Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Оптимизация патогенетической оценки эндоксикоза у больных с травматической болезнью головного мозга

На правах рукописи

ПАТЮКОВ Константин Александрович

ОПТИМИЗАЦИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ЭНДОТОКСИКОЗА УБОЛЬНЫХ С ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Долгих Владимир Терентьевич

/

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Лисаченко Геннадий Васильевич

(Кемеровская государственная медицинская академия)

доктор медицинских наук,

профессор КривохижинаЛюдмила Владимировна

(Челябинская государственная медицинская академия)

/ " |

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится » ^г^/кЯ_2008 г

в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 065 04приШУ

ВПО Омской государственной медицинской академии по адресу 644043, Омск-43, ул. Ленина, 12; тел. (3812)23-32-89

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу 644043, Омск, ул. Ленина 12.

Автореферат разослан «ЖГ» 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

(

¿¡А-О***-/^ ЕА Потрохова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является сложной мультидисциплинарной медицинской и социальной проблемой, одной из самых значимых в здравоохранении (С В. Царенко и соавт, 2006) Обусловлено это массовостью ее распространения, наибольшей по-ражаемостью детей, лиц молодого и младшего среднего возраста, высокой летальностью и инвалидизацией пострадавших, тяжестью последствий со стойкой или временной утратой трудоспособности, преимущественной ан-тропогенностью и техногенностью травмы (А К Коновалов с соавт,1998) ЧМТ относится к наиболее распространенному виду повреждений и составляет до 30-40% от всех видов травм С учетом сочетанной травмы (ЧМТ в сочетании с травмой груди, живота и др) этот процент возрастает до 42,2-76,7 (А Н. Коновалов с соавт.,1994) В абсолютных величинах ЧМТ в различных странах встречается с частотой от 89 до 453 на 100000 населения (С Б \Vinter й а1,2005, Б Та§На£егп е! а1.,2006), причем более чем у 40% пострадавших встречаются тяжелые формы травмы Данные многих авторов (И П Назаров и соавт, 2000, С В. Царенко, 2005-2007) свидетельствуют о продолжающемся в последние десятилетия росте частоты ЧМТ, особенно тяжелых форм, что объясняется быстрым увеличением количества транспортных средств и скоростей (ИВ Молчанов, 2002).

Общая летальность среди всех больных с травмой головы, доставленных в стационары, достигает 7% (И.В. Молчанов, 2002) От 20 до 84% пациентов, госпитализированных с тяжелой ЧМТ, погибает Среди выживших высока инвалидизация, ведущими причинами которой являются психические расстройства, психопатоподобные состояния, эпилептические припадки, грубые двигательные и речевые нарушения (В В. Крылов, 2000, А Ю. Савченко и соавт., 2007) Черепно-мозговую травму (ЧМТ) и травматическую болезнь головного мозга (ТБГМ) сопровождает синдром эндогенной интоксикации (эндотоксикоз). Именно он во многом определяет тяжесть состояния больного и исход травмы (В Ф. Олешкович, 1988)

Вопросы диагностики, в частности тяжести эвдотоюсикоза, невозможно рассматривать без представления системной структуры общих механизмов гомеостаза, без учета роли и места анализируемых показателей в деятельности различных функциональных систем организма. В связи с этим большой интерес представляет использование методов клинико-физиологичес-кого анализа д ля изучения закономерностей взаимодействия функциональных систем при достижении целей адаптации, компенсации и поддержания гомеостаза в динамике различных заболеваний Однако в клинической практике, несмотря на несомненное достоинство, методы математического анализа не нашли должного применения (Н Ю. Келина, 2002).

На современном этапе используются разнообразные лабораторные показатели для диагностики степени эндотоксикоза. Однако они не всегда объективно отражают тяжесть состояния больного, поскольку в большинстве случаев эти критерии разработаны на основе описательного исследо-

/

вания Такой подход заведомо не отражает системности механизмов гоме-остаза Интегральные метаболические индексы, рассмотренные в литературе, разработаны на основе ограниченного числа лабораторных показателей (Н.Ю Келина,2002) Отсутствуют данные об интегральных индексах эндогенной интоксикации при ЧМТ и ТБГМ, разработанных с использованием математического моделирования и системного анализа. В то же время комплексная терапия травматической болезни головного мозга требует разработки объективных методов диагностики тяжести эндотоксикоза на основе базисных принципов функционирования физиологических систем организма Поэтому исследования в данном направлении представляют несомненный теоретический и практический интерес

Цель исследования - разработать эффективную технологию метаболической оценки степени эндотоксикоза при травматической болезни головного мозга на основе методов статистической обработки и математического моделирования Задачи исследования:

1 Изучить взаимосвязь между показателями азотисто-белкового обмена и степенью эндотоксикоза в динамике травматической болезни головного мозга

2 Исследовать взаимосвязь параметров водно-электролитного обмена и степени эндотоксикоза в динамике травматической болезни головного мозга

3. Рассмотреть влияние нарушений в системе регуляции агрегатного состояния крови на степень эндотоксикоза в динамике травматической болезни головного мозга

4. С помощью методов математической статистики и моделирования оценить значимость отдельных звеньев патогенеза травматической болезни шловнош мозга в развитии эндотоксикоза и разработать интегральные индексы эндотоксикоза при ТБГМ.

