Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности действия некоорых нейролептиков на структуры головного мозга предварительно алкоголизированных животных

ТБИЛИССКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

КЛДИАШВИЛИ МАРТА МИХАЙЛОВНА УДК: 016. 82-091. 81:615-214. 24016. 89 00а 441.13

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ НЕКОТОРЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ НА СТРУКТУРЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРЕДВАРИТЕЛЬНО АЛКОГОЛИЗИРОВАННЫХ ЖИВОТНЫХ 14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических науп

Тбилиси - 1980

Работа выполнена в отделе патоморфологии НИИ психиатрии им. Ы. М. Асатиани 113 ГССР

НАУЧНМЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук Ш. А. Гамкрелидзе доктор медицинских наук Зиг. А. Зурабаввили

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: академик АН ГССР. заслуженный деятель науки. доктор медицинских каук, профессор

Б. Р. НАНЕЙШИШ

ОМЩИААНЫЕ ОШЮНЕКШ: член-корреспондент АН ГССР. заслуженный деятель науки, доктор биологических наук, профессор Г Д. ТУМАНИШВИЛИ заслуженный деятель науки, доктор медицинских наук, профессор А. И. СИХАРУЛИДЗЕ

ведущее учереядение: нии клинической и экспериментальной неврологии им. П. Ы. Сараджмввшм КЗ ГОСР

Защита состоится "В 1990 г. в на заседа-

нии специализированного совета К. 07а 01.04 по заците диссергации на соискание ученой степени кандидата биологических наук в Тби лмсскоы ордена Трудового Красного Знамени государственном меди кикжоы институте (360077, Тбилиси, проспект Важа Пшавела, 33). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Авуорефорат разослан "3/" ОКууС, &с%о9г 1990 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ

сшищизшчшнного совета,

ПРОФЕССОР Лиги,.^

ц. в. гачечидадзе

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Широкое использование в течение последних лет в клинической практике все возрасташэго количества психотропных препаратов и их ведущее значение в комплексном лечении многих заболеваний привлекло внимание целого ряда исследователей к выяснению механизма их центрального действия (Зураб&ш-вили А. Д., Нанейшвили Б. Р. ,1956; Зурябашвияи А. Д., 1958;' Гэчкре-лидэе Ш. А., 1958; Нанейшвили В. Р., Гамкрелидэе Ш. А., 1974; Немцов А. Е, 1975; Суслова Л. Н.. Добротин Е Е. ,1978; Иванов Е.А., 1979; Паэиалу Э.И. с соавт., 1979; Лаврецкая Э.Ф., 1985; Глебов В.С., Попова Э.Н., 1986; Miller Р., Seeman Р.. 1978; Henn F. А., 1978; Carrol A.D. et al., 1984; Nurowska К. et al.. 1987 И Др.).

Морфо-функциональное изучение нейронов головного мозга при действии нейролептиков на.фоне алкогольной интоксикации является важной задачей, решение которой во многом может способствовать выявлении тонких механизмов работы ЩЮ. Показание к применению фармакологических препаратов (Кампов-Полевой A.R, 1982; Тресков а Г. , 1982; Арушанян 3. Е , 1985; Вальдман А. Е с соавт., 1988 и др.) должно предполагать не только определение индивидуальной к ним чувствительности, но также и моделирование их действия. Пй-рокое использование нейролептиков не только в психиатрии и наркологии, но и в других областях медицина, делает особенно актуальным вопрос изучения морфо-функционального состояния нейронов ЩЮ и соответственно облегчает дифференцированный подход к фармакотерапии заболеваний. Б этом плане заслуживают интерес работы. связанные с изучением действия нейролептиков, в частности галоперидода (производное бутирофонона) и этаперазина (производное фенитиааина), широко применяемых в различных областях меди-

_ 4 - • •

цины, особенно в психиатрии и наркологии (Кузнецова Н.И. с со-евт. 1080; Костандсв Э. А. с соавг., 1981; Быренков Kl Е. с соавт., 1Э81; ГЬпова Э. Н., 1931; ГЪпова Э. Е с соавт., 1984; Bur-11 ng Т. A. et al., 1682; Altura В. М. ©t al., 1983 и др.).

Многие работы касается исследования действия названных препаратов на структуры мозга (Стрсльчук И.Е , 1971; Саркисов С. А., Кривицкая Г. tt, 1972; Кампов-Пэлевой A. R , 1978; Сытинский И. А., 1979; Анохина Ii П. и соавт. ■, 1982; Буров НЕ , Ведерникова R Е , 1985; Kirchmayer S., Bogodal I., 1980; Lee К.. Dunwlddle Т. et al., 1981; Ishil Tonojukl, 1983 и др.). Как показали И.ЕСтрельчук (1673) и Е Е Альтшулер (19781 применение этаперазина актуально не только пои алкогольных психозах, но и для предотвращения влечения к алкоголю. Обладая широким диапазоном психотропного действия (Лакусть Е Е, 1987 и др.), он менее токсичен, чем препараты его групш, что позволяет применять его у подростков * (Nurowska К. ot al.. 1987 и др.).

