Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Оптимизация методов антиоксидантной терапии диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом I типа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Оглавление диссертации Казиханова, Саида Аминовна :: 2003 :: Москва
Введение.
Глава 1. Обзор литературы. Этиология и патогенез диабетической полиневропатии.
1.1 Роль N0 в патогенезе диабета и его осложнений.
1.2 Система стрес-белков HSP.
1.3 Основные принципы лечения диабетической полиневропатии.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика пациентов.
2.2 Определение показателей углеводного обмена.
2.3 Определение показателей ПОЛ.
2.4 Определение продукции N0 в плазме.
2.5 Определение продукции N0 в моче.
2.6 Определение содержания стресс-белков (белки теплового шока-HSP72).
2.7 Клинические методы оценки периферической невропатии.
2.8 Электронейромиографические методы оценки функции нерва.
2.9 Исследование диабетической микроангиопатии.
2.10 Статистическая обработка данных.
ГЛАВА 3. Результаты исследования и их обсуждение.
3.1. Оценка состояния эндогенной протекторной системы оксида азота (N0) и стресс-белков (HSP72).
3.1.1 Динамика изменений концентрации N0 на фоне лечения.
3.1.2 Динамика содержания белков теплового шока HSP72.
3.1.3 Эндогенно-протекторные системы организма и антиоксидантная терапия. Механизмы взаимодействия.
3.2. Оценка эффективности применения альфа-липоевой кислоты в ' группе.
3.2.1. Динамика показателей метаболизма.
3.2.2. Динамика показателей перекисного окисления липидов.
3.2.3. Результаты неврологического обследования.
3.2.4. Результаты электронейромиографического исследования.
3.2.5 Динамика показателей микроциркуляции.
3.3. Оценка эффективности применения альфа-липоевой кислоты во II группе.
3.3.1. Динамика показателей метаболизма.
3.3.2. Динамика показателей перекисного окисления липидов.
3.3.3. Результаты неврологического обследования.
3.3.4. Результаты электронейромиографического исследования.
3.3.5 Динамика показателей микроциркуляции.
ГЛАВА 4. Сравнительный анализ терапевтического эффекта различных доз альфа-липоевой кислоты на течение диабетической невропатии у пациентов с сахарным диабетом I типа.
4.1. Влияние различных доз альфа-липоевой кислоты на показатели метаболизма.
4.2. Влияние различных доз альфа-липоевой кислоты на ПОЛ в плазме и мембранах эритроцитов.
4.3. Влияние различных доз альфа-липоевой кислоты на клинические характеристики функции периферических нервов (счет диабетической невропатии).
4.4. Влияние различных доз альфа-липоевой кислоты на функциональное состоянк соматических периферических нервов по данным электронейромиографического исследования.
4.5. Влияние различных доз альфа-липоевой кислоты на показатели микроциркуляции.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Казиханова, Саида Аминовна, автореферат
Актуальность проблемы.
По данным ВОЗ более 120 миллионов человек в мире страдают сахарным диабетом и наблюдается тенденция к повышению заболеваемости к 2025 году до 250 миллионов.
Диабетическая невропатия относится к основным осложнениям сахарного диабета вместе с ретинопатией и нефропатией. Наиболее ранней и частой формой диабетической невропатии является диабетическая периферическая полиневропатия (ДПН). По данным эпидемиологических исследований распространенность ДПН при сахарном диабете (СД) варьирует от 5 до 100% [123,13]. Выраженные клинически диабетические полиневропатии на момент установления диагноза у больных СД проявляются в 8 % случаев, через 20 лет болезни они отмечаются более чем у 40% пациентов, а через 25 лет - примерно у 50% больных. Число больных с диабетической полиневропатией без клинических проявлений (асимтомная форма) в популяции больных СД I типа составляет до 39% [57]. Различия в частоте встречаемости ДПН обусловлены использованием различных критериев диагностики [45]. Имеются все основания считать, что фундаментальные исследования, направленные на изучение механизмов, лежащих в основе повреждений периферических нервов при ДПН смогут обеспечить оптимальный выбор новых терапевтических препаратов, несмотря на то, что разнообразие факторов, включенных в патологический процесс, делают это особенно сложным [2].
В настоящее время, с учетом современных представлений о преимущественно сосудистых механизмах поражения нервов при СД, наиболее патогенетически обоснованной является антиоксидантная терапия ДПН [200]. В этой связи наибольший интерес представляет липофильная ловушка свободных радикалов - альфа-липоевая кислота.
Следует отметить, что альфа-липоевая кислота, ограничивая процессы свободнорадикального окисления, обладает наибольшей эффективностью при лечении ДПН у больных СД I типа [200,201,83]. Из экспериментальных исследований известно, что действие альфа-липоевой кислоты не ограничивается эффектом ловушки свободных радикалов, а включает активацию синтеза нейротрофического фактора роста нервов, уменьшение процессов апоптоза [182, 198]. Вместе с тем, в литературе крайне мало данных о состоянии при ДПН эндогенной протекторной системы (оксид азота - стресс-белки), во многом определяющей функциональное и структурное состояние эндотелия [42].
Исходя из современных представлений о роли нарушений функции эндотелия в развитии поздних осложнений СД, особенно ДПН, большой интерес представляет как изучение исходного состояния эндогенной протекторной системы у больных ДПН, так и возможность воздействовать на эту систему фармакологическими препаратами. В частности, речь идет об использовании для активации синтеза стресс-белков семейства HSP72. и эндотелиальной NO-синтазы альфа-липоевой кислоты. Существенное улучшение эндоневрального кровотока в экспериментах на крысах со стрептозотоциновым сахарным диабетом и полиневропатией при применении альфа-липоевой кислоты [100,101,109] позволяет предположить ее активирующее действие на синтез NO и стресс-белков (в частности HSP72 -белки теплового шока).