Научная новизна. 1 В работе с помощью математического моделирования впервые изучена взаимосвязь показателей белкового, углеводного и водно-электролитного обмена, а также параметров системы регуляции агрегатного состояния крови в патогенезе эндотоксикоза при черепно-мозговой травме

2. Обнаружена высокая корреляция между метаболическими показателями и степенью эндотоксикоза

3. Путем математического моделирования проведена оценка значимости рутинных лабораторных показателей при различном уровне эндогенной интоксикации

4 Получены новые данные о механизмах компенсации нарушений, возникающих при травматической болезни головного мозга, которые могут быть использованы для конкретизации принципов функционирования физиологических систем организма

5 Впервые разработаны интегральные индексы для оценки степени интоксикации у больных с травматической болезнью головного моз-

га, схема патогенеза эндотоксикоза при травматической болезни головного мозга и специализированная шкала оценки тяжести эндотоксикоза при травматической болезни головного мозга Теоретическая я практическая значимость работы Теоретическое значение состоит в том, что на большом клиническом материале, с использованием дисперсионного анализа разработана методика построения моделей для оценки лабораторных показателей у больных с различной патологией Предложена схема патогенеза эндотоксикоза при травматической болезни головного мозга.

Полученные интегральные индексы и шкала оценки тяжести эндотоксикоза могут быть использованы в лечебном процессе реанимационных отделений для оценки динамики тяжести состояния больных с черепно-мозговой травмой Кроме того, результаты исследований способствуют оптимизации интенсивной терапии у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой В частности, они применяются для оценки состояния больных с черепно-мозговой травмой в отделениях нейрохирургии и ней-рореанимации городской клинической больницы №12 г Москвы.

Одновременно, результаты исследования используются в лекционном курсе на кафедрах патологической физиологии, анестезиологии и реаниматологии Омской государственной медицинской академии. Положения, выносимые на защиту:

1 Существуют достоверные корреляционные связи между показателями, характеризующими эндотоксикоз, расстройства белкового, электролитного обмена и нарушения в системе регуляции агрегатного состояния крови

2 Интегральные индексы, полученные с помощью регрессионною и дисперсионного анализа, позволяют объективно оценить тяжесть эндотоксикоза у больного с травматической болезнью головного мозга

3 Наиболее адекватными моделями, которые могут быть использованы в клинической практике для оценки эндотоксикоза у больных с травматической болезнью головного мозга, являются:

• Модель, характеризующая степень эндотоксикоза,

• Модель, описывающая взаимосвязь белкового катаболизма и «про-теазного взрыва»,

• Модель, оценивающая поражение полипептидами низкой и средней молекулярной массы клеточных мембран

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на конференции клиники неотложной нейрохирургии НИИ СП им. Н.В Склифосовского (Москва, 2007), на XIV межгородской научной конференции «Актуальные проблемы патофизиологии -2007» (Санкт-Петербург, 2007), на заседании Омского городского отделения Всероссийского научного общества патофизиологов (Омск, 2007), конференции «Актуальные вопросы критических и неотложных состояний» (Омск, 2008)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном Перечнем ВАК РФ

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы, 17 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и приложения Библиографический указатель включает 453 источника, из них 202 иностранных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Для анализа и разработки критериев эндотоксикоза у больных с ТБГМ использованы результаты клинических наблюдений и лабораторных исследований 150 больных (82 мужчины и 68 женщин) в возрасте от 19 до 45 лет (средний возраст - 32,9±7,99 лет) с тяжелой черепно-мозговой травмой, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивнойтерапии Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 г Омска в течение 2004-2005 годов Все больные были разделены на 3 группы. В группу А вошли больные (51 человек), погибшие в ранние сроки травматической болезни головного мозга—до 10 суток В группу В включены 53 пациента, умершие в поздние сроки (после 10 суток) или выздоровевшие с формированием значительного неврологического дефицита Группу С составили 46 больных, выздоровевших с умеренным неврологическим дефицитом или без него.

Оценка степени эндотоксикоза осуществлялась с позиций системного анализа Для решения поставленных задач использовался широкий спектр значимых с позиций гомеостаза гематологических, биохимических и гемостазиологических показателей. Проводили общий анализ крови, вычисляли лейкоцитарный индекс интоксикации по Кальф-Калифу (ЛИИ), стандартизированными методами в плазме крови определяли содержание общего белка, полипептидов средней молекулярной массы, глюкозы, мочевины, креатинина, ионов калия, натрия и хлора, фибриногена, рассчитывали протромбиновый индекс и активированное время рекаль-цификации стабилизированной плазмы

Уровень сознания пациентов оценивали по шкале ком Глазго (ШКГ) и по традиционной методике оценки неврологического статуса Степень тяжести общего состояния больных оценивалась по 5-балльной шкале, предложенной нами

1 балл - пациенты в ясном сознании, либо в состоянии оглушения (ШКГ 11-15 баллов).

2 балла - уровень сознания сопор (ШКГ - 9-11 баллов), витальные функции не нарушены

3 балла - уровень сознания сопор (ШКГ - 9-11 баллов), требуется респираторная поддержка.