Галоперидол (производное бутирофенона) показав для купирования абстиненции и алкогольного делирия (ЕЕЛакуста, 1987).'

В то же время, при .лечении психических расстройств необходимо учитывать их сочетание с алкоголизмом, так как установлено, что многие лекарственные средства вызывают изменения метаболизма этанола, который в свою очередь, угнетая активность ферментных систем печени, влияет на процессы распада препаратов и выведении и* метаболитов из организма.

Определенный интерес представляет изучение ' структурных и эбменшх изменений, развивающихся в отделах ЦНС при действии вы-якунаеанных нейролептиков на фоне острой алкогольной интоксикации- (Х>& препарата, на основании исследований М. Н. Koch (1074),

- б -

имеют общность структурных признаков, заключающуюся в их конфор-мационной идентичности, что выражается в: присутствии акцептора водородной связи, наличии плоского фрагмента, жестко связанного с остальной частью молекулы и определенным образом ориентированного в пространстве, расположением донора водородной связи на определенном расстоянии от акцептора. Все это создает трехплос-костную структуру, характерную для данных препаратов. 'Одновременно автор отмечает, что сушэствует сходство и в боковой цепи молекул у обоих препаратов. Сказанное находит отражение в работах A. S. Horn. S.H. Snyder (1971), L.Kler (1973).

Однако,, несмотря на довольно ооновательное представление об особенностях действия этаперазина и галоперидола, до сих пор механизм их действия на отделы ДНО и, особенно; на фоне предварительной алкоголизации, продолжает оставаться окончательно не выясненным.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изучение динамики структурных и обменных изменений развивающихся, в наиболее резистентном к этиловому спирту отделе центральной нервной системы, при последующем введении этагерази-на и галоперидола.

Были поставлены следующие задачи:

1. Выявить наиболее резистентную к зтилосому. спирту структуру центральной нервной системы.

2. Изучить динамику морфо-функциональных изменений резистентного к этанолу отдела центральной нервной системы, при:

а. острой алкогольной интоксикации организма,

б. однократном введении этаперазина (фенотиазиновый ряд),

в. однократном введении галоперидола (бутирофеноновый ряд)

3. Исследовать влияние названных нейролептиков на реактив-. вне изменения наиболее резистентной к этиловому спирту структуры ЦНС на фоне острой алкогольной интоксикации.

Научная новизна работа Установлено, что разовое введение галоперидола и этаперазина у предварительно алкоголизированных хизотных вызывает определенные структурные и'обменные сдвиги в отделах; ЦНС, степень которых ' находится в прямой корреляции со временем воздействия препаратов. Найдено структурное сходство в действии этаперазина и галоперидола на нейроны у предварительно алкоголизированных животных, что способствует углублению представления о механизмах разового действия обоих препаратов на фоне этанола , в условиях эксперимента

Научно-практическое эначение. Б работе теоретически обосновывается использование в психиатрическом и наркологическом отделениях указанных препаратов, особенно у лиц, страдающих алкоголизмом. Щюведеаное исследование дает возможность на основе острой алкогольной интоксикации рассматривать вопросы оценки роли дозировок и .режима принятия нейролептиков, а так»? представить динамику морфо-функциональных сдвигов при действии вышеуказанных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту:

- выявлено структурно-цитохимическое сходство в отделах ЩЮ ы-2аду действием галоперидола и этаперазина у предварительно алкоголизированных животных;

- выявлены особенности действия каздого в отдеюности. назван- • ног о препарата на ультрастругтгуру нейронов лобной области (наиболее- резистентная структура к действию как этанола, так и ис~ 'следованных нейролептиков) в динамике.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в учебно-педагогический' процесс на кафедре психиатрии Тбилгосмединститу-та.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано б научных работ.

Апробация работы. Основные положения и выводы доложены и обсуждены на: заседании общества невропатологов и психиатров Грузии (1988), Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1932), Международном симпозиуме "Биологические основы алкоголизма" (Киев, 1985), III Республиканском съезде невропатологов, психиатров и наркологов Грузии (Тбилиси, 1987), V Закавказской конференции морфологов (Баку, 1989), Республиканских научных конференциях медиков Грузии (1987; 1990).

Структура и объем работы. Работа изложена на 185, из них 82 страницы машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 240 источников, из' них 124 отечественных и 116 иностранных авторов; приложения.

