Осложненные формы неспецифического язвенного колита и болезни Крона (тактика диагностики и лечения)

Мешалкина, Наталия Юрьевна

Диссертации по медицине → Гастроэнтэрология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Осложненные формы неспецифического язвенного колита и болезни Крона (тактика диагностики и лечения)

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Мешалкина, Наталия Юрьевна Москва 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.47

Автореферат диссертации по медицине на тему Осложненные формы неспецифического язвенного колита и болезни Крона (тактика диагностики и лечения)

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ

МЕШАЛКИНА НАТАЛИЯ ЮРЬЕВНА

ОСЛОЖНЕННЫЕ ФОРМЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА (ТАКТИКА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ)

(14.00.47 - гастроэнтерология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Григорьева Г.А.

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Дадвани С.А.:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шептулин A.A. доктор медицинских наук, профессор Златкина А.Р.

Ведущее учреждение: Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится 2002 года в 13

часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской медицинской академии им.И.М. Сеченова по адресу: 119992 г. Москва, ул. Б. Пироговская, д. 2, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: г. Москва, Зубовская пл., д. 1.

Автореферат разослан /)\) / ^

( /О.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

ЬоЦ-10

Эрдес С.И.

руь. ЪОЧ. о

I. Общая характеристика

Актуальность темы

Актуальность проблемы неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) определяется увеличением частоты этих заболеваний особенно среди лиц молодого, трудоспособного возраста. Это подтверждается результатами крупных эпидемиологических исследований, проведенных в США и Европе (Великобритания, Швеция. Ирландия, Дания), согласно которым за последнее десятилетие заболеваемость НЯК и БК возросла в 3 раза и достигла, но данным клиники Мейо, 225,5 на 100000 населения. Распространенность составила приблизительно 300 на 100000, и распределяется поровну между обоими заболеваниями. В настоящее время наблюдается распространение заболеваний не только с севера на юг, как это было до 80-х годов XX века, но и в западно-восточном направлении [Binder V., 1997, Hkboin Л., ¡99S, Vucelic В., et al.. 1991]. Появились случаи заболеваний в странах, где ранее эта патология не встречалась (страны бассейна Средиземного моря, Япония) [Ekbom А., 1998, Monta N., et al., 1995].

Острые формы НЯК и БК сегодня наблюдаются реже, что можно объяснить улучшением диагностики и повышением эффективности лечения. Однако увеличилось число хронических форм с непрерывным течением процесса в кишечнике, внекишечными проявлениями и осложнениями [Kirsner J.В., 19995. Появляясь на различных стадиях течения НЯК и БК, внекишечные проявления и осложнения часто выхолят на первый план в клинической картине, приводят к неадекватному лечению и определяют прогноз.

Анализ источников литературы и патентной документации показывает, что весь спектр системных проявлений ВЗК не определен; механизм их развития недостаточно изучен; тактика диагностики и лечения осложненных форм НЯК и БК практически не разработана.

Таким образом, актуальность темы диссертации определена увеличением заболеваемости НЯК и БК, недостаточной изученностью системных проявлений и осложнений этих заболеваний, отсутствием комплексного подхода к диагностике и лечению осложненных форм.

Все вышеизложенное обусловило актуальность данной темы и послужило основанием для определения цели и основных задач исследования.

Цель настоящей работы: определение осложненных форм НЯК и БК и разработка тактики их диагностики и лечения.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ результатов долгосрочного проспективного исследования (1978-2001 г) в группе (313) больных НЯК и БК, составивших базу данных сектора консервативной колопроктологии НИЦ ММА им. И. М. Сеченова и определить спектр внекишечных проявлений и осложнений этих заболеваний;

2. Выяснить роль современных методов исследований (эндоскопический, морфологический, рентгенологический, биохимический, иммунологический) в ранней диагностике внекишечных проявлений и осложнений НЯК и БК;

3. Оценить возможности онкомаркера Ти М2 РК в распознавании ранних признаков малигнизации при неспецифическом язвенном колите;

4. Разработать оптимальные варианты лечения осложненных форм ВЗК на основании анализа двух мультицентровых, двойных, слепых, рандомизированных исследований и опыта 22-летнего проспективного наблюдения за больными НЯК и БК;

5. Разработать программу мероприятий по поддержанию ремиссии у данного контингента больных.

Научная новизна

Определены осложненные формы НЯК и БК, характеризующиеся: (!) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями; (3) сочетанием внекишечных проявлений и осложнений.

Среди системных проявлений НЯК и БК выделены внекишечные проявления связанные и не связанные с активностью воспалительного процесса в кишечнике.

Впервые исследованы возможности применения нового онкомаркера опухолевой пируваткиназы (Ти М2 РК) в группе риска развития рака толстой кишки при неспецифическо.ч язвенном колите.

Разработаны программа лечения осложненных форм ВЗК и программа мероприятий по поддержанию достиг нугой ремиссии.

Практическая значимость

Разработанные в процессе исследования программы лечения и мероприятий по подаержашно ремиссии будут способствовать повышению эффективности лечения осложненных форм НЯК и БК.

Результаты по изучению возможностей онкомаркера Ти М2 РК могут быть использованы при наблюдении за группой риска развития рака толстой кишки при НЯК для выявления ранних признаков малигнизашш.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложненные формы ПЯК и БК наблюдаются у 1/3 больных этими заболеваниями и характеризуются: (1) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями; (3) сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений.

2. Внекишечные проявления НЯК и БК подразделяются на: (1) зависящие и (2) не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике.

3. Существует связь значений концентрации опухолевой пируваткиназы (Ти М2 РК) с одним из факторов риска развития рака толстой кишки при неспецифическом язвенном колите - распространенностью воспалительного процесса в кишечнике.

Внедрение в практику

Программа лечения осложненных форм НЯК и БК и программа мероприятий по поддержанию ремиссии используются в гастроэнтерологических отделениях клиник ММА им. И. М. Сеченова и в гастроэнтерологическом отделении поликлиники № 2 ГУ ГМЦ МЗ РФ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры внутренних . болезней № 1 лечебного факультета ММА им И.М.Сеченова 05.11.01 г.

Материалы диссертации доложены на гастроэнтерологических симпозиумах и конференциях в Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск) и за рубежом (Польша, Германия, Италия, Голландия, Австрия, Турция).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, библиографического указателя; иллюстрирована 36 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель включает 15 отечественных и 156 зарубежных источников.

Автор выражает благодарность заведующему межклиническим эндоскопическим отделением ММЛ им И.М.Сеченова к.м.н. Заводнову В.Я., заведующему лабораторией иммунология НЦХ РАМН профессору Винницкому J1.И., доценту кафедры патологической анатомии ММЛ им И.М.Сеченова к.м.н. Склянской O.A., сотруднику межклинического отделения ГБО ММЛ им И.М.Сеченова к.м.н. Поляковой JI.B за постоянную поддержку и неоценимую помощь при выполнении диссертационной работы.

И. Материалы п методы

Базу данных составили 313 больных воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК - 180, БК - 133), наблюдавшихся за период с 1978 но 2001 год.

У всех пациентов диагноз НЯК и БК был подтвержден результатами эндоскопического, рентгенологического и морфологического исследований. Распределение больных, составивших базу данных, по полу, Еозрасту, диагнозу приведено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по полу, возрасту п лпапкну к окончанию периода наблюдении

ВОЗРАСТ, ПОЛ

/ШАГ 0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 ВСЕ-

-HOJ лет лег лет лет лет лет лет чег ГО:

м ж м ж м ж м ж м ж м ж м ж N1 ж

НЯК 1 0 3 0 8 7 17 25 2S 22 16 19 8 19 4 180

БК 0 0 0 2 25 6 17 23 16 14 9 7 6 4 1 3 133

ВС Е- \ 10: i 1 0 3 Т и 33 13 34 48 44 36 25 26 14 23 5 6 313

Из обшего числа наблюдаемых больных НЯК у 82 (45,6%) отмечено тотальное поражение толстой кишки, у 51 (28,3%) - левостороннее и у 47

пациентов (26,1%) дистальное. В соответствии с современной классификацией характер течения НЯК определялся как хронический непрерывный у 39 (21,7%) больных и как хронический рецидивирующий у 133 (73,9%). Острое течение заболевания было отмечено у 8 (4,4%) больных.

При болезни Крона в 47% случаев процесс локализовался в тонкой кишке, в 13% - в толстой кишке, в 40%- отмечено сочетанное поражение толстой и тонкой кишок. Поражение кишечника при болезни Крона у 9 больных (6,9%) сочеталось с поражением верхних отделов ЖКТ.

Из общего числа больных ВЗК у 79 (25,2%) были выявлены внекишечные проявления (НЯК - 48, БК - 31). Эти пациенты составили группу углубленного исследования с целью изучения особенностей системных проявлений ВЗК, для определения тактики их диагностики и лечения. Группа состояла из 44 мужчин и 35 женшин.

Вторую группу углубленного исследования составили больные НЯК. имеюшие риск развития рака толстой кишки. Известно, что к факторам риска при НЯК относятся распространенность воспалительного процесса, длительность заболевания, степень активности процесса. Таким образом, в группу вошли больные, имеющие тотальное или субтотальное поражение толстой кишки, страдающие НЯК более 8 лет, имеющие хроническое непрерывное или часто рецидивирующее течение заболевания. Таким требованиям отвечали 45 (25%) пациентов.

Для решения поставленных, в работе задач всем больным, находящимся пол наблюдением, было проведено клиническое обследование. В группе больных НЯК для определения активности заболевания производился подсчет индекса клинической активности (CAI) по Rachmilewitz.. Величина (СА!) при легкой степени НЯК составляла от 4 до 8 баллов, при средней степени тяжести - от 8 до 15 баллов и при тяжелом течении - более 15 баллов.

Активность БК оценивалась по индексу Беста. При малоактивном заболевании индекс Беста составлял величину менее 150, при активном -более 150. Значение индекса Беста выше 450 свидетельствовало об очень высокой активности процесса.

Колоноскопические исследования с осмотром толстой кишки и терминального отдела подвздошной кишки применялись для верификации диагноза, а также в процессе динамического наблюдения за больными для уточнения степени протяженности процесса.

Учитывая возможность поражения верхних отделов ЖК'Г при болезни Крона, этой группе больных проводилась гастродуодсноскопия.

При колоноскопии и гастродуоденоскопин производилась прицельная биопсия слизистой оболочки с последующим гистологическим ис следо в а н ие м б ио птатов.

В случае невозможности выполнения эндоскопических исследований, (стриктуры и др.) проводилось рентгенологическое обследование: пассаж бария по тонкой кишке и ирригоскопия с одномоментным двойным контрастированием толстой кишки.

Из лабораторных параметров оценивались показатели общего анализа крови, биохимического анализа крови с определением общего белка и белковых фракций, билирубина. Определялся уровень аминотрансфераз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы, гамма ГТ. Эти показатели использовались в качестве скрининговых для определения возможности поражения печени.