4 балла - кома I степени (ШКГ - 7-9 баллов), требуется ИВ Л

5 баллов - кома П-Ш степени (ШКГ - менее 7 баллов), требуется ИВЛ и инотропная поддержка гемодинамики

Материалы исследования были подвергнуты статистической разработке с использованием параметрических и непараметрических критериев (В М Зайцев и соавт, 2003) Для выявления статистических связей использовался корреляционный анализ. Для оценки статистической значимости различий между выборочными долями использовали метод углового преобразования Фишера (С. Гланц, 1999). Разработку интегральных индексов тяжести эндотоксикоза проводили с использованием регрессионного анализа Оценка эффективности лабораторных исследований проводилась с помощью качественных референтных данных с использованием четырехпольных таблиц (С Е Башинский, 1997)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В процессе исследований был изучен характер изменений показателей эндотоксикоза динамика лейкоцитоза, лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и фракции средних молекул у больных с различными исходами травматической болезни головного мозга Взаимосвязь между тяжестью травматической болезни головного мозга и метаболическими показателями была установлена с учетом характера ее изменений в течение периода наблюдения У пациентов группы А тяжесть общего состояния высокая при поступлении (большинство больных поступало в коме, на продленной ИВЛ, около 50% - в условиях инотропной поддержки гемодинамики), нарастала в динамике, достигая максимума к 4-5-м суткам У пациентов группы В тяжесть общего состояния при поступлении была на том же уровне, что у пациентов группы А, при этом на фоне проводимой терапии отмечалось медленное уменьшение тяжести состояния. У пациентов группы С отмечалась при изначально менее тяжелом состоянии отчетливая положительная динамика.

Таблица 1

Динамика тяжести общего состояния больных с тяжелой ЧМТ (М±т)

Сроки наблюдения, Группы больных

сутки А (п=5!) В (п=53) С(п=46)

1 4,67±0,48*л 4,76±0,44* 3,21±0,48*л

2 4,64±0,49+ 4,09±0,46+ з,оз'±о,зо+

3 4,76±0,44+,л 3,94±0,43+'" 2,94±0,24+"

4 4,88±0,33+'л 3,94±0,24+" 2,03±0,17+~

5 4,91±0,29+*л 3,03±0,30+" 1,94±0,24+*"

6 2,97±0,17+"4 1,85±0,36+*л

7 2,97±0,17+*"

8 2,06±0,24+"

9 1,91±0,38+™

Примечание + - достоверные различия (Р<0,05) по сравнению с исходными значениями, * - с контролем, А - между подгруппами

У больных с тяжелой черепно-мозговой травмой отмечался высокий нейтрофильный лейкоцитоз, начиная с первых часов травматической бо-

лезни головного мозга В динамике наблюдалось увеличение лейкоцитоза к 4-5-м суткам на 46,15% в группе А, на 34% - в группе В и на 50,6% -в группе С После 5 суток выявлялась тенденция к снижению лейкоцитоза у пациентов групп В и С. У пациентов групп А и В выявлялся ядерный сдвиг нейтрофилов влево, у 14 больных группы А и 8 больных группы В к 5-м суткам наблюдалась токсическая зернистость в цитоплазме нейтрофилов и вакуолизация цитоплазмы.

У всех больных с тяжелой черепно-мозговой травмой уже с первых часов травматической болезни головного мозга наблюдалась тяжелая воспалительная реакция и выраженный эндотоксикоз С первых часов посттравматического периода у больных всех групп отмечался высокий ЛИИ. Анализ полученных данных показал, что динамика ЛИИ во всех группах больных была единообразна - наблюдалось повышение ЛИИ, достигавшее максимума к 4-5-м суткам посттравматического периода Повышение значений ЛИИ в сравнении с 1-ми сутками наблюдения составляло 49,09% в группе А, 102,86% - в группе В и 48,57% - в группе С, а в сравнении с контролем - 400% в группе А, 218% - в группе В и 218% - в группе С. Таким образом, изменения уровня лейкоцитоза и величины ЛИИ имеют значительное сходство.

группа А группа В группа С норма

1 23456789

Рис 1 Динамика содержания лейкоцитов (109/л) в периферической крови у пациентов с ТБГМ

В связи с тем, что нарушение белкового обмена является одним из ведущих патогенетических факторов эндотоксикоза, его исследование имеет принципиальное значение. Нами была изучена динамика уровня общего белка, фракции средних молекул, креатинина, мочевины у больных с различными исходами травматической болезни головного мозга Кроме того, в соответствии с задачами исследования была определена взаимосвязь между тяжестью состояния больного и исследуемыми показателями У пациентов групп А и В содержание общего белка плазмы крови снижалось на 27,78% и 24,66% соответственно, начиная с первых

группа А группа В группа С норма

Рис 2 Динамика ЛИИ при травматической болезни головного мозга

суток травматической болезни головного мозга Минимальный уровень его отмечался во всех группах к 5-6-м суткам наблюдения. У пациентов группы С снижение содержания общего белка оказалось менее выраженным (на 13,89%; р<0,05) По отношению к контролю уровень общего белка плазмы снизился на 28% в группе А, на 24% - в группе В и на 14% -в группе С Содержание общего белка в плазме крови лиц контрольной группы оставалось в пределах нормативных значений

В группах А и В нарастание уровня азотистых шлаков начиналось практически с первых суток течения травматической болезни головного мозга У больных группы С нарастание концентрации мочевины и креа-тинина в плазме крови было выражено слабее

У больных групп А и В отмечалось отчетливое увеличение уровня ФСМ, достигавшее максимума к 3—4-м суткам наблюдения. В группе С изменения в уровне ФСМ оказались менее значительными Видна досто-

