Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности адренергической реакции в раннем онтогенезе при острой соматической боли

003058727 ' ' ¿ии/

I На правах рукописи

КАП Л И ЕВ Андрей Викторович

ОСОБЕННОСТИ АДРЕНЕРГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ В РАННЕМ ОНТОГЕНЕЗЕ ПРИ ОСТРОЙ СОМАТИЧЕСКОЙ БОЛИ

(экспериментальное исследование)

14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

003058727

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: Заслуженный работник Высшей школы России, доктор медицинских наук, профессор Овсянников Виктор Григорьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, доцент

Николаев

Владимир Евгеньевич,

доктор биологических наук, профессор Чсрноснтов Александр Владимирович

Ведущая организация: Институт общей патологии и патофизиологии РАМН

Защита состоится « /у1 » ^¿.¿/Ги (' 2007 года в ,('( часов _3-£2 минут на заседании диссертационного совета Д 208.082 03 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Авторефераг разослан « » ¿1,- уЧх не С 2007 года

Ученый секре гарь диссертационного совета

к. м. н Л.А. Хаишева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Боль и обезболивание — важнейшие проблемы медицины, поскольку облегчение страданий больного человека, снятие боли или уменьшение ее интенсивности является первоочередной задачей врача В литературе дан глубокий анализ современных концепций этиологии, патогенеза и лечения острой и хронической боли (Крыжановский Г Н , 1997 - 2005, Кукушкин с соавт, 2004, Калюжный J1В , 1987, Овсянников В Г , 1990 - 2003 и др) Как биологический феномен боль представляет собой сложный многокомпонентный внутренне противоречивый процесс Являясь эволюционно выработанным, генетически детерминированным защитным механизмом, она сигнализирует о наличии повреждения в организме, служит импульсом для мобилизации нервных, гуморальных, метаболических и репаративных процессов Однако, при их неадекватности или неполноценности боль утрачивает адаптивный характер и может приобретать значения самостоятельного патогенного фактора (Игнатов Ю Д, 1986)

Известно, что формирование болевого ощущения опосредуется сложной иерарически соподчиненной системой различных структур мозга Нейрохимические и сопряженные с ними нейрофизиологические механизмы конвергенции, суммации, взаимодействия ноци- и антиноцицептивных сигналов на разных уровнях ЦНС составляют функциональный субстрат возникновения и развития болевого процесса В литературе накоплен большой материал о важной роли КА в нейрохимической регуляции боли (Еремина С А с соавт, 1987, Овсянников В Г, 1990, Брагин ЕО с соавт, 1991, Михайлович В А с соавт, 1990) Показано, что центральные КА-ергические механизмы являются необходимыми компонентами сложных процессов ноци- и антиноцицепции и их составляющих перцепции, трансмиссии и модуляции ноцицептивного потока на сегментарном и супрасегментарном уровнях (Овсянников В Г, Шумарин АЕ, 1999)

Однако, остаются мало изученными фенотипические проявления болевых синдромов, связанные, прежде всего, с возрастными и половыми особенностями реактивности организма В частности, недостаточно ясны генетически детерминированные изменения адренореактивности на разных уровнях функциональной системы боли в раннем постнатальном онтогенезе и роль полового диморфизма в этом процессе Конкретизация этих закономерностей принципиально важна как для общей теории индивидуального развития организма, так и для задач педиатрической практики при создании адекватных, патогенетически обоснованных схем терапии болевых синдромов у детей разного возраста

Цель и задачи исследования. Целью работы явился сравнительный анализ возрастных изменений системной адренергической реакции на ОСБ у самцов и самок белых крыс в первый месяц постнатального онтогенеза

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие конкретные задачи

1 Изучить содержание и соотношение различных фракций КА в структурах головного мозга, СМ и надпочечниках интактных новорожденных, 18-и

35-дневных самцов и самок крыс

2 Провести сравнительную оценку физиологических изменений КА-фона в ЦНС и в надпочечниках у крыс разного пола в первый месяц постнатального периода

3 Исследовать характер реактивных сдвигов КА в структурах головного мозга, СМ и надпочечниках самцов и самок белых крыс разных возрастных групп при ОСБ

4 Проанализировать возрастные изменения адренергической реакции на боль у самцов и самок крыс первого месяца жизни

5 На основе сравнительного анализа выявить общие механизмы и половые особенности системной адренергической реакции на боль у крыс в разные сроки раннего постнатального периода

Положения, выносимые на защиту.

1 Развитие КА-ергической системы в раннем постнатальном онтогенезе представляет стадийный процесс, включающий две фазы фазу прогрессивного роста церебрального пула КА (фаза «Р») и фазу качественной трансформации центрального КА-ергического звена (фаза «Д») с формированием НА-доминант на спинально-стволовом уровне и переходом от гомо(ДА)доминантного фона ЦНС к гетеро(НА, ДА)доминантному

2 Универсальным свойством развивающегося мозга крыс является КА-МПА Она характеризуется возрастной и реактивной динамикой и половым диморфизмом У мужских особей до пубертатного возраста в условиях физиологического покоя синистральный тип КА-МПА в оры и ГК, у женских - в коре преобладают правополушарные паттерны КА-МПА, в ГК - синистрализация КА-профиля после периода прозреиания При боли у крыс первого месяца жизни формируется тенденция к декстрализации и симметризации КА-профиля неокортекса

3 В ходе постнатального онтогенеза крыс изменяется структура системной адренергической реакции на ОСБ у новорожденных животных она с выраженной гиперКА-ергией нижнестволового (у самок) или спинального уровня (у самцов), с редукцией диэнцефального КА-пула и симметризацией КА-межполушарного профиля; у прозревших - с генерализацией гиперДА-сдвигов в ЦНС и выраженным диэнцефальным компонентом, тенденцией к декстрализации и ослаблению КА-МПА коры, у месячных - с системным гипоА-НА-сдвигом, поструктурно дифференцированными изменениями ДА, «минимизацией» КА-пула ПМ, декст-рализацией и ослаблением КА-МПА коры и ГК Половой диморфизм адренергической реакции на ОСБ у крыс первого месяца жизни проявляется различиями «стрессорного» уровня КА, гетеротопией, разной выраженностью и направленностью реактивных сдвигов КА

4 У крыс разных возрастных групп ОСБ сопровождается «примитивизацией» КА-фона ЦНС с характерными для острого стресса неспецифическими проявлениями редукцией А и НА, усилением ДА, декстрализацией, ослаблением или нивелированием КА-МПА, реконстрз'кцией гомо(ДА)-доминантного фона, сглаживанием половых и гетеротопных различий церебрального пула КА

Научная новизна работы. Использованный в работе сравнительно-возрастной подход позволил получить новые факты, расширяющие современные пред-

ставления об онтогенетических закономерностях развития КА-ерческой системы регуляции и особенностях ее реактивности при боли в раннем возрасте

1 Показано, что постнатальный системогенез центрального КА-ергичес-кого звена у крыс допубертатного возраста включает две фазы с разным соотношением количественных и качественных тенденций преобразования КА-спектра ЦНС фазу «Р», с прогрессивным ростом суммарного КА-ерги-ческого потенциала мозга и фазу «Д», с качественной трансформацией центрального КА-ергического звена, связанной с формированием НА-ергических доминант и редукцией ДА на спинально-стволовом уровне

2 Описано поэтапное усложнение системной КА-ергической реакции на ОСБ в раннем постнатальном периоде от «неонатальной» реакции «локального» типа с редукцией диэнцефального КА-потенциала и гиперКА-ергией буль-бо-спинального уровня к генерализованной гиперДА-ергической реакции у прозревших крыс и далее к поструктурно дифференцированной реакции с «минимизацией» А-, НА-компонентов и разнонаправленными сдвигами ДА в ЦНС в препубертатном периоде

3 Впервые в раннем постнатальном онтогенезе крыс изучена возрастная динамика и половой диморфизм КА-МПА Выявлено три типа онтогенетической динамики КА-МПА в период с рождения до месячного возраста а) с усилением синистральной асимметрии К и ГК у самцов крыс через инверсию дек-стральных А- и НА-компонентов, б) в коре у самок - с усилением правополу-шарной асимметрии через этап синистрализации КА-профиля в период прозревают, в) в ГК у самок - от симметричного КА-профи-ля к синистральному

4 Впервые показано, что у новорожденных крыс обоего пола при острой соматической боли нивелируются межполушарные различия содержания КА По мере взросления животных ноцицептивное воздействие формирует тенденцию к декстрализации и ослаблению КА-МПА кортикальных структур мозга

Научная и практическая значимость. Работа носит в основном теоретическую направленность и имеет фундаментальный характер Полученные новые сведения о становлении адренергической функции в раннем онтогенезе и особенностях болевого синдрома в детском возрасте используются при чтении лекций и проведении практических занятий по нормальной и патологической физиологии

В то же время, результаты исследования могут оказаться полезными для решения конкретных задач в педиатрической практике, например, при разработке для детей разного возраста и пола индивидуальных схем анестезиологического пособия и противоболевой терапии, включающих препараты с адрено-модулирующими эффектами

Апробация работы. Основные положения и материалы диссертационной работы доложены на 55-ой, 59-ой, 60-ой итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2001, 2005, 2006), на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004), на межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2006)

Публикации по теме работы. Результаты исследований отражены в 7 публикациях

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, состоит из введения, двух глав обзора литературы, главы материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы Работа иллюстрирована 27 таблицами и 20 рисунками Список литературы содержит 236 источников, из них 133 отечественных и 103 зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на 120 нелинейных белых крысах обоего пола 3-х возрастных групп 2-4-дневные (20 самцов и 20 самок), 17-18-дневные (20 самцов и 20 самок) и 30-35-дневные (20 самцов и 20 самок) Возрастные группы формировались в соответствии с физиологическими критериями периодизации раннего по-стнатального онтогенеза 1-7 сутки - период новорожденности, 16-18 сутки - период прозревания и усиления ориентировочно-двигательной активности, конец 1-го начало 2-го месяца жизни - ранний препубертатный период Все экспериментальные животные рождались и росли в стационарных условиях вивария в режиме естественной освещенности и вскармливания новорожденные - на грудном, прозревшие - смешанном, месячные - самостоятельном

В соответствии с целью работы проведено 2 серии исследований

I — контрольная серия посвящена изучению физиологической динамики изменений КА в структурах ЦНС и надпочечниках крыс на первом месяце постна-тального онтогенеза

II - серия с моделированием ОСБ посвящена анализу реактивных сдвигов КА в ЦНС и надпочечниках новорожденных, прозревших и месячных крыс разного пола при ноцицептивном воздействии

В каждой возрастной группе I и II серии эксперименты над животными разного пола проводились параллельно, используя самцов и самок одного помета

Для воспроизведения ОСБ у опытных животных использовали метод электрокожной стимуляции 18-дневных и месячных крысят помещали в специальные фиксирующие пеналы и через игольчатые стальные электроды с помощью ЭСУ-2 раздражали рецепторную зону корня хвоста прямо-угольным импульсным током (частота - 60 Гц, амплитуда - 20-40 V, время воздействия - 2 мин , длительность импульса — 0,05 сек , задержка импульса - 0,5 сек) Новорожденных животных стимулировали в свободном положении Характер и выраженность поведенческих реакций у опытных животных во время электростимуляции, а также сопутствующие вегетативные проявления (учащение дыхания и сердцебиения, мочеиспускание и дефекация) свидетельствовали о развитии у них болевой реакции IV степени интенсивности (Вальдман А В с соавт, 1976, Васильев Ю Н с соавт, 1979) Через две минуты после окончания электростимуляции крыс декапитиро-вали, на холоду извлекали головной мозг, СМ и надпочечники для биохимического анализа КА

Учитывая современные представления о структурно-функциональной организации системы боли и составляющих ее подсистем ноци- и антиноцицепции, исследовали следующие отделы ЦНС, представляющие разные уровни центральной регуляции болевой чувствительности СМ, ПМ, ГТ, Т, ГКп, ГКл, Кп, Кл У новорожденных крыс в связи со слабо выраженной дифференцировкой высших отделов мозга в исследование брали СМ, ПМ, ДО (ГТ,ДЗ)5ШсщЕЬЕСтвенного анализа основных фракций КА А, НА, ДА - в структурах головного мозга и СМ крыс использовали высокочувствительный флюо-рометрический микрометод определения КА в мозговой ткани (Shlunpf М et al, 1974) Содержание А, НА и их предшественников (ДА и ДОФА) в надпочечниках крыс определяли методом колоночной хроматографии с последующим спектрофлюорометрическим анализом (Матлина Э Ш и др , 1965) Интенсивность флюоресценции стандартных и опытных образцов КА измеряли на спектрофлюорометре MPF - 4 фирмы «Hitachi»

