Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Органопротекторные эффекты актовегина при комплексной интенсивной терапии гипоксических состояний

На правах рукописи

МАШУРЯН Арам Гарникович

ОРГАНОПРОТЕКТОРНЫЕ ЭФФЕКТЫ АКТОВЕГИНА ПРИ КОМПЛЕКСНОЙ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ГИПОКСИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ

14.00.37 - анестезиология и реаниматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -1997

Работа выполнена в НИИ общей реаниматологии РАМН.

Научный руководитель: член-корреспондент РАМН,

профессор В.Н.Семенов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.Д.Малышев доктор медицинских наук, профессор Н.М.Федоровский

Ведущее учреждение:

НИИ хирургии имени А.В.Вишневского

Защита диссертации состоится 9 июня 1997 года в 14 часов на заседании диссертационного совета К-084.14.01 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869, Москва, ул.Островитянова дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_»_1997 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук

профессор А.П.Чадаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Одним из важнейших повреждающих факторов при критических состояниях является гипоксия. Восстановление адекватного кислородообеспечения органов и тканей создает предпосылки для их нормальной жизнедеятельности, а сохранение тканевой гипоксии ведет к развитию синдрома полиорганной недостаточности, от степени тяжести которого зависит длительность лечения больного и вероятность успешного исхода заболевания.

В современной литературе достаточно широко обсуждается вопрос поиска новых антигипоксантов, эффективных при различных ги-поксических состояниях. Одним из таких препаратов считается акто-вегин. Имеющиеся литературные данные достаточно полно освещают возможности применения актовегина в сосудистой хирургии, терапии и ряде других медицинских направлений с целью активации метаболизма на клеточном уровне. В то же время в доступной литературе мы ке встретили данных о возможности и целесообразности использования актовегина в реаниматологии.

В НИИ ОР РАМН с 1990 года были начаты исследования, посвященные возможности и целесообразности использования актовегина у больных реанимационного профиля. В соответствии с рекомендациями фирмы '^усотесГ'первоначально были использованы оптимальные для лечения больных дозировки - до 1200 мг/сутки. В ходе исследования определили, что дозировка менее 1200 мг/сут не дает клинического эффекта у больных реанимационного профиля, повышение дозировки до 2-4 г/сут вызывало ощутимый клинический эффект. Больные получавшие столь высокие дозы актовегина быстрее стабилизировались гемо-динамически, у них быстрее восстанавливались основные параметры гомеостаза, они раньше других выходили на более высокий уровень сознания, реже получали гнойно-септические осложнения в позднем постреанимационном периоде.

Эти наблюдения привели к необходимости более подробного изучения возможности и целесообразности использования актовегина в отдельных группах больных реанимационного профиля.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Целью настоящей работы является разработка теоретических и практических основ использования высоких доз актовегина у больных перенесших гипоксию различного генеза.

- г -

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить показания к использованию высоких доз актовегина у больных перенесших гипоксию различного генеза.

2. Определить сроки введения актовегина у больных перенесших гипоксию различного генеза.

■ 3. Проанализировать терапевтические эффекты актовегина.

4. Провести анализ лабораторных и инструментальных методов обследования, позволяющих теоретически обосновать терапевтические эффекты актовегина.

5. Определить противопоказания к введению актовегина.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые на сравнительно большом клиническом материале, с использованием современных методов исследований, изучены аспекты терапевтического применения актовегина у больных, перенесших гипоксию различного генеза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: В результате настоящего исследования были разработаны методики применения актовегина у больных с гипоксическими состояниями различного генеза, которые широко используются не только в базовых отделениях реанимации НИИ ОР РАМН /б-ца им.Боткина и ГКБ 15/, но и научными сотрудниками НИИ ОИ РАМН при проведении консультативных осмотров больных в г. Москве и странах СНГ. Кроме того материалы диссертации легли в основу рекомендаций фирмы "КУСОМЕБ" /справочник Видаль,1995 г. /

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1.На 1 Международном симпозиуме "Актовегин - новые аспекты применения в клинической практике",Москва 1993 г.