80-г

-группа А - группа В -группа С -норма

Рис 3 Динамика содержания общего белка (г/я) в сыворотке крови пациентов с ТБГМ

группа А группа В группа С норма

Рис 4 Динамика содержания креатинина плазмы крови (ммолъ/л) у больных с ТБГМ

16 14 12 Н 10 8

6 н

4

Рис

-группа А -группа В -группа С - норма

123456789 5 Содержание мочевины в плазме крови (ммоль/л)уболъныхс ТБГМ

группа А группа В группа С1 норма

1 23456789 Рис 6 Содержание ФСМ (уел ед ) у больных с ТБГМ

верная обратная корреляционная зависимость между уровнем общего белка плазмы и уровнем среднемолекулярных полипептидов и прямая корреляционная связь между уровнями креатинина и мочевины и уровнем среднемолекулярных полипептидов в группах А, В, С (табл.2) Нами выявлены четкие корреляционные связи между показателями интоксикации и показателями белкового обмена В первую очередь, это связано с катаболизмом, отмечавшимся с первых часов посттравматического периода У больных усиливался катаболизм белка, с накоплением продуктов его распада-среднемолекулярных полипептидов, мочевины и креатинина Кроме того, существует четкая взаимосвязь между тяжестью травматической болезни головного мозга и нарушениями белкового обмена

Таблица 2

Корреляционные связи между уровнем общего белка, креатинина, мочевины и полипептидов средней молекулярной массы

Группа больных ФСМ/общий белок ФСМ/креатинин ФСМ/мочевина

Группа А -0,93359 0,954972 0,90835

Группа В -0,93997 0,863374 0,674597

Группа С -0,80587 0,767638 0,889069

Для оценки нарушений водно-элекгролитного обмена была изучена динамика уровней калия и натрия в плазме крови и хлоридов в сыворотке крови В процессе этих исследований установлено

1 Уровень натрия в плазме крови у больных всех групп начинал снижаться с первых суток течения травматической болезни головного мозга Минимум содержания этих электролитов отмечался к четвертым-пятым суткам посттравматического периода, особенно в группах А иВ.

2 Содержание калия повышалось во всех группах, достигая максимума к четвертым-пятым суткам посттравматического периода.

3. Значимых изменений в уровне хлоридов сыворотки крови не выявлено ни в одной группе больных

4. Отмечался четкий параллелизм между изменениями уровня калия и натрия в плазме крови

При корреляционном анализе выявлялась достоверная прямая корреляция во всех группах между показателями интоксикации и уровнем калия и достоверная обратная корреляция во всех группах между показателями интоксикации и уровнем натрия Указанные изменения могли быть связаны с тем, что циркулировавшие в крови среднемолекулярные полипептиды являются мембранотоксичными и ингибируют Ка+-К+-АТФазу клеточных мембран В результате натрий, внеклеточный электролит, устремляется внутрь клеток, а калий, внутриклеточный электролит, наоборот, выходит из клетки При сохраненной функции почек критической ги-перкалиемии не возникало

В рамках исследования были изучены нарушения системы регуляции агрегатного состояния крови у больных с травматической болезнью головного мозга. С этой целью была изучена динамика содержания тром-

группа А группа В группа С норма

Рис 7 Содержание натрия в плазме крови (ммолъ/л) у больных с ТБГМ 6

группа А группа В группа С группа О

Рис 8 Содержание калия в плазме крови (ммолъ/л) у больных с ТБГМ

Таблица3

Корреляционные отношения между уровнем натрия плазмы и показателями лейкоцитоза, ЛИИ и ФСМ

Группа Содержание ЛИИ ФСМ

больных лейкоцитов

Группа А -0,91679 -0,85769 -0,94205

Группа В -0,65526 -0,50182 -0,84744

Группа С -0,65526 -0,98625 -0,86605

Таблица4

Корреляционные отношения между уровнем калия плазмы и показателями лейкоцитоза, ЛИИиППСМ

Группа Содержание ЛИИ ФСМ

больных лейкоцитов

Группа А 0,99071 0,964447 0,977667

Группа В 0,620768 0,475489 0,92104

Группа С 0,791682 0,945541 0,84481

боциггов в периферической крови, протромбинового индекса (ПТИ), активированного времени рекальцификации стабилизированной плазмы (АВР), р-нафтолового теста и содержания фибриногена плазмы. При анализе полученных данных установлено, что у больных с травматической болезнью головного мозга наблюдалась тенденция к гиперкоагуляции, нараставшая к 3-4-м суткам постгравматическош периода (I фаза ДВС-синдрома) Явления гиперкоагуляции оказались наиболее выраженными у пациентов групп А и В При изучении динамики содержания тромбоцитов в периферической крови выявлено снижение количества тромбоцитов, связанное с коагулопатией потребления Наиболее выражено снижение количества тромбоцитов отмечалось в группе А

У больных с травматической болезнью головного мозга имелась четкая корреляционная зависимость между показателями, характеризовавшими состояние системы регуляции агрегатного состояния крови и показателями, использованными для оценки степени эндотоксикоза. Это связано с тем, что ДВС-синдром является важным фактором накопления среднемо-лекулярных полипептидов за счет активации системы фибринолиза.