В состав комплексного обследования в качестве скринингового метода входило также ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Целыо которого было уточнение состояния паренхимы печени, внутри- и внепеченочных желчных протоков и динамический контроль за лечением НЯК и БК.

При наличии подозрения на поражение печени (клинические и биохимические данные) выполнялась эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, позволившая подтвердить или опровергнуть наличие первичного склерозирующего холангита.

Группе больных НЯК с повышенным риском малигнизации проводилось определение опухолевой пируваткиназы тип М2 (Tumor М2-РК). Концентрация Tumor М2-РК определялась в EDTA плазме пациентов. Забор крови проводился натощак, без каких либо ограничений по питанию больного накануне исследования. Применялся иммуноферментный анатиз с двумя моноклональными антителами, специфичными к Tumor М2-РК. Специфичность антител обеспечивала отсутствие перекрестных реакций с другими изоферментами пируваткиназы.

Полученные данные и графическая иллюстрация материала проводилась на IBM-совместимом компьютере с помощью программ «Биостат» и Exell 97. Вычислялись арифметические средние и среднеквадратичное отклонение, для сравнения частот - критерий а в случае, когда количество наблюдений было невелико - точный критерий Фишера.

III. Содержание работы

Результаты собственных исследований нашли отражение в трех главах диссертации (3, 4, 5).

Анализ результатов долгосрочного проспективного исследования представлен в третьей главе. На основании полученных данных установлено, что у 1/3 больных НЯК и БК (34,8%) имеются осложненные формы этих заболеваний. Среди них выделялись формы, характеризующиеся: (Г) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями: (3) сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений. Внекишечные проявления при ВЗК имели место в 25,2% случаев. Они наблюдались как в группе НЯК, так и в группе БК

(26,7% и 23,3%, соответственно) и развивались в основном в возрастной группе от 11 до 30 лет (средний возраст 21,2 ± 5,7 лег) при БК и в возрастной группе от 31 до 50 лет (средний возраст 48,9 ± 10,7 лет) - при НЯК. Наибольшая доля системных проявлений приходилась на тотальные формы НЯК (87,5%) и БК с вовлечением в процесс толстой кишки (29%) или толстой и тонкой кишок (58,1%). Характер течения НЯК при наличии системных проявлений определялся как хронический рецидивирующий (31,2%) и хронический непрерывный (68,8%).

По результатам исследований выявленные внекишечные проявления при ВЗК распределились па 2 группы: зависящие и не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике. Для первых было характерно появление в момент высокой активности процесса в кишке и уменьшение выраженности при снижении активности заболевания. Вторые не зависели от активности процесса в кишечнике и могли проявиться даже при ремиссии заболевания.

К внекишечным проявлениям, зависящим от активности процесса в кишечнике, были отнесены периферические артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, эписклерит, увеит, иридоииклит.

Поражения суставов чаще наблюдались при БК. Они составили 30,8% всех внекишечных проявлений при этом заболевании. В группе НЯК на долю поражения суставов пришлось 19,6%. В процессе обследования среди больных ВЗК с поражением суставов у 20 были диагностированы периферические артриты. Результаты динамического наблюдения позволили выявить следующие особенности периферических артритов при ВЗК: асимметричность поражения, вовлечение крупных и мелких суставов нижних и верхних конечностей, ограниченное число вовлеченных суставов, мигрирующий характер болевого синдрома, отсутствие деструктивных изменений и деформации суставов при

рентгенологическом исследовании, нормальный уровень мочевой кислоты в крови и отсутствие антинуклеарного и ревматоидного факторов (табл.2).

Кожные проявления ВЗК (узловатая эритема - 6 и гангренозная пиодермия - 2) имели место как при МЯК, так и при БК. Как правило, они наблюдались в периоды наиболее высокой активности этих воспалительных заболеваний кишечника и являлись свидетельством генерализации процесса. В спектре внекишечных проявлений НЯК и БК они составили 5,9% и 12,8 %, соответственно.

Увеит (1), энисклерит (2) и иридоцнклит (1) также наблюдались при высокой активности процесса в кишке и нередко сочетались с поражениями суставов и кожи, описанными выше. Их доля среди всех внекишечных проявлений составила 3,9% при МЯК и 5,1% - при БК.

Таблица 2

Характеристика периферических артритов при ВЗК

ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ЧИСЛО БОЛЬНЫХ ИТОГО:

НЯК БК

Асимметричность 10 10 20

Вовлечение крупных и мелких суставов 7 5 12

верхних конечностей

Вовлечение крупных и мелких суставов 3 5 £

нижних конечностей

Число поражений

• 1 сустав 3 3 6

• 2 сустава 4 2 6

• 3 с\ става 3 5 8

Миграция болевого синдрома 9 8 17

Отсутствие рентгенологических 10 10 20

изменений

Отсутствие лабораюрных изменений 10 10 20

(мочевая кислота. АНФ, ревматовдный

фактор)

Внекишечными проявлениями, не зависящими от активности процесса в кишечнике, являлись спондилоартрит и первичный склерозируюший холангнт (ПСХ).

Согласно данным литературы [Schrumpf Е., et al., 1998, Weisner R.H., 1992, Williams S.M., et al., 1987] ремиссия процесса в кишечнике и даже проктоколэктомия не оказывают влияния на течение ПСХ. Полученные нами данные этот факт подтверждают.

До недавнего времени ПСХ считался редким заболеванием. С внедрением в клиническую практику ЭРХПГ выявление этой петолопш значительно увеличилось, и сразу же внимание исследователей было привлечено к его частому сочетанию с ВЗК. В настоящее время факт сочетания ПСХ и ВЗК сомнений не вызывает. Установлено, что 70-80% пациентов с ПСХ страдает ВЗК, а у 12-15% больных, наблюдающихся по поводу ВЗК, развивается ПСХ. Если принять во внимание современную гипотезу развития ПСХ при ВЗК, согласно которой, при повышении проницаемости кишечного эпителия облегчается проникновение эндотоксинов и токсических бактериальных продуктов через собственную пластинку слизистой оболочки в v. Portae и печень с дальнейшим развитием перихолангита, нарушением экскреции желчи и поражением желчных протоков [Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999], то ПСХ следует рассматривать как одно из системных проявлений НЯК и БК.

В нашем исследовании эта патология составила 58,9% всех внекишечных проявлений. Отдаленные результаты (рис. 1 ) показали, что у 37,8% пациентов ПСХ прогрессироват и в 11 случаях привел к летальному исходу. Причинами летального исхода были печеночно-клеточная недостаточность (7), холангиокаршшома (2) и неблагоприятный исход трансплантации печени (2). Доля пациентов со стабильным течением процесса на фоне лечения препаратами урсодезоксихолиевой кислоты

(УДХК) (урсофальк) была 52,8 %. В 9,4% случаев отдаленные результаты проследить не удалось.

Рисунок 1

Исходы ПСХ у больных ВЗК' к окончанию исследования (1975-2001) 9,40%

52,80% _ яиинвшш И исход неизвестен

37,80%

Ш легальным исход

В стабильное состояние после трансплантации печени

0 прогрессирующее течение (лист ожидания трансплантации печени)

18,20%

63,60%

Я прогрессирующее

течение О стабильное течение

20%

25%

55%

¡3 vo.umr нокаршшома

И иененоч но-клеточная

недостаточность И трансплантация

Для диагностики ПСХ были использованы биохимический, эндоскопический (ЭРХПГ) и морфологический методы. Определена их роль в выявлении ПСХ. Биохимический метод дает возможность выявить холестаз и заподозрить заболевание до появления клинической симптоматики. ЭРХПГ способствует выявлению ПСХ в 92,9% случаев, морфологический метод (биопсия печени) - в 36,8%. Следовательно, основным методом диагностики ПСХ следует считать ЭРХПГ. Комплексное использование вышеуказанных методов способствует улучшению диагностики этой патологии.

Суммируя данные по изучению ПСХ, необходимо подчеркнуть следующее: ПСХ может развиваться на любом этапе течения ВЗК, но у большинства больных (НЯК-80,6%, БК-76,5) в течение 5 лет от начата заболевания кишечника, при этом следует отметить, что при БК развитие поражения печени в течение 1 года от начала заболевания кишечника происходит чаще, чем при НЯК (29,4% и 19,4%, соответственно): тотатьное поражение толстой кишки при ПСХ отмечается в 86% случаев НЯК, при БК толстая кишка вовлекается в процесс в 100% случаев; течение ПСХ не зависит от степени активности процесса в кишечнике; выявление ПСХ по лабораторным данным на асимптомнон стадии не всегда является ранней диагностикой заболевания, поскольку к этому времени ЗРХПГ может выявлять поражение значительного числа пне- и внутрипеченочных протоков.

Кроме ПСХ к внекишечным проявлениям, независящим от активности процесса в кишечнике, относятся спондидоартрит и сакроилеит. Считается, что они осложняют течение ВЗК в 30% случаев. В нашей серии наблюдений спондилоартрит имел место в 2 случаях и только при БК (1,5% из общего числа больных БК). Из-за ограниченного количества наблюдений выявить особенности клинического течения не представлялось возможным. Мы сочли необходимым привести в диссертационной работе в качестве иллюстрации один из клинических случаев развития спондилоартрита у больного с малосимптомной формой БК, где дебютом заболевания было его внекишечиое проявление (спондилоартрит). Длительное время воспалительный процесс в кишечнике протекал незаметно, и только выявление стриктуры в терминальном отделе подвздошной кишки способствовало распознаванию БК, но на поздней стадии.

Накопление клинических наблюдений, по нашему мнению, даст возможность в дальнейшем составить базу данных и определить особенности клинического течения спондилоартрита при ВЗК.

Четвертая глава диссертации посвящена кишечным осложнениям ВЗК, которые чаше наблюдались в группе БК (28,6%), чем в группе НЯК (3,9%). Осложнения, выявленные в группе больных НЯК, отличались от тех, что наблюдались при БК. Они включали: малигнизацшо процесса в ЖКТ (5), парапроктит (1), образование стриктуры (1). В группе БК спектр осложнений был шире: стриктуры (13), парапроктит (7), свищи (8), перфорация (7), кровотечение (5), кишечная непроходимость (4), интраабдоминальный абсцесс (2), перитонит (2), малигнизаиия процесса в ЖКТ (Г).

Из числа наблюдаемых больных БК (133) в связи с развитием осложнений оперировано 23 человека (17,3%), трое из них дважды, один -трижды. В группе больных НЯК (180) хирургическое лечение в процессе наблюдения потребовалось в 5% случаев. При этом два пациента были оперированы дважды: первый раз в связи с острым течением заболевания, и повторно в связи с развитием рака в культе слепой (1) и прямой (1) кишки спустя 20 и 29 лет после первой операции. Это свидетельствует о сохраняющемся риске развития рака толстой кишки у больных, перенесших субтотальную резекцию.