2.На 2 Международном симпозиуме "Инстенон - новые аспекты применения в клинической практике", Москва 1994 г.

3.Межлабораторной конференции НИИ ОР РАМН. Москва 1995г.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 3 научные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста.

состоит из введения, литературного обзора, трех глав собственных

исследований, обсуждения полученных результатов /заключения/, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 10 таблицами, 21 графиком и 4 рисунками. Указатель литературы содержит 319 источников в том числе 105 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ В процессе выполнения работы было обследовано 180 пациентов, перенесших гипоксию различного генеза. Больные находились на лечении в отделении реанимации ГКБ 15 г.Москвы и отделении реанимации ГКБ N 1 г.Ашхабада. Возраст больных находился в диапозоне от 18 до 72 лет.

В зависимости от вида перенесенной гипоксии больные были разделены на 3 группы.

В зависимости от вида интенсивной терапии каждая группа была в свою очередь разделена на основную /пациенты, получавшие в плане лечения, актовегин в составе стандартной терапии/ и контрольную /пациенты, получавшие только стандартную терапию/.

1 группу составили 65 пациентов, перенесших тяжелую сочетан-ную травму /циркуляторная гипоксия/. Данные представлены в таблице N1.

Ta6.Nl. Клиническая характеристика больных 1 группы.

Виды Всего Мужчины Женщины Летальность

повреждений осн!контр OCH !контр осн! контр осн ! контр

тст 12 ! 13 6 1 8 6 ! 5 2-17% ! 3-23~

тст-чмт 9 ! 10 5 ! 6 4 ! 4 4-44% ! 6-60%

ТСТ+кров. 11 ! 10 6 ! 5 5 ! 5 5-45% ! 4-40%

ИТОГО 32 33 17 19 15 14 11-34% 13-39% 65 36 29

Как видно из приведенной таблицы, из общего числа больных, перенесших сочетанную травму, 25 пациентов имели изолированную

костную травму, у 19 пациентов костная травма сочеталась с черепно-мозговой травмой различной степени тяжести и у 21 пациента ТСТ усугублялась внутренним кровотечением, связанным с повреждением паренхиматозных органов, объем кровопотери не превышал 25 мл/кг массы тела /циркуляторная гипоксия/.

2 группу составили 80 пациентов, перенесших массивную /более 45 мл/кг массы тела/ кровопотерю /гемическая и циркуляторная гипоксия/. В таблице N2 представлена клиническая характеристика больных 2 группы.

Таб.N2. Клиническая характеристика больных 2 группы.

Источник Всего 1 Мужчины ! Женщины ! Летальность

осн !контр! осн !контр! осн !контр! осн ! контр

ЖКТ 22 ! 23 ! 17 ! 17 ! 5 ! 6 ! 5-23% ! 4-17%

Нарушенная 18 ! 17 ! - ! - ! 18 ! 17 ! ! 2-11%

беременность

ИТОГО 40 40 17 17 23 23 5-23% 6-15% 80 34 46

"Как видно из приведенной таблицы, больные различались по источнику кровотечения: 80 пациентов поступили в отделение реанимации по поводу профузного желудочно-кишечного кровотечения, основными источниками которого были хронические язвы желудка или 12-перстной кишки. Все эти пациенты были прооперированы и в дальнейшем, в послеоперационном периоде, лечились в отделении реанимации. 35 пациентов составили женщины, поступившие в отделение реанимации после операций по поводу нарушенной трубной беременности. Величина кровопотери в обеих группах составляла более 45 мл/кг массы тела больного.

3 группу составили 35 пациентов, перенесших механическую асфиксию /гипоксическая гипоксия/.

В таблице N3 представлена клиническая характеристика пациентов 3 группы.

Таб.МЗ. Клиническая характеристика больных 3 группы.