При исследовании содержания глюкозы выявлено, что высокий уровень гликемии отмечался у больных всех групп с первых суток наблюдения. Наиболее высокие значения гликемии были выявлены в группе А -12,5 ммоль/л В динамике содержание глюкозы снижалось, однако в группе А оставалось выше нормы в течение всего периода наблюдения Важно отметить, что минимальный уровень глюкозы крови в первые сутки после поступления в группе А составил 10,7 ммоль/л и, по всей видимости, уровень гликемии при поступлении больного в стационар более 10 ммоль/л является плохим прогностическим признаком

Гипергликемия у больных всех групп, особенно А и В, связана, прежде всего, со стресс-реакцией, вызванной черепно-мозговой травмой Из руганных клинических исследований именно уровень гликемии является маркером напряженности стресс-реакции

Изучаемые лабораторные параметры были объединены классическими методами математической статистики. Проведенные расчеты позволили предложить формулы индексов интоксикации, учитывающие взаимосвязь рассматриваемых звеньев патогенеза травматической болезни головного мозга. Наиболее адекватными оказались три модели

- Модель, оценивающая степень эндотоксикоза (трехфакторный индекс),

- Модель, оценивающая взаимосвязь белкового катаболизма и «про-теазного взрыва», возникающего во 2-3-ю фазы ДВС-синдрома(пя-тифакгорный индекс),

- Модель, оценивающая поражение полипептидами низкой и средней молекулярной массы клеточных мембран (трехфакторный индекс)

В соответствии с целями и задачами исследования были рассчитаны индексы интоксикации ИИ-1, ИИ-2 и ИИ-3 в наблюдаемых группах в течение первых 5 суток наблюдения. Результаты этих расчетов представлены в таблицах 27-29.

Таблица5

Средние значения интегральных индексов интоксикации у больных группы А

Индексы 1 сут 2 сут 3 сут 4 сут 5 сут

ИИ-1 33,82*" 40,5 Г" 42,72+'" 44,89*'" 52,06

ИИ-2 22,82" 24,82+*" 38,44+" 33,68+* 38,91

ИИ-3 6,67'" 15 59+"л 24,98**" 23,06+*" 23,58

Примечание * - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями, '-с контролем,Л - между подгруппами

Таблица 6

Средние значения интегральных индексов интоксикации у больных группы В

Индексы 1 сут 2 сут 3 сут 4 сут 5 сут

ИИ-1 21,93" 28,13+*" 37,94+<л 46,69+* 51,44+*л

ИИ-2 22,85*" 25,48+*" 26,28+*" 29,14+* 34,73+"л

ИИ-3 6,64" 14,37+*" 17,31+*" 20,52+*" 25,54+*"

Примечание + - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ' - с контролем, А - между подгруппами

Таблица7

Средние значения интегральных индексов интоксикации у больных группы С

Индексы 1 сут 2 сут 3 сут 4 сут 5 сут

ИИ1 20,38"" 25Д8+"" 31,79+*л 39,82+>л 31,91—

ИИ2 23,00'" 25,14+*" 25,47+'" 25,86+*" 25,98+"

ИИЗ 5,88*л 9,03+*" 14,8б+'" 18,51+"~ 14,И+*Л

Примечание * - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями, * -с контролем, Л - между подгруппами

Из анализа представленных данных видно, что предлагаемые модели имеют высокую степень адекватности по отношению к травматической болезни головного мозга. Динамика индексов совпадает с динамикой тяжести состояния больных и имеет достоверные межгрупповые различия.

В рамках исследования была проведена оценка эффективности используемых лабораторных исследований, с помощью которых определялся уровень эндотоксикоза у больных с травматической болезнью головного мозга Вычисление операционных характеристик с помощью качественных референтных данных у больных исследуемых групп проводилось с использованием следующих показателей содержание лейкоцитов в крови, лейкоцитарный индекс интоксикации, содержание полипептидов средней молекулярной массы, содержание мочевины и креатинина в крови, концентрации ионов калия и натрия, протромбинового индекса, содержания фибриногена в крови, АВР, содержания тромбоцитов в кро-

Таблица 8

Чувствительность (Яе), специфичность (8р) и прогностическая ценность показателей, использованных для оценки тяжести эндотоксикозау больных группы А

Показатели Характеристика теста

Бе (%) 8р (%) Цена метода (%) РУР (%) РУЫ(%)

Содержание лейкоцитов, 109/л 82,1 83,3 16,7 84,2 81,5

ЛИИ, ед 84,2 85,6 14,4 86,1 83,2

ФСМ, уел ед 89,1 91,2 8,8 90,1 88,2

Мочевина, ммоль/л 83,5 86,3 13,7 87,3 85,8

Креатинин, ммоль/л 84,6 87,4 12,6 91,3 87,2

Калий, ммоль/л 81,3 82,5 17,5 84,4 81,4

Натрий, ммоль/л 83,5 85,1 14,9 88,3 86,1

ПТИ, % 86,2 87,1 12,9 91,2 87,6

Фибриноген, г/л 85,4 87,2 12,8 92,4 85,5

АВР, сек 81,3 83,1 16,9 85,6 82,3

Содержание тромбоцитов, 1012/д 82,6 84,2 15,8 87,5 84,3

Глюкоза крови, ммоль/л 88,4 91,1 8,9 93,5 90,1

Таблица9

Чувствительность (8е), специфичность (Бр) и прогностическая ценность показателей, использованных для оценки тяжести эндотоксикозау больных группы В