До настоящего времени, несмотря на многочисленные исследования, направленные на изучение эффективности различных схем введения и дозирования альфа-липоевой кислоты - ALADIN-I , ALADIN-II, DEKAN, SYDNEY [200, 201, 2] - сохраняется огромный интерес к объективной оценке эффекта препарата с исследованием клинических проявлений ДПН, выраженности окислительного стресса и функции периферических нервов.
В настоящее время не вызывает сомнения дозозависимый эффект альфа-липоевой кислоты при ДПН: эффективность препарата в дозе 600 и 1200мг при внутривенном введении намного превышает эффект плацебо, тогда как введение 100мг препарата неотличимо от плацебо-эффекта [199, 2].
Для экономической оптимизации подходов к патогенетической антиоксидантной терапии у больных ДПН большой интерес представляет изучение клинических и электрофизиологических эффектов промежуточной дозы препарата - 300мг. В литературе практически не имеется исследований посвященных изучению эффективности альфа-липоевой кислоты в дозе 300мг. Кроме того, основные исследования эффективности альфа-липоевой кислоты при ДПН проведены на кагортах больных со II типом СД. Эффективность антиоксидантной терапии (альфа-липоевой кислотой) при ДПН у больных с СД I типа изучена явно недостаточно.
Цель исследования: Изучить механизмы действия и дозозависимую эффективность антиоксидантной терапии (альфа-липоевой кислоты) у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
Задачи исследования:
1. Изучить функциональное состояние эндогенной протекторной системы путем определения уровня содержания оксида азота (NO) и белков теплового шока (HSP72) у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
2. Изучить влияние альфа - липоевой кислоты на состояние эндогенной протекторной системы по динамике уровня содержания оксида азота (NO) и белков теплового шока (HSP72) у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
3. Изучить влияние различных доз введения альфа-липоевой кислоты на углеводный метаболизм у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
4. Изучить в динамике функциональное состояние соматических периферических нервов по показателям обобщенных и дополненных клинических шкал TSS, NSS, NIS-LL, а также данных электонейромиографии на фоне введения различных доз альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
5. Оценить выраженность окислительного стресса по уровню малонового диальдегида в плазме и мембранах эритроцитов у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией на фоне введения различных доз альфа-липоевой кислоты.
6. Изучить состояние микроциркуляции ногтевого ложа методом компьютерной капилляроскопии в динамике на фоне введения различных доз альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
7. Провести сравнительный анализ эффективности введения различных доз альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
Научная новизна:
Впервые в мировой практике на клиническом материале было изучено функциональное состояние эндогенных протекторных систем (оксид азота -стресс-белки) организма у больных сахарным диабетом I типа с ДПН.
Впервые в мировой практике на клиническом материале было показано, что антиоксидантная терапия (альфа-липоевая кислота) приводит к активации эндогенной протекторной системы (оксид азота-стресс-белки) у больных сахарным диабетом I типа с ДПН.
Впервые в России показано уменьшение выраженности клинических симптомов и объективное улучшении функции периферических нервов на фоне терапии больных сахарным диабетом I типа с ДПН альфа-липоевой кислотой в дозе как 300мг, так и 600мг.
Практическая значимость:
1. Показана возможность фармакологического воздействия на активность эндогенной протекторной системы организма человека, что открывает новые пути для разработки и поиска патогенетической терапии больных сахарным диабетом I типа с диабетической полиневропатией.
2. Предложен комплекс оценки динамики клинических показателей, электронейромиографических характеристик, показателей микроциркуляции ногтевого ложа при компьютерной капилляроскопии и биохимических исследований позволяющих оценить эффективность лечения диабетической полиневропатии.
3. Показана возможность экономической оптимизации лечения диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом I типа альфа-липоевой кислотой.
Реализация полученных результатов.
Оптимизированные нами методы лечения диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом 1 типа альфа-липоевой кислотой используются в клинической практике эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетологии РМАПО МЗ РФ.
Апробация работы.
Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры эндокринологии и диабетологии РМАГЮ МЗ РФ, врачей эндокринологических отделений ЦКБ МПС РФ, а также Курсанов цикла усовершенствования кафедры эндокринологии 04 февраля 2003 г.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 20 Наименование отечественных и зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 165 страницах машинописного текста, иллюстрированы 45 таблицами и 9 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация методов антиоксидантной терапии диабетической полиневропатии у больных сахарным диабетом I типа"
выводы.
1. У больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией снижена активность эндогенной протекторной системы организма: оксида азота (N0) и белков теплового шока (HSP72).
2. Антиоксидантная терапия (альфа-липоевой кислотой) достоверно повышает содержание оксида азота (N0) и активирует синтез белков теплового шока (HSP72) у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
3. Терапия альфа-липоевой кислотой в дозе 300мг и 600мг вызывает клинически значимое дозозависимое снижение показателей углеводного обмена: гликозилированного гемоглобина, базальной и постпрандиальной гликемии и эффективной дозы инсулина у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
4. Применение различных доз альфа-липоевой кислоты (300мг и 600мг) приводит к одинаковой выраженности улучшения показателей микроциркуляции: уменьшению зоны периваскулярного отека, уменьшению количества эритроцитарных агрегатов и липидных включений, а также увеличению скорости капиллярного кровотока у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
5. Применение различных доз альфа-липоевой кислоты (300мг и 600мг) приводит одинаковой выраженности снижения уровня малонового диалдегида в плазме и мембранах эритроцитов у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
6. Применение различных доз альфа-липоевой кислоты (300мг и 600мг) приводит к одинаковому по выраженности улучшению болевой, тактильной, температурной чувствительностей и улучшению функции соматических периферических нервов по ЭМГ данным у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
7. Сопоставимые по выраженности клинические, электронейромиографические, капилляроскопические и биохимические эффекты дозы 300мг и 600мг альфа- липоевой кислоты позволяют экономически оптимизировать лечение больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Оценка выраженности диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом I типа должна проводиться комплексно: клинические шкалы, электронейромиографическое тестирование функционального состояния периферических нервов, компьютерная капилляроскопия, определение интенсивности перекисного окисления липидов.
