Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА: ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ

На правах рукописи

ПОДЗОЛКОВ АНДРЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО ГИПОТИРЕОЗА:

ОЦЕНКА ПРЕИМУЩЕСТВ И НЕДОСТАТКОВ ПОДДЕРЖАНИЯ УРОВНЯ ТТГ В НИЗКО- И ВЫСОКОНОРМАЛЬНОМ ДИАПАЗОНЕ

14.01.02 - эндокринология 4843044

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ^8 2011

Москва 2011

4843044

Работа выполнена на кафедре эндокринологии лечебного факультета ГОУ ВПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ

Научный руководитель: Фадеев Валентин Викторович

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Бирюкова Елена Валерьевна

доктор медицинских наук, профессор, кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО МГМСУ

Демидова Татьяна Юльевна

доктор медицинских наук, профессор, кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится «_» _ 2011 года в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д 208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Эндокринологического научного центра Минздравсоцразвития

Автореферат разослан «_»_2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор:

Трошина Е. А.

ВВЕДЕНИЕ

Гипотиреоз входит в число самых частых заболеваний эндокринной системы. В исследовании NHANES-III было показано, что распространенность гипотиреоза среди подростков и взрослых жителей США составила 4,6% (0,3% манифестный, 4,3% субклинический). (Hollowell J. G., 2002) В колорадском популяционном исследовании, повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был обнаружен у 9,5% обследованных. В зависимости от пола и возраста, распространенность гипотиреоза варьировала от 3 до 21%, составляя 4 -21% у женщин и 3-16% - у мужчин. Наиболее часто выявляли субклинический гипотиреоз: в 74% наблюдений уровень ТТГ составили 5,1-10 мЕд/л, а в 24% превысил 10 мЕд/л. (Canaris G. J., 2000) Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического - 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. (Фадеев В.В., 2002) Приведенные эпидемиологические данные определяют важность изучаемой проблемы.

Одной из наиболее актуальных проблем современной тиреоидологии является вопрос целесообразности сужения референсного интервала для уровня ТТГ. В связи с тем, что в популяции уровень ТТГ 2,0 - 4,0 мЕд/л определяется относительно редко (около 5%), было высказано предположение, что высоконормальный диапазон ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений (сердечнососудистых, когнитивных и психо-эмоциональных). (Brabant G., 2006, Ва-loch Z., 2003, Gursoy А., 2006).

В зарубежной литературе появились публикации в пользу целесообразности снижения верхнего норматива ТТГ, что послужило поводом для разработки рекомендаций Национальной академией клинической биохимии США. (Baloch Z., 2003)

Заместительная терапия гипотиреоза подразумевает назначение препаратов левотироксина (L-T4), при этом контрольным параметром, на основании которого делается вывод о ее адекватности, является уровень ТТГ. Компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ в

з

пределах нормы (0,4 - 4,0 мЕд/л). По аналогии с дискуссией относительно референсного диапазона для уровня ТТГ, в последние годы стал обсуждаться целевой диапазон уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. Вместе с тем, исходя из данных эпидемиологических исследований о распространенности низконормального уровня ТТГ в общей популяции, стали высказываться предложения о том, что и целевой уровень ТТГ на фоне заместительной терапии целесообразно поддерживать в интервале от 0,4 до 2,0 мЕд/л. (Brabant G., 2006) Тем не менее, до настоящего времени опубликованы лишь единичные клинические исследования, демонстрирующие преимущества поддержания низконормального уровня ТТГ по сравнению с высоконормальным, что и определяет актуальность представленной работы. (Pollock М. А., 2001, Skinner G. R. 1997).

Цель исследования

Оптимизировать заместительную терапию первичного гипотиреоза L-тироксином, оценив преимущества и недостатки поддержания уровня ТТГ в низко- (0,4 - 2,0 мЕд/л) и высоконормальном диапазоне (2,0 - 4,0 мЕд/л).

Задачи исследования

1. Сравнить особенности клинической картины у женщин репродуктивного возраста с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином в зависимости от диапазона значений ТТГ в пределах референсного интервала;

2. Оценить состояние липидного спектра у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии L-тироксином

3. Изучить динамику ранних предикторов эндотелиальной дисфункции, (гомоцистеин и С-РБ) у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии L-тироксином

4. Выявить изменения в психо-эмоциональной сфере и оценить отклонения в уровнях тревожности и депрессии у больных гипотиреозом с

низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь тироксином

5. Изучить состояние когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ьтироксином

6. Оценить качество жизни больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ьтироксином

Научная новизна

Впервые была произведена оценка липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции у пациенток с гипотиреозом репродуктивного возраста в зависимости от уровня ТТГ в пределах референс-ного диапазона.