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием t-критерия Стюдента-Фишера при помощи программы «Stadia» на персональном компьютере с процессором AMD Sempron 2300+

В целях более глубокого анализа полученного в работе материала мы использовали ряд расчетных показателей

1 Для характеристики КА-спектров мозговых структур рассчитывали адренограмму (процентное содержание отдельных фракций в общей сумме КА),

2 Для оценки количественных изменений КА на системном уровне рассчитывали интегративные показатели среднецеребральный КА-потенциал (X КАср), равный среднеарифметическому значению суммарной концентрации КА во всех исследованных отделах головного мозга, коэффициент цефализа-ции (КЦф), равный отношению £ КАср /£ КА в СМ,

3 Для характеристики КА-МПА билатеральных структур мозга вычисляли степень латерализации отдельных КА и их суммы (в процентном отношении), обозначая ее направленность индексами S — синистральная и D — декст-ральная (Ефимов В М с соавт , 1987),

4 Для оценки КА-генеза в надпочечниках крыс использовали общепринятые коэффициенты, характеризующие состояние отдельных этапов синтеза КА и гормонопродуцирующую функцию железы в целом (ДА/ДОФА, НА/ДА, А/НА и А+НА/ДА+ДОФА),

5 Для анализа половых различий содержания КА в мозге и надпочечниках рассчитывали индекс полового диморфизма (ИПД), отражающий отклонение (в процентах) исследуемого показателя в мужской и женской популяции от среднестатистического внутривидового значения, для указания пола, доминирующего по исследуемому признаку использовали общепринятые обозначения с? или $

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Динамика изменений содержания КА в ЦНС и надпочечниках ин-тактных белых крыс в первый месяц постнатального онтогенеза

Результаты, полученные в контрольной серии исследований выявили закономерности поэтапной перестройки КА-фона в центральном и адреномедулярном звеньях адренергической системы у самцов и самок белых крыс первого месяца жизни

У новорожденных крыс обоего пола КА-спектр структур головного мозга и СМ преимущественно ДА с низким содержанием НА и следами А Доля ДА в общей сумме КА в стволовых структурах и СМ составляет в среднем 80 %, а в больших полушариях достигает 90 % В ДО и ПМ 2 — 4-дневных самцов концентрация НА выше, чем у самок (ИПД в ДО - 25,5 б1, в ПМ - 31 с?) В больших полушариях мозга новорожденных крыс разного пола выявлена разнополярная асимметрия КА-пула у самцов левополушарная (£ КА - Б 22) со «смешанным» типом латерализации КА-элементов (А - Б 33, НА - Б 38, ДА - Б 28), у самок -правополушарная (X КА - Б 20) с декстральной латерализацией всех составляющих (А - Б 14, НА - Б 36, ДА - Б 18,5) £ КАср в головном мозге новорожденных самцов и самок крыс ниже, чем в СМ, КЦф в мужской и женской группе составляет соответственно 0,68 и 0,6 Выявленная у новорожденных крыс гиперДА-ергия нервных структур подтверждае г литературные данные о том, что в раннем постнатальном периоде ДА является доминирующим КА в ЦНС и висцеральных органах незрелорождающихся животных (Абдирасилова К М , 1988, Ажипа Я И , 1990) В надпочечниках 2 - 4-дневных крыс при низком уровне А и НА регистрируется относительно высокая концентрация ДА Достоверных половых различий в содержании гормональных фракций КА и их предшественников не выявлено

У 18-дневных крыс обоего пола практически во всех структурах головного мозга отмечается выраженный рост концентрации А и НА (а в ГК и ДА), на спи-нально-стволовом уровне формируется тенденция к редукции ДА Прогрессивные изменения КА (по НА и ДА) резче выражены у самок, регрессивные - у самцов, вследствие чего в большинстве структур головного мозга и СМ самок концентрация ДА выше, чем у самцов, а в ДО нивелируются «неонатальные» половые различия по НА £ КАср в мозге 18-дневных самцов не изменяется по сравнению с периодом новорожденности, у самок - возрастает на 43 % В результате снижения спинального КА-потенциала увеличивается Кцф в мужской группе до 1,36, в женской-до 1,54

Для 18-дневных крыс обоего пола характерна левополушарная КА-МПА сен-сомоторной области коры мозга, резче выраженная у самцов, особенно по НА КА-профиль ГК у прозревших самцов, также как коры, синистрального типа (X КА - Б 24), а у самок симметричный (X КА - Б 0,7)

В КА-спектре большинства нервных структур 18-дневных крыс, по сравнению с новорожденными животными, увеличиваются А- и НА-компоненты, уменьшается процентная доля ДА, особенно в стволе мозга При этом у самок сохраняется характерный для неонатального периода ДА-доминантный фон на всех

уровнях ЦНС, хотя и значительно ослабленный в стволе мозга У самцов формируется гетеродоминантный КА-фон ЦНС на таламокортикальном уровне -ДА-доминантный, в ГТ с НА-доминантой и с практически равным соотношением НА- и ДА-компонентов в ПМ и СМ (рис 1)

К моменту прозревания крыс на фоне значительного увеличения массы надпочечников (в 3 раза по сравнению с 2 — 4-дневными животными) рост концентрации А и НА, более выражен у самцов (р > 0,05), а снижение ДА у самок (Р < 0,05)

К препубертатному возрасту у крыс обоего пола регистрируется дальнейшая «адренапизация» мозговых структур (достоверно значимая у самцов на таламокортикальном уровне, у самок - на субкортикальном уровне) и рост НА, резко выраженный в левополушарных структурах (у самцов - в К, у самок - в ГК) Относительно периода прозревания у 35-дневных самцов отмечается четкая тенденция к росту концентрации ДА и £ КА в церебральных структурах и СМ, у самок - к редукции ДА (кроме ГКл и ПМ) и дальнейшему сниженшо спинального пула КА £ КАср в головном мозге месячных крыс выше, чем у 18-дневных у самцов на 63 %, у самок - на 22,5 %, Кцф у самцов увеличивается до 1,5, у самок до 2,8

У 35-дневных крыс разного пола диаметрально противоположная КА-асимметрия неокортекса у самцов синистральная (2 КА - Б 47), у самок декст-ральная (£ КА - О 36) КА-профиль ГК у мужских и женских особей си-нистральный «смешанного» типа с декстральным А-компонентом, резко поляризованный у самок (с? X КА - Б 22, $ £ КА - Б 44)

КА-спектр ЦНС у месячных крыс обоего пола структурно дифференцирован с усиленным А-компонентом в диэнцефальных структурах (в Т у самцов, в ГТ у самок) и Кл у самок, НА-доминантой в ДО (у самцов в ГТ) и СМ, ДА-доминантой в коре (у самцов в правой), в ГК обоих полушарий, в Т (у самцов) и с практически равным соотношением НА- и ДА-компонентов в продолговатом мозге (НА/ДА = 0,8) и левой коре у самцов (рис 1)

Прирост массы надпочечников у крыс обоего пола с момента прозревания к месячному возрасту менее значителен, чем в первые недели жизни, концентрация А и НА в железе за этот период увеличивается более, чем вдвое на фоне роста пула ДОФА, а у самцов и ДА Половых различий в содержании адрено-медулярных гормонов и их предшественников в железе 35-дневных крыс не выявлено

В таблице 1 конкретизированы общие закономерности и половой диморфизм «перестройки» КА-фона ЦНС у крыс в раннем постнатальном онтогенезе Сравнительно-возрастной анализ содержания и соотношения КА в нервных структурах самцов и самок крыс первого месяца жизни выявил основную направленность постнатального развития КА-ергической системы, связанную с ростом нейромедиаторного и гормонального пула А и НА, усилением КА-гете-ротопии в мозге и переходом от «неонатального» гомо(ДА)доминантного фона ЦНС к «дефинитивному» гетеро(НА, ДА)доминантному Динамика постна-тальной «перестройки» КА-фона ЦНС включает две фазы с разным соотно-

Рис. 1. Фазные изменения КА-сгмкТра головного мозга крыс в первый мес( поетнятального онтогенеза

Л

Новорожденные

%

фаза "?"

I

I

с

Прозревшие (НА шетДА

фаза "Д"

I

Г

В £

Месячные

ЧКАор.

Таблица 1

Характеристика КА-фона ЦНС и его изменений у самцов и самок крыс в критические периоды первого месяца жизни

Период

Общие закономерности

Половые различия

II

Е О Н А

т

А Л

ь н ы й

1 ДА-доминантный фон ЦНС,

2 Высокий спина-льный КА-потенци-ал

с? 1 «Адренализация» бульбо-спинального уровня,

3 Повышена концентрация НА в стволе мозга (ДО и ПМ),

4 «Смешанная» левополушарная КА-МПА с декстральным НА-компонентом

$ 1 Низкая концентрация НА в стволе мозга,

2 Униполярная по всем элементам право-полушарная КА-МПА

п р

о

3 р

Е В А Н II Я

1 Снижение спина-льного КА-потенци-ала,

2 Рост концентрации А и НА в головном мозге с редукцией ДА в стволовых структурах и СМ,

3 Рост КА-пула ГК,

4 Синистральная КА-МПА коры

в 1 Редукция ДА во всех субкортикальных структурах и СМ,

2 Синистральная КА-МПА ГК,

3 Гетеродоминантный спектр ЦНС на та-ламокортикальном уровне НА/ДА < 1, в ГТ - НА/ДА > 1, в ПМ, СМ - НА/ДА = 1

$ 1 Рост £ КАср,

2 Повышена концентрции ДА в структурах головного и СМ,

3 Редукция ДА в ГТ и СМ,

4 Симметрия КА-профиля ГК,

5 Гомодоминантный КА-спектр ЦНС НА/ДА < 1

п р

Е П У Б Е Р Т А Т Н Ы Й

1 Дальнейший рост концентрации А и НА в ЦНС,

2 «Адренализация» ДО с усиленной НА-доминантой в ГТ,

3 Рост и синистра-лизация КА-пула ГК,

4 Усиление КА-МПА, с резкой поляризацией НА в К,

5 Гетеродоминантный КА-фон ЦНС

с? 1

Увеличение спинального пула КА, Рост концентрации ДА и £КА в большинстве церебральных структур, «Адренализация» Т,

Усиленный КА-потенциал левой геми-сферы (К и ГК),

Резко выраженная КА-МПА коры с униполярной синистральной латерализацией всех элементов Уменьшение КА в СМ, Редукция ДА на сегментарном и супра-сегментарном уровне (кроме ГКл и СМ), «Адренализация» ГТ, Усиленный КА-потенциал ГКл, «Перекрестная» КА-МПА Б - типа в К и более контрастная Б - типа в ГК_

шением качественных и количественных тенденций, обозначенные нами как фаза роста («Р») и дифференцировочная фаза («Д») Фаза «Р» характеризуется прогрессивным ростом церебрального КА-потенциала С£ КАср), фаза «Д» связана с формированием НА-доминант на спинально-стволовом уровне и редукцией ДА в ЦНС У особей разного пола эти фазы гетерохронны У самцов они четко выражены, переход к гетеродоминантному КА-фону ЦНС (к моменту прозревания) предшествует вырал енному росту КА-пула мозга (к месячному возрасту) У самок фаза «Р» опережает и «перекрывает» фазу качественной трансформации КА-спектра мозга (к препубертатному возрасту) Несмотря на то, что в каждой фазе проявляются признаки другой (в фазе «Р» у особей обоего пола присутствует тенденция к поструктурной дифференциации КА-спектров, а в фазе «Д» к росту А и НА, в ГК и ДА), очевидно, чго в период качественной трансформации КА-фона ЦНС темпы роста КА в мозге снижаются (рис 2)