2. Терапия диабетической полиневропатии у пациентов с сахарным диабетом I типа может быть экономически оптимизирована назначением альфа-липоевой кислоты в дозах 300 мг.
3. Контроль эффективности патогенетической терапии у больных сахарным диабетом I типа с полиневропатией может включать определение активности эндогенной протекторной системы человека (оксид азота - стресс - белки).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Казиханова, Саида Аминовна
1. Александровский Ю.А., Покровский М.В., Незнамов Г.Г. //Неврозы и ПОЛ. 1991.-132 с.
2. А.С.Аметов, И.А. Строков. Матер. Межд. научн. конф. «Диаб. невропатия:на пороге XXI века», 1999 г.
3. Бадалян Л.О., Скворцов И.А. //Клиническая ЭМГ. 1986. - 372 стр.
4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета. Лекция. 2000г. Москва.
5. Балаболкин М.И., Михайлова Е.В., Князева Е. П. Влияние больших доз токоферола на процессы ПОЛ и секрецию инсулина у больных ИНСД //Пр. эндокрин. 1994. - N3. -с. 10-12.
6. Балашова Т.С., Голега Е.Н. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом // Тер.архив. 1993. - Т.65. - №10. -с.23-27.
7. Боднар П.Н., Приступюк A.M. Влияние компенсации сахарного диабета на процессы перекисного окисления. // Клинич. медицина. -1984.-№8.-с.98-101.
8. Балуда В.П. Деянов И., Балаболкин М, И. и др. Сосудисто-тромбоцитарное звено системы гемостаза больных сахарным диабетом//Пробл. эндокринол.-1986.-№ 2.-С. 32-35.
9. Л.Е. Бобырева. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии. Проблемы эндокринологии 1995 г. №6, с. 14-19.
10. Вейн A.M., Данилов А.Б. Диагностическое значение вызванных кожных симпатических потенциалов //Ж. невр. и психиатр. 1992. -Т.92. - №5. - с.3-7. з 9.
11. Гаврилов В.Д., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови// Лаб. дело. 1983. - N 3. - С.33-36.
12. М.Галлеев И.В. 2003 г. Диссертация канд. мед.наук.
13. Гацко Г.Г., Мажуга Л.М., Шаблинская О.В. Возрастные особенности перекисного окисления липидов в крови при аллоксановом диабете //Пр. эндокр. 1985. - №2. - с.68-70.
14. Гехт Б.М. //Теоретическая и клиническая электромиография. 1990. -240 с. 1 12.
15. Грибаускас П.С., Норкус А.В., Черняусканс Р.Ч. Содержание МДА, а-токоферола и ретинола в сыворотке крови больных сахарным диабетом мужчин //Пр. эндокр. 1986. -4. - с.46-49.
16. Галенок В.А., Диккер В. Е. Гипоксия и углеводный обмен.
17. Новосибирск: Наука, 1985.- 194 С.
18. Гриншпун М.Н., Мазовецкий А.Г., Галенок В.А., Диккер В.Е. Клиническое значение определения гликозилированного гемоглобина у больных сахарным диабетом //Пр. эндокр. 1986. - №6. - с.80-85.
19. Гриншпун М.Н. Гликозилированный гемоглобин в диагностике и патогенезе сахарного диабета // Тезисы 3 Всесоюзного съезда эндокринологов. Ташкент.- 1989. -с.71.
20. Гурьева И.В., Е.Ю. Комелягина, И.В. Кузина. Диабетическаяпериферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика. Москва 2001 г.
21. Дедов И.И., Анциферов М.Б., Токмакова А.Ю., Галстян Г.Р. Синдром диабетической стопы //Клинич. фармак. и терапия. 1993. - №3. - с.58-62.
22. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. Москва 1998 г.
23. Демарина М.И. Характеристика изменений вибрационной чувствительности в клинике поражений центральной и периферической нервной системы //Автореф. диссерт. канд. мед. наук. 1955. - 24 стр.
24. Дубинина И.И., Матюхина А.В. Вибрационная чувствительность в ранней стадии диабетической полинейропатии. // Сах. диабет 1999г- № 2 , с. 10-11.
25. Каминский Д.А. Мед. Статистика. 1989 г. Москва.
26. Дубровская Г. В., Мальжев В.А. Роль липопротеидов очень низкой плотности в генезе диабетических микроангиопатий//Современные пробл'емы экспериментальной и клинической эндокринологии.-Киев, 1987.-С. 128-128
27. Ефимов А.Е. /Диабетические ангиопатии. 1981. - 285 стр.
28. Ефимов А.С., Науменко В. Г Перекисное окисление липидов в эритроцитах больных сахарным диабетом с диабетическими ангиопатиями//Пробл. эндокринол.-1985. № 1. - С. 6-9.
29. Ефимов А.С., Плешанов Е.В., Гогина И.Ф. Морфофункциональные изменения эритроцитов при сахарном диабете//Пробл. эндокринол. 1988.-№2.-С. 13-15.
30. Ефимов А.С., Ткач С.Н. Электрофизиологическая характеристика диабетической полинейропатии//Сов. мед.-1988- № 8.С. 3-532.3ефирова Г.С. Заболевания островскового аппарата поджелудочной железы //Клиническая эндокринология. 1991.-е. 188-278.
31. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко J1.JI. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов //Итоги науки и техники. -М.-Т.
32. Кондратьев Я.Ю., Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудистые осложнения сахарного диабета. // Пробл. эндокрин. 1998. №1,т.44. с. 43-50
33. Козлова Н.А. Оценка эффективности и переносимости альфа-липоевой кислоты (Тиоктацида) в лечении диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. //Дисс. канд.мед. наук. 2000 г.