Произведена комплексная оценка состояния психо-эмоциональной и когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии ЬТ4. Изучено качество жизни женщин репродуктивного возраста, находящихся на заместительной терапии 1.-Т4 в низко- и высоконормальном диапазоне ТТГ.

Практическая значимость

Впервые в проспективном исследовании с перекрестным дизайном проведено сравнение клинических проявлений, показателей качества жизни и факторов сердечно-сосудистого риска у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии 1_-тироксином. С учетом этого разработаны практические рекомендации по обследованию и ведению пациенток с первичным гипотиреозом.

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ 24 июня 2010 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрав-

соцразвития РФ и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра Минздравсоцразвития.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 122 литературных источников.

Материалы и методы

Набор материала производился в течение 2006-2009 гг. в отделении общей эндокринологии клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (директор - акад. Дедов И.И.), на базе амбулаторно-поликлинического отделения клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова и ООО МЦ «Винцера» (директор - проф. Захарова М.Н.).

В проспективном исследовании приняли участие 60 пациенток с диагнозом: первичный гипотиреоз в стадии медикаментозной компенсации как исход хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ). Также в число 60 пациенток вошли женщины с диагнозом первичный гипотиреоз, развившийся в результате оперативного лечения многоузлового эутиреоидного зоба. Верификацию первичного гипотиреоза и ХАИТ проводили на основе анамнестических данных и предоставленной медицинской документации. Диагноз ХАИТ был установлен ретроспективно в соответствии с рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов. Использовались следующие критерии включения и исключения:

Критерии включения:

1. Женский пол;

2. Возраст от 16 до 50 лет;

3. Отсутствие любой тиреоид-ной патологии, сопровождающейся синдромом тиреотоксикоза, в анамнезе;

4. Установленный ранее первичный гипотиреоз;

5. Прием препаратов 1.-Т4 в дозе, позволяющей поддерживать нормальный уровень ТТГ (0,4 - 4,0 мЕд/л);

6. Наличие регулярного менструального цикла;

7. Отсутствие тяжелых хронических заболеваний органов и систем.

Критерии исключения:

1. Возраст моложе 16 лет и старше 51 года;

2. Декомпенсированный гипотиреоз (ТТГ > 4,0 мЕд/л) или медикаментозный тиреотоксикоз (ТТГ < 0,4 мЕд/л)

3. Беременные;

4. Кормящие;

5. Наличие хронических соматических и сопутствующих эндокринных заболеваний;

6. Синдром тиреотоксикоза в анамнезе

На начальном этапе проводился скрининг женщин с первичным гипотиреозом. Исходя из критериев включения и исключения, была отобрана 71 пациентка. Из них полностью закончили исследование 60 женщин, при этом выбывшие пациентки не включались в расчет при описании исходных выборок. Завершившие исследования женщины были разделены на две группы в зависимости от первоначального уровня ТТГ. В первую группу вошли 30 пациенток с уровнем ТТГ от 0,4 до 2.0 мЕд/л, что соответствует низконормальному уровню референсного интервала. Во вторую группу вошло 30 женщин с уровнем ТТГ в диапазоне 2.1 - 4.0 мЕд/л, что соответствовало высоконормальному интервалу референс-ных значений.

Учитывая уровень ТТГ, анамнестические данные и клинико-антропометрические параметры, после формирования исследуемых групп осуществлялась коррекция принимаемой дозы ЬТ4. Увеличение или уменьшение дозы 1.-Т4 производили с целью достижения перекре-

7

ста значений ТТГ через 3 мес. наблюдений. (Рис. 1)

Рис. 1 Дизайн исследования

Обследование проведено по стандартной разработанной программе с заполнением персональной карты пациента в ходе первого и второго визитов.

Клинико-анамнестическое исследование включало в себя выяснение социального и семейного положения, образования и условий жизни. Контроль общего здоровья и тиреоидной системы осуществляли, используя обще-клинические и лабораторные тесты. Оценка состояния тиреоидной системы основывалась на детализации жалоб, данных о длительности основного заболевания, особенностях проводимого лечения и его эффективности.

Все результаты обследования заносились в специально разработанную и одобренную этическим комитетом ММА им. И. М. Сеченова «карту пациента».

Для проведения гормонального обследования у пациенток в утренние часы с 8-30 до 10-30 осуществляли забор крови из кубитальной вены. Исследование ТТГ, свободного 14, и свободного ТЗ проводили с использованием метода усиленной хемилюминесценции на автоматизированном иммуно-хемилюминесцентном анализаторе Immulite 2000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, Германия-США).