70% 60% А

фаза Р

А самцы самки

2-4 ДН

17-18 дн

35 ДН

Рис 2 Кривая роста £ КАср в мозге крыс в первый месяц постнатального онтогенеза

Усиление КА-гегеротопии в ЦНС у крыс на первом месяце постнатального онтогенеза отражает процессы специализации и «кортиколизации» центрального адренергического звена, связанные с цитодифференцировкой ядер КА-ергических нейронов в стволе мозга, формированием их восходящих и нисходящих проекций и латералгаацией КА-нейрохимизма в высших отделах мозга Полученные в работе факты свидетельствуют о том, что КА-МПА является важным свойством развивающегося мозга крыс Она динамична во времени (усиливается с возрастом) и пространстве (инвертируется по элементам или в целом), характеризуется общими чертами («синистрализация» КА-профиля ГК у 35-дневных самцов и самок) и половым диморфизмом (разной выражен-ностью и направленностью КА-МПА у самцов и самок) У крыс первого месяца жизни выявлено три типа он-тогентической динамики КА-МПА

1 Усиление «неонатальной» КА-МПА через инверсию отдельных элементов (у самцов в К и ГК левополушарной через инверсию декстральных А- и НА-компонентов),

2 Усиление «неонатальной» КА-МПА через смену разнополярных асимметрий (у самок в коре от декстральной к синистральной в период прозревания и вновь декстральной в препубертатном возрасте),

3 От симметрии к поляризации КА-латерального профиля (у самок - сини-стрализация симметричного КА-профиля ГК к препубертатному возрасту)

Результаты исследований подтверждают и дополняют литературные сведения о возрастной динамике и половом диморфизме межполушарной асимметрии с преобладанием у мужских особей левополушарных, а у женских -правополушарных паттернов нейрохимизма и функциональной деятельности мозга (Бианки В Л с соавт, 1995, Черноситов А В , 2001) В этом феномене, по мнению В А Геодакяна (1993), прослеживается генетическая связь пола и латеральной специализации мозга, обеспечивающая разную стратегию выживания и эволюции вида «Леводоминантный» мозг формирует «активную» форму взаимодействия организма со средой, «правополушарное» доминирование характерно для пассивной стратегии «избегания», целесообразной для сохранения генофонда

На системном уровне половой диморфизм адренергического звена регуляции в раннем постнатальном онтогенезе крыс проявляется следующими признаками 1) различиями в содержании КА, 2) качественными особенностями КА-спектров отдельных структур мозга (например ГТ у 18-дневных крыс и К у месячных крыс), 3) гетеротопией шах и шш КА-потенциала (например у 35-дневных самцов гиперКА-ергия Кл, у самок - ГКл), 4) выраженностью и направленностью латерализации КА в высших отделах мозга, 5) гетерохронией изменений (у самцов более ранние сроки формирования стволовых НА-доми-нант, синистрализации ГК)

Функциональная роль половых различий нейрохимизма КА в раннем возрасте очевидна а) в процессах половой дифференцировки мозга, с совместным участием НА и неонатальных андрогенов в «маскулинизации» ГТ и других отделов мозга (Науменко Е В с соавт, 1990), б) в половом созревании, связанном, в частности, с эстроген-зависимым ростом НА в мозге самок в препубертатном периоде, запускающим механизм предовуляторного выброса лютеини-зирующего гормона (Бабичев ВН с соавт, 1985, Овсянников В Г с соавт, 1993), в) в формировании специфических форм психо-эмоциональной деятельности и адаптивного поведения, в основе чего может лежать выраженный у самцов гетерохимизм неокортекса, а у самок ГК и диаметрально противоположный у особей разного пола тип КА-МПА

Выявленная в наших исследованиях возрастная динамика фоновых изменений КА в ЦНС и надпочечниках самцов и самок крыс первого месяца жизни подтверждает главный онтогенетический принцип стадийности развития с переходом от одного качественного состояния к другому, с более сложными формами нервной деятельности и лежащими в ее основе морфологическими, физиологическими и биохимическими процессами Степень зрелости этих механизмов и определяет, в частности, особенности адренореактивности при боли в раннем постнатальном периоде

2. Характер реактивных изменений КА в ЦНС и надпочечниках крыс

первого месяца жизни при ОСБ

Анализ реактивных изменений КА в структурах ЦНС и надпочечниках новорожденных прозревших и месячных крыс с ОСБ позволил изучить общие и связанные с полом закономерности возрастных изменений адренергической ноци-цептивной реакции в раннем постнагальном онтогенезе В целях более полного обобщения и систематизации полученного фактического материала результаты данной серии исследований представ тены в сводной таблице 2

В надпочечниках новорожденных крыс обоего пола при боли регистрируется достоверное снижение концентрации А при росте пула предшественников (ДА и ДОФА) У 18-дневных самок с ОС Б достоверный рост гормональных фракций и их предшественников, у самцов редукция А в железе, что свидетельствует о превалировании у них секреции адреномедулярных гормонов над их синтезом В надпочечниках месячных крыс с ОСБ отмечается «стресс»-индуцированное снижение гормональных фракций КА (более выраженное у самцов) с редукцией пула предшественников

Сравнительно-возрастной анализ реактивных сдвигов КА в ЦНС у крыс первого месяца жизни с ОСБ свидетельствует о поэтапном «усложнении» структуры адренергической ноцицептивной реакции в ходе постнатального онтогенеза (рис 3)

Адренергическая реакция неонатального периода характеризуется гипер-КА-ергией нижних уровней ЦНС (у самцов - СМ, у самок - ПМ), редукцией КА-по-тенциала ДО, симметризацией КА-профиля полушарий у самцов в результате роста, а у самок - уменьшения КА-пула правой гемисферы Структура данной реакции соответствует принципу «минимального обеспечения функции» и отражает характерный для неонатального периода безусловно-рефлекторный тип адаптационной деятельности ЦНС с ведущей ролью бульбо-спинальных механизмов, нестабильностью диэнцефальных структур и локальными позитивно-негативными кортикальными ответами

Болевая реакция периода прозревания реализуется в ЦНС по гиперергиче-скому типу с ростом среднецеребрального (X КАср) пула КА и характеризуется генерализацией гиперДА-сдвигов на сегментарном и супрасегментарном уровне, резко выраженным гиперКА диэнцефальным компонентом, ослаблением КА-МПА неокорте кса с тенденцией к декстрализации КА-компонентов (более выраженной у самцов) К наиболее важным половым особенностям системной адренергической реакции у 18-дневных крыс можно отнести у самцов — «адре-нализацшо» ГТ и СМ, гиперКА-сдвиг в Кп, контрастирование КА-МПА ГК, у самок— «адренализаиию» Т, рост спинального пула КА

Данный тип реакции соответствует «экзальтационному» периоду развития нервной системы, для которого характерны генерализованные реакции на «возмущающие» воздействия внешней и внутренней среды с ярко выраженным вегетативно-эмоциональным компонентом В их основе лежат следующие механизмы морфогенетическне — слабая миелинизация нервных структур, недоразвитие нейрональных терминалей, незавершенный синаптогенез, функциональные -низкая скорость проведения нервных импульсов, опережающее развитие восхо-

Таблица 2

Характер адренореактивных сдвигов в ЦНС у крыс первого месяца жизни с ОСБ

Структуры Самцы | Самки

Общие тенденции

1 2 I 3

I новорожденные (2 - 4-дневные) крысы

Полушария мозга левое - гиперНА правое - гиперДА; X КА | левое - гиперИА правое - гипоДА; X КА

левополушарный гиперНА-сдвиг; симметризация КА-профиля полушарий

Диэнце-фальная область гипоНА и -ДА; £ КА | гипоДА; £КА |

гипоКА-сдвиг

Продолговатый МОЗГ гиперА; гипоНА; 7 КА - б/и гиперА, -НА и -ДА; £ КА 1

«адренализация» структуры

Спинной мозг гипер(НА, ДА); I КА | б/и

Интегра-тивные показатели 1КАС|,|;ХКА (тах-тт) ]; Кцф. | 2 КАср.|; 2 КА (тах-тт) X; К„ф. б/и

уменьшение среднецеребрального КА-ергнческого потенциала и сглаживание гетеротопных различий

[[ прозревшие (17- 18-дневные) крысы

Кора мозга левая - гипоНА; £ КА б/и правая - гигтер(НА, ДА); 2 КА | шгоерсия КА-МПА левая - гипоДА; КА | правая - гипоНА; гиперДА; £ КА+; инверсия ДА (8-*0)

правополушарный пшерДА-сдвиг, тенденция к «декстрализацин» и ослаблению КЛ-МПА

Гиппо-камп левый - гиперДА; £ КА | правый - гипоА; гиперДА; ^ КА усиление синист-ральной КА-МПА левый —б/и правый — £ КА+ симметризация КА-профиля

Таламус гиперДА; £ КА 1 гипер(А, НА, ДА); I КА %

гиперКА(ДА)-сдвиг

Гипоталамус гипер(А, НА, ДА); V КА | | гипер(НА, ДА); I КА Т

гиперКА(НА, ДАЬсд.аиг

Продолговатый МОЗГ гипоНА; гиперДА; У КА б/и

1 2 3

Спинной мозг гииер(А, ДА); гипоНА; I КА б/и гиперДА; X КА î

гинерДА-сдвиг

Инте-гратнв-ные показатели X КАср. î; X КА (гоахчшп) Î; Кцф.Т КЛ-спектр ДА-доминантны й X КАср,Т; X КА (max-min) Т; КА-спскгр ДА-доминантный

гииерергический тип реакции с генерализацией ги ne рДА-сд виго в

III месячные (30-35дневные) крысы

Кора мозга левая - гипо(А, НА, ДА); £КА| правая - гипер(НЛ, ДА); I КА î инверсия КА-МПА (S-^D) левая - гипоА; гипер(НА,ДА); X КА î правая - гипоА; X КА б/и ослабление декстральной КА-МПА

право пол у тарное КА-доминироваиие, ослабление КА-МПА

Гни по-камп левый - гипо(А, НА, ДА); S КА 1 правый - гипоА; £ КЛ б/и инверсия КА-МПА (S->D) левый - гиперА; гипо(НА, ДА); X КА | правый - гиг[о(А, НА); гиперДА; х КА Î; инверсия КА-МПА (S—D)

л евопЩу тарный гипоКА-сдвиг, декстрализация и ослабление КА-МПА

Тала мус гипоА; гипер(НА, ДА); 7. КА î гипо(А, НА); гиперДА; X КА б/и

пшоA-, гиперДА-сдвиг

Гипоталамус ГИПоНА; гиперДА; X КА + гипо(А, НА): гиперДА; X КА +

гипоНА-, гимерДА-сдвиг

Продолговатый мозг «минимизация» КА-пула: гипо(А, НА, ДАЬедвмг; У КА J

Спинной мозг гипо(А, НА); X КА J, гипо(А, НА); гиперДА; X КА б/и

гипо(А НА)-сдвиг

Интс-гратив-ные показа гели X КАср, б/и; X КА (тах-min) t; К„ф. t, ДА-доминантный спектр X КАср,б/и; X КА (max-niin) J.; Киф. б/и, ДА-доминантный спектр

реакции с системным гипо(А, НА)-сдвигом и реконструкцией ДА-доминаитного фона в ЦНС

Примечание: f - достоверный рост; + - тенденция к росту; б/и - без изменений.