34. ЗЯ.Короткевич Е.А., Овсянкина Г.И. Вибрационная чувствительность при травматических поражениях периферических нервов //Ж. невропат, и психиатрии. -1985.-№5.-с.677-681.
35. Кубатиев А.А., Балашева Т.С., Смирнова В.Ю., Строков И.А. Влияние нафтидрофурила на ПОЛ сыворотки крови и мембранах эритроцитов больных ИЗСД. // Бюл. экспер. биол. 1996; 9- с.25-29.
36. Лапотков В.А., Моисеев С.И. Роль системы гемостаза в развитии сосудистых поражений при сахарном диабете//Тер. apx.-1988.-N9.-C.31-35.
37. Луста И.В. Перекисное окисление липидов и секреция инсулинапри стрессе //Диссерт. канд. мед. наук. 1990. - 120 с.
38. Ляйфер А.И., Солун М.Н. Система перекисное окисление липидов антиоксидантная защита и роль ее нарушений в патогенезе сахарного диабета и | ангиопатий //Пр. эндокр. 1993. - №1. - с.57-59.
39. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. // Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 1998, Т. 63, Вып. 7, с 992-1006.
40. Мамедгасанов P.M., Рахмани С.А. Динамика перекисного окисления липидов у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета //Пр. эндокр. 1989. - №1. -с. 19-21.
41. Максимова О. В., Солун М. Н. Особенности липидного состава эритроцитарных мембран у больных сахарным диабетом//Пробл. эндокринол.-1989.— №2.-С. 14-18.
42. Новосадова М.В. Диссерт. канд. наук. Москва 2003 г.
43. Прихожан В.М. //Поражение нервной системы при сахарном диабете. -1981.-220 стр.
44. Райхель Г.Г. Клинические и патогенетические аспекты симметричной дибетической невропатии //Ж. невр. и психиатр. 1987. - №11. - с. 1646-1650.
45. Рубин В.И., Рахов Д.А., Федотов Э.А. Факторы, влияющие на интенсивность перекисного окисления липидов плазмы у больных инсулинозависимым сахарным диабетом //Рукопись. 1989. - 30 стр.
46. Радбиль О.С. Свободные радикалы и заболевания органов пищеварения. // Клиническая медицина, 1989, 3, 17-2
47. Ромаренко Е,Б., Алесенко А.В. Бурлакова Е.Б. Взаимосвязь между повышением антиокислительной активности липидов и активностью свертывающей системы. // Вопросы мед. хим. 1987. 3, 122-126.
48. Сершенко В.И., Бондарева И.Б. // Математическая статистика в клинических исследованиях. Москва 2000 г.
49. Славина JI.C., Мазовецкий А.Г., Неговская А.В., Романовская Г.А. О гиперлипидемиях при сахарном диабете //Пр. эндокр. 1981. - N1. -с.36-38.
50. Старосельцева JI.K., Косилова Е.С., Смурова Т.Ф., Наровлянская С.Е., Кравцова И.В. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом I типа //Пр. эндокр. 1986.-№!.-с. 19-22.
51. Строков И.А, Козлова Н.А, Мазолевский Ю.В и др. Эффективность внутривенного введения трометамоловой соли тиоктовой кислоты при диабетической невропатии.//Ж. Неврологии и психиатрии- 1999г №6-С-18-22.
52. Строков И.А, А.Н.Баринов. Диабетическая невропатия. Питер Дж. Дик и Питер К. Томас // изд.2-е- Филадельфия: У.Б. Саундерс, 1999,с.575.
53. Строков И.А, М.В. Новосадова, А.Н. Баринов, Н.Н. Яхно. Клинические147методы оценки тяжести диабетической полиневропатии.// Неврологический журнал, №5,2000, с 14-19.
54. Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической невропатии. // Русский медицинский журнал, Том 6, №12, с. 777-801.
55. Стентон Гланц // Медико-биологическая статистика. Москва 2000 г.
56. Суханова J1. Я., Куликова J1. А., Галенок В. А. Перекисное окисление липидов у больных сахарным диабетом//Пробл. эндокринол. 1988.— №2.—С. 16-17.
57. Сальникова Л.А., Мусатова Н.В. Действие инсулина на антиокислительные ферменты и перекисное окисление липидов в эритроцитах. //Проблемы эндокринологии 1990, 2, 32-34.
58. Скакун Н.П. Использование антиоксидантов для лечения больных туберкулезом. // Фармакология и'токсикология, 1991, 1, 80-84.
59. Теппермен Дж., Теппермен X. //Физиология обмена веществ и эндокринной системы. 1987. - 285 стр.
60. Туркина Т.И., Марченко Л.Ф., Зезеров А.Е. Показатели перекисного окисления и ненасыщенности липидов сыворотки крови при сахарном диабете у детей. // Пробл. эндокр., 1991, 37, 4, 13-15.
61. Ткач С.Н. Электрофизиологическая диагностика и лечение серосодержащими препаратами диабетической полинейропатии. Автореф. Дис. . канд. мед. наук. Киев, 1982. - 23с.
62. Трусов В. В., Чернышова Т.Е. Применение гемосорбции в148комплексном лечении диабетической нейропатии. // Врачеб. дело. -1985.-№9.-С. 94-97.
63. Теэсау С. Серотонин и деятельность поджелудочной железы/ 1979. -200 стр.
64. Умеров Ж.Г. Об антигенах периферических нервоь человека //Ж. невропатол. и психиатр. 1984. - №4. - с.494-498.
65. Федорова П.И., Спесивцева В.Г., Калмыкова В.И. Состояние внутренних органов при сахарном диабете //Ташкент. Медицина. -1985.-223 стр.
66. Филиппов И.К., Жаров В.Н., Баканов М.И. Состояние процессов перекисного окисления липидов и компонентов циклазной системы в лимфоцитах и плазме крови детей, больных апластической анемией. // Педиатрия, 1992, 2, 3-16.
67. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. //Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания. -1990.-210 стр.
68. Хачатрян Э.С. Роль комбинированной антиоксидантной терапии в упорядочивании состава фосфолипидов мембран эритроцитов при сахарном диабете. // Ж. Эксперим. Клин. Мед., 1984, 24, 3, 291-298.
69. В.Н. Храмилин, Т.Е. Чазова. Опыт клинического применения Берлитиона при диабетической периферической полинейропатии. Сахарный диабет, №4,2001 г., с.46-50.
70. Шиган Е.Н. Статистические методы и вычислительная техника в соц.но гигиенических исследованиях. Москва 1997г. С. 172-173.
71. Шикаришвили P.P., Габашвили В.М. //Свободнорадикальная патология нервной системы. 1988. - 181 стр.
72. Эммануэль Н.М., Денисов Е.Г., Майзус З.К. //Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. 1965. - 165 стр.
73. Эрдманис Д. Ф. Диабетические макроангиопатии нижних конечностей//Арх. пат. 1986. - № 1 . - С 26-34.
74. Abe К., Kogure К., Yamamoto Н. Mechanism of arachidonic acid liberation during I ichemia in gerbil cortex //J. Neurochem. 1987. - v.48. - p.503-509.
75. Adhoute G., Bacourt F. Naftidrofuryl in chronic arterial disease result of a six month controlled multicenter study using naftidrofuril tablets 200 mg //Angiology. 1986. - v.37. -'M3.-p.l60-166.
76. Agardh C.D., Rosen Y.S., Schersten B.D. Improvement of peripheral nerves function after the insulin treatment //Acta medica Scand. 1983. - v.213. -N4. - p.283-288.
77. Baekkeskov S., Aanstoot H.J., Christgan S., Reltz A., Cascalho M., Folli F. Identification of the 64 K-autoantigen in insulin dependent diabetes as the GABA-synthezing enzyme glutamic acid decarboxylase //Nature. 1990. -v.347. - p.151-156.
78. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes //Diabetes. -1991. v.40. - p.405-412.
79. Bhatt H.R., Linnell J.C., Matthews D.M. Can faulty vitamin В 12cobalamin) metabolism produce diabetic neuropathy? //Lancet. 1983. 1. N2. р.572.
80. Bild D., Selby J., Sinnock P. Lower-extremity amputation in people with diabetes. Epidemiology and prevention //D. Care. 1989. - v. 12. - 24.51.
81. Bischoff A/ Diabetes neuropathy: pathologic anatomy, pathophysiology and pathogenesis on the basis of electron microscopic studies //Dtsch Med Wochenschr 1968. -v.93.-p.237-241.
82. Bischoff A. The natural course of diabetic neuropathy: a follow-up //Horm. Metab. Res. -1980. N9 (suppl.l). - p.98-100.
83. Bondy S.C., Lee D.K. Oxidative stress induced by glutamate receptor agonists //Brain Res. 1993. - v.610. - p.229-233.
84. Jorg J. Et all. Nervenarzt. 1988; 9: 36-34
85. Boulton A.J., Knight G., Drury J., Ward J.D. The prevalence of simptomatic diabetic neuropathy in an insulin-treated population//D. Care. 1985. - v.8. -p.125-128.
86. Boulton A. J., Wirth J.D., Drury J., Harotisty C.A., WolfE., Cudworth A.G., Ward J.D. Genetic and metabolic studies in diabetic sensory and autonomic neuropathy //Diabetolog. -1990.-v.30.-p.611-618.
87. Boulton A., Malik R. Diabetic neuropathy. Prevention and treatment of diabetes and its complications. 1998. V.82. - № 4. - P. 909 - 929.
88. Bravenboer В., Kapelle A.C., Hamers F.P.T., van Buren Т., Erkelens D.W. Potential use of glutathion for the prevention and treatment of diabetic neuropathy in STZ-induced diabetic rat //Diabetolog. 1992. - v.35. - p.813-817.
89. Bradley J., Thomas P.K., King R.H.M., Leewlyn J.G., Muddee Y.R. Morphometry of endoneurial cappilaries in diabetic sensory and autonomic neuropathy//Diabetol. 1990. -v-30.-p.611-618.
90. Brown M.J., Greene D.A. Diabetic neuropathy: pathophysiology and management //In: Neurology, peripheral nerve disorder: a practical approach. Asbury A.K., Gilliat R.W. Boston. 1984. -p. 126.
91. Brownlee M., Vlassara H., Kooney Т., Ulrich P., Cerami A. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking//Science. 1986. - v.232. - p. 1629-1632.
92. Brownlee M., Vlassara H., Cerami A. The pathogenic role of non-enzymatic glycosylation in diabetic complication //In: The diabetic complications: scientific and clinical aspects. 1993. -280p.
93. Brownlee M. The pathological implications of protein glucation //Clin. Invest. Med. -1995.-v.l8.-N4.-p.275-281.
94. Bitar M.S., Farook Т., Jonh B. Et al. Efficasy of thioctic acid in the therapy of peripheral diabetic neuropathy. Surgery, 1999,125, 594-601
95. Cameron N.E., Cotter M.A., Dines K., Love A. Effect of aminoguanidine on peripheral nerve function and polyol pathway metabolites in STZ-diabetic rats //Diabetolog. 1992. -v.35.- p.946-950.
96. Cameron N.E., Cotter M.A. Potential therapeutic approaches to the treatment or prevention of diabetic neuropathy: evidence from experimental studies //D. medicine. 1993.-v.l0.-p.593-605.
97. Cameron N.E., Cotter M.A., Maxfield E.K.: Anti-oxidant treatment prevents the development of peripheral dysfunction in STZ-diabetic rats //Diabetolog. 1993. - v.36. -p.299-304.