Работа иллюстрирована 13 таблицами, 63 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены на половозрелых кроликах породы "Шиншилла" (вес тела 1,5-2,0 кг) и 175 половозрелых белых крысах линии "Vfstar" (вес тела .180-200 г). Исходя из цели исследования, эксперименты разбиты на две части. В первой части опытов (на 12 кроликах и 25 белых крысах) осуществлялось изучение основных структурных подразделений ЦНС. с целью выявления наиболее

резистентной к этиловому спирту и изучаемым нейролептикам (этаперазин, галоперидол) структуры. Моделирование острой алкогольной интоксшсации проводилось согласно методике, ' предложенной ¡а В. Буровым и Е Е Ведерниковой (1085) И V.Hunt, Т. Dalton (1981) путем внутриоршинного введения 7 мг/кг 40 раствора этанола. Животные забивались через 3 часа, так как согласно данным а Ii ПЬ-повой с еоавт. (1976) это время является вполне достаточным для выявления четких структурно-цитохимических изменений в нейронах и глии. •

Другая час!Ь ливогных (150 половозрелых белых крыс линии "Wistar") была разбита на б групп, по 25 особей. Контрольную группу составили яоютнае, которым внутрибрютияно вводился физиологический раствор в количестве 7 мг/кг. У крыс II группы моделировалась острая алкогольная интоксикация внутрибршинным введением 40 этилового спирта (7 мг/кг). животным III группы вводился этаперазин (0,5 мг/кг), а IV - галоперидол (0,6 мг/кг). В качестве экспериментальных доз этаперазина и галоперидола использовались, средние клинические дозы (Лакуста ЕЕ, 1987). Что та касается V и VI групп, то в V группе этаперазин (О-,5 мг/кг), а в VI - галоперидол (0,6 мг/кг) вводились через час после моделирования острого алкогольного отравления (7 мг/кг), на фоне вы-, решенной интоксикации (боковое положение животного, учащенное дыхание и т.д.). ;

квотные I-VI групп аабивались через Д, 3, 6; 12, и 24 часа (на каждое Ьэятие материала по 5 животных) после прекращения экспериментального воздействия. - Ейвотные забивались с помощью эфирного нарглза с последующей перфузией для предупреждения посмертных изменений (Ibra Д. ,1963, Миш Р. ,1969 и др.). -В качестве

перфузирующай жидкости использовался 101-ный нейтральный формалин или 2,5Х-ньй раствор глутарового альдегида на 0.1М фосфатном буфере (pH 7,4-7,5) для изучения ультраструктурых изменений.. Шсла перфузии череп трепанировался, извлекалась исследуемая структура и помещалась в фиксирующую жидкость, аналогичную той, которая использовалась для перфузии мозга Часть материала'не перфузировалась, а после забивания вырезались кусочкл областей Щй, которые помешались в 70% пиридин. Исследовались следуюоде отделы ЦНС: кора (лобная, теменная, затылочная, височная), ашо-нов рог, зрительные бугры (латеральный, медиальный), гипоталамус (передний, задний), мозжечок, варолиев мост, продолговатый мозг. Материал брался согласно Ы. И. Курепиной (1981) и измельчался на кусочки размером в_ 1 куб. мы. Материал для гистологического исследования фиксировался в.жидкости Карнуа, обезвоживался в спиртах восходящей концентрации и заключался в парафин (Роскин Г. И., Лэвинсон Л.Б., 1957; Иэркулов P.A., 1969). С парафиновых блоков изготавливались срезы толщиной 5-7 мкм, которые окраиивались по методам Беммера, Ниссля, импрегнировались по Кахалу (Ромейс В., 1953 и др.), а для гистохимических исследований - методами Андреев, Браше, Фельгена, Эйнарсона и Шабадаша (Лилли Р., 1969 и др.).

Материал для Электронно-микроскопического исследования фиксировался в 2.5Х растворе глутарового альдегида на фосфатном буфере, постфиксировали в IX растворе четьрехокиси осмия и заключался в эпон (Гайер Г., 1974; Уикли Б., 1975). Полутоккие (1ьош) срезы/ проходящие через всю площадь материала, окрашивались ме-> тиленовыы синим (Philpott D.E. ,1966) и гематоксилин-эозином (Lane В. Р., Europa D. L , 1965; Pool Ch. R., 1969). Ультратонкие epe-

вы, приготовленные на ультратоме "Tesla-490A" (ЧССР), контрасти-. ровались водным раствором уранил-ацетата (Watson М. L., 1950) и цитрата свинца (Reynolds Е. 3., 19G3).