Особое внимание в работе уделено малигнизации НЯК. Известно, что риск малигнизации при НЯК в S раз выше, чем в общей популяции. По результатам ряда исследовании эгог риск значительно больше и достигает 30. Крупных эпидемилогических исследований, подтверждающих повышение риска озлокачествления при БК нет. Возможно, это объясняется небольшим сроком, прошедшим со времени первого описания БК (1932г). Высокий риск малигнизации при НЯК диктовал необходимость исследований, направленных на раннее выявление

озлокачествления. Для этих целей в работе использован новый онкомаркер Tu М2 РК. (опухолевая пнруват-киназа, тип М2).

Tu М2 РК в форме димера является ключевым ферментом аэробного гликолиза, повышенного в опухолевых клетках. Ее количественное определение в плазме крови двойным иммуноферментным анализом с двумя специфичными моноклоналышми антителами дает возможность предполагать наличие метаболизма опухолевых клеток. В процессе экспериментальных исследований (1907 - 2000гг.) был установлен критический уровень в 15 U/ml. Значения концентрации маркера ниже 15 U/mi рассматриваются как нормальные показатели, значения от 15 до 20 U'ml - как пограничный уровень Tu М2 РК ("серая зона"), требующий дальнейшего исследования в динамике. Концентрация Tu V12 РК свыше 20 U/ml трактуется как значительное превышение уровня маркера.

Методом случайной выборки из фуппы риска развития рака толстой кишки при НЯК (45) были выделены 20 пациентов. Факторами риска озлокачествления НЯК, согласно многочисленным исследованиям, являются: начало заболевания в детском возрасте; распространенность поражения; степень активности воспалительного процесса; длительность заболевания; наличие ПСХ, при котором увеличивается имеющийся риск развития рака толстой кишки на 50%.

При сравнении частот совместного распределения по критерию у~ (точное решение Фишера) установлена связь значений концентрации пируваткиназы (Tu М2 РК) с распространенностью воспалительного процесса. Значения концентрации Tu М2 РК были достоверно выше в группе больных с тотальным поражением толстой кишки (р < 0,01). При левостороннем поражении уровень Tu М2 РК соответствовал норме. Длительность заболевания имела значение в случае тотального поражения толстой кишки (р < 0,01).

Как свидетельствуют результаты количественного определения Ти М2 РК в группе риска (рис. 2, табл. 3) она оказалась повышенной у 65% пациентов, пограничный уровень ("серая зона") имел место в 10% случаев, в 25% - значения пируваткиназы не превышали норму.

По окончанию исследования больным было проведено контрольное колоноскопическое исследование с множественной биопсией. В результате опухоль толстой кишки (аденокаршшома) была выявлена в 1 случае, в 3 -дисплазия высокой степени, что составило 23,5% от числа пациентов с повышенным уровнем пируваткиназы.

Рисунок 2

Значения концентрации Ти \12 РК в группе риска больных ВЗК

тотальное поражение толстой кишки без НСХ н оперативного лечения субтотатьная резекция толстой кишки

ПСХ+тотадьнос поражение толстой

левостороннее поражение толстой кишки

обшее количество больных (п=20)

Гап.шна 3

Уроиень Ти .N12 РК в группе риска

ФАКТОР РИСКА УРОВЕНЬ ГГ М2 РК (17.41.)

0-15 16-20 >20

Тотальное поражение и том числе: • ПСХ • - ПСХ • с\ «тотальная резекция толстой кишки 2 1 0 2 (1 ] 1 13 5 7 ! 1

Левостороннее поражение 3 0 0

ВСЕГО БОЛЬНЫХ ВЗК: 5 (25%) 2(10%) 13(65%)

Результаты исследования по определению концентрации нируваткиназы подтвердили возможность сё использования при ВЗК в группе риска развития рака толстой кишки. Первый опыт применения этого маркера показал необходимость особого наблюдения за пациентами, страдающими тотальной формой НЯК в сочетании и без сочетания с ПСХ. По результатам нашего исследования в группу риска обязательно должны включаться пациенты, перенесшие субтотальную резекцию толстой кишки ио поводу НЯК.

Таким образом, анализ результатов длительного проспективного наблюдения за клиническим течением НЯК и БК, приведенный в 4 главе, дал основания считать, что, действительно, острая форма НЯК встречается редко (4,4% - нашей серии наблюдений). Отмечается преобладание форм заболевания с хроническим непрерывным и хроническим рецидивирующим течением (21,7% и 73,9%, соответственно), при которых возрастает риск осложнений и, прежде всего, рака толстой кишки. Результаты использования Ти М2 РК и качестве диагностического маркера свидетельствуют, что данный маркер обладает необходимыми диагностическими качествами и может в дальнейшем стать доступным тестом определения ранних признаков малигнизации при ВЗК. Тем более что чувствительность данного маркера сопоставима или выше, чем

маркеров, применяющихся в настоящее время (например, СЕА) [Hardt P.D., et al„ 1999, Pohl С., et al„ 2000].

Наибольшее число осложнений в группе больных БК может быть объяснено трансмуральным поражением кишечника с образованием свищей и перфораций стенки. Поэтому пациенты с БК нуждаются в особом динамическом контроле, причем наблюдению подлежат как больные, находящиеся на медикаментозном лечении, так и пациенты, перенесшие операции, из-за возможности развития рецидива. Наблюдение за этой группой пациентов должно в обязательном порядке включать эндоскопические исследования, т.к. эндоскопические признаки рецидива выявляются значительно раньте развития клинических проявлений. При этом требуется совместное наблюдение гастроэнтеролога и хирурга для своевременного определения необходимости хирургического лечения.

Тактика медикаментозного лечения осложненных форм ВЗК в период обострения и ремиссии изложена в 5 главе диссертации. Программа разработана на основании результатов двух международных, мультицентровых, двойных, слепых, рандомизированных, контролируемых исследований и опыта 22-летнего проспективного наблюдения в группе больных НЯК и БК (313).

Базисная терапия осложненных форм ВЗК включала аминосалицилаты, коргикостероиды и иммунносупрессанты, которые назначались в зависимости от степени выраженности процесса в кишечнике.

Аминосалицилаты использовались при легких и среднетяжелых формах заболеваний. Особенности высвобождения активного вещества в желудочно-кишечном тракте определили выбор препарата в случае различной локализации воспалительного процесса в кишечнике.

При НЯК с восходящим илеитом и БК любой локализации предпочтение отдавалось пептасе из-за сё способности обеспечивать

постоянную концентрацию лекарства на всем протяжении желудочно-кишечного тракта.

При БК толстой кишки и НЯК применялся месалазии как в гранулах, так и в таблетках. Эти формы препарата изучались в международном контролируемом исследовании, результаты которого показали, что гранулы месалазина по эффективности не уступают табдетированной форме, и даже имеют ряд преимуществ: (I) обеспечивается непрерывный пассаж гранул по ЖКТ, (2) отсутствует синдром отмены, гак как обеспечивается постоянный профиль высвобождения месалазина.

При БК толстой кишки н НЯК в сочетании с периферическими артритами наряду с месалазином в терапию включатся сульфасалазил. состоящий из 5-А8А и сульфапиридина, которому принадлежит ведущая роль в реализации лечебного эффекта при артритах.

В случае неэффективности препаратов б-АБА при среднетяжелых формах ВЗК и при тяжелых формах этих заболеваний назначались кортикостероиды. Наряду с традиционными стероидами в работе исследованы возможности нового синтетического глюкокортикоида будссонида, обладающего высокой афииностью к глюкокортикоидным рецепторам, выраженной противовоспалительной активностью и низкой системной биодоступностью. Данные проведенного международного контролируемого исследования с участием пациентов нашей группы (17) показали эффективность применения будесонида в суточной дозе не менее 9 мг. Препарат может быть использован в лечении активной формы БК, при рецидивах этого заболевания после хирургических вмешательств, а также при НЯК, требующем назначения стероидов.

Резистентные формы ВЗК требуют назначения иммуносупрессангов. При выполнении настоящего исследования в этих случаях использовался новый иммуносупрессант - циклоспорин А в микроэмульсионной форме (сандимун-неорал). Этому препарату свойственно мощное

иммуносупрессивное действие ири отсутствии цитотоксических эффектов. Неорал применялся длительно в начальной дозе 4-5 мг/кг и позволил добиться клинической и эндоскопической ремиссии у 7 из 8 пациентов, получавших этот препарат. Неэффективность лечения в 1 случае была связана с недостаточной концентрацией препарата в крови у больного, ранее перенесшего обширную резекцию кишечника, что оставляет открытым вопрос о целесообразности применения неорала в капсулах у оперированных больных.

При внекишечных проявлениях, не связанных с активностью процесса в кишечнике, в комплексную терапию включались дополнительные препараты.

При наличии Г1СХ назначались препараты УДХК (урсофальк) в суточной дозе 10-12 мг/кг. Использование урсофалька дало возможность стабилизировать процесс в печени и увеличить число пациентов со стабильным течением этого заболевания (36.8% в 1995г, 52,8% в 2001 г). В нашей серии наблюдений трансплантация печени была проведена в 5 случаях, из них в 2 - имел место летальный исход. Трое больных в удовлетворительном состоянии и находятся под наблюдением. Один пациент наблюдается 10 лет, двое других - в течение последних 2-х лет.

При снондилоартрите наряду с базисной терапией применялись нестероидные противовоспалительные препараты.

Программа мероприятий в период ремиссии включала поддерживающие дозы базисных препаратов и профилактические курсы ГБО (I курс из 12 сеансов в год). Метод гипербарической оксигенации (ГБО), разработанный сотрудниками межклинического отделения ГБО ММА им И. М. Сеченова (д.м.н. Лукичем В.А., к.м.н. Поляковой Л,В. совместно с д.м.н. Григорьевой Г.А.), используется в клиниках для профилактики рецидивов ВЗК с 1988г. Отдаленные результаты свидетельствуют об эффективности применения этого метода,

проявляющейся в уменьшении пшоксии тканей, постепенном уменьшении активности воспалительною процесса в кишечнике и восстановлении кишечной микрофлоры.

ВЫВОДЫ

1. Осложненные формы неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) наблюдаются более чем у 1/3 (34,8%) больных этими заболеваниями. Среди них выделяются формы, характеризующиеся: (1) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями; (3) сочетанием внекишечных проявлений и осложнений.

2. Внекишсчные проявления подразделяются на: (1) зависящие и (2) не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике. Первые (периферические артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, эписклерит, увеит, иридоциклит) обратимы и исчезают или уменьшаются по мере снижения активности НЯК и БК. Связь вторых (первичный склерозирующий холангит и спондилоартрит) с активностью процесса в кишечнике не подтверждается.

3. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) составляет более половины (58,9%) всех внекишечных проявлений ИЯК и БК и при прогрессировании определяет неблагоприятный прогноз. Использование уреофачька дает возможность стабилизировать процесс в печени и увеличить число пациентов со стабильным течением этого заболевания (36,8 % в 1995 году, 52.8% в 2001 году).