Параметры липидного спектра оценивали на автоматическом биохимическом анализаторе VitaLab Flexor (Vital Scientific, Нидерланды). Использовали тест-системы DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co. (Германия).

Уровень гомоцистеина определяли на автоматическом иммуно-хемилюминесцентном анализаторе Immulite 1000 (Siemens Healthcare Diagnostics Inc, Германия - США).

Для определения уровня С-реактивного белка использовали тест-системы фирмы (Human GmbH. Германия) - С - реактивный белок -Humatex CRP латекс-тест.

Качество жизни пациентов оценивали с помощью опросника SF 36 (The MOS 36-item Short Form Health Survey).

Для выявления тревожно-депрессивных состояний использована госпитальная шкала тревоги и депрессии (HDRS), дополненная шкалами Цунга и Гамильтона.

В оценку когнитивной сферы было включено тестирование устойчивости внимания, эффективности работы и психологической устойчивости с помощью математической модели таблиц Шульте. Учитывая тот факт, что у большинства пациентов с субклиническим гипотиреозом имеется от одного до нескольких классических симптомов гипотиреоза, нами была использована анкета, включающая в себя 12 наиболее распространенных симптомов гипотиреоза (сухость кожи, прибавка массы тела, запоры, озноб и т.д.). В анкете была произведена градация степени проявления того или иного симптома от его полного отсутствия до максимальной выраженности.

Статистический анализ

Математическую обработку результатов проводили с помощью статистического пакета программы SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Inc., USA) версия 14.0, русифицированная. Для описания всего массива данных производился расчет средних величин, стандартных отклонений, стандартных ошибок, минимума, максимума, 95% доверительных интервалов, относительных величин. Для оценки значимости различий данных в группах, применялись метод Манна-Уитни (для двух независимых групп), тест Вилкоксона (для двух зависимых групп). Для изучения взаимосвязи между признаками использовали непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном ис-

следовании принимался равным 0,05. В каждом конкретном случае указывалась фактическая величина уровня значимости.

Результаты и их обсуждение

Клиническая картина и симптоматика гипотиреоза.

Проведенный нами сравнительный анализ клинической картины заболевания на начальном этапе исследования позволил сделать вывод, что пациентки, находящиеся в эутиреозе и разделенные на группы по принципу высоконормального и низконормального ТТГ, имеют в целом схожие клинические проявления за исключением ряда симптомов. Было бы неверно говорить, что те или иные симптомы встречались чаще, скорее речь идет о степени выраженности определенных нарушений, будь то запоры, сухость кожи, осиплость голоса и т.д. (Рис. 2,3)

20 40 60 80 100

I Группа 1 |

Сухость КОЖИ Озноб Прибавка веса Запоры Охриплость голоса Снижение слуха

| Группа I |

Сухость кожи

Озноб Э

Прибавка веса ■

Запоры ■

Охриплость голоса ■

Снижение слуха ■

(нет С слабо □умеренно ■ сильно

20 40 60 80 100

Грут

Кожные парестезии Уменьшение.. Замедленность.. Огрубение кожи Зябкость Отеки вокруг глаз

Группа 2

Кожные парестезии Уменьшение. Замедленность. Огрубение кожи Зябкость Отеки вокруг глаз

■ нет □ слабо ^ умеренно В сильно

Рис. 2,3 Сравнение клинической картины на старте исследования

При снижении дозы 1-Т4, женщины стали обращать внимание на усугубление «кожных» симптомов гипотиреоза: отечность периорбиталь-ной области, чувство кожных парестезий и плохой переносимости холода, чувство сухости кожи рук и лица. Некоторые обследованные отмечали снижение жизненного тонуса, по субъективным ощущениям им стало

сложнее выполнять привычную работу. Можно полагать, что перевод женщин из низконормального интервала ТТГ в высоконормальный послужил причиной возникновения соматического дискомфорта, ухудшения восприимчивости к температурным колебаниям, нарастания ряда кожных симптомов.