• Исследования проводились - на светооптических микроскопах: йотомокроскоп III. фирмы "Опгон" (ФРГ), Ортоплан фирмы "Лейтц" (ФРГ) и трансмиссионных электронных микроскопах "Tesla BS-500" (4DCP),. "Hitachi 600" (Япония)' при ускоряющем . напряжении 60.кв. Часть материала обработана на цитофотометре типа "Mlcro-Vldeo-mat" фирмы "Оптон" (ФРГ), снабженным полноавтоматической измерительной линией с размером 80нда в 0,3 кв. см, при увеличении 20x2x100. Изучались нейроны в .коре головного мозга (наружный комплекс корковых слоев лобной, височной, затылочной областей), переднего гипоталамуса, медиальном отделе зрительных бугров, ам-моновоы роге, вародиемм мосту при действии эгаперазина, галопе-ридола и при воздействии названных препаратов на фоне этанола.' Подробное фотометрирование проведено на нейронах коры головного

мозга (наружный комплекс корковых слоев лобной области) в динас - .

мике (1ч, Зч, бч, 12ч, 24ч), как при действии этаперазина и га-лоперидола, так.и на фоне алкогольной интоксикации. ,Исследовались нуклеиновые кислоты в ядре, ядрышке и цитоплазме,на материале, окрашенном методами Фельгена и Эйнарсона. Все цифровые данные представлены в условных единицах - УЕ.

Стереотипные случаи каждой группы опытов имели однородную структурную картину, поэтому описание случаев приводится в рабО-" ^'.суммарно.' Цифровые дачные обработаны вариационно-статистически по Стьюденту на персональном компьютере фирмы' "Thomson" (Анг-: ляя), • о »^пользованием пакета статистических программ "Sfcátl", "StatS" и иллюстрированы с использованием графической программы

"Мюгозо! Г'

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Целью настоящей работы явилось изучение морфо-функцион&ль-ных особенностей нейронов к глии различных отделов ЦНС при действии однократных клинических доз нейролептиков (этаперазин, га-лоперидол). Особый интерес вызвало выяснение механизма их действия на фоне острой алкогольной интоксикации. Изученные отделы мезга при действии этаперазина могут быть представлены в следующей нисходящей по интенсивности изменений последовательности: кора, гипоталамус, зрительные бугры, мозжечок, аммоиов рог, ва-ролиев мост, продолговатый мозг. На фоне алкогольного отравления преимущественность изменений выражается следующим образом: кора, мозжечок, гипоталамус, зрительные бугры, аммонсв рог, варолиэв мост и продолговатый мозг.

В обоих группах экспериментов выявляются гиперхромные нейроны особенно в V группе). Число подобных клеток значительно возрастает (по сравнению с контрольными данными), преимущественно в коре голобнсго мозга Появление гиперхромных клеток, возможно, обусловлено как действием нейротропных препаратов, так и пониженным расходованием образующихся продуктов обмена, что согласуется с данными приведенными Э. Н. Поповой (1968). Одновременно, увеличивается количество и гипохроиных нейронов. Последние - набухшие (особенно ядра). Ядра в них зке- . центричнн, хроматин перераспределен, выявляется его крупкоглыб-чатость, преимущественно по краю ядра Ш данным ЕС.Колоиеец с соавт. (1980), это соответствует состоянию относительного физиологического покоя клетки, когда уровень активности белоксияте-

вируадгго аппарата невелик. Ядрышки также набухшие, расположены на периферии ядер. Край ядер неровный. Тигроид в подобных клетках перераспределен. Крупные тлыбки тигроида выявляются преимушэственно в корнях дендритов.

Увеличение .числа гипо- и гиперхромных клеток сопровождается и обменными сдвигами. Подобная гетерогенность изменений нейронов может оыть объяснена различным первоначальным состоянием этих клеток или различной чувствительностью последних к действию препарага. Данные, полученные методом световой микроскопии, подтверждаются наблюдениями касательно распределения перинейро-нальных саттелитов. • Наибольшее число связанных клеток глии выявляется в лобной области коры мозга (преимущественно в V группе опытов) и соответственно снижаемся при этом количество свободно лежащих клеток глии. Б гистохимичзском отношении на препаратах обнаруживается: некоторое повышение интенсивности окраски верен. ДНК (метод Дельгена), выявление слабой полимеризации (метод Брада), наблюдается снижение интенсивности окраски на РНК (методы-Эйнарсона и Андреев). На повышение обмена ведаете косвенно указывает еншвэнгэ интенсивности окраоки со стороны стенок сосудов на гликоген (метод Шабадаша). Полученные данные позволяют считать, что имеет место первичность изменений нервных клеток и, в меньшей степени структурные сдвиги связаны и темпдинамическими расстройствами. Таким образом, в нейронах ЩЮ (преимущественно в коре) выявляются определенные структурные и метаболические изменения при действии- этаперазина как на-фоне алкогольной интоксикации,-так и без нее.