98. Cameron N.E., Cotter M.A., Robertson S. Rapid reversal of a motor nerve conduction deficit in STZ-diabetic rats by the angiotensin converting enzyme inhibitor lisinopril //Acta Diabetolog. 1993. - v.30. - in press.
99. Cameron N.E., Cotter M.A. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve complications //Diabetes/Metabolism Rev. 1994. - v. 10. -N3. - p. 189-224.
100. Camerom N.E., Cotter M.A., Archibald V., Dines K.S., Maxfield E.K.
101. Anti-oxidant and prooxidant effect on nerve conduction velocity and endoneurial blood flow and oxygen tensions in non-diabetic and STZ-diabetic rats //Diabetolog. 1994. - v.37. - p.449-459.
102. Camerom N.E., Cotter M.A., Hohman T.C. Interactions between essential fatty acid, prostanoid, polyol pathway and nitric oxide mechanisms in the neurovascular deficit of diabetic rats //Diabetolog. 1996. - v.39. - p. 172-182.
103. Cameroni-Davalos R.A., Cole H.S. Nerve Abnormalities in early diabetes //Diabetes. -1973. p.433-439.
104. Chochinov R.H., Ullyot G.L., Moorhouse J.A. Sensory perception threshold in patients with juvenile diabetes and their close relatives //N. Engl. J. Med. 1972. - v.286. - p. 1233-1237.
105. Corbett J.A., Mc. Daniel M.L. // Ibid.-1992.-Vol. 41, N8,- p.897-903.
106. Clement R.S. Diabetic neuropathy: new concepts of its etiology//Diabetes. 1979. - v.28. -p.604.
107. Clement R.S., J.R. and Reynertson R. Myo-inositol metabolism in diabetes mellitus:
108. DCCT Reseache group. Factors in development of diabeticneuropathy //Diabetes. -1988. v.37. - p.476-483.
109. DCCT: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus //N. Engl. J. Med. 1993. -v.329. - p.977-986.
110. Daube J.R. Electrophysiologic testing in diabetic neuropathy //In: Diabetic neuropathy. Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia, 1987. -p.162-175.
111. Demopoulos H. Lipid peroxide level in diabetic patients //Feder. Proc. 1973. - v.32. -| N8.-p.l859-1861.
112. Ditzel J., Andersen H., Daugaard P.N. Increased HB Ale and 2,3-diphosphoglycerate in diabetes and their effect on red-cell oxigen-releasing capicity //Lancet. 1973. - v.2. - N7836. -p. 1034.
113. Dimmler S., Zeiher A.M. Nitric Oxide. 1997,1, 257-281.
114. Duck S.C., Wei F., Parke J., Swick H.M. Role of height and glycosylated haemoglobin in abnormal nerve conduction in paediatric patients with type 1 diabetes mellitus after 4-9 yr of disease//D. care. 1991. -v. 14. - p.386-392.
115. Dyck P.J. Pathology and pathophysiology human and experimental // In: Diabetic neuropathy. Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia, - 1987. -p.223-237.
116. Dyck P.J., Karner J., O'Brien P.C. Detection thresholds of cutaneoussensation // In: Diabetic neuropathy. Dyck P.J., Thomas P.K. Eds.
117. Philadelphia, 1993. - p. 107-125.
118. Dyck P.J. Neurology, 1989; 39,450-457.
119. Eichberg J., Abe S., Berti-Mattera L.N., Day N.S., Lowery J.M. Inositol and phospholipid metabolism in diabetic nerve //D. medicine. -1993. v.10. - p.l6S-20S.
120. Eichberg J., Bianchi R., Fiori M.G., Triban C., Zhu X. Diabetic neuropathy and the pharmacology of gangliosides //D. medicine. 1993. -N10. - supl.2. - p.98S-102S.
121. Elenburg M. Diabetic neuropathy: clinical aspect //Metabolism. -1976.-v.25.-p. 1627-1655.
122. Engerman R.L., Kern T.S., Larson M.E. Nerve conduction and aldose reductase inhibition during 5 years of diabetes or galactosaemia in dog //Diabetolog. 1994. - v.37. -p.141-144.
123. Faradji V., Sotelo J. Low serum levels of nerve growth factors in diabetic neuropathy //Acta neurol. Scandin. 1990. - v.91. - p.402-406.
124. Feldman Eva L. A practical two-step guantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy // D. care. 1994. - v. 17. -Nll.-p.1281-1289.
125. Feinstein D.L., Galia E., et. all. // Biol. Chem. 1996. Vol.271. p.17724-17732.
126. Franklin G.M., Shetterly S.M., Cotter J.A., Baxter J., Hamman R.F. Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM I ID. care. 1994. -v.l7.-N10.-p. 1172-1177.
127. Freeman B.A., Grapo J.D., //Lab. Invest. 1982.-V.47. p.412
128. Funda D.P., Hartoft-Nielsen M.L., Kaos A. Et.al. APMIS. 1998, 106, 1009-1016.
129. Jack A., Cotter M.A., Cameron N.E. Anti-oxidant treatment prevents the development of peripheral nerve dysfunction. Diabetes. 1998,41, A54.
130. Gabbay K.H. Role of sorbitol pathway in neuropathy //In: Vascular and neurologycal changes in early diabetes. Eds. Camerini-Davalas R.A., Cole H.S. - 1973.-p.417-424.
131. Garsia de los Rios M., Durruty P.Jn., Rull J.A. et all. Diabetes Mellitus. Complicationes. Mexico. Interamericana McGraw-Hill, 1992, p.47-58.
132. Gibbons A. Hyperlipidemia of diabetes //Clinic, sci. 1986. - v.71. -N5. - p.477-.139. 142. Gilbels E., Schleip G. Diabetishe poly neuropathic. Probleme der diagnostik und nosologic //Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1970. -Bd.38. - p.369-431.