Рис. 3

Возрастные изменения КА-контура реакции ЦПС у крыс первого месяца жизни при ОСБ

н о в

о р

о ж Д Е н н ])! Е

Л

р

о

з р

Е В 11! II

Е

М Е С II

ч Н

ы

Е

ПИ

пм I—^

н—I гг

I I контроль

I I самцы г —

— самки

дящих активирующих влияний ретикулярной формации ствола мозга по сравнению с нисходящими тормозными влияниями, биохимические — преобладание эр-готропных медиаторов над трофотропными, вследствие более раннего созревания адренергических систем мозга, по сравнению с холинергическими (Ажипа Я И , 1990, Кураев Г А , 2001)

В преггубертатиом периоде адренергическая реакция на боль с четко выраженной поструктурной дифференциацией КА-сдвигов в ЦНС реализуется по нормергическому типу без изменения среднецеребрального КА-потенциала (X КАср) со следующими основными проявлениями

1 Системным гипоА, НА-сдвигом и разнонаправленными изменениями ДА,

2 «Минимизацией» КА-потенциала на нижнестволовом (в ПМ) и кортикальном уровнях (в левополушарном отделе ГК, а у самцов и Кл),

3 ГиперДА-ергией ДО, с редукцией НА-доминант,

4 ГиперКА (НА, ДА)-сдвигом в субдоминантном (по £ КА) отделе коры у самцов - в правом, у самок - в левом,

5 Инверсией синистральных КА-асимметрий и ослаблением КА-МПА кортикальных структур

К половым особенностям системной адренергической реакции на ОСБ у 35-дневных крыс можно отнести у самцов - редукцию левополушарного КА-пу-ла К, гиперКА-ергию Т, снижение спинального КА-потенциала, у самок - рост ДА-пула ГКп и СМ

Данный тип реакции отражает высокий уровень морфо-функциональной зрелости ЦНС и ее интегративной деятельности на основе хорошо развитых внутри-корковых и кортикофугальных связей и межцентральных реципрокных взаимоотношений Созревание таламокортикального ассоциативного звена завершает формирование сенсорной функциональной системы (в данном случае ноцицеп-тивной), с учетом биологической значимости афферентной «посылки» и построения программ адаптивного поведения (Думбай В Н , 2000)

Таким образом, возрастные изменения структуры адренергической реакции на ОСБ у крыс первого месяца жизни демонстрируют этапы системогенеза ноци-цептивной функции в соответствии с онтогенетической направленностью постна-тального развития ЦНС - переходом от первичной локальности реакций, через фазу их генерализации, к дифференцированным реакциям на основе специализации и интеграции мозговых структур

Половые различия центральной КА-ергической реакции на ОСБ у крыс каждой возрастной группы, связанные с уровнем «стрессорной» концентрации КА, гетеротопией КА-реактивных сдвигов, их выраженностью и направленностью, свидетельствуют о неоднородности анатомо-функционального субстрата болевой чувствительности > мужских и женских особей В частности, можно полагать, что в трансмиссии и первичной обработке ноцицептивного афферентного потока у месячных самцов ведущая роль принадлежит неоспиноталамическому, а у самок палеоспиноталамическому тракту, на что указывают резко выраженные КА-сдвиги у первых - на таламокортикальном, а у вторых - на спинально-гиппокампальном уровне в инициальном периоде болевой реакции

ОСБ у крыс раннего возраста сопровождается «примитивизацией» КА-фона ЦНС, с типичными для аварийных «стресс»-реакций проявлениями гипер-КА-ергией нижних отделов ЦНС, редукцией А и НА с усилением ДА-компонента и реконструкцией ДА-доминантного фона ЦНС, тенденцией к декстрализации, ослаблению или нивелированию КА-МПА, сглаживанием половых и гетеротопных различий церебрального пула КА Эти универсальные системные механизмы, выработанные в ходе эволюции в качестве приспособительных, могут иметь двойственный по критерию биологической значимости результат обеспечивать, хотя и менее совершенный, но достаточный для выживания в экстремальных условиях уровень регуляции витальных функций и одновременно способствовать развитию различных форм патологии Оценивая возможную патогенетическую роль индуцируемых острой болью изменений нейрохимизма КА в раннем постнатальном периоде развития организма, следует признать, что их «хронизация» может явиться причиной серьезных структурно-функциональных расстройств нервной деятельности Это проявляется, в частности, в нарушениях морфогенеза нервных структур, процессов половой дифференцировки мозга, циклической регуляции гонадотропинов, в повреждении нисходящего контроля болевой чувствительности, изменениями в психоэмоциональной и когнитивной деятельности мозга и т д (Писарев В Б с соавт, 2003, Буткевич И П с соавт , 2003 и др)

Литературный анализ полученного в работе материала позволяет прийти к заключению, что в возрастной динамике системной адренергической реакции на ОСБ в раннем постнатальном онтогенезе прослеживается «эволюция» ноцицептивной функции от автономных безусловно рефлекторных защитно-оборонительных реакций к сложно организованному сенсорно-перцепторному процессу с высоким уровнем системной интеграции и диалектическим единством элементов защиты и повреждения

В Ы В О ДЫ

1. Развитие катехоламинергической системы в раннем постнатальном онтогенезе крыс характеризуется следующими тенденциями а) прогрессивным ростом концентрации адреналина и норадреналина в ЦНС и надпочечниках, б) усилением гетеротопных различий содержания и соотношения катехолами-нов в мозге, в) переходом от неонатального гомо(дофамин)доминантного фона ЦНС к гетеро(норадреналин, дофамин)доминантному у самцов - к моменту прозревания, у самок - к концу первого месяца жизни

2. Процесс постнатальной «кортиколизации» центрального катехоламинер-гического звена у крыс сопровождается усилением катехоламиновой межпо-лушарной асимметрии у самцов в коре и гиппокампе - левополушарной, через инверсию декстральных норадреналинового и адреналинового компонентов, у самок в коре - правополушарной, через последовательную смену разнополяр-ных асимметрий (от декстральной у новорожденных, к синистральной у прозревших и вновь к декстральной у месячных), в гиппокампе - левополушарной, через симметризацию катехоламинового профиля в период прозревания

3. Половой диморфизм катехоламииергической системы в раннем постна-тальном онтогенезе крыс характеризуется следующими проявлениями в неона-тальном периоде - разнополярной у самцов (синистральной) и самок (декстраль-ной) дофаминовой асимметрией больших полушарий и повышенным у самцов уровнем норадреналина в стволе мозга, в период прозревания - у самцов - норад-реналиновой доминантой гипоталамуса и синистральным катехоламиновым профилем гиппокампа, у самок - высоким уровнем дофамина в стволе мозга и симметрией катехоламинового пула гиппокампа, в раннем препубертатном периоде -у самцов - гиперкагехоламинергией левой коры и спинного мозга, «адренализа-цией» таламуса, левополушарной катехоламиновой асимметрией неокортекса, у самок - повышенной концентрацией норадреналина в таламокортикальных структурах, гиперкатехоламинергией левого гиппокампа, «адренализацией» гипоталамуса, декстральным катехоламиновым профилем неокортекса

4. Острая соматическая боль у новорожденных крыс сопровождается гипер-катехоламиновым сдвигом в нижних отделах ЦНС (у самцов - в спинном, у самок

- в продолговатом мозге), редукцией катехоламинов в диэнцефальной области, симметризацией межполушарного катехоламинового профиля, сглаживанием ге-теротопных и половых различий содержания катехоламинов в мозге, снижением адреналина в надпочечниках на фоне роста пула предшественников

5. Острая соматическая боль у крыс в период прозревания характеризуется тенденцией к генерализации гипердофаминовых сдвигов в ЦНС, ростом средней концентрации катехоламинов в головном мозге, гиперкатехоламинергией диэн-цефальных структур, декстрализацией и ослаблением катехоламиновой асимметрии неокортекса Головой диморфизм адренергической реакции проявляется на всех уровнях ЦНС на спинальном - гипонорадреналиновым сдвигом у самцов, на стволовом - «адренализацией» у самок таламуса, у самцов гипоталамуса с редукцией норадреналиновой доминанты, на кортикальном - разнонаправленными сдвигами норадреналина (у самцов гипер-, у самок гипо-) в правой коре и усилением у самцов левополушарной катехоламиновой асимметрии гиппокампа В надпочечниках 18-дневных самцов при боли снижение концентрации адреналина, а у самок - рост гормональных фракций катехоламинов

6. В препубертатном периоде у крыс катехоламинергическая реакция на боль формируется с системным гипоадреналин-норадреналиновым сдвигом, в ЦНС - с редукцией спинально-стволовых норадреналиновых доминант, гипердофаминовым диэнцефальным сдвигом, «минимизацией» катехоламинового пула продолговатого мозга и левого гиппокампа, декстрализацией и ослаблением асимметрии катехоламинового профиля кортикальных структур Особенностью острой ноци-цептивной реакции у месячных самцов является - гипернорадреналиновый сдвиг в таламусе и правой коре на фоне гипокатехоламинового сдвига в левой, у самок

- рост дофамина в гиппокампе и спинном мозге

7. Острая соматическая боль в раннем постнатальном онтогенезе характеризуются признаками «примитивизации» катехоламинового фона в ЦНС, которые в разные возрастные периоды проявляются а) гиперкатехоламинергией нижних отделов ЦНС, б) редукцией адреналина и норадреналина в мозге с усилением дофаминового компонента, в) тенденцией к симметризации катехоламинового

профиля коры и гиппокампа, г) реконструкцией гомо(дофамин)доминантного фона ЦНС, 5) сглаживанием гетеротопных и половых различий церебрального пула катехоламинов

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каплиев А В Катехоламиновая полушарная асимметрия коры головного мозга молодых крыс // Аннотации докладов и материалы для науки студентов, молодых ученых и специалистов РГМУ (55-я итоговая научная конференция) -Ростов-на-Дону, 2001 -С 100

2. Овсянников В Г , Каплиев А В , Бойченко А Е и др Центральные ад-ренергические механизмы соматической боли в раннем онтогенезе // В сб III Российский конгресс по патофизиологии - М , 2004 - С 33

3. Каплиев А В Половые особенности адренергической реакции надпочечников месячных крыс при острой соматической боли // Аннотации докладов и материалы для науки студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (59-я итоговая научная конференция) - Ростов-на-Дону, 2005 — С 56

4. Каплиев А В Половой диморфизм катехоламинового фона диэнце-фальной области мозга новорожденных крыс в норме и при острой соматической боли // Аннотации докладов и материалы для науки студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (59-я итоговая научная конференция) - Ростов-на-Дону, 2005 -С 57

5. Каплиев AB Половые особенности адренергической реакции центральной нервной системы на острую соматическую боль у новорожденных крыс // Актуальные проблемы патофизиологии (материалы межвузовской конференции молодых ученых) - Санкт-Петербург, 2006 - С 42-44

6. Каплиев А В Изменения спинальной адренергической реакции на острую соматическую боль у самцов белых крыс в первый месяц постнатального онтогенеза // Аннотации докладов и материалы для науки студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (60-я итоговая научная конференция) - Ростов-на-Дону, 2006 - С 145-146

7. Овсянников В Г, Каплиев А В Возрастные особенности реактив-ных сдвигов катехоламинов в спинном мозге при острой соматической боли (экспериментальное исследование) // Общая реаниматология - 2007 - Т 3, № 2 -С 61-64

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А- адреналин

ГК (л, п) - гиппокамп (левый, правый)

ГТ- гипоталамус

ДА- дофамин

ДО- диэнцефальная область

ДОФА- диоксифенилаланин

ипд- индекс полового диморфизма

К (л, п) - кора (левая, правая)

КА- катехоламины

1КА- сумма катехоламинов

2 КАср - среднецеребральный уровень катехоламинов

КА-МПА- катехоламиновая межполушарная асимметрия

Кцф - коэффициент цефализации

НА- норадреналин

ОСБ - острая соматическая боль

П (л, п)- полушарие (левое, правое)

ПМ- продолговатый мозг

СМ- спинной мозг

Т- таламус

ЦНС- центральная нервная система

Подписано к печати Формат бумаги 60 х 84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Уел печ л 1,0 Тираж 100 Отпечатано в типографии РостГМУ

Актуальность проблемы. Боль и обезболивание - важнейшие проблемы медицины, поскольку облегчение страданий больного человека, снятие боли или уменьшение ее интенсивности является первоочередной задачей врача. В литературе дан глубокий анализ современных концепций этиологии, патогенеза и лечения острой и хронической боли (Крыжановский Г.Н., 1997 - 2005; Кукушкин с соавт., 2004; Калюжный Л.В., 1987; Овсянников

B.Г., 1990 - 2003 и др.). Как биологический феномен боль представляет собой сложный многокомпонентный внутренне противоречивый процесс. Являясь эволюционно выработанным, генетически детерминированным защитным механизмом, она сигнализирует о наличии повреждения в организме, служит импульсом для мобилизации нервных, гуморальных, метаболических и репаративных процессов. Однако, при их неадекватности или неполноценности боль утрачивает адаптивный характер и может приобретать значения самостоятельного патогенного фактора (Игнатов Ю.Д., 1986).