Небезынтересно отметить, что при действии как этаперазина, так и этаперазина на фоне алкоголя отделы коры распределятся по

снижению интенсивности изменений следующим образом: лобная, затылочная, височная, теменная. .Преимущественкость сдвигов .в обоих группах выявляется, как было показано выше, в нейронах лобной области кори мозга Наружный комплекс претерпевает большие ирме-нения, чем внутренний. Изменения, при действии эгаперазина, представлены в виде ирритатизных сдвигов.

Наблюдения, проводимые с помощью световой микроскопии и качественных гистохимических методов, получили подтверждение в исследовании материала путем цитофотометрии отделов ЩЮ. Было выявлено снижение количественных показателей в V группе опытов по сравнению с III, что особенно четко представлено на материале нейронов коры головного мозга Наибольшие сдвиги в количестве ДНК были найдены в лобной области коры, а также при определении количества РНК ядрышка и цитоплазмы. Так как количественный состав нуклеиновых кислот в нейронах отражает функциональную активность клеток в целом (Кондрашкова О. В. с соавт., 1972; Ярыгин а Н. с соавт., 1990 и др.), это и позволило разделить последние на активно функционирующие' и слабо'функционирующие. Интенсивность изменения в распределении количества нуклеиновых кислот была наиболее четко представлена з коре и,гипоталамусе. Данные цитофо-тометрирования различных структур ЦНС были углублены исследова-' ниями, связанными с'изучением изменений количества нуклеиновых кислот в нейронах лобной области коры головного мозга в условиях динамики (рис. 1, 3). Данные цитофотометричёских наблюдений показали, что при действии этаперазина на фоне этанола, по сравнению лйшь с этанолом, имело место значительное повышение количества нуклеиновых кислот в динамике, хотя к концу эксперимента необходимо отметить увеличение количества ДНК во И группе опы-

- к -

тг

3 6 12 ' 24

Рис. 1

Динамика изменения количества нуклеиновых кислот (А-ядро, В-яд-ршко, С-цихоплазма) в нейронах лобной области коры головного ' мозга при действии этаперазкна (рис. 1), галоперидола (рис.2)

тов. тогда как действие только этаперазина указывает на значительное увеличение количества в третьей группе нуклеиновых кислот по сравнению с V. Ядра с большим количеством РНК принадлежат нейронам с широким спектром функциональной деятельности, что согласуется с данными Н. С. Коломеец с соавт. (1980), считающими для подобных нейронов наличие высокого уровня белкового метаболизма и широкого спектра синтезирующихся белков.

Электронно-микроскопическое исследование лобной области коры в динамике показало, что уже через час от начала эксперимента в V группе отмечается большое число нейронов с перераспределенным хроматином, выявляется его неоднородность, глыбчатость. Площадь, занимаемая гетерохроматином, несколько меньшая, чем в контроле. Основная масса нейронов представлена гипохромными клетками. На электронограммах они имеют сравнительно светлые ядра, что подтверждает предположение о некоторой интенсификации обмена. Наблюдения в отношении цитоплазмы заключается в следующем: митохондрии с деструктивными признаками, локальным просвет-„ лением матрикса, возрастании площади гранулярного эндоплазмати-• ческого ретикулума по сравнению со II и I группами.опытов (особенно II), уменьшении количества свободных рибосом, снижении числа лизосом. Изменения в V группе выражены не так интенсивно, как в III. Изучение субструктурных сдвигов лобной области коры - материала, взятого во временном интервале, показало, что указанные сдвиги в течение всего эксперимента носят волнообразный характер. Наиболее интенсивные изменения выявляются через 1 и 12 часов в III группе опытов, а в V - черев час. Электронно-микроскопические данные коррелируют с цитофотометрическими, а такяэ со сВетовой микроскопией. Изменения, выявленные' в отношении нейро-

нов при действии нейролептиков, находят отражение при изучении синапсов, что, как показывают наблюдения, может играть определенную роль в реализации синаптического эффекта. Материал, взятый в динамике, позволил выявить ДЕухфазный характер обмена в обоих случаях с небольшим смешением во времени.