Напротив, на фоне увеличения дозы 1.-Т4 пациентки стали активнее, их общее состояние изменилось в лучшую сторону, стали реже возникать проблемы с запорами и избыточным весом. Если на старте исследования каждая третья женщина жаловалась на умеренно выраженную прибавку массы тела, то при переходе в низко-нормальный интервал ТТГ, лишь у 10% женщин сохранился данный симптом. Т.о. модификация дозы 1.-Т4 в обеих группах кардинально не повлияла на симптоматику гипотиреоза, хотя и изменила интенсивность отдельных его проявлений. (Рис. 4,5)

20 40 60 80 100

I Группа 1а I ф Сухость кожи ■ Озноб ■ Прибавка веса ■ Запоры ■ Охриплость.. ■ Снижение слуха ■ I Группа 2 а 1 | Сухость кожи ■ Озноб ■ Прибавка веса ■ Запоры Охриплость.. Снижение слуха

1нет г слабо О умеренно ■ сильно

I Группа 1а Т

20 40 60 80 100

Кожные парестезии

Уменьшение.. I

ч

Замедленность.. I Огрубение кожи Зябкость Отеки вокруг глаз ■ I Группа 2 а I Кожные парестезии

Уменьшение.. I Замедленность.. | Огрубение кожи I Зябкость I Отеки вокруг глаз |

Мнет □ слабо В умеренно

Рис. 4, 5 Итоговое сравнение клинической симптоматики после модификации дозы 1.-Т4

При исходном гормональном тестировании уровень ТТГ в группе с низконормальным диапазоном был закономерно ниже, чем во второй (2,1 -4,0 мЕд/л) и составлял 1,18 ± 0,56 мЕд/л и 3,53 ± 0,96 мЕд/л (М ± Бй)

11

соответственно (р = 0,001), что было непременным условием для начала исследования (рис. 6). Обращает на себя внимание наличие значимых различий биохимических показателей крови между двумя группами уже на этом этапе исследования: ЛПОНП (р = 0,001), ЛПНП (р = 0,02), общий холестерин (р = 0,002), триглицериды (р = 0,03) и гомоцистеин (р = 0,02) достоверно выше в группе 2 (группа с высоконормальным диапазоном значений ТТГ)- Следует подчеркнуть, что на старте исследования значения гомоцистеина и СРВ были несколько выше в группе с высоконормальным ТТГ (рис. 7).

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 О

18,4

16,24

3,53

3,96

4,46

1,18

ТТГ

св. T3

св. Т4

I Группа! □ Группа 2

О.

Холестерин ЛПНП

ЛПОНП

4,38 □ 5,18

I 2,68 □ 3,09

0,75

3 1,16

лпвп

тг

С-РБ

1,12 ] 1,31

6,61

J 8,1

Гомоцистеин

10,75

■ группа! Пгруппа2

1112,75

Рис. 6 и 7 Сравнение гормональных и биохимических показателей крови на старте исследования

В соответствии с дизайном исследования в группе с низконормальным ТТГ была произведена коррекция (уменьшение) принимаемой дозы L-Т4, что позволило сформировать новую группу, которая получила индекс 1а в высоконормальном интервале ТТГ.

На фоне уменьшения дозы L-T4 статистически значимых колебаний изучаемых биохимических показателей крови не выявлено. Вместе с тем, отмечена тенденция к увеличению основных атерогенных показателей липидного спектра. Уровень ЛПОНП возрос по сравнению со стартом

12

исследования (р = 0,02). (рис. 8) При корреляционном анализе была выявлена статистически значимая прямая умеренная связь между уровнями ТТГ и гомоцистеина г = 0,416 (р = 0,022)

4 6

«группа 1 □группа 1а

Ю

12

Рис. 8 Динамика биохимических показателей крови на фоне уменьшения дозы 1.-Т4

Во 2 группе доза 1.-Т4 была увеличена, что сопровождалось снижением уровня ТТГ до значений 0,4 - 2,0 мЕд/л. (группа 2а). На фоне модификации заместительной терапии большинство показателей не изменили своих значений и находились на том же уровне, что и вначале исследования. Достоверных различий между параметрами липидного спектра до и после коррекции терапии получено не было.

Стоит отметить, что на фоне увеличения дозы 1.-Т4 в группе с низконормальным ТТГ было отмечено снижение уровней ранних предикторов эн-дотелиальной дисфункции: С-реактивного белка (р = 0,004) и гомоцистеина (р = 0,05). Была выявлена прямая слабая корреляционная связь между уровнем ТТГ и индексом атерогенности г = 0,287 (р = 0,03). (Рис. 9)

Этот факт особенно ценен, учитывая данные мета-анализа проспективных исследований, который показал, что уменьшение концентрации го-моцистеина в сыворотке крови на 25% сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11%.

4 6

(группа 2 □ группа 2а

Рис. 9 Динамика биохимических показателей крови после увеличения дозы I.-Т4

Сравнение двух групп через 3 мес. от момента коррекции дозы ЬТ4 показало, что модификация заместительной терапии позволила добиться перекреста значений уровней ТТГ в исследуемых группах (р = 0,001).