Известно, что формирование болевого ощущения опосредуется сложной иерархически соподчиненной системой различных структур мозга. Нейрохимические и сопряженные с ними нейрофизиологические механизмы конвергенции, суммации, взаимодействия ноци- и антиноцицептивных сигналов на разных уровнях ЦНС составляют функциональный субстрат возникновения и развития болевого процесса. В литературе накоплен большой материал о важной роли КА в нейрохимической регуляции боли (Еремина

C.А. с соавт., 1987; Овсянников В.Г., 1990; Брагин Е.О. с соавт., 1991; Михайлович В.А. с соавт., 1990). Показано, что центральные КА-ергические механизмы являются необходимыми компонентами сложных процессов ноци- и антиноцицепции и их составляющих: перцепции, трансмиссии и модуляции ноцицептивного потока на сегментарном и супрасегментарном уровнях (Овсянников В.Г., Шумарин А.Е., 1999).

Однако, остаются мало изученными фенотипические проявления болевых синдромов, связанные, прежде всего, с возрастными и половыми особенностями реактивности организма. В частности, недостаточно ясны генетически детерминированные изменения адренореактивности на разных уровнях функциональной системы боли в раннем постнаталыюм онтогенезе и роль полового диморфизма в этом процессе. Конкретизация этих закономерностей принципиально важна как для общей теории индивидуального развития организма, так и для задач педиатрической практики при создании адекватных, патогенетически обоснованных схем терапии болевых синдромов у детей разного возраста.

Цель и задачи исследования. Целью работы явился сравнительный анализ возрастных изменений системной адренергической реакции на ОСБ у самцов и самок белых крыс в первый месяц постнатального онтогенеза.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие конкретные задачи:

1. Изучить содержание и соотношение различных фракций КА в структурах головного мозга, спинном мозге и надпочечниках ин-тактных новорожденных, 18- и 35-дневных самцов и самок крыс.

2. Провести сравнительную оценку физиологических изменений КА-фона в ЦНС и в надпочечниках у крыс разного пола в первый месяц постнатального периода.

3. Исследовать характер реактивных сдвигов КА в структурах головного мозга, спинного мозга и надпочечниках самцов и самок белых крыс разных возрастных групп при ОСБ.

4. Проанализировать возрастные изменения адренергической реакции на боль у самцов и самок крыс первого месяца жизни.

5. На основе сравнительного анализа выявить общие механизмы и половые особенности системной адренергической реакции на боль у крыс в разные сроки раннего постнатального периода.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие КА-ергической системы в раннем постнатальном онтогенезе представляет стадийный процесс, включающий две фазы: фазу прогрессивного роста церебрального пула КА (фаза «Р») и фазу качественной трансформации центрального КА-ергического звена (фаза «Д») с формированием НА-доминант на спинально-стволовом уровне и переходом от гомо(ДА)до-минантного фона ЦНС к гетеро(НА, ДА)доминантному.

2. Универсальным свойством развивающегося мозга крыс является КА-МПА. Она характеризуется возрастной и реактивной динамикой и половым диморфизмом. У мужских особей до пубертатного возраста в условиях физиологического покоя синистральный тип КА-МПА коры и гиппокампа, у женских - в коре преобладают правополушарные паттерны КА-МПА, в гип-покампе - синистрализация КА-профиля после периода прозревания. При боли у крыс первого месяца жизни формируется тенденция к декстрализации и симметризации КА-профиля неокортекса.

3. В ходе постнатального онтогенеза крыс изменяется структура системной адренергической реакции на ОСБ: у новорожденных животных она с выраженной гиперКА-ергией нижнестволового (у самок) или спинального уровня (у самцов), с редукцией диэнцефального КА-пула и симметризацией КА-межполушарного профиля; у прозревших - с генерализацией гиперДА-сдвигов в ЦНС и выраженным диэнцефальным компонентом, тенденцией к декстрализации и ослаблению КА-МПА коры; у месячных - с системным ги-поА-НА-сдвигом, поструктурно дифференцированными изменениями ДА, «минимизацией» КА-пула продолговатого мозга, декстрализацией и ослаблением КА-МПА коры и гиппокампа. Половой диморфизм адренергической реакции на ОСБ у крыс первого месяца жизни проявляется различиями «стрессорного» уровня КА, гетеротопией, разной выраженностью и направленностью реактивных сдвигов КА.

4. У крыс разных возрастных групп ОСБ сопровождается «примитивизацией» КА-фона ЦНС с характерными для острого стресса неспецифичесними проявлениями: редукцией А и НА, усилением ДА, декстрализацией, ослаблением или нивелированием КА-МПА; реконструкцией гомо(ДА)доминантного фона, сглаживанием половых и гетеротопных различий церебрального пула КА.

Научная новизна работы. Использованный в работе сравнительно-возрастной подход позволил получить новые факты, расширяющие современные представления об онтогенетических закономерностях развития КА-ергической системы регуляции и особенностях ее реактивности при боли в раннем возрасте.

1. Показано, что постнатальный системогенез центрального КА-ерги-ческого звена у крыс допубертатного возраста включает две фазы с разным соотношением количественных и качественных тенденций преобразования КА-спектра ЦНС: фазу «Р» с прогрессивным ростом суммарного КА-ергического потенциала мозга и фазу «Д» с качественной трансформацией центрального КА-ергического звена, связанной с формированием НА-ергических доминант и редукцией ДА на спинально-стволовом уровне.

2. Описано поэтапное усложнение системной КА-ергической реакции на ОСБ в раннем постнатальном периоде от «неонатальной» реакции «локального» типа с редукцией диэнцефального КА-по-тенциала и гиперКА-ергией бульбо-спиналыюго уровня к генерализованной гиперДА-ергической реакции у прозревших крыс и далее к поструктурно дифференцированной реакции с «минимизацией» А-, НА-компонентов и разнонаправленными сдвигами ДА в ЦНС в препубертатном периоде.

3. Впервые в раннем постнатальном онтогенезе крыс изучена возрастная динамика и половой диморфизм КА-МПА. Выявлено три типа онтогенетической динамики КА-МПА в период с рождения до месячного возраста: а) с усилением синистральной асимметрии коры и гиппокампа у самцов крыс через инверсию декстральных Аи НА-компонентов; б) в коре у самок - с усилением правополу-шарной асимметрии через этап синистрализации КА-профиля в период прозревания, в) в гиппокампе у самок - от симметричного КА-профиля к синистральному.

4. Впервые показано, что у новорожденных крыс обоего пола при острой соматической боли нивелируются межполушарные различия содержания КА. По мере взросления животных ноцицептивное воздействие формирует тенденцию к декстрализации и ослаблению КА-МПА кортикальных структур мозга.

Научная н практическая значимость. Работа носит в основном теоретическую направленность и имеет фундаментальный характер. Полученные новые сведения о становлении адренергической функции в раннем онтогенезе и особенностях болевого синдрома в детском возрасте используются при чтении лекций и проведении практических занятий по нормальной и патологической физиологии.

В то же время, результаты исследования могут оказаться полезными для решения конкретных задач в педиатрической практике, например, при разработке для детей разного возраста и пола индивидуальных схем анестезиологического пособия и противоболевой терапии, включающих препараты с адреномодулирующими эффектами.

Апробация работы. Основные положения и материалы диссертационной работы доложены на 55-ой, 59-ой, 60-ой итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2001, 2005, 2006); на III Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004); на межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2006).

Публикации по теме работы. Результаты исследований отражены в 7 публикациях.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста, состоит из введения, двух глав обзора литературы,

ВЫВОДЫ

1. Развитие катехоламинергичеекой системы в раннем постнатальном онтогенезе крыс характеризуется следующими тенденциями: а) прогрессивным ростом концентрации адреналина и норадреналина в центральной нервной системе и надпочечниках; б) усилением гетеротопных различий содержания и соотношения катехоламинов в мозге; в) переходом от неонатального гомо(дофамин)доминантного фона центральной нервной системы к гете-ро(норадреналин, дофамин)доминантному у самцов - к моменту прозревания, у самок — к концу первого месяца жизни.

2. Процесс постнатальной «кортиколизации» центрального катехола-минергического звена у крыс сопровождается усилением катехоламиновой межполушарной асимметрии: у самцов в коре и гиппокампе - левополушар-ной, через инверсию декстральных норадреналинового и адреналинового компонетов; у самок в коре - правополушарной, через последовательную смену разнополярных асимметрий (от декстралыюй у новорожденных к си-нистралыюй у прозревших и вновь к декстральной у месячных); в гиппокампе - левополушарной, через симметризацию катехоламинового профиля в период прозревания.

3. Половой диморфизм катехоламинергичеекой системы в раннем постнатальном онтогенезе крыс характеризуется следующими проявлениями: в неонатальном периоде - разнополярной у самцов (синистральной) и самок (декстральной) дофаминовой асимметрией больших полушарий и повышенным у самцов уровнем норадреналина в стволе мозга; в период прозревания: у самцов - норадреналиновой доминантой гипоталамуса и синистральным катехоламиновым профилем гиппокампа; у самок - высоким уровнем дофамина в стволе мозга и симметрией катехоламинового пула гиппокампа; в раннем препубертатном периоде: у самцов - гиперкатехоламинергией левой коры и спинного мозга, «адренализацией» таламуса, левополушарной катехоламиновой асимметрией неокортекса; у самок - повышенной концентрацией норадреналина в таламокортикальных структурах, гиперкатехолами-нергией левого гиппокампа, «адренализацией» гипоталамуса, декстральным катехоламиновым профилем неокортекса.

4. Острая соматическая боль у новорожденных крыс сопровождается гиперкатехоламиновым сдвигом в нижних отделах центральной нервной системы (у самцов - в спинном, у самок - в продолговатом мозге); редукцией катехоламинов в диэнцефальной области; симметризацией межполушарного катехоламинового профиля; сглаживанием гетеротопных и половых различий содержания катехоламинов в мозге; снижением адреналина в надпочечниках на фоне роста пула предшественников.

5. Острая соматическая боль у крыс в период прозревания характеризуется тенденцией к генерализации гипердофаминовых сдвигов в центральной нервной системе, ростом средней концентрации катехоламинов в головном мозге, гиперкатехоламинергией диэнцефальных структур, декстрализа-цией и ослаблением катехоламиновой асимметрии неокортекса. Половой диморфизм адренергической реакции проявляется на всех уровнях центральной нервной системы: на спинальном - гипонорадреналиновым сдвигом у самцов; на стволовом - «адренализацией» у самок таламуса, у самцов гипоталамуса с редукцией норадреналиновой доминанты; на кортикальном — разнонаправленными сдвигами норадреналина (у самцов гипер-, у самок гипо-) в правой коре и усилением у самцов левополушарной катехоламиновой асимметрии гиппокампа. В надпочечниках 18-дневных самцов при боли снижение концентрации адреналина, а у самок - рост гормональных фракций катехо ламинов.

6. В препубертатном периоде у крыс катехоламинергическая реакция на боль формируется с системным гипоадреналин-норадреналиновым сдвигом; в центральной нервной системе - с редукцией спинально-стволовых но-радреналиновых доминант; гипердофаминовым диэнцефальным сдвигом; «минимизацией» катехоламинового пула продолговатого мозга и левого гиппокампа; декстрализацией и ослаблением асимметрии катехоламинового профиля кортикальных структур. Особенностью острой ноцицептивной реакции у месячных самцов является - гипернорадреналиновый сдвиг в тала-мусе и правой коре на фоне гипокатехоламинового сдвига в левой; у самок — рост дофамина в гиппокампе и спинном мозге.

7. Острая соматическая боль в раннем постнатальном онтогенезе характеризуются признаками «примитивизации» катехоламинового фона в центральной нервной системе, которые в разные возрастные периоды проявляются: а) гиперкатехоламинергией нижних отделов центральной нервной системы; б) редукцией адреналина и норадреналина в мозге с усилением дофаминового компонента; в) тенденцией к симметризации катехоламинового профиля коры и гиппокампа; г) реконструкцией гомо(дофамин)доминант-ного фона центральной нервной системы; д) сглаживанием гетеротопных и половых различий церебрального пула катехоламинов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно современной теории функциональных систем (Анохин П.К., 1975; Судаков К.В., 1987), любая физиологическая функция имеет системный характер и реализуется на базе многоуровневой интеграции иерархически соподчиненных элементов с широким спектром прямых и обратных взаимодействий, динамически развивающихся во времени и пространстве. В свете этих представлений, комплексный подход к изучению адренергических механизмов боли в раннем онтогенезе с позиций их системной организации и возрастной динамики казался нам наиболее эффективным и довольно перспективным. Действительно, системный подход, базирующийся на принципе диалектического единства общего и частного, дает возможность оценить вклад отдельных составляющих в изменение целостной функции при различных физиологических и патологических состояниях организма. Онтогенетический подход раскрывает «эволюцию» функции, помогает понять «каким образом возникает сложное из простого, какие силы тут вступают в действие, каковы закономерности этого процесса, как создаются новые качества в результате прогрессирующего усложнения с переходом к новым, более высоким уровням организации» (Энгельгардт В.А., 1984). Именно с этих общебиологических позиций мы постарались обсудить представленный в предыдущих главах фактический материал, касающийся возрастной динамики КА в ЦНС и надпочечниках крыс первого месяца жизни и их реактивных сдвигов при ОСБ.