Причины ! Всего ! Мужчины Женщины Летальность

! осн!контр! ООН 1 контр! осн !контр осн ! контр

Странгуляция 8 ! 6 ! 4 1 2 ! 4 ! 4 1-12,5%! 3-50%

Апное ! 12 ! 9 ! 7 ! 4 ! 5 ! 5 2-16% ! 3-33»

Итого 20 15 11 6 9 9 3-15% 6-40%

35 17 18

Как видно из представленной таблицы у 14 пациентов острая

асфиксия, была результатом странгуляции, в результате суицидальной попытки, а у 21 пациента она развилась в результате глубокой постнаркозной депресии, своевременно не устраненной или постнаркозного апное /гипоксическая гипоксия/.

Больные всех трех групп, 88 человек, были идентичны по полу.

возрасту и характеру повреждений. В зависимости ст метода проведения терапии выделяли основную и контрольную группы.

Больные контрольной группы получали комплекс стандартных реанимационных мероприятий, соответствующий основному патологическому процессу.

Больные основной группы в дополнение к стандартной терапии получали в/венные инфузии актовегина в суточной дозировке 2г сухого вещества в сутки на 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы.

Методика введения препарата несколько разнилась в зависимости от этиологического фактора гипоксии. Так у больных 1 и 2 групп актовегин вводили после купирования явлений шока, т.к. в предыдущих исследованиях было показано, что при наличии периферического спазма и расстройств микроциркуляцкй взедение препарата дает должного эффекта. У больных 3 группы препарат взодили вводили в первые часы, а при постнаркозной остановке дыхания в первые минуты от поступления больного в отделение реанимации, основываясь также на опыте сотрудников НИИ ОР РАМН с успехом применявших актовегин у больных в первые 3 часа ишемического инсульта.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В момент поступления больного в стационар тяжесть его состояния оценивалась по шкале SAPS /Simplifed Acut Physiology Score/, предложенной Le Gall J.R. et all. в начале 80-х годов. Система представлена 13 клиническими и лабораторными показателями, отражающими компенсаторные возможности организма больного. Существует прямая корреляционная зависимость между величиной оценки тяжести пациента в баллах по шкале SAPS и уровнем летальности. Больные, состояние которых при поступлении оценивалось 13-ю баллами и выше относятся к группе высокого риска и летальность у них достигает 80% и более.

Тяжесть поступивших пациентов и обследованных нами оценивалась 9-17,5-ю баллами, что в среднем составляло для больных 1 группы - 13,7 балла, 2 группы - 12,9 балла и 11,8 баллов для пациентов 3 группы. В дальнейшем оценка по шкале SAPS проводилась ежесуточно.

Кроме этого все больные при поступлении в отделение, а затем каждые 12 часов подвергались полному клинико-биохимическому контролю. С этой целью мы контролировали изменения основных биохимических тестов: глюкозы крови, билирубина и его фракций, креатини-на и амилазы на биохимическом анализаторе Reflotron фирмы Boeh-rlnger Manlheln. Уровень электролитов плазмы и мочи - анализатором Lytenheing G фирмы Baxter Lytenlng Systems, мочевину крови /Е Ksan-U/ и общий белок /1пс/-биуретовым способом, уровень молекул средней массы, осмолярность плазмы крови и мочи - на осмометре фирмы Knauer. Кроме того ежесуточно контролировали изменения в клиническом анализе крови и мочи, изменения гематокрита и сточный выброс калия, натрия и мочевины.

Один раз в сутки всем больным проводился контроль показателей свертывающей и противосвертывающей системы крови по 7 тестам коа-гулограммы, 3 тестам определения фибринолиза и паракоагуляционным тестам, а также запись тромбоэластограммы на тромбоэластографе фирмы Не11Ige.

На ряду с клинико-биохимическими показателями мы осуществляли постоянный мониторинг показателей периферической гемодинамики: артериального давления непрямым методом, ЭКГ, ЧСС и st02 при по1 мощи прикроватного монитора фирмы Datex, данных КОС и газово-

го состава крови на аппарате AVL-50 фирмы Radlometr Copenhagen.