Изучение галоперидола показало, что отделы ЦНС могут быть представлены в следующей, нисходящей rio интенсивности изменений, последовательности: кора, зрительные бугры, гипоталамус, мозжечок, аммонов рог, варолиев мост и продолговатый мозг. На фоне алкогольной интоксикации изменения представлены следующим образом: кора, гипоталамус, мозжечок, зрительные бугры, аммонов рог, варолиев мост и продолговатый мозг. На материале обеих групп (IV и VI) выявляются гиперхромиые нейроны, число которых велико не только в- коре головного мозга, но и в'гипоталамусе. Здесь, по сравнению с первыми двумя группами, наряду с гиперхромными наблюдается больше число гипохромцых нейронов (особенно в коре VI группы). Сдвиги, выявленные преимущественно в нейронах коры, при ■ использовании разовой клинической дозы галоперидола. с помощью световой мккрсскспю;, находят'подтверждение при изучении распределения перинейрональных саттелитов, количество которых особенно велико в VI группе. Увеличению клеток глии, расположенных непосредственно вблизи, нейрона или на нейроне, соответствует снижение числа клеток свободно декадой глии. Действие галоперидола, очевидно, направлено на изменение эффективности межнейрональных контактов, сопровождаемое активацией глиальных клеток, обеспечи-ьшш стабильность структуры и функции нейрона,' что согласуется с ттшл А, И Кгинцовой с ,соает. (1989). •

■ г,

. Ревужьтаты архитектонических наблюдений согласуются с ги-

стохимическими данными, в этом плане было получено: понижение интенсивности окраски верен ДНК (метод Зельгена), РНК (методы Эйнарсона и Андреса), была выявлена некоторая полимеризация ДНК

. I

(метод Браше), а также незначительное снижение интенсивности окраски на гликоген в I слое (метод шабадаша). Сказанное наиболее четко представлено в VI группе опытов. Полученные данные позволяют предположить, что наличие изменений в нервных клетках являются первичными и, в меньшей мере, связаны- с гемодинамическими нарушениями. Изменения со стороны коры мозга более интенсивно представлены в лобной и затылочной областях. Наружный комплекс корковых слоев претерпевает большие сдвиги, чем внутренний.

, Данные световой микроскопии и качественные гистохимические показатели коррелируют с материалом, полученным при цитофотомет-рии отделов ЦЖ. Так, в VI группе выявляется некоторое снижение количественных показателей, по сравнению с IV. Наибольшие сдвиги в количестве ДНК были получены а лобной области. Количество яд-рышковой. РНК коррелирует с ДНК в VI группе и,, в основном, в IV. Что касается цитоплазмы, то здесь имеется некоторое увеличение, количества РНК в IV группе через час от начала эксперимента, с дальнейшим его приближением к контролю, тогда как в VI имеет место вначале его снижение, представленное особенно четко через 3 часа с дальнейшим его повышением (через 6 часов) и последующим снижением, продолжающимся до конца эксперимента. По сравнению со II группой количество нуклеиновых кислот значительно повышно (рис. 2, 4).

Электронно-микроскопическое изучение лобной области кори, в динамике," показало, что в VI группе выявляется довольно большое число нейронов с перераспределенным хроматином, глыбчатость |а>-

12 24

Рис. 3

Динамика изменения количества нуклеиновых кислог (А-ядро, В-яд-рышко, С-цитоплазыа) в нейронах лобной области коры головного шэга при действии этаперазина (рис. 3), галоперидола (рис. 4) на фоне острой алкогольной интоксикации

то'рого неоднородна. Несколько превалирует конденсированный хроматин, лишь в начале эксперимента окаймляющий ядерную мембрану, что косвенно говорит об изменении (снижении) обмена. В цитоплаз-

'. I

ме имеет место: деструкция крист в митохондриях, снижение площади гранулярного ретикулума, некоторое увеличение числа свободных рибосом. Материал, взятый в динамике, позволил выявить двухфаз-ность в характере изменений обмена в IV группе опытов (с пиками в 1 час и 6-12 часов), а также в VI (с пиками в 1 час и ярко вы^ раженным - в 6 часов). Изменения, выявленные в отношении нейронов, имеют место и при изучении синапсов, распределении пузырьков, митохондрий, электронной плотности синаптической щели.

. Таким образом, сравнение Ш и IV с V и VI группами экспе-' риментального материала показало, что различные по химической структуре и находящиеся в различных химических группах два нейролептика (этаперазин и галоперидол) обнаруживают сходный характер в изменении структурно-динамических отношений нейронов коры головного мозга как при действии "чистых" нейролептиков (III, „ IV), так и, особенно на фоне этанола (V, VI). Общность выявленных сдвигов III, IV и V, VI групп опытов касается как ядра, так и цитоплазмы. Различие в действии этаперазина и галоперидола заключается в том, что если при этаперазине структурно-обменные сдвиги наиболее выражны в ядре и цитоплазме черев 1 чао и в ин-( тервале 6-12 часов (одинаковой интевсрноети) от начала опыта, то 'при галоперидоле - один "пик" - таю» обнаруживается черэе час и значительный - в интервале 6-12 часов. Что яю касается механизма действия обоих препаратов на фоне этанола, то вдев» выявляется идентичность, сдвигов как в ядре в течение всего времени наблюдений, так и в цитоплазме и, в основном, в ядршие. до