Развитие КА-ергической системы у крыс в первый месяц постнаталь-ного онтогенеза характеризуется двумя определяющими тенденциями: прогрессивным ростом содержания А и НА в центральном нейромедиаторном и адреномедулярном гормональном звене и усилением КА-гетеротопии в мозге, с переходом от гомо(ДА)доминантного фона ЦНС к гетеро(НА,ДА)доминан-тному.

Процесс постнатальной «перестройки» КА-фона ЦНС у крыс в период с рождения до раннего препубертатного возраста включает две фазы с разным соотношением этих тенденций: фазу интенсивного повышения КА-потенциала мозга (фаза роста — «Р») и фазу качественной трансформации центрального КА-ергического звена (дифференцировочная фаза - «Д»). Фаза «Р» характеризуется значительным ростом суммарной концентрации КА в мозге (£КАср.); фаза «Д» - формированием НА-ергических доминант на спи-нально-стволовом уровне с редукцией ДА-пула. Эти фазы гетерохронны у особей разного пола: у самцов переход к гетеродоминантному КА-фону ЦНС реализуется в период прозревания, предшествуя существенному повышению КА-ергического потенциала мозга; у самок - к концу первого месяца, тогда как наиболее выраженный рост КА в мозге отмечается к моменту прозревания (рис. 17). Следует подчеркнуть, что хронолотческое разделение фаз относительно, поскольку в каждой фазе присутствуют признаки другой. В фазе «Д» у самцов и у самок сохраняется тенденция к росту А и НА, а в гиппо-кампе и продолговатом мозге (у самок) и ДА; в фазе «Р» у самок выявляются признаки редукции ДА на спинально-стволовом уровне, у самцов углубляются качественные тенденции предыдущего периода: усиливается НА-доминан-та гипоталамуса и гетерохимизм левой («НА-ой») и правой («ДА-ой») коры. Однако очевидно, что в фазе качественной трансформации КА-ергического нейромедиаторного звена темпы роста КА в мозге снижены (рис. 18).

Рис. 18. Кривая роста среднего уровня катсхоламинов в мозге

Рис. 17. Фазные изменения катехоламинового спектра головного мозга крыс в первый месяц постнатального онтогенеза и X

3,53 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 -0

3,5 -| 3 -2,5 -2

U 2 t х

1,5 -1

0,5 -0 самки с а с о ч фаза Д

Новорожденные

IA CZIHA ДА-£КАср

Так, в период с рождения до момента прозревания крыс прирост суммарной концентрации КА (£КАср.) в головном мозге самцов (фаза «Д») составляет 6 %, а у самок (фаза «Р») - 43 %; в последующие недели, к месячному возрасту, данный показатель у самцов (фаза «Р») увеличивается на 63 %, а у самок (фаза «Д») - на 22%.

Выявленная в наших исследованиях динамика изменений КА-фона ЦНС у крыс в раннем постнатальном периоде отражает, на наш взгляд, ведущий онтогенетический принцип поэтапного развития биологических систем с чередованием ростовых и дифференцировочных процессов (Ажипа Я.И., 1990; Сонькин В.Д. с соавт., 1998). В соответствии с этим принципом, на отдельных этапах онтогенеза трофические изменения в ряде органов и тканей принимают стремительный характер, на других этапах и в других структурах они отличаются замедленными темпами. При низкой скорости роста создаются условия для более энергоемких процессов дифференциров-ки, органогенеза и формообразования, включая дифференциацию и функциональное созревание нервной системы.

Как показали наши исследования, у новорожденных крыс КА-спектр большинства нервных структур ДА-ый, с низким содержанием НА и следами А. Доля ДА в общей сумме КА в стволовых структурах головного мозга и в спинном мозге составляет в среднем 80 %, а в больших полушариях достигает 90 %. В свете имеющихся литературных данных, можно полагать, что в основе неонатальной «гиперДА-ергии» мозга лежат биохимические и морфо-генетические механизмы, связанные с гетерохронным созреванием ферментативных систем синтеза КА, ростом и дифференцировкой КА-ергических нейронов. Известно, что в раннем постнатальном периоде имеет место диссоциация между начальными и конечными этапами синтеза КА: при высокой активности декарбоксилазы L-аминокислот, катализирующей превращение ДОФА в ДА, уровень ДА-Р-гидроксилазы очень низкий, что блокирует дальнейшую трансформацию ДА в НА и способствует его накоплению в органах и тканях (Freedman L. et al., 1973).

В литературе последних лет появились интересные сведения о «корпоративном» синтезе ДА в развивающихся нейрональных структурах мозга. Оказалось, что в головном мозге крыс наряду с «классическими» КА-ерги-ческими нейронами, существуют нейроны экспрессирующие одиночные комплементарные ферменты синтеза КА, популяция которых существенно меняется в ходе онтогенеза (Угрюмов М.В. с соавт., 2001; BorisovaN.A. et al., 1991; Balan I.S. et al., 2000). Полученные авторами данные доказывают участие моноферментных нейронов в корпоративном синтезе ДА по следующему механизму: тирозин в нейронах, содержащих тирозингидроксилазу, превращается в L-ДОФА, который выделяется в межклеточное пространство, захватывается нейронами содержащими декарбоксилазу ароматических L-аминокислот, где и образуется ДА.

Растущие дифференцирующиеся нейроны способны активно секрети-ровать различные биологически активные вещества, в том числе и нейроме-диаторы, в межклеточное пространство, откуда последние до «закрытия» ге-мато-энцефалического барьера (у крыс к концу второй недели постнатально-го периода) свободно проникают в спинно-мозговую жидкость и кровь (Угрюмов М.В., 2004; Polenov A.L. et al., 1984). Транспортируемый гуморальным путем в разные отделы мозга ДА захватывается нейрональными структурами, где включается в метаболические процессы. В свете современных представлений об адренергическом типе регуляции гомеостаза в фетальном и раннем постнатальном периоде развития организма (АжипаЯ.И., 1990; Merio A. et al., 1981) функциональная роль неонатальной «гиперДА-ергии» ЦНС, на наш взгляд, вполне очевидна. Можно полагать, что, во-первых, она выполняет компенсаторную функцию, возмещая недостаток А и НА в поддержании оптимального уровня энергообеспечения и трофики развивающейся нервной ткани; во-вторых, является нейрохимическим «субстратом» для формирования НА-ергических медиаторных механизмов. В пользу данного предположения свидетельствует выявленная в наших исследованиях у 17-18- и 35-дневных крыс тенденция к редукции ДА в ЦНС, сопровождающая формирование НА-доминантных спектров в стволовых структурах головного мозга и в спинном мозге.

В контроле роста, развития, дифференцировки и выживаемости адре-нергических нейронов в эмбриональном и постнатальном периоде развития нервной системы особая роль принадлежит гормоноподобному нейротрофи-ческому агенту - фактору роста нервов (ФРН), который является составной частью аксоплазмы растущих нейронов. В опытах in vivo и in vitro было установлено, что ФРН дозозависимо ускоряет развитие и созревание адренер-гических нейронов, повышая в них продукцию НА через активацию тирозин-и ДА-Р-гидроксилаз, общего белка, фосфолипидов и КА-содержащих пузырьков (Ажипа Я.И., 1990; Chun L.L. et al., 1977; Kessler J.A. et al., 1980). По данным ряда авторов, постнатальный рост концентрации НА в ЦНС может регулироваться также на уровне медиаторно-рецепторного взаимодействия (Дыгало Н.Н. с соавт., 2001; Johnson А.Е. et al., 1987). Н.Н.Дыгало с соавт. (2001) было установлено, что содержание НА в стволе мозга крыс, где сосредоточена основная масса НА-продуцирующих нейронов, отрицательно коррелирует в ходе развития с плотностью а2-адренорецепторов. Временное «выключение» гена аг-адренорецепторов в стволе мозга у новорожденных крысят проявлялось в полуторомесячном возрасте параллельным повышением содержания НА и плотности а2-адренорецепторов в стволе, К и ГК, что свидетельствовало об изменении «установочной» точки взаимной регуляции медиатора и а2-адренорецептора. На основании этих данных авторы приходят к выводу о том, что а2-адренорецепторы ствола мозга - ауторецепторы НА-ергических нейронов, обеспечивают в раннем онтогенезе оптимальные темпы роста НА в мозге, которые не препятствуют формированию постси-наптического рецепторного поля и задают уровень взаимной регуляции медиатора и его рецепторов в последующие периоды жизни.

Представленные выше факты свидетельствуют о том, что «расширение» спектра КА-ергических нейромедиаторов в постнатальном онтогенезе нервной системы является следствием не только совершенствования ферментативных систем их синтеза, но и регуляторных влияний морфогенетических механизмов, связанных с ростом адренергических нейронов, их терминален и синаптогенезом.

Структурно-функциональное созревание нервной системы у крыс в постнатальном онтогенезе сопровождается усилением гетеротопных различий содержания и соотношения КА в мозге, в которых прослеживаются тенденции поструктурной «специализации» и «кортиколизации» КА-ергичес-кого нейромедиаторного звена. Эти процессы связаны с цитодифференци-ровкой стволовых НА-, ДА-ергических ядерных центров, формированием их восходящих и нисходящих проводящих путей и проекций в разных отделах ЦНС, что в конечном итоге и определяет специфику КА-спектров мозговых структур.

В процессе «кортиколизации» КА-ергических структур в мозге крыс четко проявляется феномен КА-МПА. При его исследовании у крыс разных возрастных групп нами были получены следующие факты:

1. У новорожденных крыс разного пола КА-МПА характеризуется равной степенью выраженности и противоположной направленностью: у самок — декстральной с униполярной (D) латерализацией всех КА-элементов; у самцов - синистральной со «смешанным» типом латерализации КА (D - НА и S - ДА).

2. У крыс первого месяца жизни выявлено три типа постнатальной динамики (КА-МПА): а) усиление исходной «неонатальной» асимметрии через инверсию отдельных КА-элементов (в коре и гиппокампе у самцов - левополушарной через инверсию декст-ральных А и НА); б) усиление исходной «неонатальной» асимметрии через смену асимметрий (в коре у самок - правополушарной через этап синистрализации КА-профиля в период прозревания); в) от симметрии к поляризации латерального КА-профиля (сини-стрализация симметричного КА-профиля гиппокампа у самок после периода прозревания).

3. К препубертатному возрасту у крыс разного пола формируется разнонаправленная КА-МПА неокортекса и качественно идентичный КА-профиль гиппокампа (синистральный с декстральным А-компонентом). При этом у самцов резче выражена асимметрия неокортекса (особенно по А и НА), а у самок - гиппокампа (по всем КА-элементам).

4. В раннем постнатальном периоде развития для самцов крыс характерна односторонняя (левополушарная) КА-асимметрия кортикальных структур, у самок к препубертатному периоду формируется «перекрестная» КА-МПА: правополушарная в коре и левополушарная в гиппокампе.

Представленные выше факты свидетельствуют о том, что КА-МПА является важным свойством развивающегося мозга крыс. Она динамична во времени (усиливается с возрастом) и пространстве (инвертируется по отдельным элементам или в целом), характеризуется видовыми чертами (сини-стрализацией КА-профиля гиппокампа к месячному возрасту) и половым диморфизмом (разной выраженностью и направленностью латерализации КА у самцов и самок).

Следует отметить, что у крыс первого месяца жизни половой диморфизм КА-ергической системы четко выражен на всех уровнях, его проявления характеризуются возрастной изменчивостью и регистрируются по следующим существенным признакам:

1. По содержанию КА в ЦНС (в неонатальном периоде - у самцов повышен уровень НА в стволе мозга; в период прозревания - у самок повышена концентрация ДА в головном и спинном мозге; в месячном возрасте - у самцов повышено содержание НА и ДА в спинном мозге, у самок - НА на субгипоталамическом уровне).

