисомнографии. На основании чего можно с высокой степенью достоверности прогнозировать наличие или отсутствие СОАС у больного до проведения дорогостоящего обследования.

Установлены осбенности ремоделирования миокарда левого желудочка сердца, как органа - мишени, у больных АГ, в сочетании с СОАС тяжелой степени и без него, не зависимо от других факторов риска.

Показана ведущая роль АГ в поражении, таких органов - мишеней, как головной мозг и почки, вне зависимости от наличия или отсутствия СОАС.

Выявлена ведущая роль гипоксии у больных АГ и СОАС в формировании эндотелиальной дисфункции по сравнению с больными АГ без СОАС и группой контроля - здоровыми добровольцами.

Проведена сравнительная оценка показателей углеводного и липидного обмена у больных МС и АГ, как в сочетании с СОАС, так и без нарушений дыхания во время сна обструктивного характера. Выявлена зависимость, показателей углеводного и липидного обмена от выраженности и тяжести нарушений дыхания во время сна. Выявлено достоверное положительное влияние применения в течение 12 недель СРЛР-терапии на показатели углеводного и липидного обмена, у больных АГ, МС в сочетании с СОАС, не получавших гипогликемическую и гиполипидемическую терапию. Показана положительная роль СРАР терапии, применявшейся в течение 12 недель, на показатели суточного профиля АД у данной категории больных.

Практическая значимость.

В ходе работы было показано, что модифицированный опросник Страдлинга может с высокой точностью применяться в качестве скрининга при подозрении на СОАС.

Разработана схема поэтапной диагностики и лечения нарушений дыхания во время сна, которая может применяться для координации действий амбулаторного и стационарного звеньев здравоохранения для своевременной диагностики и квалифицированного лечения пациентов с СОАС и АГ.

Исследование функции эндотелия может применяться в качестве предиктора поражения органов-мишеней у больных с СОАС и АГ.

СРАР-терапия эффективна, как в плане оптимизации лечения АГ, так и для коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у больных с СОАС, и может быть рекомендована, в качестве комбинации с лекарственной терапией.

Выводы:

1. Модифицированный опросник Страдлинга показал высокую чувствительность и специфичность для диагностики синдрома обструктивного апноэ во время сна различной степени тяжести при его валидации, проведенной по данным полисомнографии.

2. У больных АГ и СОАС, по сравнению с больными без нарушений дыхания во время сна имеется достоверное повышение массы миокарда левого желудочка при расчете ее по формуле Пен-куб.

3. У больных АГ и нарушениями дыхания во время сна, по сравнению с больными имеющих изолированную АГ выраженность поражения головного мозга, по данным ОЭКТ и почек, по данным микроальбуминурии достоверно не отличались, что может свидетельствовать о ведущей роли АГ в поражении этих органов - мишени.

4. Сочетание СОАС и АГ приводит к более выраженному поражению эндотелиальной функции (снижению потокзависимой вазодилатации), по сравнению с группой больных АГ без нарушений дыхания во время сна.

5. У больных МС с СОАС отмечаются достоверно более выраженные нарушения в показателях углеводного обмена, липидов крови и суточного профиля АД по сравнению с больными МС без СОАС. Выраженность данных изменений находится в прямой зависимости от степени тяжести апноэ.

6. Эффективная терапия постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях у больных МС с СОАС в течение 12 недель приводит к достоверному улучшению уровня глюкозы как натощак, так и после нагрузки, а так же таких показателей липидного обмена, как ХС ЛВП и ТГ.

7. Использование терапии постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях у больных МС с СОАС в течение 12 недель способствует достоверному снижению уровня САД и ДАД в дневные и ночные часы.

Практические рекомедации:

1. Модифицированный опросник Страдлинга может быть рекомендован для широкого применения в клинической практике.

2. Разработанная схема поэтапной диагностики и лечения нарушений дыхания во время сна может быть рекомендована для координации действий амбулаторного и стационарного звеньев здравоохранения для своевременной диагностики и квалифицированного лечения пациентов с СОАС и АГ.

3. CPАР-терапия эффективна, как в плане оптимизации лечения АГ, так и для коррекции нарушений углеводного и липидного обмена у больных с СОАС и МС, и может быть рекомендована в качестве комбинации с медикаментозным лечением.