4. Осложнения, вызванные воспалительным процессом в кишечнике, чаще встречаются при БК (28,6%), чем при ИЯК (3,9%). Малигнизация процесса при НЯК составляет 2,8%, при БК - 0.8%.

5. Выявлена связь значений концентрации нового онкомаркера Tu М2 РК (опухолевая пируваткиназа тип N12) с факторами риска развития рака толстой кишки в группе НЯК: (1) распространенностью процесса в кишечнике (р < 0,01), (2) длительностью заболевания в случае тотального поражения толстой кишки (р < 0,01).

6. Основа лечения осложненных форм воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) - базисная терапия, назначаемая в зависимости от степени активности и локализации процесса в кишечнике и дополняемая при внекишечных проявлениях рядом лекарственных средств (урсофальк при ПСХ, сульфасалазин при периферических артритах, нестероидные противовоспалительные препараты при спондилоартритах). Программа мероприятий по поддержанию ремиссии включает применение поддерживающих доз базисных препаратов и проведение ежегодных курсов ГБО в течение 5-6 лег при сохранении ремиссии.

Практические рекомендации

1. Новый онкомаркер Tu М2 РК (опухолевая пируваткиназа) предлагается использовать в наблюдении за группой риска развития рака толстой кишки при НЯК для выявления ранних признаков малигнизации.

2. Высокая вероятность развития Г1СХ при НЯК и БК делает необходимым обязательное биохимическое исследование с определением показателей холестаза у всех больных ВЗК, а при его выявлении - использование комплекса диагностических методов для исключения ПСХ.

3. Программа лечения осложненных форм ВЗК будет способствовать повышению эффективности лечения этих заболеваний.

4. Программа мероприятий по поддержанию ремиссии позволит улучшить качество жизни больных ВЗК.

Работы, опубликованные но теме диссертации:

1. Григорьева Г.Л., Мешалкина Н.Ю., Склянская О.Л. Риск развития рака толстой кишки при неспецифическом язвенном колите (обзор литературы и собственные наблюдения) // Труды 27-й конференции "Сочетанные гастроэнтерологические заболевания. Взаимосвязанные поражения органов ротовой полости и органов пищеварения". •Смоленск. -1999 г. -стр. 33-39.

2. Grigorieva G.A., Meshalkina N.Yu., Repitia l,B.,Sklyanskaya О.Л. «Problems of managing ulcerative colitis and Crohn's disease» /V Materials of Polish-Byelorussian-Ukrainian Falk Symposium "New concepts on ctiopathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases". -Warsaw (Poland).-1999.-p.62.

3. Мешалкина Н.Ю., Григорьева Г.А., Репина И.Б., Склянская О.Л О тактике лечения различных форм неспецифического язвенного колита и болезни Крона /УМатериачы всероссийской научной конференции с международным участием "Санкт-Петербург-Гастро-99" - Санкт-Петербург-1999-стр.42.

4. Grigorieva G.A., Meshalkina N.Yu., Repina 1.13.., Sklyanskaya О.A. Variants of Complex Therapy of 1BD // Gut. -1999. -Vol. 45 (Suppl.V). -Materials of the 7th United European Gastoenterology Week. -Roma (Italy). -1999. -A285.-poster PI085.

5. Мешалкина Н.Ю., Григорьева Г.А., Репина И.Б., Склянская О.А. О современных подходах к лечению неспецифического язвенного колита и болезни Крона // Труды 28-й конференции "Перспективные направления в изучении патогенеза, новые технологии диагностики и лечения в гастроэнтерологии". -Смоленск. -2000. -стр. 320-325.

6. Григорьева Г.А.,Мешалкина П.10..Репина И.Б..Склянская О.Л. Эрозивно-язвенные поражения толстой кишки-от сидрома к диагнозу /7 Материалы 2-й объединенной всероссийской и всеармейской научной конференции "Санкт-Петербург - Гастро 2000". -Санкт-Петербург. -2000. -стр. 85. -постер 24.

7. Мешалкина Н.Ю., Григорьева Г.А., Репина И.Б. Возможности неорала в лечении неспецифического язвенного колита и болезни // Материалы 2-й объединенной всероссийской и всеармейской научной конференции

"Санкт-Петербург - Гастро 2000". -Санкт-Петербург. - 2000. -стр. 221. -постер 58.

8. Meshalkina N.Yu., Repina i.B. Sandimmun neoral in therapy of ulcerative colitis and Crohn's disease // Materials of Falk Symposium №119. -Freiburg (Germany). -2000. -poster 60.

9. Мешалкина Н.Ю., Репина И.Б., Григорьева Г.А. Внекишечные проявления и осложнения воспалительных заболеваний кишечника (результаты долгосрочного наблюдения) // Труды 29-й конференции "Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология". -Смоленск. -2001. -стр. 209-215.

Ю.Репина И.Б.,Григорьева Г.А.,Мешалкина Н.Ю.,Заводнов В.Я.,Склянская О.А. Современные методы консервативного лечения неосложненных и осложненных форм болезни Крона // Труды 29-й конференции "Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология". -Смоленск.-2001.-стр. 241-247.

Н.Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю., Репина И.Б. Качество жизни больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) // Гастробюллетень №2-3. -2001, -Материалы З-его Российскийского научного форума "Санкт-Петербург - Гастро-2001". -Санкт-Петербург. -2001. - постер 26.

12.Grigoneva G.A., Meshalkina N.Yu., Repina I.B. Extraintestinal manifestations and complications of inflammatory bowel diseases (IBD). Results of the 22-year study A' Falk Symposium №123. -Istanbul (Turkey). -2001.-poster 55.

O.Grigoneva G.A., Meshalkina N.Yu., Repma LB. Long-term follow-up in inflammatory bowel diseases (IBD) // Materials of the 9th United European Gastroenterology Week. -Amsterdam (Neutherland). -2001. -p. 14. -poster 313.

Оглавление диссертации Мешалкина, Наталия Юрьевна :: 2002 :: Москва

ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК сокращен™

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1.

СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА К НАЧАЛУ XXI ВЕКА 1.1 Хронические воспалительные заболевания кишечника

1.1.1. Неспецифический язвенный колит 1.2.1. Болезнь Крона

1.2. Эпидемиология неспецифического язвенного колита и болезни Крона

1.3. Современное представление об этиопатогенезе воспалительных заболеваний кишечника

1.3.1. Роль микробиологических агентов в развитии воспалительных заболеваний кишечника

1.3.2. Иммунологические аспекты патогенеза воспалительных заболеваний кишечника

1.3.3. Генетическая предрасположенность к неспецифическому язвенному колиту и болезни Крона

1.3.4. Другие факторы риска развития воспалительных заболеваний кишечника

1.4. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника

1.4.1. Поражение суставов

1.4.2. Поражение кожи

Глава 2.

Глава 3.

Глава 4.

Глава 5.

1.4.3. Поражение глаз

1.4.4. Первичный скдерозирующий холангит

1.5. Осложнения воспалительных заболеваний 3 3 кишечника

1.6. Лечение осложненных форм неспецифического 38 язвенного колита и болезни Крона

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.3. Математическая обработка результатов 51 ВНЕКИШЕЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

3.1. Поражение суставов

3.2. Поражение кожи

3.3. Поражение глаз

3.4. Первичный склерозирующий холангит 69 ОСЛОЖНЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА 86 ЛЕЧЕНИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА С ВНЕКИШЕЧНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ И ОСЛОЖНЕНИЯМИ

5.1. Лечение воспалительных заболеваний 100 кишечника с внекишечными проявлениями, зависящими от степени активности процесса в кишечнике

5.2. Лечение воспалительных заболеваний 111 кишечника с внекишечными проявлениями, не зависящими от степени активности процесса в кишечнике

5.3. Лечение воспалительных заболеваний кишечника с развитием осложнений

Введение диссертации по теме "Гастроэнтэрология", Мешалкина, Наталия Юрьевна, автореферат

Актуальность темы

Актуальность проблемы неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) определяется увеличением частоты этих заболеваний особенно среди лиц молодого, трудоспособного возраста. Это подтверждается результатами крупных эпидемиологических исследований, проведенных в США и Европе (Великобритания, Швеция, Ирландия, Дания), согласно которым за последнее десятилетие заболеваемость НЯК и БК возросла в 3 раза и достигла, по данным клиники Мейо, 225,5 на 100000 населения. Распространенность составила приблизительно 300 на 100000, и распределяется поровну между обоими заболеваниями. В настоящее время наблюдается распространение заболеваний не только с севера на юг, как это было до 80-х годов XX века, но и в западно-восточном направлении [Binder V., 1997, Ekbom А., 1998, Vucelic В., et al., 1991]. Появились случаи заболеваний в странах, где ранее эта патология не встречалась (страны бассейна Средиземного моря, Япония) [Ekbom А., 1998, Morita N., et al., 1995].

Острые формы НЯК и БК сегодня наблюдаются реже, что можно объяснить улучшением диагностики и повышением эффективности лечения. Однако увеличилось число хронических форм с непрерывным течением процесса в кишечнике, внекишечными проявлениями и осложнениями [Kirsner J.B., 1999]. Появляясь на различных стадиях течения НЯК и БК, внекишечные проявления и осложнения часто выходят на первый план в клинической картине, приводят к неадекватному лечению и определяют прогноз.

Цель настоящей работы: определение осложненных форм НЯК и БК и разработка тактики их диагностики и лечения.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ результатов долгосрочного проспективного исследования (1978—2001г) в группе (313) больных НЯК и БК, составивших базу данных сектора консервативной колопроктологии НИЦ ММА им. И. М. Сеченова и определить спектр внекишечных проявлений и осложнений этих заболеваний;

3. Оценить возможности онкомаркера Tu М2 РК в распознавании ранних признаков малигнизации при неспецифическом язвенном колите;

4. Разработать оптимальные варианты лечения осложненных форм ВЗК на основании анализа двух мультицентровых, двойных, слепых, рандомизированных исследований и опыта 22-летна о проспективного наблюдения за больными НЯК и БК;

5. Разработать программу мероприятий по поддержанию ремиссии у данного контингента больных.

Научная новизна

Определены осложненные формы НЯК и БК, характеризующиеся: (1) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями; (3) сочетанием внекишечных проявлений и осложнений.

Впервые исследованы возможности применения нового онкомаркера опухолевой пируваткиназы (Tu М2 РК) в группе риска развития рака толстой кишки при неспецифическом язвенном колите.

Разработаны программа лечения осложненных форм ВЗК и программа мероприятий по поддержанию достигнутой ремиссии.

Практическая значимость

Разработанные в процессе исследования программы лечения и мероприятий по поддержанию ремиссии будут способствовать повышению эффективности лечения осложненных форм НЯК и БК.