стороны ядрышкового-РНК корреляция выявляется в течение всего времени наблюдений с полным совпадением параметров III и IV группы в интервале 1-3 часа, а 8атем значительным возрастанием количества нуклеиновой кислоты в интервале 6-12 часов в III группе и несколько меньшим увеличением количества РНК в IV группе наблюдений. '

■ Отмеченные нами сдвиги со стороны ядерно-цитоплазматических параметров как при действии исследованных в "чистом виде" препаратов. так и на фоне этанола, показывают на неоднозначную активность нейронов, а значит - на изменение обмена вешэств. Амплитуда сдвигов сильнее представлена в III и IV группах, чем в V и V.l. Это касается, в основном, ядра и ядрышка в случае обоих препаратов. Со стороны цитоплазмы этот факт четко выражен для гало-перидола- (IV группа опытов), для этаперазина сдвиги в цитоплазме были более интенсивными при действии препарата на фоне алкоголя (Y группа). Анализ эдегсгронограмм показал, что мембраны структур нейронов обнаруживает определенные реактивные изменения.

Как показали наши наблюдения, при действии нейролептиков на фоне атанола происходят сдвиг пиков к началу наблюдений (особенно этаперазина). Известно, что галоперидол блокирует слабее, чзы фенотиазины К, На, Ca - каналы (Абрамец И. И. с соавт., 1986; Hobukuni 0. et al,, 1988 и др.), что макет приводить к разбалансу. возбуждения и торкгакешга, выражающееся е появлении психических нарушений (Aldenhoff J.jB., 1989 и др. ). Иашлзиие проницаемости ыеьйран играет важную роль в реализации фармакологического эффекта нейролептиков. Изменяется фазность механизма действия препарата. Особенно четко это выявляется при исследовании материала в нейронах коры и гипоталамуса при действии этаперазина, а

при галоперидоле - в коре и зрительных буграх. Было получено, что наиболее интенсивные сдвиги (изменения в оубструктуре синапсов) вьявляются при введении препаратов на- фоне этанола в более (

ранние сроки (1-3 часа), чем беа этанола (6-12 часов). Что касается митохондрий, то, наблюдая их в двух формах (набухшие и с четким признаком деструкции), необходимо отметить: если на фоне этанола при введении обоих препаратов превалируют первые (набух-., пие) в поздние сроки (6-12-24 часа), в III и IV группах эти сдвиги выявляются в более ранние сроки (что четче выражено при галоперидоле). Изменения касаются мембранных структур, элетрон-ной плотности матрикса, распределения и количества крист. Сказанное может указывать на нарушение дыхательной и фосфорилирую-1®й функции митохондрий, выявляющееся ? разные временные интервалы всех исследованных групп опытов. Исходя из наши данных, можно предположить, что фаза интенсивного синтеза представлена в V и VI группах в более ранние ороки, чем в III и IV. Что касается митохондрий с деструктивными признаками, то здесь имеет место., do данным R Е Клещинова (1979), снижение дыхательной актив-' ности, а также разобщение последней с' фосфорилированием, а вследствие этого - ингибирование переноса энергии. Это касается преимущественно материала, взятого в конце эксперимента (III и IV группы), тогда как в V и VI группах опытов отмеченные изменения имели место лишь в начале наблюдений. Соответственно выявлены изменения со сторокыэндоплаз магического ретикулума, пластинчатого комплекса, структурой и числом лизосом. В конце эксперимента отмечается больше приближение выявлении отклонений к контрольным показателям (V и VI группы), чем в III и IV грушах опытов.

Как при световой, так и, особенно, при электронной микроскопиях, рыли выявлены изменения в функциональной активности со стороны ядер нейронов в динамике. Это выражалось в: перераспре -делении хроматина, изменении формы ядра, его дислокации, изменении электронной плотности содержимого и мембран, их извитости, величины перинуклеарного пространства. Указанные параметры раз-, лично представлены по своей интенсивности во всех исследованных сёриях. Неоднородность архитектонических картин должна, указывать на неодинаковую бедоксинтевирующую активность нейрона. Последняя представлена волнообразно в течение всего времени наблюдений в последних четырех группах опытов, тогда как во II (этанол) - она носит более стабильный характер. Необходимо отметить, что введение нейролептиков на фоне этанола приводит к большей активации обменных- процессов, чем в JII и IV группах.