Показатели Характеристика теста

Бе (%) «Р (%) Цена метода (%) РУР (%) РУЫ(%)

Содержание лейкоцитов, 109/л 79,8 82,6 17,4 84,3 81,4

ЛИИ, ед 84,1 84,5 15,5 86,5 83,7

ППСМ, уел ед 90,2 90,1 9,9 89,9 88,2

Мочевина, ммоль/л 84,5 86,4 13,6 88,3 85,4

Креатинин, ммоль/л 83,7 88,1 11,9 90,9 87,6

Калий, ммоль/л 80,9 81,6 18,4 85,1 81,4

Натрий, ммоль/л 82,9 84,9 15,1 87,8 86,1

ПТИ, % 87,1 88,6 11,4 92,1 88,1

Фибриноген, г/л 86,2 87,5 12,5 91,9 85,5

АВР, сек 81,3 83,1 16,9 86,1 82,2

Содержание тромбоцитов, 1012/л 84,1 85,6 14,4 88,1 84,3

Глюкоза крови, ммоль/л 89,1 92,1 7,9 92,1 90,5

ви, уровня гликемии Определение прогностической ценности этих показателей позволит, по нашему мнению, использовать в диагностике эндо-токсикоза наиболее информативные методы исследования Как видно из представленных таблиц, использованные нами в диагностике эндотокси-коза лабораторные методы в большинстве своем являются высокоспецифичными и чувствительными, а также обладают низкой частотой ложно-положительных результатов

Таблица 10

Чувствительность (Бе), специфичность (Бр) и прогностическая ценность показателей, использованных для оценки тяжести эндотоксикозау больных группы С

Показатели Характеристика теста

Яе (%) вр (%) Цена метода (%) РУР (%) ?Ш(%)

Содержание лейкоцитов, 109/л 78,8 81,5 18,5 83,9 81,1

ЛИИ, ед 82,1 83,6 16,4 85,2 82,5

ППСМ, уел ед 89,1 90,2 9,8 88,6 87,8

Мочевина, ммоль/л 83,6 85,4 14,6 87,4 84,6

Креатинин, ммоль/л 82,5 87,8 12,2 90,2 86,8

Калий, ммоль/л 80,2 81,1 18,9 84,8 80,7

Натрий, ммоль/л 82,9 84,9 15,1 87,4 85,7

ПТИ, % 87,1 88,1 11,9 91,1 87,5

Фибриноген, г/л 86,2 86,7 13,3 91,2 84,7

АВР, сек 81,3 84,6 15,4 85,4 81,1

Содержание тромбоцитов, 1012/л 84,1 85,1 14,9 87,7 84,3

Глюкоза крови, ммоль/л 89,1 90,9 9,1 91,4 89,4

Результаты проведенных исследований показывают, что пусковым фактором развития травматической болезни головного мозга, и эндоток-сикоза, в частности, является механическая травма, вызывающая размоз-жение вещества головного мозга и прорыв гематоэнцефалического барьера Как результат этого, происходит резорбция детрита поврежденного вещества головного мозга, что приводит к двум основным эффектам Во-первых, нейрональная ткань содержит аугоантигены, в ответ на появление которых начинается синтез противомозговых антител и образование клона сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Связываясь с мозговыми аутоантигенами, синтезированные антитела, образуют циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) ЦИК реализует свое патогенное действие тремя путями (З.С Баркаган, 1988)"

- непосредственным повреждением эндотелия сосудов,

- активацией компонентов системы комплемента,

- активацией фактора Хагемана

Непосредственное повреждение сосудистой стенки способствует усилению гиперкоагуляции за счет активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, а также к нарушению функций тканей и органов, в которых расположен этот сосуд, то есть повсеместно (3 С Баркаган, 1988) Активация фактора Хагемана приводит к нарастанию гиперкоагуляции за счет активации ферментативного звена гемостаза, внося свой весомый вклад в развитие ДВС-синдрома (А А Павленко, 2004) Наиболее же важным эффектом циркулирующих иммунных комплексов является активация системы комплемента - мощнейшей протеолитической системы, активно участвующей в накоплении пула полипептидов средней молекулярной массы (В .И Горбунов, 1996)

Второй патогенный эффект детрита мозговой ткани состоит в том, что ткань головного мозга является значительным депо тканевого тром-бопластина - белково-липидного комплекса, состоящего из апопротеина и смеси фосфолипидов и связанного с 5 -нуклеотидазой мембран клеток При размозжении вещества головного мозга, вызванном травмой, большое количество тканевого тромбопластина попадает в кровоток через повышенно проницаемый гематоэнцефалический барьер(И А Андруш-ко, 1989) Это нарушает равновесие системы PACK и запускает синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (З.С. Баркаган, 1988-2006) Происходит активация свертывающей системы с угнетением противосвертывающей Вторым фактором, запускающим Koaiy-ляционный каскад, является травма эндотелия сосудов, вызванная механическим повреждением головного мозга Таким образом, запускаются оба главных механизма системы свертывания - сосуцисто-тромбоцитар-ный гемостаз и каскад ферментативной коагуляции (Ю А Чурляев, 2001) В ответ на гиперкоагуляцию запускается система фибринолиза- активируется система плазминогена Активация системы плазминогена вызывает увеличение протеолитической активности и, как следствие, накопление вторичных пептидных эндотоксинов - полипептидов средней молекулярной массы (С А. Георгиева, 1993)