Результаты по изучению возможностей онкомаркера Tu М2 РК могут быть использованы при наблюдении за группой риска развития рака толстой кишки при НЯК для выявления ранних признаков малигнизации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Осложненные формы НЯК и БК наблюдаются у 1/3 больных этими заболеваниями и характеризуются: (1) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями; (3) сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений.

3. Существует связь значений концентрации опухолевой пируваткиназы (Tu М2 РК) с одним из факторов риска развития рака толстой кишки при неспецифическом язвенном колите - распространенностью воспалительного процесса в кишечнике.

Внедрение в практику

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на научно-практической конференции кафедры внутренних болезней № 1 лечебного факультета ММА им И.М.Сеченова 05.11.01 г.

Материалы диссертации доложены на гастроэнтерологических симпозиумах и конференциях в Российской Федерации (Москва, Санкт-Петербург, Смоленск) и за рубежом (Польша. Германия, Италия, Голландия, Австрия, Турция).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, библиографического указателя; иллюстрирована 36 рисунками и 17 таблицами. Библиографический указатель включает 15 отечественных и 156 зарубежных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Осложненные формы неспецифического язвенного колита и болезни Крона (тактика диагностики и лечения)"

ВЫВОДЫ

2. Внекишечные проявления подразделяются на: (1) зависящие и (2) не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике. Первые (периферические артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, эписклерит, увеит, иридоциклит) обратимы и исчезают или уменьшаются по мере снижения активности НЯК и БК. Связь вторых (первичный склерозирующий холангит и спондилоартрит) с активностью процесса в кишечнике не подтверждается.

3. Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) составляет более половины (58,9%) всех внекишечных проявлений НЯК и БК и при прогрессировании определяет неблагоприятный прогноз. Использование урсофалька дает возможность стабилизировать процесс в печени и увеличить число пациентов со стабильным течением этого заболевания (36,8 % в 1995 году, 52,8% в 2001 году).

4. Осложнения, вызванные воспалительным процессом в кишечнике, чаще встречаются при БК (28,6%), чем при НЯК (3,9%). Малигнизация процесса при НЯК составляет 2,8%, при БК - 0,8%.

5. Выявлена связь значений концентрации нового онкомаркера Tu М2 РК (опухолевая пируваткиназа тип М2) с факторами риска развития рака толстой кишки в группе НЯК: (1) распространенностью процесса в кишечнике (р < 0,01), (2) длительностью заболевания в случае тотального поражения толстой кишки (р < 0,01).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность проблемы неспецифического язвенного колита и болезни Крона определяется увеличением частоты этих заболеваний во всем мире. Поражение лиц молодого возраста, частая их инвалидизация, присоединение тяжелых осложнений делает данную проблему не только медицинской, но и социальной. Это определило выбор темы и необходимость исследования, направленного на выявление спектра внекишечных проявлений, осложнений НЖ и БК и разработку тактики диагностики и лечения осложненных форм данных заболеваний.

В работе была использована база данных сектора консервативной колопроктологии НИЦ ММА им. И. М. Сеченова, включающая 313 больных ВЗК, наблюдавшихся в период с 1978 по 2001гг. Это дало возможность определить широкий спектр внекишечных проявлений и осложнений НЖ и БК.

Результаты собственных исследований нашли отражение в трех главах диссертации (3,4, 5).

Анализ результатов долгосрочного проспективного исследования представлен в третьей главе. На основании полученных данных установлено, что у 1/3 больных НЖ и БК (34,8%) имеются осложненные формы этих заболеваний. Среди них выделяются формы, характеризующиеся: (1) выраженными внекишечными проявлениями; (2) кишечными осложнениями; (3) сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений. Внекишечные проявления при ВЗК имели место в 25,2% случаев ."Они наблюдались как в группе НЖ, так и в группе БК (26,7% и 23,3%, соответственно) и развивались в основном в возрастной группе от 11 до 30 лет (средний возраст 21,2 ± 5,7 лет) при БК и в возрастной группе от 31 до 50 лет (средний возраст 48,9 ± 10,7 лет) - при НЖ.

По результатам исследований выявленные внекишечные проявления при ВЗК распределились на 2 группы: зависящие и не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике. Для первых было характерно появление в момент высокой активности процесса в кишке и уменьшение выраженности при снижении активности заболевания. Вторые не зависели от активности процесса в кишечнике и могли проявиться даже при ремиссии заболевания.

Отмечены следующие особенности артритов при ВЗК: асимметричность поражения, вовлечение крупных и мелких суставов нижних и верхних конечностей, ограниченное число вовлеченных суставов, мигрирующий характер болевого синдрома, отсутствие деструктивных изменений и деформации суставов при рентгенологическом исследовании, нормальный уровень мочевой кислоты в крови и отсутствие антинуклеарного и ревматоидного факторов.

Кожные проявление ВЗК наблюдались в периоды наиболее высокой активности процесса в кишечнике, сопровождающейся значительными обменными нарушениями. Отмечена обратимость этих изменений при уменьшении активности заболевания на фоне лечения.

Увеит, эписклерит и иридоциклит также наблюдались при высокой активности процесса в кишке и нередко сочетались с поражениями суставов и кожи, описанными выше. Согласно современной гипотезе, развитие внекишечных проявлений связано с васкулитами, возникающими при миграции из слизистой кишечника иммунных комплексов АГ-АТ и имеющих в зависимости от локализации различные проявления.

Внекишечными проявлениями, не зависящими от активности процесса в кишечнике, являлись спондилоартрит и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Согласно данным литературы [134,167, 168] ремиссия процесса в кишечнике и даже проктоколэктомия не оказывают влияния на течение ПСХ. Полученные нами данные этот факт подтверждают.

До недавнего времени ПСХ считался редким заболеванием. С внедрением в клиническую практику ЭРХПГ выявление этой патологии значительно увеличилось, и сразу же внимание исследователей было привлечено к его частому сочетанию с ВЗК. В настоящее время факт сочетания ПСХ и ВЗК сомнений не вызывает. Установлено, что 70-80% пациентов с ПСХ страдает ВЗК, а у 12-15% больных, наблюдающихся по поводу ВЗК, развивается ПСХ. Согласно мнению Ш. Шерлок ПСХ можно расценивать как патологию, специфичную для ВЗК. Это относится как к НЯК, так и к БК. Если принять во внимание современную гипотезу развития ПСХ при ВЗК, согласно которой, при повышении проницаемости кишечного эпителия облегчается проникновение эндотоксинов и токсических бактериальных продуктов через собственную пластинку слизистой оболочки в v. Portae и печень, происходит развитие перихолангита, нарушение экскреции желчи и выраженное поражение желчных протоков, то ПСХ следует рассматривать как одно из внекишечных проявлений НЯК и БК. Большинство исследователей придерживается этого мнения.

ПСХ относится к фатальным заболеваниям, определяющим прогноз при ВЗК. В нашем исследовании эта патология составила 58,9% всех внекишечных проявлений. Отдалённые результаты показали, что у 37,8% пациентов ПСХ прогрессировал и. в 11 случаях привел к летальному исходу. Причинами летального исхода были печеночно-клеточная недостаточность (7), холангиокарцинома (2) и неблагоприятный исход трансплантации печени (2). Доля пациентов со стабильным течением процесса на фоне лечения препаратами урсодезоксихолиевой кислоты

УДХК) (урсофальк) была 52,8 %. У 9,4% пациентов отдаленные результаты проследить не удалось.

Для диагностики ПСХ были использованы биохимический, эндоскопический (ЭРХПГ) и морфологический методы. Определена их роль в выявлении ПСХ. Биохимический метод дает возможность выявить холестаз и заподозрить заболевание до появления клинической симптоматики. ЭРХПГ выявляет ПСХ в 92,9% случаев, морфологический метод (биопсия печени) - в 36,8%. Следовательно, основным методом диагностики ПСХ является ЭРХПГ. Комплексное использование вышеуказанных методов способствует улучшению диагностики этой патологии.

Суммируя данные по изучению ПСХ, необходимо подчеркнуть следующее:

ПСХ может развиваться на любом этапе течения ВЗК, но у большинства больных - в течение 5 лет от начала заболевания кишечника; тотальное поражение толстой кишки при ПСХ отмечается в 86% случаев НЖ, при БК толстая кишка вовлекается в процесс в 100% случаев; течение ПСХ не зависит от степени активности процесса в кишечнике; выявление ПСХ по лабораторным данным на асимптомной стадий не является ранней диагностикой заболевания, поскольку к этому времени может быть поражено значительное число вне- и внутрипеченочных протоков.

Использование препаратов УДХК дает возможность стабилизировать процесс в печени у 52,8% больных (в 1995 году - 36,8%).

Кроме ПСХ к внекишечным проявлениям, независящим от активности процесса в кишечнике, относятся спондилоартрит и сакроилеит. Считается, что они осложняют течение ВЗК в 30% случаев. В нашей серии исследований спондилоартрит имел место в 2 случаях. Из-за ограниченного количества наблюдений выявить особенности клинического течения не представлялось возможным. Мы сочли необходимым привести один из клинических случаев сочетания БК и спондилоартрита в качестве иллюстрации. Накопление клинических наблюдений, по нашему мнению, даст возможность составить базу данных и определить особенности клинического течения спондилоартрита при ВЗК.

Четвертая глава диссертации посвящена кишечным осложнениям ВЗК, которые чаще наблюдались в группе БК (28,6%), чем в группе НЯК ' (3,9%). Осложнения, выявленные в группе больных НЯК, отличались от тех, что наблюдались при БК. Они включали: малигнизацию процесса в ЖКТ, парапроктит, образование стриктуры. В группе БК спекгр осложнений был шире: стриктуры, парапроктит, свищи, перфорация, кровотечение, кишечная непроходимость, интраабдоминальный абсцесс, перитонит, малигнизация процесса в ЖКТ.

Из числа наблюдаемых больных БК (133) в связи с развитием осложнений оперировано 23 человека (17,3%), трое из них дважды, один -трижды. В группе больных НЖ (180) хирургическое лечение в процессе наблюдения потребовалось в 5% случаев. При этом два пациента были оперированы дважды: первый раз в связи с острым течением заболевания, и повторно в связи с развитием рака толстой кишки спустя 20 и 29 лет после первой операции. Это свидетельствует о сохраняющемся риске развития рака толстой кишки у больных, перенесших субтотальную резекцию.

Особое внимание в работе уделено малигнизации НЯК. Известно, что риск малигнизации при НЯК в 8 раз выше, чем в общей популяции. По результатам ряда исследований этот риск значительно больше и достигает 30. Крупных эпидемилогических исследований, подтверждающих повышение риска озлокачествления при БК нет. Возможно, это объясняется небольшим сроком, прошедшим со времени первого описания БК (1932г). Высокий риск малигнизации при НЯК диктовал необходимость исследований, направленных на раннее выявление озлокачествления. Для этих целей в работе использован новый онкомаркер Tu М2 РК (опухолевая пируват-киназа, тип М2). Tu М2 РК в форме димера является ключевым ферментом аэробного гликолиза, повышенного в опухолевых клетках. Её количественное определение в плазме крови двойным иммуноферментным анализом с двумя специфичными моноклональными антителами дает возможность предполагать наличие метаболизма опухолевых клеток.