133. Gilbey S.G., Guy R.J.C., Jones H., Vergani D., Watkins P.S. Diabetes and autonomic neuropathy: an immunological association? //D. Medicine. -1986. v.3. - p.241-245.
134. Givigliano D., Marfella R. Tolrestat for mild diabetic neuropathy: a 52-week, randomized placebo-controlled trial //D. spectrum. 1993. - v.6. -N4.-p.236.241.
135. Godin D.V., Wohaieb S.A., Carnett M.E., Goumeniouk A.D.
136. Antioxidant enzyme alterations in experimental and clinical diabetes //Molec. Cell. Biochem. 1988. - v.84. -p.223-231.
137. Greene D.A., Lattimer S.A. Altered sorbitol and myo-inositol metabolism as the basis for defective protein kinase С and (Na,K)-ATPase regulation in diabetic neuropathy //Ann. NY. Acad. Sci. 1986. - v.488. -p.334 -340.
138. Greene D.A., Lattimer S.A. Altered myo-inositol metabolism in diabetic nerve //In: Diabetic neuropathy. Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia, 1987. - p.289-299.
139. Greene D.A., Lattimer S.A., Sima A.A.F. Sorbitol, phosphoinositol and sodium-potassium ATPase in the pathogenesis of diabetic complications //N. Engl. J. Med. 1987. -V.316.-P.599-606.
140. Greene D.A., Sima A.A.F., Albersi J.W., Pfeifer H.A. Diabetic neuropathy //In: Diabetes mellitus, theory and practice. Eds. Rifkin H., Porte D.P. - Elsevier. - N.York. -1990.-p.710-755.
141. Greene D.A. Prevention and treatment of neuropathy //In: Pharmacology of diabetes. Present practice and future perspective. Diabetes Forum Series. Eds. Mogensen C.E., Standi E.W. - Berlin-New York. -1991.-v.3.-p.297-324.
142. Greene D.A., Sima A.A.F., Steven M.J., Feldman E.L., Lattimer S.A. Complications:neuropathy, pathogenetic consideration //D. care. 1992. -v.15. -N12. - p. 1902-1925.
143. Greene D.A., Sima A.A.F. Effect of aldose reductase inhibitors on the158progression of nerve damage //D. medicine. 1993. - v.10. - suppl.2. -p.31S-32S.
144. Gregersen G. Myo-inositol supplementation //Therapy and therapeutis trial. 1993.-p. 188-189.
145. Gregersen G., Borsting H., Theil P., Servo C. Myo-inositol and function of peripheral nerves in human diabetes: a controlled clinical trial //Acta Neurol. Scand. 1978. - v.58. -p.241-248.
146. Guy R.Y.C., Clare C.A., Malsson P.N., Watkins P.J. Evaluation of thermal and vibration sensation in diabetic neuropathy //Diabetol. 1985. -v.28. - N3. - p. 131-137.
147. Guy R.Y.C., Richards F., Edmonds M.E., Watkins P.J. Diabetic autonomic neuropathy and iritis: a association suggesting an immunological cause //Brit. Med. J. 1994. - v.289. -p.343-345.
148. Hare'O J.P., Morgan M.H., Alden P., Chissel S., (TBrien I.A.D. Aldose reductase inhibition in diabetic neuropathy: clinical and neurophysiological studies of the one years treatment with sorbinil //D. medicine. 1988. - N5. - p.537-542.
149. Hattori Y., Kawasaki H., Kazuhiro A., Kanno M. Superoxide dismutase recovers altered endothelium-dependent relaxation in diabetic rat aorta//Amer. J. Physiol. 1991. -v.261.-p.l086H-1094H.
150. Hillson R.M., Hockaday T.D.R., Nenton D.L. Hyperglycemia is one correlate of deterioration in vibration sense during the 5 years of the diagnosis of type 2 diabetes //Diabetolog. 1984.-v.26.-N2.-p.122.126.
151. Hoffman R.P. Muscle sympathetic nerve activity is reduced in IDDM before overt autonomic neuropathy //Diabetes. 1993. - v.42. - p.375-381.
152. Hotta N., Sakamoto N. Aldose reductase inhibitors //In: The diabetes annuals 5. -Albert! K.G., Krall L.P. Elsevier. - Amsterdam-New York-Oxford. - 1990. - p.330-361.
153. Hendricsen P.H., Dey P.L. Diabetologia, 1992,35 p. 690-695.
154. Henriksen E.J. Thioctic Acid and Glucose Metabolism: Studies Using Insulin-resistant Skeletal Muscle jf the Fattyu Zucker Rat. Diabetes., 5; Supplement Heft. 3/96,46-49. 1996.
155. Inoguchi Y., Pu X., Kunisaki M., Uifashi S., King G.L. Insulin's effect on protein kinase С and diacylglycerol induced by diabetes and glucose in vascular tissues //Am. J. Physiol. 1994. - v. 30. - p. 369E-379E.
156. Irvine W.J., Di Mario U., Guy K., Peek C.M.,Gray R.S., Duncan L.G.P. Immune complex in newly diagnosed insuline dependent (type 1) diabetes //J. clinic, lab. immunol. -1978.-v.l.-p 183-186.
157. Jain S., Me Vie R., Duett J. Erythrocyte membrane lipid peroxidase and glycosilated hemoglobin in diabetes //Diabetes. 1989. - v.38. - p. 15391542.
158. Jakobsen J., Brimijoin S., Skau K., Sidenius P., Wells D. Retrogradae axonal transport of transmitter enzymes fucose-labeled protein and nerve grouthh factor in STZ-diabetic rats //Diabetes. 1981. - v.30. - p.787-803.
159. Jakobsen J., Sidenius P. Decreased axonal transport of structural proteins in STZ-diabetic rats //J. clin. invest. 1980. - v.66. - p.292-297.