Исследование иммунологического статуса включали в себя определение содержания циркулирующих иммунокомплексов с помощью реакции преципитации с полиэтиленгликолем с молекулярной массой 6000 Д производства фирмы Serva Германия; количество субпопуляций лим-фоцитных клеток тестировали методом прямой имкунофлуоресценции с помощью моноклональных антител SD2, SD3, SD4, лигенных FITS, фри-эриктина PE /Becton Olklnson, США/; выделение нейтрофиллов и лимфоцитов /по Boyum А., 1958 с изменениями/ проводили на градиенте фиколлаверографина; Т-лимфоциты определяли по Felsberg I., Edel-шап R.,1997/; В-лимфоциты с рецепторами для эритроцитов мыши определяли по Forbes J., Zalemsky P. 1976. "Респираторный взрыв" нейтрофиллов определяли методом хемолюминисценции /Журавлев А. И. 1993/. Все параметры регистрировали до начала лечения, через 24 часа от начала лечения и на 3-5 сутки.

Неврологический статус пациентов исследовали по двум направлениям:

1. Исследование уровня сознания пациентов на этапах лечения по шкале Федина А. И.

2.Оценка функционального состояния ЦНС методом компрессированного спектрального анализа /КСА ЭЭГ/ электроэнцефалограммы.

Комплексный подход к оценке нейротропного эффекта актовегина на основании оценки динамики уровня расстройств сознания и КСА ЭЭГ позволил, с одной стороны объективно оценить динамику неврологической симптоматики, а с другой стороны - оценить нейротроп-ный эффект по опосредованным показателям /КСА ЭЭГ/, отражающим энергетическую функцию коры больших полушарий, т. е. - возможность влияния актовегина на энергетический статус популяций нейронов в условиях ишемии и постгипоксической энцефалопатии.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Постоянное мониторирование основных показателей периферической гемодинамики показало, что у больных основной группы, независимо от этиологического фактора гипоксии, отмечано снижение А/Д, уменьшение ЧСС и повышение sto2 в ответ на первое введение актовегина. На 2-3 сутки в ответ на введение препарата эти показатели стабилизировались на цифрах близких к нормальным и остава-

лись такими в последующие дни. У больных контрольной группы стабилизации показателей удавалось достичь к началу 3 суток от начала лечения, sto2 оставалась сниженной до 3-4 суток, даже у пациентов, находящихся на ИВЛ в режиме гипервентиляции с Flo2 50%.

Данный эффект мы объясняем тем, что актовегин, увеличивая транспорт кислорода в клетку способствует его утилизации и тем самым тормозит развивающиеся "явления гипоксического поражения клеток организма. Уменьшение гипоксической агрессии приводит к менее выраженной биохимической буре, что в свою очередь способствует более быстрой стабилизации периферической гемодинамики.

Проведенные нами биохимические исследования основных параметров гомеостаза не дали ярких результатов. Анализ показал, что полученные изменения в исследуемых грушах статистически незначимы. Уровень изменений показателей вполне коррелирует с таковыми в динамике лечения геморрагического или травматического шока, а также гипоксической гипоксии. С нашей точки зрения это можно объяснить фактом полипрогмазии а лечении любого реанимационного больного. В таких условиях довольно трудно определить какой препарат непосредственно изменил тот или иной биохимический показатель. Вместе с тем нельзя не заметить, что в целом стабилизация исследуемых показателей наступала на сутки раньше, чем в контрольной группе.

Система неспецифической резистентности организма является одной из наиболее уязвимых в организме. Такой повреждающий фактор как гипоксия приводит к выраженному изменению иммунного статуса -"иммунологический дистресс синдром", бурное прогрессирование которого в посреанимационном периоде или после воздействия повреждающего агента, приводит в последствии к развитию тяжелых гнойно-септических осложнений. Профилактика гипоксии, проводимая в ходе лечения больного, способствует развитию менее выраженного "иммунологического дистресс синдрома".

Мы исследовали изменения иммунного статуса у больных, перенесших гипоксию различного генеза, на этапах лечения актовегином. Проведенный анализ показал, что уже через 24 часа от начала терапии у больных уменьшается лимфопения, увеличивается процентное содержание Т-лимфоцитов и сывороточных иммунокомплексов, что наи-

более ярко проявляется к 3-5 суткам от начала лечения. Нормализация показателей иммунной системы шла параллельно с улучшением общего состояния пациента. Ни у одного больного, получавшего на этапах лечения актовегин, не отмечено развития гнойно-септических осложнений в поздние сроки постреанимационного периода.