Методом случайной выборки из группы риска развития рака толстой кишки при НЯК (45) были выделены 20 пациентов. Факторами риска озлокачествления НЯК, согласно многочисленным исследованиям, являются: начало заболевания в детском возрасге; распространенность поражения; степень активности воспалительного процесса; длительность заболевания; наличие ПСХ, при котором увеличивается имеющийся риск развития рака толстой кишки на 50%.

По результатам проведенного исследования при расчете точного критерия Фишера установлена связь значений концентрации пируваткиназы (Tu М2 РК) с распространенностью воспалительного процесса. Значения концентрации Tu М2 РК были достоверно выше в группе больных с тотальным поражением толстой кишки (р < 0,01). При левостороннем поражении уровень Та М2 РК соответствовал норме. Длительность заболевания имела значение в случае тотального поражения толстой кишки (р < 0,01).

В процессе выполнения исследования было отмечено, что субтотальная резекция толстой кишки, произведенная больным с острым течением заболевания, не снимает риск развития рака толстой кишки: из четырех пациентов, перенесших субтотальную колэкгомию, у двух развился рак в оставшихся частях толстой кишки, у двух других - на основании определения Tu М2 РК (уровни Tu М2 РК 17,42 U/ml и 44,11 U/ml) не исключается малнгнизация. В результате количественного определения Tu М2 РК в группе риска она оказалась повышенной у 65% пациентов, пограничный уровень ("серая зона") имел место в 10% случаев, в 25% - значения пируваткиназы не превышали норму.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Мешалкина, Наталия Юрьевна

1. Бейлис Т. М., Ярдли Дж. У. Гастроэнтерология (пер. с английского), -1985. -Т. 3. -С. 114 -134.

2. Белоусова Е. А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника клиническая характеристика и возможности прогнозирования: Дисс.д-ра мед. наук. -М, 1998. - 249 стр.

3. Григорьева Г. А., Лемешко 3. А., Болдырева О. Г. Неспецифический язвенный колит и рак толстой кишки // Клиническая медицина. -1988. -№ 6. -С. 99-102.

4. Григорьева Г.А. "Гепатобилиарная патология, ассоциированная с воспалительными заболеваниями кишечника" // Труды 29-й конференции "Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология". -Смоленск. -2001. -С.154-160.

5. Григорьева Г.А. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона (клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, лечение, диспансеризация): Дис.д-ра мед. наук. -М., 1990. с.

6. Кан В.К. Первичный склерозирующий холангит (обзор литературы) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. -1994.-Т. 2.-С. 47-54.

7. Кан В.К. Первичный склерозирующий холангит (клинические проявления и исходы): Дис.канд. мед. наук. -М., 1996. -100 с.

8. Кулаженкова И.С. Гепатобилиарные поражения у больных ьнеспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона: Дис.канд. мед. наук. — М., 1996. -104с.

9. Мягкова Л., Григорьева Г., Склянская О. Патология печени при желудочно-кишечных заболеваниях // Врач. -1999. -№ 5. -Стр. 2526.

10. Репина И. Б. Состояние верхних отделов желудочно-кишечноготракта при болезни Крона: Дисс.канд. мед. наук. -М., 2001. 116 стр.

11. Федоров В. Д., Левитан М. X. Воспалительные заболевания толстой кишки. Ташкент - 1982.

12. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей (пер. с английского), -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1989. -859 с.

13. A. Ekbom. Epidemiological aspects of IBD, in Innovative concepts in 1BD. Edited by J. Emmrich, S.Liebe, 1999

14. Amanta E., Barbara L., Biasco C. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in Bologna risk factors // Scand. J. Gastroenterol. -1989. -Vol. 17. -P. 349.

15. Aronson R.A., Cook S.L., Roche J.K. Sensitisation to epithelial antigens in chronic mucosal inflammatory bowel diseases // J. Immunol. -1983. -Vol. 131. -P. 2796-2804.

16. Asakura H., Tsuchiya M., Aiso S., et al. Association of human lympocyte DR 2 antigen with japanese ulcerative colitis // Gastroenterology. -1982. -Vol. 82. -P. 413-418.

17. Bausal P., Sonnenberg A. Risk factors of colorectal cancer in inflammatory bowel diseases // Am. J. Gastroenterol. -1996. -Vol. 91. -P. 44^8.

18. Bargen J. A. Complications and sequelae of chronic ulcerative colitis // Ann. Intern. Med. -1929. -Vol. 3. -P. 335-352.

19. Bargen J.A., ed. Chronic ulcerative colitis (Thrombo-ulcerative colitis), Springfield, IL: C.C. Thomas, 1951.

20. Bergstrand O., Hellers G. Breast-feeding during infancy in patients who later develop Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. -1983. -Vol. 18. -P. 903-906.

21. Symposium. 1997. -Titisee (Germany)-P. 33-35.

22. Binder V. Epidemiology and enviromental factors. In Andus Т., Goebell H., Layer P., Scholmerich J.(eds.) Inflammatory bowel disease: from bench to bedside. United Kindom: Kluwer Academic Publishers, 1997. -P. 39-43.

23. Binder V., Orholm M. Familiar occurrence and inheritance studies in inflammatory bowel diseases // The Netherlands J. Med. -1996. -Vol. 48. -№ 2. -P. 53-56.

24. Bolleit W. Crohn's disease in the view of the rheumatologist In Demling L. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease. Gravenbruch (Germany).: Lingua Med-Publishers Ltd., 1992. -P. 3743.

25. Boyko E.J., Theis M.K., Vaughan T.L., Nicol-Blades B. Increased risk of inflammatory bowel disease associated with oral contraceptive use // Am. J. Epidemiol. -1994. -Vol. 140. -P. 268-278.

26. Brandzaeg P., Kett K., Halstensen T.S., Helgeland L. Pathogenesis of ulcerative colitis and Crohn's disease: humoral mechanisms // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1990. -Vol. 2. -P. 256-266.

27. Brant S. R., Fu Y. F., Fields C.T., et al. American families with Crohn's disease have strong evidence for linkage to chromosome 16 but not chromosome 12 // Gastroenterology. -1998. -Vol. 115. -№ 5. -P. 1056-1061.

28. Brentall T.A., Haggit R.C., Rabinovich P.S., et al. Risk and naturalhistory of colonic neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis // Gastroenterology. -1996. -Vol. 110. -P. 391-338.

29. Brentall T.A. Risk factors for the development of cancer in IBD in D'Haens G. Advances in inflammatory bowel disease // Congress short report Falk Symposium № 106. -1998. -P. 26.

30. Brogerger O., Perlmann P. Autoantibodies in human ulcerative colitis // J. Exp. Med. -1959. -Vol. 110. -P. 657-674.

31. Calcins B.M., Mendeloff A.I. Epidemiology of inflammatory bowel diseases // Epidemiol. Rev. -1986. -Vol. 8. -P. 60-91.

32. Calkins В., Mendeloff A.I. The epidemiology of idiopathic inflammatory bowel disease. In Kirsner J.B., Shorter R.G. (eds.) Inflammatory bowel disease. Fourth edition, Baltimore: Williams and Wilkins, 1995. -P. 31-68.

33. Chapman R.W.G., Magborgh B.A., Rhodes J.M., et al. Primary sclerosing cholangitis: a review of its clinical features, cholangiography and hepatic histology // Gut. -1980. -Vol. 21. -P. 870-877.

34. Chapman R.W.J., Arborgh B.A.M., Rhodes J.M., et al. Primary sclerosing cholangitis: a rewier of its clinical features, cholangiography and hepatic histology // Gut. -1980. -Vol. 21. -P. 870-877.

35. Chapman R. "Immunogenetics of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis откуда?

36. Choi P.M. Malignancy in Crohn's disease in Prantera C., Korelitz B.I. (eds.) Crohn's disease. New York-Basel-Hong Kong.: Marcel Dekker, Inc., 1996. -P. 509-527.

37. Christensen L.A. , Fallinborg J., Jacobsen B.A., et al . Comparative bioavailability of 5-aminosalicilic acid from controlled release preparations and an azo-bond preparation. // Aliment. Pharmacol. Therapy. -1993. -№ 104. -P. 1293-1301.

38. Colombel J.F. Genetic diposition to inflammatory bowel diseases. In Innovative concepts in inflammatory bowel diseases 11 Congress short report Falk Symposium № 105. -1998. -Rostock (Germany). -P. 8.

39. Cooke E.M., Philipe M.I., Dawson I.M. The production of colonic autoantibodies in rabbits by immunisation with E. coli // J. Path. Bact. -1968. -Vol. 96.-P. 125-130.

40. Cox N.H., Peebes-Brown D.A., Mackie R.M. Pyoderma gangrenozum occuring 10 years after proctocolectomy for ulcerative colitis // Br. J. Hosp. Med.-1986.-Vol. 36.-P. 363.

41. Dalton H.R., Jewell D.P. The immunology of inflammatory bowel diseases. In Jarnerot G., Lennard-Jones J., Truelove S. (eds) Inflammatory bowel disease. Corona/Astra, Sweden, 1992. -P. 143-?.

42. De Dombal F. Т., Watts J. M. Local complications of ulcerative colitis: stricture, pseudopolyposis and carcinoma of colon and rectum // BMJ. -1966.-Vol. l.-P. 1442-1447.

43. Devroede G. J., Taylor W. F., Sauer W. C. et al. Cancer risk and life expectancy of children with ulcerative colitis // New Engl. J. Med.1971.-Vol. 285.-P. 17-21.

44. Dueer R.H., Targan S.R., Landers C.J., et al. Neutrophil cytoplasmic antibodies: a link between primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis // Gastroenterology. -1991. -Vol. 100. -P. 1385-1391.

45. Dueer R.H., Targan S.R., Landers C.J., et al. Antineutrophilic cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis: comparison with other colitides/diarrhoea illnesses // Gastroenterology. -1992. -Vol. 100. -P. 1590-1596.

46. Duerr R.H. Genetics of inflammatory bowel diseases // IBD. 1996. -Vol. 2.-№1.-P. 48-60.

47. Eigenbrodt E., Basenau D., Holthussen S., et al. Quantification of tumor type M2 piruvate kinase (TUM2PK) in human carcinomas // Anticancer Research. -1997. -Vol. 17. -P. 3153-3156.

48. Ekbom A. Epidemiologic aspects of inflammatory bowel diseases. In Innovative concepts in inflammatory bowel diseases // Congress short report Falk Symposium № 105. -1998. -Rostock (Germany). -P. 8-9.

49. Ekbom A., Zack M., Adami H.O., Helmic C. Is there clustering of inflammatory bowel disease at birth? // Am. J. Epidemiol. -1991. -Vol. 134. -P. 876-886.