Таким обрааом, основываясь на полученных результатах, нами были выявлены структурно-цитохимические особенности нейронов В головном мозге экспериментальных животных при действии двух нейролептиков (этаперазина и галоперидола) как на фоне этанола, так и flee него. Сдвиги, выявленные при зтакол + нейролептик в отрук-турном и обменном отношениях, особенно в лобной области (в конце исследованного интервала времени), приводят к показателям, которые по своим параметрам стоят значительно ближе к контрольным наолвдениям, чем когда препараты использовались самостоятельно -без фона, т. е. бее этанрла, что согласуется с работой В. П. Латеп-кова (1989), показавшего, что наиболее существенные отклонения от нормы по ряду физиологических показателей отмечаются во время окисления этанола (12-15, часов), причем и после его -завершения патофизиологические сдвиги по ряду показателей иыеш диаматраль-

«с! противоположную направленность. Наблюдаемые нами структурные сдвиги в состоянии нейронов носят, очевидно, характер приспособительной реакции к новым условиям функционирования. ■

Проведенное исследование может представлять интерес для психиатрии и наркологии, так как способствует углублению представления о механизмах разового действия этаперазина и галоперидола на фоне острой алкогольной интоксикации и позволяет рас-, сматривать вопрос оценки роли дозировок и ; режима принятия указанных нейролептиков.

ВЫВОДЫ

. 1. Выявлено, что исследуемые нейролептики (независимо от' принадлежности к равным химическим группам) вызывают идентичные, четко выраженные изменения . мзрфо-функционального характера в нейронах лобной области , причем интенсивность сдвигов выраяэяа слабее на фоне алкогольной интоксикации, чем без нее.

2. Установлено, что морфо-функциональные изменения нейронов , лобной области, при действии исследуемых нейролептиков носят,

по-видимому, компенсаторно-приспособительный характер.

3. Еьнвлена двухфазность в изменении морфо-функциональных параметров нейронов при действии исследуемо: нейролептиков, особенно четко выявляемая на фоне алкогольной интоксикации.

4. Установлено, что введение препаратов приводит к приближению морфо-функциональных параметров нейронов к контрольным данный в конце исследуемого интервала времени как на фоне этанола, так и без него;

5. Установлено, ото введение, нейролептиков па фон» острой алкогольной интоксикаций приводит к снижению величин ыорфо-фуяи-

ционадьвых параметров нейронов и смещение их по времени в отли-. чии от,' действия исследованных препаратов, применяемых бег предварительной алкогольной интоксикации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ Ш ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О механизме патологии высшей нервной деятельности, вызванной отравлением этанолом //Тезисы докладов Всесоюзного съезда патофизиологов. - Тбилиси, 1982. - С. 59 (в соавторстве с. 3. А. Зурабашвили). ' ■

2. Некоторые особенности.. действия различных разовых доз этаперазина на ЦНЕ экспериментальных животных//Ыатериалы III Республиканского съевда невропатологов, психиатров и наркологов Грузии. - Тбилиси, 1987. - С. 671.

3. Ультраструкгура клеток ЦНЗ поелё однократного введения талоперидола//Материалы V Закавказской конференции морфологов. -Баку, 1989. - С. 146-148.

4. Структурные изменения ЦНС при действии этаперазина в остром и хроническом экспериментах//Сообщения АН ГССР. 136. -N1.

. - 1989. - С. 169-171.

5. Вэздействие этаперазина на морфологию форменных элементов крови в эксперишнте//иатериалы конференции молодых медиков. - Бакуриани, 1990, - С. 188.

6. Особенности механизма действия этаперазина и галоперидо-ла на нейроны лобной области коры головного моага/Левиси докладов V Всесоюзной конференции по проблеме клинической и экспериментальной фармакологии. - Тбилиси, 199Q.

coJbnçrtbnb ЗАпЭпЬ бпсозрп çiSrï3ob nf^tj^GoboGn Ь^Ьз^ЗЬпдгч bùB^çntjnGr) n6b¿jn(jj^)¿jn

Э^Ло^ Bob^n^nO ¿b^n ¿^о^Зз^о

6o6obf3orô "jQjn Jnoriân^fbjQo (jbr>33^QboU сюзоЬ ¿¡ЗобпЬ Ь^^дз^зЪЪз

ù 3 Ö п л 0 3 3 ^ б п 1 9 О О 6.

Tu р. ШО

-..»■■■I. »— '""W w ........... mi will .......... I» ■■> ■■ '■■■ir1' I' ■

Тбилисская типографий ,* 4 Госксшгадагга

Грузинская GGP, 380060, Тбилиси, Медгородок, II корпус

bóJáñaeOQvb biiri.aóeb¿bji<>enb,a6nQr>bob ,V J, (s¿¿Qñá ЗвООбСГ aànçnbo, âoç^C'OjWi ¡¡ jnfíJ3O0 ' '