В таблице 4 представлена динамика оценки тяжести состояния больного по системе SAPS и летальность в группах.

Таблица N4. Динамика тяжести пациента по SAPS и летальность.

Группа 1 сутки 3 сутки Летальность

осн. контр. осн. контр. осн. контр.

1 группа 13,7 13,6 12,7 13,2 34% 39%

2 группа 12,9 12,8 11,3 12,0 12% 15%

3 группа 11.7 11.8 9.8 11,5 15% 40%

Как видно из представленной таблицы во всех группах на фоне введения актовегина происходило уменьшение тяжести пациентов на этапах лечения, что в конечном счете приводило к уменьшению летальности; Особенно ярко это проявляется у больных 3 группы, т.е. у лациентоз с гипоксической гипоксией. В этой группе гипоксия клетки является ведущей в определении тяжести состояния пациента и в исходе лечения, успешная борьба с гипоксией в ранние сроки от начала заболевания путем применения высоких доз актовегина дает зримые клинические результаты. В двух других группах гипокси-ческое поражение клетки вторично,, и поэтому здесь успех лечения зависит в равной степени как от успешной борьбы со спазмом микро-циркуляторного русла, так и от использования антигипоксанта актовегина в ранние сроки постреанимационного периода.

Как давно известно гипоксия любого генеза ведет к расстройству деятельности ЦНС. Уровень этих расстройств в большинстве случаев определяется степенью выраженности фактора агрессии. Чем быстрее и эффективнее удается справится с повреждающим действием гипоксии на структуры мозга, тем с меньшими неврологическим дефицитом выходят больные.

Проведенные нами исследования показали, что независимо от этиологического фактора во всех группах больных наблюдались

расстройства сознания, причем у 33,8% больных уровень расстройств сознания был коматозным, чаще это наблюдалось у больных 1 и 3 групп. При фоновом исследовании КСАЭЭГ у больных, перенесших гипоксию различного генеза, были выявлены изменения спектрограмм характерные для тяжелых энцефалопатий. При изучении динамики спектрограмм было выявлено несколько типов:

1 тип - низкий уровень метаболизма, при котором характерно было снижение всех частот диапазона спектра, с преобладанием частот тетта-диапозона и единичными альфа-волнами. Клинически это характеризовалось глубоким сопором - комой 1.

2 тип - при исходно высоком и среднем типе спектрограмм с выраженным доминированием альфа и бетта-диапазонов.

3 тип - исходно средний уровень мощности спектра по всем диапазонам, при неглубоком уровне расстройств сознания.

Электроэнцефалографическое исследование фармакологического влияния актовегина на ранних стадиях постгипоксической энцефалопатии любого генеза, позволило выявить объективные критерии влияния препарата на состояние энергетического метаболизма головного мозга. Эти критерии заключались в активации общего энергетического уровня спектра за счет альфа-диапазонов, снижении частотного индекса и стабилизации энергетического уровня спектрограмм. Описываемая картина спектрограмм коррелировала с положительной клинической картиной по уровню сознания - активация сознания. Наибольшей чувствительностью к препарату обладают больные с исходно низким уровнем энергетики спектра ЭЭГ, вне зависимости от этиологического фактора гипоксии. У больных с исходно высоким типом спектрограмм ЭЭГ /доминирование частот альфа и бетта-диапазонов/ динамики на фоне введения актовегина обычно не наблюдалось, или отмечалась активация частот медленно-волновой части спектра, чаще дельта-диапазонов. Отсутствие динамики КСА ЭЭГ при условиях исходного гиперметаболизма, являющегося нерациональным в условиях ишемии и гипоксии, говорит о невозможности нервной ткани воспринимать дополнительный /фармакологический/ объем энергозатрат и энергопотребления. У больных с исходным средним уровнем мощности спектра ЭЭГ, при неглубоком уровне сознания /сопор, оглушенность/ введение актовегина приводило к изолированной активации частот бета-диапазонов, что клинически проявлялось двигательным беспокойством, а иногда и судорожным синдромом.