50. Ekbom A. Epidemiology of Crohn's disease In Prantera C., Korelitz B.I. (eds.) Crohn's disease, -New York-Basel-Hong Kong: Marcel Dekker, Inc., 1996. -P. 467-485.

51. Ekbom A., Helmick C., Zack M., Adami H.O. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population based study // New Engl. J. Med. -1990. -Vol. 323.-P. 1228-1233.

52. Ekbom A., Adami H.O., Helmick C.G., et al. Perinatal risk factors for inflammatory bowel disease: a case-control study // Am. J. Epidemiol.- 1990. -Vol. 132. -P. 1111-1119.

53. Ekbom A., Helmic C., Zack M., Adami H.G. The epidemiology ofinflammatory bowel disease: a large, population-based study in Sweden//Gastroenterology. -1991. -Vol. 100. -P. 350-358.

54. Fabry W. Ex scirrho et ulcere cancioso in intesino cocco exorta iliaca passio. In Opera observatio LXI centuriae. Cited by Fielding JF Crohn's disease and Dalziel's syndrom // J. Clin. Gastroenterol. -1988. -Vol. 10.-P. 279-285.

55. Florkemier V. Cholestasis and no remedy? Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestatic liver diseases // Medi Didac Tutorials. -1995. -11a. -P. 16.

56. Forbes A. Early detection of cancer in inflammatory bowel diseases // Gastroenterology. -1996. -Vol. 110. -P. 26.

57. Gilat Т., Grossman A., Fireman Z., Rozen P. Inflammatory bowel disease in Jewes // Front Gastroinest. Res. -1986. -Vol. 11. -P. 135140.

58. Gillen C.D., Walmsley R.S., Prior P., et al. Ulcerative colitis and Crohn's disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis // Gut. -1994. -Vol. 35.-№ 11.-P. 1590-1592.

59. Golop J.H., Phillips S.F., Melton III L.J., Zinsmeister A.R. Epidemiologic aspects of Crohn's disease: a population-based study in Olmsted Couny, Minnesota, 1943-1982 // Gut. -1988. -Vol. 29. -P. 49-56.

60. Graham D.Y., Al-Assi M.T., Robinson M. Prolonged remission in Crohn's disease following therapy for Micobacterium paratuberculosis infection // Gastroenterology. -1995. -Vol. 1008. -P. 826.

61. Grecht D'Haens. Immunosuppressive therapy and extraintestinal manifestations // Materials of Falk Symposium № 119,- 2000. -Freiburg (Germany). -P. 53.

62. Greenstein A.J., Janowitz H.D., Sachar D. The extraintestinalcomplications of Crohn's disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients // Medicine. -1976. -Vol. 55. -P. 401-412.

63. Griffin M.G., Miner P.B. Review article: refractory distal colitis -explanations and options // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -1996. Vol. 10. -№ l. -p. 39-48.

64. Halstensen T.S., Mollnes Т.Е., Garred P., et al. Epithelial deposition of immunoglobulin G1 and activated complement (C3 and terminal complement complex) in ulcerative colitis // Gastroenterology. -1990. -Vol. 98.-P. 1264-1271.

65. Hardt P.D., Shnell-Kretschmer H., Ngoumou B.K., et al. Tumor M2-PK: a promising tumor marker in the diagnosis of gastrointestinal cancer // Abstract of the 10th International Hamburg Symposium on tumor markers, International Workshop. -1999.

66. Hornstein O.P. Dermal and oral manifestations in conjunction with Crohn's disease In Demling L. Extraintestinal manifestations of Crohn's disease. Gravenbruch (Germany).: Lingua Med-Publishers Ltd., 1992. -P. 45-50.

67. Hugo F., Teigelcamp S., Eigenbrodt E. Quantitative detection of piruvate-kinase in the type tumor M2 in serum and plasma. Abstract of the 9th International Hamburg Symposium on Tumor Markers // Anticancer Research. -1997. -Vol. 17. -P. 4218.

68. Ignaz O. Auer Immunological aspects of Crohn's disease" In Demling L. Extraintestinal manifestations of Crohn' s disease. Gravenbruch (Germany).: Lingua Med-Publishers Ltd., 1992 .-P. 19-27.

69. Irving M. Assessment and management of external fistulas in Crohn's disease // Brit. J. Surg. -1983. -Vol. 70. -P. 233-236.

70. Jarnerot G., Rolny P., Wickbom A., Alemayechu G. Antimycobacterial therapy ineffective in Crohn's disease after a year // Lancet. -1989. -i. -P. 164-165.

71. Jewell D.P. Immunology of inflammatory bowel diseases an update // J. Gastroenterol. -1995.- Vol. 30 (suppl 8). -P. 78-82.

72. Kewenter J., Ahlman H., Hulten L. Cancer risk in extensive ulcerative colitis: factors determining risk // Gastroenterology. 1979. -Vol. 77. -P. 290-294.

73. Kirch В., Gerhardt H., Gladisch R., et al. Manifestations in chronic IBD results of a study in 119 patients with Crohn's disease and colitis ulcerosa//Akt. Dermatol. -1992. -Vol. 18. - P. 17-22.

74. Kirsner J.B. "Nonspecific" inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease) after 100 years what next? // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. -1999. - Vol. 31. -P. 651-658.

75. Kitahora Т., Utsunomiya Т., Yokota A., et al. Epidemiological study of ulcerative colitis in Japan: incidence and familiar occurrence // J. Gastroenterol. -1995. -Vol. 30 (suppl. VIII). -P. 5-8.

76. Klein R., Eisenburg J., Weber P., et al. Significance and specificity of antibodies to neutrophils detected by western blotting for the serological diagnosis of primary sclerosing cholangitis // Hepatology. -1991.-Vol. 14.-P. 1147-1152.

77. Koletzko S., Sherman P., Corey M., et al. Role of infant feeding practices in development of Crohn's disease in chilhood // BMJ. -1989. -Vol. 298.-P 1617-1618.

78. Konishi F., Wakasa H., Kino I., et al. Histological classification of the neoplastic changes arising in ulcerative colitis: a new proposal in Japan //J. Gastroenterol. -1995. -Vol. 30. -P. 20-24.

79. Kono S., Morita N., Munakava A., et al. Dietary and other risk factors of ulcerative colitis. A case-control study in Japan // J. Clin. Gastroenterol. -1994. -Vol. 19. -P. 166-171.

80. Kyle J. Crohn's disease in the northeastern and northern Isles of Scotland: an epidemiological review // Gastroenterology. -1992. -Vol. 103. -P. 392-399.

81. Курке W. Ophthalmological manifestations with Crohn's disease. In Demling L. Extraintestinal manifestations of Crohn' s disease. Gravenbruch (Germany).: Lingua Med-Publishers Ltd., 1992. -P. 5156.

82. La Russo N.F., Weisner R.H., Ludvig J., et al. Prospective trial of penicillamine in primary sclerosing cholangitis // Gastroenterology. -1988.-Vol. 95.-P. 1036-1042.

83. Lagercrantz R., Hammarstrom S., Perlmann P., Gustafsson B. Immunological studies in ulcerative colitis // J. Exp. Med. -1968. -Vol. 128. -P. 1339-1352.

84. Lamers C.B.W.W. Treatment of extraintestinal complications of ulcerative colitis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1997. -Vol. 9. -P. 850-853.

85. Langman MJS. Epidemiology of inflammatory bowel disease. In Allen R.N., et al., (eds.) Inflammatory bowel disease. London: Churchill Livingstone, 1990. -P. 25-33.

86. Lembcke В., Kruis W., Sartor R.B. Systemic manifestations of inflammatory bowel diseases: the pending challenge for subtle diagnosis and treatment // Congress short report Falk Symposium. -1997. -Titisee (Germany).

87. Lieberman H.M. Liver complications. In Prantera C., Korelitz B.I. (eds.) Crohn's disease. New York-Basel-Hong Kong: Marcel Dekker, Inc., 1996. -P. 489-508.

88. Lieberman H.M. Liver complications In Prantera C., Korelitz B.I. (eds.) Crohn's disease. New York-Basel-Hong Kong.: Marcel Dekker, Inc., 1996. -P. 489-508.

89. Lindor K.D., LaRusso N.F., Weisner R.H. Prednisone and colchicin are not of benefit after two years in patients with primary sclerosing cholangitis: (abstract) // Hepatology. -1989. -Vol. 10. -P. 638.

90. Lo S.K., Fleming K.A., Chapman R.W. Prevalence of atineutrophilic antibodies in primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis using an alkaline phosphatase technique // Gut. 1992. - Vol. 33. -P. 13701375.

91. Loftus E.V., Sandborn J.R., Tremoine W.J., et al. Primary sclerosing cholangitis is associated with nonsmoking: a case control study // Gastroenterology. -1996. -Vol. 110. -P. 1496-1502.

92. Ludwig J. Histopathology of primary sclerosing cholangitis. In Manns M.P., Chapman R.W., Stiehl A., Weisner R. (eds.) Primary sclerosing cholangitis.-Kluwer Academic Publishers, 1998, P. 14-22.

93. Madrestma G.S, Van Di J.K. АРМ., Так C.J.A.M., et al. Nikotine inhibits the production of IL-2 and TNF-a by peripheral blood and intestinal mononuclear cells // Gastroenterology. -1995. -Vol. 108. -A

94. Majoie С. Primary sclerosing cholangitis: a modified classification of cholangiography findings // AJR. -1991. -Vol. 157. -P. 495^197.

95. Marchesa P., Lashner B.A., Lavery I.S., et al. Риск возникновения рака и дисплазии среди пациекнтов, страдающих НЖ и ПСХ // Gastroenterology & Hepatology update. -1997. —№ 4. -180/97.

96. Mate-Jimenes J., Munoz S.,Vicent D., Pajares J.M. Incidence and prevalence of ulcerative colitis and Crohn's disease in urbal and rural areas of Spain from 1981 to 1988 // J. Clin. Gastroenterol. -1994. -Vol. 18.-P. 27-31.

97. Mc Connell R.B. Ulcerative colitis genetics feature // Scand. J. Gastroenterol. -1983. -Vol. 18 (suppl. 88)-P. 14.1.

98. Meltzer S.J. Genetics of ulcerative colitis-associated cancer In Reiser M., Schulmann K., Graeven U. Colorectal cancer: molecular mechanisms, premalignant state and its prevention //

99. Congress short report Falk Symposium № 106. -1998. -Titisee (Germany). -P. 26.

100. Mendeloff A.I. Epidemiology of chronic inflammatory bowel diseases. In Jarnerot G., Lennard-Jones J., Truelove S. (eds.) Inflammatory bowel disease. Corona/Astra, Sweden, 1992. -P.

101. Morita N., Toki S., Hirohashi Т., et al. Incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in Japan: nationwide epidemiologycal survey during the year 1991 // J. Gastroenterol. Hepatol. -1995. -Vol. 30 (suppl. VIII). -P. 1-4.