2. По качественным особенностям КА-спектров мозговых структур (у 17-18-дневных самцов формируются НА-доминанты в стволе мозга; у 35-дневных крыс - у самцов усилен А-компонент таламуса и НА-компонент левой коры; у самок — «адренализация» гипоталамуса и гиперНА-ергия левого гиппокампа).

3. По величине и направленности КА-МПА (у новорожденных самцов - синистральный, у самок - декстральный тип КА-МПА; у 18-дневных самцов - синистральный, у самок - симметричный КА-профиль ГК; у 35-дневных самцов - синистральный, у самок -декстральный КА-профиль К; у самцов резче выражена асимметрия К, у самок ГК).

4. По временному вектору «перестройки» КА-фона ЦНС (у самцов переход к гетеродоминантному фону ЦНС и синистрализация ГК — в период прозревания, у самок - к месячному возрасту).

В раннем постнатальном периоде половые различия нейрохимизма КА у крыс связаны с процессами половой дифференцировки мозга.

Многочисленными исследованиями доказано совместное участие не-онатальных андрогенов и КА в дифференцировке мозга по мужскому типу (Резников А.Г., 1985, 1990). J.B.Hutchison (1991) установлено, что маскулинизация и/или дефеминизация развивающегося мозга «неонатальными» анд-рогенами сопряжена с увеличением концентрации НА и ДА в гипоталамусе и преоптической области. «Накопление» НА в гипоталамусе новорожденных самцов крыс обусловлено торможением процесса его инактивации катехол-О-метилтрансферазой под воздействием катехолэстрогенов - гидроксипроиз-водных эстрадиола, образующегося в мозге в результате ароматизации тестостерона, секретируемого неонатальными семенниками (Носенко H.JI., 1989; Hutchison J.B, 1991).

Имеются указания на то, что в процесс половой дифференцировки мозга кроме гипоталамуса вовлекаются и другие структуры мозга (Сергеев В.Г. с соавт., 1988; Gorski R., 1988). В.Г.Сергеев с соавт. (1988) обнаружили выраженное влияние эстрогенов на цитодифференцировку и функционирование нейронов дорзального вагусного комплекса - нижнестволового вегетативного центра, выделенного из мозга плодов крыс. На возможность неонатальной модуляции функциональной активности нижнестволовых структур мозга через эстроген-НА-ергический механизм указывают и наши исследования, в которых были выявлены достоверные различия концентрации НА у 2-4-дневных самцов и самок крыс не только в диэнцефальной области, но и в продолговатом мозге. Отсутствие НА-протективного и маскулинизирующего эффектов «неонатальных» эстрогенов у новорожденных самок объясняется тем, что секреция их в пре- и раннем постнатальном периодах невелика и в крови они нейтрализуются специфическим эстроген-связывающим белком а-фетопротеином, что препятствует свободному проникновению гормонов в мозг (Бабичев В.Н., 1981). В то же время, у месячных самок крыс, находящихся «на пороге» пубертатного периода, «эстрогенизация» мозга может являться одним из факторов, формирующих более высокий уровень НА в мозговых структурах по сравнению с самцами того же возраста.

Весьма интересным, но малоизученным, остается вопрос об онтогенетических закономерностях латеральной специализации мозга. Накопленный по данной проблеме фактический материал, обобщен в обзорах и монографиях отечественных и зарубежных авторов (Бианки В.Л., 1985, 1989; Гео-дакян В.А., 1993; Спрингер С. с сотр., 1983; Черноситов А.В., 2000 и др.).

Установлено, что МПА возникает на ранних этапах онтогенеза, с момента рождения или далее в постнатальном периоде. В ходе развития организма МПА претерпевает различные изменения: в раннем возрасте характеризуется слабой выраженностью и высокой лабильностью, к пубертатному возрасту усиливается, к старости ослабевает. В ранние возрастные периоды могут отмечаться инверсии межполушарного латерального профиля. Эти ведущие тенденции онтогенетической динамики МПА были зарегистрированы и в наших исследованиях в возрастных изменениях КА латерального профиля коры и гиппокампа у крыс первого месяца жизни (контрастирование асимметрии к месячному возрасту, инвертирование отдельных КА-элементов и чередование полярных асимметрий). В основе мозговой асимметрии лежат различия биохимического статуса левой и правой гемисфер, которые проявляются на уровне энерго-пластического метаболизма нервных клеток, в содержании ферментов, биологически активных веществ, активности рецеп-торного аппарата.

Не только латерализация, но и половой диморфизм по ней является универсальным свойством биполушарного мозга. Имеются сведения о более выраженной асиммитризации мозга в мужской популяции по сравнению с женской, у человека и других млекопитающих: у крыс, кошек, китов. При этом у мужских особей преобладают левополушарные, а у женских - право-полушарные паттерны доминирования в организации поведенческих актов, психо-эмоциональной и когнитивной деятельности (Вольф Н.В., 1998; Биан-ки B.JI. с соавт., 1995; Glick S.D. et al., 1981). Следует отметить, что у крыс аналогичные тенденции полового диморфизма проявляются и на уровне КА-нейро-химизма: для самцов крыс характерно доминирование левополушар-ного пула КА и левостороннее преобладание ДА-рецепторов в стриатуме; у самок - превалирует правополушарный тип КА-асимметрии и ДА-рецепторов больше справа (наши данные; Slopsema J.S. et al., 1982; Schneider L.H. et al., 1982).

Закономерен вопрос: «В чем биологическая целесообразность селекции по полу полярных функциональных и нейрохимических асимметрий мозга?» По мнению А.В.Черноситова (2000), сохранение в популяциях лево-и правополушарных особей с различным латеральным поведенческим фенотипом можно объяснить с позиций различной стратегии выживания, а следовательно, сохранения и развития вида. Декстральный фенотип, а следовательно, леводоминантный мозг в большей мере обладает потенциальными возможностями активного сопротивления «агрессивным» воздействиям среды, тогда как у праводоминантных по мозгу особей относительная слабость таковых компенсируется более выраженной способностью к избеганию повреждающих воздействий. У таких особей более широкий спектр поведенческих защитных реакций, более выражен поиск выхода из угрожающей ситуации, что дает им больше шансов избежать повреждения.

В исследованиях В.Л.Бианки с соавт. (1995) у крыс разного пола выявлено два типа онтогенетической динамики полушарного контроля поведения в открытом поле: первый тип характеризуется право-лево-правым паттерном асимметрии и преобладает у самок, второй - лево-право-левым, преобладает у самцов. Эти факты свидетельствуют о преимущественной роли правого полушария у самок в осуществлении контроля поведенческих реакций и о ведущей роли левого полушария у самцов. При этом, как полагают авторы, первый тип динамики асимметрии (у самок) связан с полушарным контролем поведения избегания, второй (у самцов) - исследования.

Различия поведенческого фенотипа у особей разного пола, закрепленные «зеркальными» паттернами межполушарной асимметрии, биологически целесообразны и эволюционно детерминированы. Мужской пол, как оперативное звено эволюции, на котором отрабатываются новые признаки, в информационном смысле должен быть «поближе» к среде и активно взаимодействовать с нею, напротив, женский пол, являясь консервативным звеном, как хранитель генофонда, должен быть «подальше» от агрессивных воздействий среды. Согласно теории В.А.Геодакяна (1993), левое полушарие мозга, как и мужской пол, представляет собой оперативную подсистему и в этом смысле является «экспериментальным». Новые функции в филогенезе появляются сначала в генотипе мужского пола, затем передаются женскому, а центры управления ими (доминирование) появляются сначала в левом полушарии, потом транслоцируются в правое. В этом проявляется генетическая связь полового диморфизма и латерализации мозга. Эволюционный смысл обоих феноменов, являющихся результатом адаптивной специализации биологических систем, состоит в локализации риска: поиск, проверка, отбор новых признаков и функций в оперативной подсистеме (в мужской популяции, левом полушарии) до их передачи и закрепления в консервативной (в женской популяции, правом полушарии). Следовательно, можно полагать, что выявленная в наших исследованиях онтогенетическая динамика КА-МПА у крыс препубертатного возраста отражает не только видовые (популяцион-ные), но и эволюционные тенденции развития биполушарного мозга.

Заканчивая обсуждение результатов контрольной серии исследований, следует подчеркнуть, что выявленная нами динамика перестройки КА-фона мозга интактных крыс с момента рождения до препубертатного возраста отражает сложные процессы постнатального морфогенеза ЦНС, связанные с ростом и дифференцировкой нервных структур, расширением и усложнением сети межнейрональных контактов, совершенствованием синапти-ческого и рецепторного аппарата и ферментативных систем синтеза медиаторов. Степень морфо-функциональной зрелости этих механизмов, в конечном итоге, и определяет особенности адренореактивности на ранних этапах постнатального онтогенеза.

Как уже говорилось, периодичность или стадийность является главным принципом онтогенетического развития. Суть его в том, что на определенных этапах развития организм переходит от одного качественного состояния к другому, что находит свое отражение, прежде всего, в усложнении нервной деятельности, в корреляции с лежащими в ее основе морфологическими, физиологическими и биохимическими процессами. Данный принцип четко проявился в возрастных особенностях адренергической реакции ЦНС при ОСБ у крыс первого месяца жизни.

Анализ реактивных сдвигов КА в нервных структурах и надпочечниках новорожденных, прозревших и месячных крыс, позволяет говорить о поэтапном усложнении системной адренергической реакции на ОСБ в раннем периоде постнатального онтогенеза (рис. 19). Этот процесс отражает основную направленность постнатального развития ЦНС с переходом от первичной локальности реакций через фазу их генерализации к дифференцированным реакциям на основе специализации и интеграции мозговых структур.

Адренергическая реакция неонатального периода характеризуется: гиперКА-ергией нижних уровней ЦНС (у са*мцов - спинного мозга, у самок -продолговатого); редукцией КА-потенциала ДО; симметризацией КА-профи

Рис. 19. Возрастные изменения контура адренергической реакции ЦНС у крыс первого месяца жизни при острой соматической боли н о в о р о ж д

Е Н н ы Е

Пл

200% т

СМ

Г1 р о

3 р

Е В Ш И Е

ПМ I-1-I

J-1 ГКл м Е с Я ч н ы Е

ПМ V

Кл

200% т

1-1 ГКл | контроль | j самцы

L — J самки ля полушарий у самцов в результате роста, а у самок - уменьшения КА-пула правой гемисферы (рис. 19). Структура данной реакции отражает характерный для неонатального периода безусловно-рефлекторный тип адаптационной деятельности ЦНС с ведущей ролью бульбо-спинальных механизмов, нестабильностью диэнцефальных структур и локальными позитивно-негативными кортикальными ответами. Реакции подобного типа развиваются как результат включения механизма внешнего (охранительного) торможения, биологическая роль которого заключается в экстренной приостановке текущей деятельности для осуществления более важной задачи, направленной на выживание особи в экстремальных условиях.

Болевая реакция периода прозревания реализуется в ЦНС по гиперер-гическому типу с ростом среднецеребрального (£КАср.) пула КА и характеризуется: генерализацией гиперДА-сдвигов на сегментарном и супрасегмен-тарном уровнях; резко выраженным гиперКА-диэнцефальным компонентом; ослаблением КА-МПА неокортекса с тенденцией к декстрализации КА-ком-понентов (более выраженной у самцов). К наиболее важным половым особенностям системной адренергической реакции у 17-18-дневных крыс можно отнести: у самцов - «адренализацию» гипоталамуса и спинного мозга, гиперКА-сдвиг в правой коре, контрастирование КА-МПА гиппокампа; у самок - «адренализацию» таламуса, рост спинального пула КА (рис. 19).

Данный тип реакции соответствует «экзальтационному» периоду развития нервной системы, для которого характерны генерализованные реакции на «возмущающие» воздействия внешней и внутренней среды с ярко выраженным вегетативно-эмоциональным компонентом. В их основе лежат следующие механизмы: морфогенетическпе - слабая миелинизация нервных структур, недоразвитие нейрональных терминалей, незавершенный синапто-генез; функциональные - низкая скорость проведения нервных импульсов, опережающее развитие восходящих активирующих влияний ретикулярной формации ствола мозга по сравнению с нисходящими тормозными влияниями; биохимические - преобладание эрготропных медиаторов над трофотропными вследствие более раннего созревания адренергических систем мозга по сравнению с холинергическими (Ажипа Я.И., 1990; Кураев Г.А., 2001).