При этом существенной динамики изучаемых биохимических показателей выявлено не было. Как и на старте исследования уровни о.холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, гомоцистеина и С-реактивного белка были несколько выше во 2а группе. Вместе с тем, нами отмечена едва уловимая тенденция сближения различий изучаемых показателей, однако, продолжительность настоящего исследования не позволила оценить развитие наметившейся динамики.

Таким образом, полученные данные позволяют высказаться в пользу некоторых преимуществ поддержания низконормального уровня ТТГ на фоне заместительной терапии первичного гипотиреоза. Для окончательного ответа на этот вопрос необходимо проведение проспективных

исследований, которые бы отслеживали осложнения гипотиреоза, в частности частоту сердечно-сосудистых событий в группах пациентов, получавших различные варианты заместительной терапии.

Оценка уровней тревожных и депрессивных состояний

Известно, что головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту ти-реоидных гормонов в организме, что приводит к нарушениям в психоэмоциональной и когнитивных сферах. Чаще это проявляется подавленным настроением, необъяснимой тоской, выраженной или маскированной депрессией, ослаблением внимания, снижением концентрации и работоспособности. На основании тестирования больных по шкале (НОЯБ) установлено, что на старте исследования уровень тревожных и депрессивных состояний был выше в группе с высоконормальным ТТГ. Субклинические расстройства выявлялись как в первой, так и во второй группах, однако в группе с высоконормальным уровнем ТТГ в 10% случаев имело место манифестное тревожное состояние, чего не наблюдалось в группе, где уровень ТТГ соответствовал низконормальному интервалу. Однако значимого различия между уровнями тревожности и депрессии в обеих группах отмечено не было (р = 0,203 и 0,305). (Рис. 10,11)

Уровень тревожности

100 93,3 83,3 100

80 рид 80

60 в 60

* 40 в "40

20 0 1 6,7 6,7 0 ГП 20 0

Нет тревоги Субкли-ое Манифестное расст-во рэсст-во

■ Группа! □ Группа 2

36,7

Уровень депрессии

3,3

10

о

Нет тревоги Субкли-ое Манифестное расст-во рэсст-во «Группа! О Группа 2

Рис. 10 и 11 Показатели уровней тревожности и депрессии на начальном этапе исследования по данным госпитальной шкалы тревоги и депрессии (НОКБ)

Данные, полученные с использованием более чувствительной шкалы Гамильтона, были во многом сопоставимы с результатами тестирования по шкале HDRS. Выявлено, что в группе с высоконормальным ТТГ манифестные тревожные расстройства встречались в 6,7% случаев. Помимо этого установлено, что субклинические расстройства тревоги встречались в среднем в два раза чаще у пациенток из группы с высоконормальным уровнем ТТГ в 33,3% случаев, против 16,7% из группы с низконормальным ТТГ. Данные шкал Гамильтона и HDRS подтвердила и шкала тревожности Цунга. (Рис. 12,13)

юо "ч Шкала Гамильтона (HARS)

76,7

80

60

20

(63,3

33,3

16,7

6,7

П.....

Нет тревоги Мягкое Манифестное Отказ тревожное расст-во расст-во

Я Группа 1 □ Группа 2

%

100 80 60 40 20

96,7

Шкала Цунга

90

3,3

10

ги

Нет тревоги

■ Группа 1 □ Группа 2

Субкпи-ое расст-во

Манифестное расст-во

Рис. 12 и 13 Показатели уровней тревожности на начальном этапе исследования по данным Шкалы Гамильтона (HARS) и Цунга

Оценка динамики состояния психо-эмоциональной сферы на фоне уменьшения дозы Ь-Т4 не выявила значительных изменений. В 1 и 1а группах был зафиксирован низкий (норма) уровень как тревожных (93,3% и 86,7% соответственно), так и депрессивных (96,7% и 93,3% соответственно) расстройств. Статистически значимых различий в уровнях тревоги (р = 0,157) и депрессии (р = 0,564) не получено. Результаты тестирования по шкале Гамильтона продемонстрировали полную идентичность изучаемых параметров, как на старте обследования, так и после уменьшения дозы препарата. Только у 16,7% женщин в 1 и 1а группах было выявлено субклиническое тревожное расстройство. В осталь-

ных наблюдениях (76,7%) уровень тревожности соответствовал «нормальным» значениям.

Иная картина наблюдалась при увеличении дозы 1.-Т4 (группы 2 и 2а). При анализе данных установлено, что повышение дозы ЬТ4 в группе с высоконормальным уровнем ТТГ, привело к уменьшению числа женщин с манифестным уровнем тревожных расстройств (р = 0,05). Эти результаты были подтверждены шкалой Гамильтона. Тестирование выявило отсутствие манифестных нарушений тревожности у всех женщин как следствие перевода их из высоконормального в низконормальный диапазон ТТГ.