Гиперкоагуляция приводит к блокаде микроциркулягторного русла, что вызывает ишемию тканей и вторичное повреждение органов, первоначально не участвующих в патогенезе травматической болезни головного мозга (3 С Баркаган, 1988). Возникают острая печеночная и почечная недостаточность. Блокада микроциркуляторного русла в системе легочной артерии приводит к развитию синдрома острого повреждения легких В свою очередь, вторичные повреждения органов вносят свой вклад в общую картину эндотоксикоза

Очень важным звеном патогенеза эндотоксикоза у больных с травматической болезнью головного мозга является стресс-реакция Важнейшим элементом стресс-реакции является гиперкатехоламинемия. Избыток катехоламинов смещает равновесие обмена в сторону катаболизма, в частности, катаболизма белков (А П. Зильбер, 1984-2006) Полипептиды средней молекулярной массы являются важнейшим продуктом белкового катаболизма Очень важным звеном патогенеза стресс-реакции и, как

следствие, эндотоксикоза, становится гиперкоагуляция, вызванная избытком катехоламинов, в первую очередь, за счет усиления адгезии форменных элементов крови.

Таким образом, существуют три пути накопления полипептидов средней молекулярной массы

- активация системы комплемента,

- гиперкоагуляция и активация фибринолиза,

- белковый катаболизм

Накапливаясь, среднемолекулярные полипегггиды вызывают повреждение клеточных мембран и нарушения функций органов на всех уровнях, начиная с клеточного (А С Владыка, 1987) Для клинико-лаборатор-ной оценки стадий эндотоксикоза могут быть использованы следующие лабораторные исследования

- для оценки объема резорбированного детрита можно использовать определение содержания в плазме таких цереброспецифичных белков, как основной белок миелина, 14-3-2 и S-100 (Н.И. Лисяный с соанг, 1987),

- напряженность стресс-реакции может быть оценена по уровню гормонов стресса - катехоламинов, глюкокортикоидов и минералокор-тикоидов Достаточно достоверно о напряженности стресс-реакции можно судить по уровню гликемии (А.П Зильбер, 1984),

- маркерами иммунологических процессов могут, с достаточной долей достоверности, являться такие показатели, как лейкоцитоз, измененная лейкоцитарная формула, лейкоцитарный индекс интоксикации, содержание в плазме циркулирующих иммунных комплексов (И.И. Долгушин, 1989-2005)

Следует отметить, что большинство этих исследований малодоступны в повседневной клинической практике В связи с этим представляет особый интерес разработка системы, позволяющей объективно оценивать тяжесть травматической болезни головного мозга вообще, и эндотоксикоза, как важнейшего ее элемента с использованием рутинных клинических методов. Поэтому в последнее время в медицине критических состояний используются разнообразные шкалы оценки тяжести состояния больного. К ним относятся, например, шкалы APACHE П и Ш, шкала SAPS (J.R. LeGall, 1984), шкала MOD (J.C Marshall, 1995), шкала SOFA(J -L. Vincent, 1996), шкала LOD (J R LeGall, 1996) и ряд других Особенностью этих систем является то, что они предназначены для оценки тяжести состояния больных с широким диапазоном патологических процессов, либо, как шкала SOFA, предназначены, наоборот, для какой-то конкретной патологии Патогенез травматической болезни головного мозга имеет свои существенные особенности Нами была проведена оценка состояния исследованных больных с использованием шкал APACHE П, SAPS и MOD Использование этих систем оценки не всегда дает адекватные результаты у больных с травматической болезнью головного мозга

На основании проведенных исследований нами была предложена шкала оценки тяжести эндотоксикоза у больных с травматической болезнью головного мозга (табл. 11) Шкала отражает вклад различных патогенетических факторов эндотоксикоза в тяжесть состояния больного Лейкоцитоз характеризует напряженность иммунной реакции. Активированное время рекальцификации стабилизированной плазмы, фибриноген и тромбоциты отражают вклад ДВС-синдрома в тяжесть состояния больного Уровни мочевины, креатинина и полипептидов средней молекулярной массы характеризуют степень расстройств белкового обмена, выраженность катаболизма и степень поражения почек. Уровни калия и натрия плазмы прямо характеризуют состояние Ка+-К+-АТФаз клеточных мембран. Уровень гликемии отражает напряженность стресс-реакции. Шкала Глазго служит для оценки степени расстройств функции головного мозга

После разработки данной шкалы, мы произвели ретроспективную оценку состояния больных, включенных в исследование Из приведенной ниже табл 12 видно, что шкала с высокой степенью адекватности позволяет оценивать тяжесть состояния больного с травматической болезнью головного мозга. Динамика расчетных параметров совпадает с динамикой тяжести состояния больных и изменений лабораторных параметров При этом, таб-