В препубертатном периоде адренергнческая реакция на боль с четко выраженной поструктурной дифференциацией КА-сдвигов в ЦНС реализуется по нормергическому типу без изменения среднецеребрального КА-потен-циала (£КАср.) со следующими основными проявлениями:

1. Системным гипоА, НА-сдвигом и разнонаправленными изменениями ДА.

2. «Минимизацией» КА-потенциала на нижнестволовом (в продолговатом мозге) и кортикальном уровнях (в левополушарном отделе гиппокампа, а у самцов и коры).

3. ГиперДА-ергией ДО с редукцией НА-доминант.

4. ГиперКА(НА, ДА)-сдвигом в субдоминантном (по £КА) отделе коры: у самцов - в правом, у самок - в левом.

5. Инверсией синистральных КА-асимметрий и ослаблением КА-МПА кортикальных структур.

К половым особенностям системной адренергической реакции на ОСБ у 35-дневных крыс можно отнести: у самцов - редукцию левополушар-ного КА-пула неокортекса, гиперКА-ергию таламуса, снижение спинального КА-потенциала; у самок - рост ДА-пула правого гиппокампа и спинного мозга (рис. 19).

Данный тип реакции отражает высокий уровень морфо-функциональ-ной зрелости ЦНС и ее интегративной деятельности на основе хорошо развитых внутрикорковых и кортикофугальных связей и межцентральных реци-прокных взаимоотношений, формирующих разные виды внутреннего торможения.

Описанные в работе возрастные изменения структуры адренергической реакции на ОСБ у крыс первого месяца жизни демонстрируют основные этапы системогенеза ноцицептивной функции. Согласно современной теории системогенеза, любая функциональная система, в том виде как она представлена у взрослого организма, появляется не сразу. Вначале формируется первичный контур системы из элементов, которые уже созрели к моменту консолидации, благодаря чему функциональная система «становится продуктивной задолго до того, как все ее звенья получат окончательное структурное оформление» (Анохин П.К., 1975). Принцип «минимального» обеспечения функциональной системы имеет глубокий биологический смысл. Во-первых, таким образом обеспечивается хотя и несовершенный, но достаточный для выживания уровень приспособительной деятельности; во-вторых, совершенствование функциональной системы: включение в ее архитектуру новых элементов и усложнение степени их интеграции - идет с уже функционирующего «ядра».

Бесспорный факт адаптации животного к условиям существования на любом отрезке онтогенеза заставляет отказаться от квалификации «ранней» функциональной системы как несовершенной. Таковой она представляется только в сравнении с подобной системой у взрослого организма. При этом на каждом этапе развития система имеет свои «ведущие» составляющие элементы, обеспечивающие в конечном итоге необходимый приспособительный эффект. В перинатальный период развития понятие функциональной системы совпадает с понятием врожденных рефлексов, реализуемых на нижнестволовом и спиналыюм уровне регуляции. Естественно, в постнатальном онтогенезе объем и связи функциональной системы расширяются, что вызывается необходимостью выполнения более сложной приспособительной деятельности. «Узловым» моментом в этом процессе является созревание под-корково-корковых структур и расширение диапозона межполушарного взаимодействия. С подключением в общий контур регуляции таламо-кортикаль-ного ассоциативного звена завершается формирование функциональной системы (в нашем случае ноци- и антиноцицепции) с учетом биологической значимости афферентной «посылки» и построения программ адаптивного поведения (Думбай В.Н., 2000).

Как показали наши исследования, у крыс раннего возраста развитие ноцицептивного процесса сопровождается деформацией межполушарного КА-баланса, что проявляется в тенденциях декстрализации и частичной или полной симметризации КА-профиля биполушарных структур мозга (рис. 20). Этот феномен является, вероятно, одним из неспецифических проявлений «перестройки» межполушарного взаимодействия в экстремальных ситуациях. Данные о том, что при стрессе фокусы максимальных изменений локализуются преимущественно в правом полушарии, приводятся разными авторами (Винокур В.А., 2005; Черноситов А.В., 2000; Schiffer F. et al., 1995 и др.). В основе этого явления лежат особенности анатомо-функциональной организации полушарий мозга, определяющие их разную специализацию в регуляции адаптивной деятельности организма. Правое полушарие более «диффуз-но» по распределению своих функций, оно осуществляет одновременный анализ стимулов, чему способствует строение нейрональных связей. Левое полушарие более «локально», оно осуществляет медленный семантический анализ и синтез. Более «диффузная» организация правой гемисферы обуславливает то, что она более быстро реагирует на любой стимул, первой включается в деятельность, осуществляет ее начальные этапы, связанные с оценкой биологической значимости поступившей информации и поиском программы адаптивного поведения (Гольберг Э. с соавт., 1995; Гольдшмидт Е.С., 1998; Колышкин В.В., 1998; Буклина С.Б., 2004). Мощные связи коры правого полушария со структурами ствола мозга позволяют обеспечить «срочную» перестройку вегетативно-гормональной активности при стрессе в соответствии с возросшими потребностями организма. В то же время усиление диэнцефалыю-стволового компонента оказывает синхронизирующее влияние на процессы межполушарного взаимодействия (Зверева З.Ф., 2000), способствуя ослаблению или полному нивелированию МПА в «экстремальном» состоянии.

Согласно нашим данным, «декстральная» направленность перестройки межполушарного баланса КА при острой боли регистрируется у крыс уже

Рис. 20. Изменения катехоламииового межполушарного баланса в мозге крыс первого месяца жизни при острой соматической боли

SKA ч я с. £

1,2 -1 -0,8 -0,6 -0,40,2 0 самцы контроль боль

Новорожденные самки контроль боль

Прозревшие

2 л

1,5

1

0,5 ■

SKA нг/мг к б кора

3 ■ 2,5

ЕС б гиппокамп

Месячные к б гиппокамп к б гиппокамп к б гиппокамп та левополушарная структура правополушарная структура на самых ранних сроках постнатального онтогенеза. У новорожденных крыс симметризация межполушарного КА-профиля при боли обеспечивается пра-вополушарным КА-сдвигом. Следует обратить внимание на различный характер реактивных изменений межполушарного баланса КА при ОСБ у животных разного пола (рис. 20). У новорожденных и прозревших самцов эти изменения формируются за счет прогрессивного роста «субдоминантного» КА-пула (в правом полушарии и правой коре), а у самок за счет регрессии «доминантного» (в правом полушарии, левой коре). В гиппокампе у 17-18-дневных самцов резко выраженный гиперКА-сдвиг в левополушарной (доминантной) структуре; у самок - слабовыраженный рост (р > 0,05) декст-рального пула КА. На основании этих фактов можно говорить о разной адре-нореактивности кортикальных структур при боли у крыс противоположного пола в раннем постнатальном периоде: у самцов - с усилением нейрохимического потенциала и четко выраженной декстрализацией неокортекса, у самок - с его снижением с более выраженной тенденцией к симметризации.

У крыс препубертатного возраста очевидно «усложнение» процессов межполушарного взаимодействия в остром периоде болевой реакции. Характерный для стрессорного состояния декстральный КА-реактивный профиль кортикальных структур формируется у 35-дневных крыс за счет разнонаправленных биполушарных (у самцов в коре, у самок в гиппокампе) и моно-полушарных (у самцов в гиппокампе, у самок в коре) КА-сдвигов. При этом у животных обоего пола сохраняется, хотя и ослабленная, КА-асимметрия кортикальных структур. Данные изменения свидетельствуют, на наш взгляд, об «экономичности» процессов межполушарного взаимодействия у месячных крыс при развитии ноцицептивной реакции. В тоже время, можно полагать, что перестройка межполушарного взаимодействия при боли у 35-дневных самцов имеет более «стрессогенный» характер, чем у самок, поскольку реализуется с инверсией исходной асимметрии коры и гиппокампа. Действительно, из литературы известно, что выработка временных связей облегчается при подкреплении не вызывающем противоречий с имеющейся исходной асимметрией; в противном случае возникает необходимость преодоления фоновой асимметрии и создания ее вновь, но уже с доминированием другого полушария (Кураев Г.А., 2000).

На системном уровне половые различия КА-ергической реакции ЦНС на ОСБ у крыс первого месяца жизни проявляются по следующим признакам:

1. Величине «стрессорной» концентрации КА.

2. Выраженности и направленности КА-реактивных сдвигов.

3. Гетеротопии КА-сдвигов.

Характер этих различий свидетельствует о неоднородности анатомо-функционального субстрата болевой чувствительности у женского и мужского организма, проявляющейся уже на ранних стадиях развития. Данное положение можно проиллюстрировать следующими примерами. Так, регистрируемая при боли у новорожденных крыс противоположного пола различная локализация гиперКА-сдвига на бульбо-спинальном уровне может свидетельствовать о доминировании у самок - «витального», а у самцов — моторного ноцицептивного компонента. Также можно полагать, что в более позднем возрасте в трансмиссии и первичной обработке ноцицептивного афферентного сигнала у мужских особей приоритетная роль принадлежит неоспи-ноталамическому, а у женских палеоспиноталамическому тракту. На это, на наш взгляд, указывают резко выраженные в инициальном периоде болевой реакции КА-сдвиги у 35-дневных самцов на таламо-неокортикальном, а у самок на спинально-гиппокампальном уровнях (рис. 19).

Анализ половых особенностей центральной КА-реакции на ОСБ выявляет гетерохронизм постнатального развития ноцицептивной системы у крыс разного пола с опережением в мужской популяции. Это подтверждают более ранние у самцов по сравнению с самками проявления позитивных КА кортикальных ответов и декстрализации неокортекса (рис. 20).

Как показали наши исследования, у крыс раннего возраста ОСБ характеризуется «примитивизацией» КА-фона ЦНС с типичными для «аварийных» стресс-реакций проявлениями: а) гиперКА-ергией нижних отделов ЦНС; б) редукцией А и НА с усилением ДА-компонента и реконструкцией ДА-доминантного фона ЦНС; в) тенденцией к декстрализации, ослаблению или нивелированию КА-МПА; г) сглаживанием половых и гетеротопных различий церебрального пула КА. Эти процессы - «отголоски» более древних форм нервной деятельности представляют собой универсальные системные механизмы, выработанные в ходе эволюции в качестве приспособительных. Они могут иметь двойственный по критерию биологической значимости результат: обеспечивать в экстремальных условиях, хотя и менее совершенный, но достаточный для выживания уровень регуляции витальных функций и одновременно способствовать развитию различных форм патологии. Л.А.Орбели писал: «Мы находим на каждом шагу подтверждения того факта, что очень многие патологические процессы представляют собой до известной степени отражение пути, который прошел организм в процессе эволюции» (цит. Карамян А.И., 2003).

Оценивая возможную патогенетическую роль индуцируемых острой болью изменений нейрохимизма КА в раннем постнатальном периоде развития организма, следует признать, что их «хронизация» может явиться причиной серьезных структурно-функциональных расстройств нервной деятельности. Это может проявляться в нарушениях морфогенеза нервных структур (Вайдо А.И. с соавт., 2001; Писарев В.Б. с соавт., 2003); биоэлектрической активности мозга (Кудряшов И.Е. с соавт., 2001); процессов половой диффе-ренцировки мозга и нейроэндокринной регуляции овуляции и полового поведения (Носенко Н.Д., 1996); в изменениях адренореактивности и функций адаптивных систем (Дыгало Н.Н. с соавт., 1996); в нарушениях болевой чувствительности (Буткевич И.П. с соавт., 2003); в межполушарной дисфункции и изменениях в психо-эмоциональной и когнитивной деятельности мозга (Винокур В.А., 2005; Эндреци Е. с соавт., 1990).

Литературный анализ полученного в работе материала позволяет прийти к заключению, что в возрастной днпампке системной адренергической реакции на ОСБ в раннем постнатальном онтогенезе прослеживается «эволюция» ноцицептивной функции от автономных безусловно рефлекторных защитно-оборонительных реакций к сложно организованному сенсорно-перцепторному процессу с высоким уровнем системной интеграции и диалектическим единством элементов защиты и повреждения.