В то же время модификация дозы существенно не отразилась на уровне депрессивных нарушений у пациенток 2 и 2а групп. Показатели соответствующие норме отмечены у 90% и 93,3% обследованных соответственно (р = 0,564).

Итоговое сравнение двух групп после модификации дозы подтвердила общую тенденцию, полученную при детальном анализе клинической картины. Существенной динамики показателей уровня тревоги и депрессии было сложно ожидать, учитывая достаточно низкие их значения уже на старте исследования. Однако, наметившаяся положительная динамика показателей тревожности и исчезновения манифестных нарушений при увеличении дозы принимаемого 1.-Т4 , вероятно, может рассматриваться в пользу поддержания значений ТТГ в низконормальном интервале.

Существует мнение, что у больных гипотиреозом на фоне заместительной терапии ЬТ4 полного восстановления основных когнитивных функций (эффективности работы, врабатываемости и психологической устойчивости) даже после нормализации уровня ТТГ, не происходит. (\Л/екктд Е. М., 2005) Нами были получены результаты, которые ставят под сомнение это предположение. Однако следует оговориться, что у большинства женщин ни в первой группе с низконормальным ТТГ, ни в

группе с высоконормальными показателями ТТГ, не было зафиксировано сколько-нибудь значимых отклонений от нормы. У абсолютного большинства обследованных имелись хорошие значения по трем основным показателям оценки внимания. При изменении дозы L-T4 и итоговом статистическом анализе основных значений эффективности работы, врабатываемости и психологической устойчивости не было выявлено значимой динамики. Мы согласны с мнением Pollock М.А. et all, 2001 и John Walsh et all., 2006, что краткосрочная и небольшая модификация дозы L-T4 не оказывает существенного влияния на состояние когнитивной функции.

Оценка качества жизни

На старте исследования установлено, что средние показатели качества жизни пациенток 1и 2 групп находятся в средне-высоком диапазоне. Вместе с тем, выявлено, что женщины из группы с высоконормальным ТТГ имели более низкие показатели качества жизни по таким параметрам, как жизненная активность, физическое функционирование, общее состояние здоровья и т.д. (рис. 14)

р<°.01 I

93,67 1 Р«»."' 1 [_£_<", 1

I

18.33 87,07

р < 0,05 87,5

4.17 И«.' ' Р<°,<'5 ' I Р<°,05 1 В7!!3 И"'" ' а<;°Д5 1 67,57

1 р<о.оа I

55.21 |51,33 ^—50,14

Физ-ое фун- Рол-ое фун- Инт-остъ Общее сост- Жизненная Социальное Ролевое Психическое Фиа-ий Псих-кий

ие ие боли ние активность функц-ние функц-ние здоровье компонент компонент

здоровья здоровья здоровья

■ Группа! ПГруппа2 (рн) (мн)

Рис. 14 Качество жизни в двух группах на старте исследования

При модификации дозы ЬТ4 показатели качества жизни в группе женщин с изначальным диапазоном ТТГ - 2,1 - 4,0 мЕд/л при переходе в нижненормальный интервал улучшились. Вместе с тем, отмечена тенденция к улучшению показателей качества жизни и в группе с изначально низконормальным уровнем ТТГ. Полученные результаты можно объяснить эффектом врачебного вмешательства и динамического наблюдения. Очевидно, тесный контакт с врачом и более внимательного отношения к существующей проблеме проявился в улучшении общего самочувствия и некоторых показателей качества жизни. Возможно, что имели место и другие факторы , но вышеописанный вариант нам представляется наиболее вероятным.

Итоговое сравнение выявило максимальное сближение показателей качества жизни в обеих группах. Они по-прежнему имели средне-высокий общий показатель, но более яркий ответ на модификацию заместительной терапии отмечен во 2а группе, что практически позволило нивелировать межгрупповые различия. Однако стоит отметить, что изучаемые уровни качества жизни изначально были достаточно высоки, и разница между группами была относительно небольшой.

Выводы

1. Модификация заместительной дозы Ьтироксина при первичном гипотиреозе, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л) у части пациентов сопровождается уменьшением выраженности симптоматики гипотиреоза, хотя в целом не меняет общую клиническую картину, по сравнению с пациентами, у которых поддерживается высоконормальный уровень ТТГ (2,0 - 4,0 мЕд/л)

2. Уровень ТТГ даже в пределах действующего референсного диапазона (0,4 - 4,0 мЕд/л) напрямую коррелирует с такими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как уровень общего холестерина, триглицеридов и гомоцистеина, что косвенно свидетельствует о преимуществах поддержания уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза 1_-тироксином в низконормальном диапазоне.