160. Jacob S, Rett K. at all.// Munch. Med. J.- 1996 Special., 138.
161. Johnson P.S., Doll S.C., Cromey D.W. Pathogenesis of diabetic neuropathy: a follow-up //Horm. metabol. res. 1980. - v.9. - suppl.l. - p.98-100.
162. Jones P.M., Persaud S.J., Bjaland, Pearson J.D., Howell S.L. Nitric oxide is not involved in the initiation of insulin secretion from rat islets of Langerhans //Diabetolog. -1992.-v.35.-p. 1020-1027.
163. Kador P.P., Kinoshita J.H. Role of aldose reductase in the development of diabetes -associated complications //Amer. J. Med. 1985. -v.79. - supl.5A. - p.8-12.
164. Kihara M., Schmelzer J.D., Poduslo J.F., Curran G.L., Nickander K.K., Low P.A. Aminoguanidine effects on nerve 1 lood flow, vascular permeability, electrophysiology and oxygen free radicals //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991. v.88. - p.6107-6111.
165. Kimura Y., Yamada Т., Stevland N.P. Distal sliwing of motor nerveconduction velocity in diabetic polyneuropathy //J. neurol sci. 1979. -p.291-302.
166. Khamaisi M., Rudich A., Potashnik R., Tritschler H. J. Et al. Impaired vasoreactivity to nitric oxide in txperimental diabetic neuropathy. Metabolism. 1999. Vol. 48. P. 504-510.
167. Kamijo V., Merry A.C., Cherian P.V., Sima A.A.F. Nerve fiber regeneration following axotomy in the diabetes BB/W rat: the effect of ARI-treatment.// J. diabet. complicate in press.
168. Latchman D.S. A Therapeutic metalchelating antioxydant. Int. J. Mol. Med. 1998,1, 357-381.
169. Loven D.P., Overley L.W. Free radicals, insulin action and diabetes //In: Superoxide dismutase disease states. Ed. Overley L.W., Boca Raton F.L.- 1987.-v.3.-p. 151-190.
170. Low P.A., Kihara M., Camerom N. Cause and effect of ischaemia in chronic experimental diabetic neuropathy //D. medicine. 1993. - N10. -supl.l. - p.52S-55S.
171. Low P.A.,Tuck R.R., Nakeuchi M. Nerve microenvironment in diabetic neuropathy // In: Diabetic neuropathy. Dyck P.J., Thomas P.K. Eds. Philadelphia, 1987. - p. 266-278.
172. Low P. A., Walsh J.C., Hong С J., McLeod J.G. The sympathetic nervous system in diabetic neuropathy a clinical and pathologycal study //Brain. - 2001. - v.98. - 341-356.
173. Malik R.A., Nevrick P.G., Sharman A.K. et al. Diabetologia 1989; 32,92.102.
174. Maser R.E., Manjoo Q., Drash A.L., Beeker D.J., Kuller L.H., Greene D.A., Orchard T.J. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy //Diabetes. 1989. - v.38. - p. 1456-1461.
175. Malyshev I. Yu., Manukhina, .B.Mikoyan V.D.et al. Nitric oxide is involved in heat-induced HSP70 accumulation. FEBS Lett. 1995, (370), 159-162.
176. Manuel Garsia De Los Rios, Pilar Durruty. Патофизиология диабетической нейропатии. // Диабетография -1999г.,13. с. 2-5.
177. Marin J., Rodriguez-Martinez М.А. Pharmacol. Ther. 1997, 75,111134.
178. Moncada S., Palmer R.M., Hoggs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology //Pharmac. Rev. 1991. - v.43. - p. 109142.
179. Newrick P.G., Bolton A.M., Ward J.D. Nerve ischemia resistance: an early abnormality in diabetes.// D. medicine.-1987., №4, p.299-305.
180. Packer L. The role of anti-oxidative treatment in diabetes mellitus //Diabetolog. 1993. -v.36.-p.l212-1213.
181. Packer L., Witt E.H., Tritshler H.J. Alfa-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radical Biology & Medicine, 19 (2) 227-250. 2000.
182. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: aprospective study of 4.400 patients observed between 1947 and 1973 //D.care. 1978. - v. 1. - p. 168-178.
183. Porte G., Graf R.J.,.Halter J et al. Diabetic neuropathy and .plasma glucose control. // Amer. .J. Med. -1981. V. 70. - N1. - P. 195 - 200.
184. Powell H.C. Pathology of diabetic neuropathy: new observation, new hypothesis //Lab. invest. 1983. - v.49. - p. 115-119.
185. Palmer A.M., Thomas C.R , Gopaui N. E et al. Growth factors and diabetic neuropathy. Diabetologia. 1998,41,148-156.
186. Raskin P., Rosenstoch J. Blood glucose control and diabetic complications // Ann. Intern. Med. -1986. Vol. 105. - P. 254 - 263.
187. ScherrerU., Sartori C. Eur. J. Endocrinol. 2000, 142, 315-323.
188. Thomas P.K. Diabetic neuropathy: models, mechanisms and mayhem //Can. j. neurol. sci.- 1992.-v.19.-p.l-7.
189. Vlassara H, Brownlle M., Cerami A. Clin. Chem. 1986, 32 B, 37-41
190. Young I.S., Torney J.J., Trimble E.R. The effect of ascorbate supplementation on oxidative stress in the STZ-diabetic rat ///Free radical, biol. med. 1992. - v.13. - p.41-46.
191. Young R.J., Clarke B.F. Pain reljef in diabetic neuropathy: the effectiveness of imipramine and related drugs //D. medicine. 1985. - N2. -p.262-266.
192. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnar K.J. treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid //Diabetol. 1995.-v.38.-p. 1425-1433.
193. Ziegler D. The design of clinical trials for treatment of diabetic neuropathy.// Neuroscience research communications, 1997.- vol.21,№ l.p 83-90.
194. Ziegler D., et all. a Lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials. // Exper. And Clin. Endocrinology & Diabetes. 1999, p 421-430/