ТаблицаН

Шкала оценки тяжести эндотоксикоза при ТБГМ

Исследуемый параметр Тяжесть эндотоксикоза, баллы

1 2 3 4 5

Количество лейкоцитов, 109/л до 9 9- 11 11-15 15-18 более 18

АВР, секунд 50-57 45 - 50, 57-62 42-45, 62-65 38 - 42 менее 38, более 70

Фибриноген, г/л 2,223,66 3,665,55 более 5,55, менее 2

Количество тромбоцитов, 1012/л 200 и более 150-200 120 - 150 100 - 120 менее 100

Креатинин, ммоль/л до 0,100 0,100,120 0,1200,140 0,1400,170 более 0,170

Мочевина, ммоль/л до 6,5 6,5 - 8,3 8,3 -12,5 12,5-15,0 более 15,0

ФСМ, уел ед до 0,2 0,2 - 0,4 0,4 - 0,6 0,6 - 0,8 более 0,8

Натрий, ммоль/л 142 - 135 135 - 130 125 - 130 менее 125

Калий, ммоль/л до 4,5 4,5 - 5,5 более 5,5

Глюкоза крови, ммоль/л до 5,5 5,5 - 9,0 9,0 - 12,0 более 12

Шкала ком Глазго, баллы 13 - 15 10- 12 7-9 4-6 3

Рисунок 9 Схема патогенеза эндотоксикозау больных с травматической болезнью головного мозга

Таблица 12

Оценка состояния больных, с использованием предложенной шкалы

Сутки наблюдения Баллы

Группа А Группа В Группа С

1 41,2±1,2 38,3±1,2 33,1±1,4

2 42,1±1,1 39,2±1,3 35,4±1,2

3 44,3±1,3 41,1±1,2 36,1±1,3

4 47,2±1,2 42,4±1,5 38,3±1,2

5 47,9±1,2 44,3±1,1 39,1±1,3

Примечание ' - Р<0,05 по сравнению с исходными значениями, * -с контролем, Л - между подгруппами

лица более проста в использовании, чем квадратичные интегральные индексы и может быть использована в практическом здравоохранении в повседневной клинической практике для оценки тяжести состояния и ее динамики у больного с тяжелой черепно-мозговой травмой

На основании анализа литературных данных и результатов собственных исследований нами пред ложена схема патогенеза эвдотоксикоза у больных с травматической болезнью головного мозга (рис 9) Схема отражает все три пути накопления среднемолекулярных полипептидов у больного с травматической болезнью головного мозга и отражает их взаимосвязь.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с травматической болезнью головного мозга существует достоверная обратная корреляционная зависимость между уровнем общего белка плазмы и уровнем среднемолекулярных полипептидов и прямая корреляционная связь между уровнями креатинина и мочевины и уровнем среднемолекулярных полипептидов.

2 У пациентов с травматической болезнью головного мозга выявлена достоверная прямая корреляция между показателями интоксикации и уровнем калия и достоверная обратная корреляция во всех группах между показателями интоксикации и уровнем натрия

3. Доказана достоверная корреляционная взаимосвязь между параметрами системы регуляции агрегатного состояния крови, клинико-лабо-раторными параметрами эндотоксикоза и показателями, характеризующими электролитный обмен.

4 Наиболее адекватными моделями являются

- трехфакторный индекс, включающий значение лейкоцитарного индекса интоксикации и содержание лейкоцитов, и уровень полипептидов средней и низкой молекулярной массы;

- пятифакгорный индекс, включающий уровень мочевины, уровень креатинина, протромбиновый индекс, фибриноген плазмы и уровень полипептидов средней и низкой молекулярной массы,

- трехфакторный индекс, использующий содержание натрия в плазме, содержание калия в плазме и уровень полипептидов средней и низкой молекулярной массы

5. Использованные в исследовании лабораторные методы в большинстве своем являются высокоспецифичными и чувствительными, а также обладают низкой частотой ложноположительных результатов

6 Интегральные индексы, полученные с помощью регрессионного и дисперсионного анализа, не только позволяют объективно оценить тяжесть эндотоксикоза у больного с травматической болезнью головного мозга, но и прогнозировать ее исход

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патюков К. А Легочные осложнения у больных с ТЧМТ и антибактериальная тактика // Сборник материалов производственного совещания руководителей и специалистов ВЛЭК медицинских учреждений авиапредприятий Западно-Сибирского региона-Омск, 2001 -С 18-19

2. Паттоков К. А. Расстройства системы регуляции агрегатного состояния крови у больных с травматической болезнью головного мозга // Сборник материалов производственного совещания руководителей и специалистов ВЛЭК медицинских учреждений авиапредприятий Запад но-Сибирского региона -Омск, 2001. -С 23-26

3. Патюков К А Эндотоксишз в патогенезе черепно-мозговой травмы // Сборник материалов производственного совещания руководителей и специалистов ВЛЭК медицинских учреждений авиапредприятий Западно-Сибирского региона-Омск, 2001 ~С 30-31

4 Патюков К А. Интегральный индекс эндотоксиюозау больных с травматической болезнью головного мозга // Актуальные вопросы хирургии Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 80-летию кафедры госпитальной хирургии -Омск, 2003 -С 66-69

5 Патюков К. А., Долгих В.Т Интегральные индексы эндотоксикоза у бальных с последствиями травмы головного мозга// Сибирский медицинский журнал.-2007 -№5 -С 46-49.

6 Патюков К А. Современные аспекты интенсивной терапии черепно-мозговой травмы // Актуальные вопросы критических и неотложных состояний.-Омск,2008 -С 83-88

На правахрукописи

ПАТЮКОВ Константин Александрович

ОПТИМИЗАЦИЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ ЭНДОТОКСИКОЗА У БОЛЬНЫХ С ТРАВМАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2008

Подписано в печать 25 03 2008 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, jot. Ленина, 12; тел. 23-05-98 E-mail: ipc@omsk-osma.ru