3. Модификация заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л), приводит к значимому снижению уровня ранних предикторов эндоте-лиальной дисфункции (С-реактивного белка и гомоцистеина), а также сопровождается снижением выраженности тревожных расстройств и повышением ряда показателей качества жизни пациентов.

4. Модификация дозы 1_-тироксина, приводящая к изменению уровня ТТГ внутри действующего референсного диапазона, существенно не влияет на параметры когнитивных функций пациентов.

Практические рекомендации

1. У пациентов с компенсированным гипотиреозом (нормальный ТТГ). у которых сохраняются характерные для него неспецифические жалобы, целесообразна модификация заместительной терапии 1_-тироксином с целью достижения и поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л).

2. При выявлении у пациентов с первичным гипотиреозом таких факторов сердечно-сосудистого риска, как атерогенная дислипидемия, целесообразно обсуждение модификации заместительной терапии ^тироксином с целью поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4-2,0 мЕд/л).

Список печатных работ по теме диссертации:

1. Подзолкова Н. М., Фадеев В. В., Гвасалия Г. Г., Подзолков А. В., Львова А. Г. Механизмы нарушения менструальной функцией у больных хроническим аутоиммунным тиреоидитом. // Проблемы репродукции. - 2009 - №1 - стр. 52 - 56.

2. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, высоконормальный уровень ТТГ // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2009 - том 5 - N92 - стр. 4 -16.

3. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Оценка динамики показателей ли-пидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции при первичном гипотиреозе в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010 - том 6 - №3 - стр. 54 - 59.

4. Подзолков А. В., Фадеев В. В. Высоко- и низконормальный уровень ТТГ: клиническая картина, психо-змоциональная сфера и качество жизни пациентов с гипотиреозом. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2010 - том 6 - №4 - стр. 58 - 68

Список сокращений

• ИБС - ишемическая болезнь сердца

• «Ж - качество жизни

• ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

• ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

• ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

• ММА - Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова

• О. холестерин - общий холестерин

• св. Т4 - свободный тироксин

• св. ТЗ - свободный трийодтиронин

• СРВ - С - реактивный белок

• СГ - субклинический гипотиреоз

• ТГ - триглицериды

• ТТГ - тиреотропный гормон

• ЩЖ - щитовидная железа

• НАКБ - шкала Гамильтона для оценки тревожности

• НАОБ - госпитальная шкала тревоги и депрессии

• 1-14 - левотироксин

• ЭР - 36 - короткая форма опросника качества жизни

Подписано в печать: 11.01.11. Тираж: 100 экз.Заказ № 76973 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г.Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность работы

Диагностика и лечение гипотиреоза остается одной из наиболее актуальных проблем современной эндокринологии. Гипотиреоз входит в число самых частых заболеваний эндокринной системы. Крупное популяционное исследование ЖАМЕЗ-Ш, в котором были обследованы 17353 жителя США в возрасте старше 12 лет, показало, что распространенность гипотиреоза составила 4,6% (0,3% манифестный, 4,3% субклинический).[42] В колорадском популяционном исследовании, в которое были включены 25 862 человека, повышенный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был выявлен у 9,5% всех обследованных, при этом, в зависимости от возраста, распространенность гипотиреоза варьировала от 4 до 21% у женщин и от 3 до 16% у мужчин. Наиболее часто выявлялся субклинический гипотиреоз: в 74% случаев уровень ТТГ составили 5,1-10 мЕд/л, а в 24% превосходил 10 мЕд/л.[14] Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2%, субклинического - примерно, 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. Эти данные позволяют считать, что гипотиреоз является одним из самых распространенных эндокринных заболеваний. [122]

Одной из наиболее актуальных проблем современной тиреоидологии является вопрос целесообразности сужения референсного интервала значений уровня ТТГ. В связи с тем, что в популяции уровень ТТГ 2,0 - 4,0 мЕД/л определяется достаточно редко (около 5%), было высказано предположение, что высоконормальный диапазон значений ТТГ может являться предиктором развития гипотиреоза и его осложнений (сердечно-сосудистых заболеваний, когнитивных и психо-эмоциональных расстройств).

В зарубежной литературе появились многочисленные публикации с рассуждениями о необходимости снижения верхнего норматива ТТГ, что послужило поводом для разработки рекомендаций Национальной академией клинической биохимии США, вызвавших целый ряд новых работ, посвященных этой проблеме.