102. Nagasako К. Lizuka В., Ishii F., et al. Colonoscopic diagnosis of dysplasia and early cancer in longstanding colitis // J. Gastroenterol. -1995. -Vol. 30. -P. 36-39.

103. Norlen B. J., Krause U., Bergman L. An epidemiologic study of Crohn's disease // Scand. J. Gastroenterol. -1970. -Vol. 5. -P. 385390.

104. Novell L.M., Malkinson F.D. Commentary: pyoderma gangrenozum // Arch. Dermatol. -1982. -Vol. 118. -P. 769-773.

105. Otte J.B., Lerut J. Liver transplantation (OLT) in cholestatic liver disease // Materials of Falk Symposium № 75,- 1994. -Maastricht (Germany). -P. 54-55.

106. Peeters M. Genetics and inflammatory bowel diseases: what to tell our patients today? In Advances in inflammatory bowel diseases // Congress short report Falk Symposium № 106. -1998. -Brussels (Belgium). -P. 9.

107. Pena A.S. Genetic aspects. In Jarnerot G., Lennard-Jones J., Truelove S. (eds.) Inflammatory bowel disease. Corona/Astra, Sweden, 1992. -P. 38-39.

108. Person, et al. // Gastroenterology. -1996. -Vol. 110. -P. 1339-1345.

109. Pohl C., Homback A., Kruis W. Chronic inflammatory bowel diseases and cancier // Hepato-gastroenterology. -2000. -Vol. 47. -№ 31. -P. 57-70.

110. Probert C.S., Jauanthi V., Pinder D., et al. Epidemiological study of ulcerative proctocolitis in Indian migrants and the indigenous population of Leicestershire // Gut. -1992. -Vol. 33. -P. 687-693.

111. Reif S., Klein I., Lubin F., et al. Предрасполагающие диетические факторы при воспалительных заболеваниях толстой кишки // Gastroenterology & Hepatology update. -1997-№ 4/97. -А 174/97.

112. Rhodes JM., Cockel R., Allan RH., et al. Colonic Crohn's disease and use of oral contraception // BMJ. -1984. Vol. 1. -P. 595-596.

113. Riddell R.H. Implications of diagnosis of dysplasia in ulcerative colitis // J. Gastroenterol. -1995. -Vol. 30. -P. 25-29.

114. Rieckne E.O., Zeitz M., Stallmach A., Heise W. Malignancy and chronic inflammation in the gastrointestinal tract new concepts. Dordrecht/Boston/London: Cluwer Academic Publishers, 1995, -156 P.

115. Rijk M.C.M., et al. Disposition of mesalazine-delivering drugs in patients with inflammatory bowel disease, with an without diarrhoea // Scand J Gastroenterol. 1992. - № 27. -P. 863-868.

116. Robinson M., Hanauer S., Hoop R., et al. Mesalazine capsules enhance the quality of life for patients with ulcerative colitis. // Aliment.

117. Pharmacol. Therapy. -1994. -№ 8. -P. 27-34.

118. Ryder S.D., Raouf A.H., Parker N., et al. Abnormal mucosal glycoprotein synthesis in IBD is not related to cigarette smoking // Digestion. -1996. -Vol. 56. -P. 370-376.

119. Sackett D. L., Whelan G. // Gastroenterology. -1980. -Vol. 78. P. 1632-1634.

120. Satsangi J. Genetics of inflammatory bowel diseases // Gut. -1994. -Vol. 35. -№ 5. -P. 696-700.

121. Satsangi J. Genetics of inflammatory bowel diseases recent progress. // Materials of Polish Byelorussian Ukrainian Falk Symposium "New concepts on etiopathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases". - Warsaw (Poland). -1999. -P. 9-10.

122. Schrumpf E., Fausa O., Elgio K., Kolmannskog F. Hepatobiliary complications of inflammatory bowel diseases // Semin. Liver Dis. -1998. -Vol. 8. -P. 201-209.

123. Schrumpf E., Fausa O., Kolmannskog F., et al. Sclerosing cholangitis in ulcerative colitis; a follow-up study // Scand. J. Gastroenterol. -1982. -Vol. 17. -P. 33-39.

124. Schulze G. The tumor marker M2PK: an application in the diagnosis of gastrointestinal cancer // Abstract of the 10th International Hamburg Symposium on tumor markers, International Workshop. -1999.

125. Seo M., Okada M., Osamura S., et al. Colonic cancer in a patient with primary sclerosing cholangitis and long-stading ulcerative colitis // J. Gastroenterol. -1997. -Vol. 32. -№ 1. -P. 83-88.

126. Shanahan F., Duerr R., Rotter J.I., et al. Neutrophil auto-antibodies in ulcerative colitis: familiar aggregations and genetic heterogeneity // Gastroenterology. -1992. -Vol. 103. -P. 456—461.

127. Shapira M., Tamir A. Ulcerative colitis in the Kinneret sub district, Israel 1965-1994: icidence and prevalence in different subgroups // J. Clin. Gastroenterol- 1998. -Vol. 27. -№ 2. -P. 134-137.

128. Sloan W.P. Jr., Bargen J.A., Gage R.P. Life histories of patients with chronic ulcerative colitis. Review of 2000 cases // Gastroenterology. -1950. -Vol. 16. -P. 25-38.

129. Snapper S. В., Syngal S., Friedman L. S. Ulcerative colitis and colon cancer: more controversy than clarity // Dig. Dis. Sci. 1998. -Vol. 16. -P. 81-87.

130. Somerville K.W., Logan R.F.A., Edmond M., Langman MJ.S. Smoking and Crohn's disease // BMJ. -1984. -Vol. 289. -P. 954-956.

131. Sonnenberg A. Geographic variation in the incidence of and mortality from inflammatory bowel disease // Dis. Col. Rec. -1986. -Vol. 29. -P. 854-861.

132. Sonnerberg A. Ocupational mortality of inflammatory bowel disease // Digestion. -1990. -Vol. 46. -P. 10-18.

133. Spencer C.M., McTavish D. Budesonide. A veview of its pharmacological properties and therapeutic efficacy // Drugs. -1995. -Vol. 50. -5. -P. 854-872.

134. Stephen В., Hanauer M. Inflammatory bowel diseases // The New England Journal of Medicine. -1996. Vol. 224. -№ 13. -P. 841-848.

135. Sutherland L.R., Ramcharan S., Bryant H., Fick G. Effect of oral contraceptive use on reoperation following surgery for Crohn's disease //Dig. Dis. Sci. -1992. -Vol. 37,-P. 1377-1382.

136. Suzuki K., Muto Т., Shinozaki M., et al. Results of cancer surveillance in ulcerative colitis // J. Gastroenterol. -1995. -Vol. 30. -P. 40-42.

137. Takahasi F., Das K.M. Isolation and characterization of a colon autoantigen specifically recognized by colon tissue-bound immunoglobulin from idiopathic ulcerative colitis // J. Clin. Invest. -1985.-Vol. 76.-P. 311-318.

138. Takahasi F., Shap H.S., Wise L. S., Das K.M. Circulating antibodies against human colonic extract enriched with 40KD protein in patients with ulcerative colitis // Gut. -1990. -Vol. 31. -P. 1016-1020.

139. Talansky A.L., Meyers S., Greenstein A.J., Janowitz H.D. Does intestinal resection heal the pyoderma gangrenozum of IBD? // J. Clin. Gastroenterol. -1983. -Vol. 5. -P. 207-210.

140. Thiesen A., Thomson A.B.R. Review articlc: older systemic and newer topical glucocorticosteroids and the gastrointestinal tract // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. -1996. Vol. 10. -№ 4. -P. 487^496.

141. Tromm A., Pluteski D., Greving I., et al. Pyoderma gangrenozumcomplicating Crohn's disease // Interesting IBD cases. -1998. -Vol. 29. -Germany.

142. Turner I.B., Myszor M., Mitchinson H.C., et al. A two year controlled trial examining the effectiveness of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // J. Gastroenterol. & Hepatol. -1991. -Vol. 9. -P. 162-168.

143. Tysk C, Lindbery E, Jarnerot G., et al. Ulcerative colitis and Crohn's disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking // Gut. -1988. -Vol. 29. -P. 990-996.

144. Vierling J.M. aetiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. In Manns M.P., Chapman R.W., Stiehl A., Weisner R. (eds.) Primary sclerosing cholangitis. -Kluwer Academic Publishers, 1998, P. 128.

145. Vogelsang H. Osteopenia In Andus Т., Goebell H., Layer P., Scholmerich J. (eds.) Inflammatory bowel disease: from bench to bedside. United Kindom: Kluwer Academic Publishers, 1997. -P.402-407.

146. Vucelic В., Korac В., Sentic M, et al. Epidemiology of Crohn's disease in Zagreb, Yugoslavia: a ten-year prospective study // Int. J. Epidemiol. -1991.-Vol. 20.-P. 216-220.

147. Wakefield AD., Sawyerr AM., Hudson M., et al. Smoking, the oral contraceptive pill, and Crohn's disease // Dig. Dis. Sci. -1991. -Vol. 36. -P.1147-1150.

148. Warneke В., Breitbart E.W., Nasemann T. Pyoderma gangrenozum with special reference to immunologic and hematologic parameters // Z. Hautkr. -1988. -Vol. 63. -P. 398-408.

149. Warner A., MacDermoti R. Extraintestinal manifestations, in Prantera C„ Korelitz B.I. Crohn's disease, -New York-Basel-Hong Kong: Marcel Dekker, Inc., 1996. -P. 467-485.

150. Weisner R.H. Advances in therapy for primAry sclerosing cholangitis // Eur. J. Gastroenterol. & Hepatol. -1992. -Vol. 4. -№ 4. -P. 276-283.

151. Whorwell PJ., Holdstock G., Whorwell GM., Wright R. Bottle feeding, early gastroenteritis and inflammatory bowel disease // BMJ. -1979. -Vol. 1. -P. 382.

152. Weisner R.H., LaRusso N.F. Clinicopathologic features of the syndrome of PSC // Gastroenterology. -1980. -Vol. 79. -P. 200-206.

153. Williams S.M., Harned R.K. Hepatobiliary complications of inflammatory bowel diseases // Radiol. Clin. North Am. -1987. -Vol. 25.-P. 175-188.

154. Willenbucher R.F., Zelman S.J., Ferrel L.D., et al. Chromosomal alterations in ulcerative colitis-related neoplasma progression // Gastroenterology. -1997. -Vol. 113. -№ 3. -P. 391-338.

155. Windle G. Sulindac/ASA clinical use in FAP // Congress short report Falk Symposium № 106. -1998. -Titisee (Germany). -P. 44.

156. Present D.H. Cyclosporine: indication in inflammatory bowel diseases. In Yocum D.E. (ed.) Cyclosporine. Clinical application in autoimmune diseases. USA: Mosby-Wolfe Medical Communications, 2000.