Таким образом, анализ изменений уровня сознания и КСА ЭЭГ показал, что актовегин может быть с успехом применен у больных, перенесших гипоксию различного генеза. Это клинически проявляется переходом сознания на более высокий уровень, энцефалографически -активацией альфа и тета-диапазонов. Вместе с тем, в тех случаях, когда у больного на фоновой ЭЭГ преобладают бета-диапазоны, введение актовегина может или не дать клинических результатов или привести к нежелательному .двигательному, беспокойству больного, вплоть до возможности развитая судорожного синдрома.

ВЫВОДЫ:

1.Больным, перенесшим гипоксию различного генеза и находящимся в критическом или терминальном состоянии, целесообразно назначение актовегина, но в дозах, превышающих общетерапевтические /не менее 2г сухого вещества в сутки/, при отсутствии противопоказаний к его назначению.

2. Выраженный нейротропный эффект актовегина способствует уменьшению глубины коматозного состояния и восстановлению сознания, особенно при введении препарата в возможно более ранние сроки от поступления больного в стационар.

3.Динамика неврологического статуса и электроэнцефалографической картины дает возможность судить об эффективности терапии актовегином и о прогнозе течения и исхода заболевания. Наличие исходно высокой электрической' активности головного мозга является противопоказанием к назначению актовегина.

4. Иммунокоррегирующий эффект актовегина, особенно в отношении гуморального звена иммунитета, обеспечивает существенное уменьшение числа гнойно-септических осложнений у больных, перенесших гипоксию различного генеза.

5. Использование актовегина не вызывает специфических изменений гомео- и гемостаза, у больных перенесших гипоксию различного генеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

i .■•"".'

1. Наиболее целесообразной .'.методикой применения актовегина у больных, перенесших гипоксию различного генеза. . является его • внутривенное введение в дозе не.менее 2000 мг сухого вещества в сутки на протяжении 3-5 суток..

2. С учетом этиологии гипоксического состояния наиболее раннее начало терапии актовегиком /первые часы от поступления больного/ обосновано у больных с гипоксической гипоксией. Отсроченным начало этой терапии должно быть у больных с другими видами гипоксий.

3.Для оценки эффективности использования актовегина целесообразно исследовать динамику показателей тяжести состояния пациента /система SAPS или аналогичные:ей системы/, неврологического статуса и спектрального анализа ЭЭГ. Появление доминирующего альфа-ритма в течении первых: суток , от начала лечения и снижения балла по системе SAPS , являются признаками высокой эффективности терапии актовегином.

4. Исходно низкая электрическая активность головного мозга должна служить показанием к возможно более раннему началу терапии актовегином.

5. Противопоказанием к введению актовегина является наличие судорожного синдрома или высокой .электрической активности головного мозга. !

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены .в практику работы отделения реанимации ГКБ 15 г.Москва, отделения анестезиологии и реанимации ГКБ 1 г. Ашхабада и клинического отдела НИИ ОР РАМН.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Врублевский О.П., Кузнецов В.Н., Алексеева Г.В., Эделева Н. В., МашурянА.Г., Асельдерова А. Щ. "Актовегин в реаниматологии" /Актовегин - новые аспекты применения в клинической практике. Сборник научных статей Международного симпозиума. Москва. 1993г./ 2. Врублевский 0.П., Гридчик И.Е., Румянцева С.А., Корнеев А.Н.. Ремичева Н.Е., Соловьева Э.Ю., Машурян А.Г., Мурсалов Т.Ш. "Органопротекторный эффект инстенона и актовегина при полиорганной недостаточности у больных, перенесших критические состояния различного генеза" /Инстенон - новые аспекты применения в клинической практике. Сборник научных статей Международного симпозиума. Москва, 1994г./

3. Инфицированный аборт /Методические рекомендации. Москва, 1997г./