Заместительная терапия гипотиреоза подразумевает назначение препаратов левотироксина (Ь-Т4), при этом контрольным параметром, на основании которого делается вывод об адекватности заместительной терапии, является уровень ТТГ. Компенсации гипотиреоза соответствует поддержание уровня ТТГ в пределах нормы (0,4 - 4,0 мЕд/л). По аналогии с обсуждением референсного диапазона для уровня ТТГ, в последние годы стал обсуждаться целевой диапазон уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза. Опять же, базируясь на данных популяционных исследований о низконормальном уровне ТТГ в общей популяции (0,4 — 2,0 мЕд/л), стали высказываться предположения о том, что и целевой уровень ТТГ на фоне заместительной терапии целесообразно также поддерживать низконормальным. Тем не менее, до настоящего времени опубликованы лишь единичные клинические исследования, демонстрирующие преимущества поддержания низконормального уровня ТТГ по сравнению с высоконормальным, что и определяет актуальность представленной работы.

Цель исследования

Оптимизировать заместительную терапию первичного гипотиреоза Ь-тироксином, оценив преимущества и недостатки поддержания уровня ТТГ в низко- (0,4 - 2,0 мЕд/л) и высоконормальном диапазоне (2,0 - 4,0 мЕд/л).

Задачи исследования

1. Сравнить особенности клинической картины у женщин репродуктивного возраста с первичным гипотиреозом, получающих заместительную терапию левотироксином в зависимости от диапазона значений ТТГ в пределах референсного интервала;

2. Оценить состояние липидного спектра у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

3. Изучить динамику ранних предикторов эндотелиальной дисфункции, (гомоцистеин и С-РБ) у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

4. Выявить изменения в психо-эмоциональной сфере и оценить отклонения в уровнях тревожности и депрессии у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь-тироксином

5. Изучить состояние когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином

6. Оценить качество жизни больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне лечения Ь-тироксином

Научная новизна

Впервые была произведена оценка липидного спектра и ранних предикторов эндотелиальной дисфункции у пациенток с гипотиреозом репродуктивного возраста в зависимости от уровня ТТГ в пределах референсного диапазона. Произведена комплексная оценка состояния психоэмоциональной и когнитивной сферы у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-Т4. Изучено качество жизни женщин репродуктивного возраста, находящихся на заместительной терапии Ь-Т4 в низко- и высоконормальном диапазоне ТТГ.

Практическая значимость

Впервые в проспективном исследовании с перекрестным дизайном проведено сравнение клинических проявлений, показателей качества жизни и факторов сердечно-сосудистого риска у больных гипотиреозом с низко- и высоконормальным уровнем ТТГ на фоне заместительной терапии Ь-тироксином.

С учетом этого разработаны практические рекомендации по обследованию и ведению пациенток с первичным гипотиреозом. Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ 24 июня 2010 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра Минздравсоцразвития.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 139 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 34 рисунками и 28 таблицами. Библиография включает 122 литературных источников.

Выводы

1. Модификация заместительной дозы Ь-тироксина при первичном гипотиреозе, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л) у части пациентов сопровождается уменьшением выраженности симптоматики гипотиреоза, хотя в целом не меняет общую клиническую картину, по сравнению с пациентами, у которых поддерживается высоконормальный уровень ТТГ (2,0 - 4,0 мЕд/л)

2. Уровень ТТГ даже в пределах действующего референсного диапазона (0,4 -4,0 мЕд/л) напрямую коррелирует с такими факторами риска сердечнососудистых заболеваний, как уровень общего холестерина, триглицеридов и гомоцистеина, что косвенно свидетельствует о преимуществах поддержания уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза Ь-тироксином в низконормальном диапазоне.

3. Модификация заместительной терапии гипотиреоза, обеспечивающая поддержание низконормального уровня ТТГ (0,4 - 2,0 мЕд/л), приводит к значимому снижению уровня ранних предикторов эндотелиальной дисфункции (С-реактивного белка и гомоцистеина), а также сопровождается снижением выраженности тревожных расстройств и повышением ряда показателей качества жизни пациентов.

4. Модификация дозы Ь-тироксина, приводящая к изменению уровня ТТГ внутри действующего референсного диапазона, существенно не влияет на параметры когнитивных функций пациентов.

Практические рекомендации

1. У пациентов с компенсированным гипотиреозом (нормальный ТТГ), у которых сохраняются характерные для него неспецифические жалобы, целесообразна модификация заместительной терапии Ь-тироксином с целью достижения и поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4

2,0 мЕд/л).

2. При выявлении у пациентов с первичным гипотиреозом таких факторов сердечно-сосудистого риска, как атерогенная дислипидемия, целесообразно обсуждение модификации заместительной терапии Ь-тироксином с целью поддержания низконормального уровня ТТГ (0,4 -2,0 мЕд/л).