Автореферат и диссертация по медицине (14.00.52) на тему:Оптимизация лечения сочетанных моторных нарушений пищеварительного тракта у лиц среднего и пожилого возраста

На правах рукописи

ии3440С>70

КИЗОВА Елена Анатольевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ СОЧЕТАННЫХ МОТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА У ЛИЦ СРЕДНЕГО И ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.00.53 - Геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

' 2 СЕН2303

003446579

Работа выполнена в ФГУ «Российский геронтологический научно-клинический центр Росздрава» (директор - академик РАМН, профессор В Н Шабалин)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Юлия Павловна Потехина Официальныеоппоненты:

доктор медицинских наук Людмила Петровна Свиридкина кандидат медицинских наук Наталья Владимировна Инюткина

Ведущая организация:

Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится « 2008 г в часов на

заседании диссертационного совета Д 208 104 01 в Российском геронтологическом научно-клиническом центре Росздрава по адресу 129226, г Москва, ул Леонова, 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского геронгологаческого научно-клинического центра Росздрава

Автореферат разослан

О/'Ь^СЛСи 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета Н М Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность

Старение населения - наиболее характерное демографическое явление современной эпохи По мере старения увеличивается патологическая пораженность организма, число заболеваний растет, определенная часть их переходит в хронические формы (Шабалин В Н, 2005)

Полиморбидность - наличие нескольких заболеваний у одного больного - одна из многих проблем гериатрической практики С возрастом увеличивается заболеваемость гастроэнтерологическими заболеваниями, связанными с нарушением моторно-эвакуаторной функции различных отделов пищеварительного тракта гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), постхолецистэктомическим синдромом (ПХЭС) с дисфункцией сфинктера Одди, хроническим запором

Гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) страдают люди разных возрастных групп В целом распространенность ГЭРБ в России среди взрослого населения составляет 40-60%, гричем у ¿5-80% из них обнаруживается эзофагит (Ивашкин В Т, Трухманов А С , 2003)

Частота желчнокаменной болезни увеличивается с возрастом (Шапошников А В , 1984) У 25% перенесших холецистэктомию больных или сохраняются, или через некоторое время появляются абдоминальные боли и диспепсические расстройства, часто формируются дискинезии сфинктера Одди (П Я Григорьев и соавт, 2004)

Запор - одна из самых распространенных жалоб в пожилом возрасте от 30 до 60% пациентов старше 60 лет, по их собственной оценке, страдают запорами (Е А Белоусова, 2003) Следствиями хронического запора является повышение давления во всем ЖКТ, что повышает риск развития дуоденогастроэзофагеального рефлюкса Длительные запоры могут приводить к хронической интоксикации и ослаблению иммунной системы, являются фактором риска развития колоректального рака (Шемеровский К А , 2006)

Вследствие полиморбидности у пациентов старших возрастных групп возникает опасность полипрагмазии, которая приводит к резкому

возрастанию вероятности развития системных и нежелательных эффектов лекарственных препаратов (Лазебник Л Б , Дроздов В Н, 2003)

Так как моторные нарушения в различных отделах пищеварительной системы часто сочетаются между собой, то необходимо выработать единый подход к лечению связанных с ними заболеваний

Ротовая жидкость является легко доступной биологической жидкостью, которая может нести информацию о состоянии не только ротовой полости и желудочно-кишечного тракта, но и всего организма (Шабалин ВН, Шатохина СН, 2001, Алексеева ОП, Воробьев АВ, 2003, Боровский ЕВ, Леонтьев ВК, 1991, Агапова ЕВ, 2007) Забор ротовой жидкости происходит неинвазивно, его можно проводить многократно в процессе лечения, что особенно важно для пациентов старших возрастных групп, для которых характерно длительное хроническое течение заболеваний

Исходя из вышеизложенного, представляет интерес поиск новых диагностических и прогностических критериев, основанных на исследовании ротовой жидкости, при патологии различных отделов пищеварительного тракта

Цель исследования разработать оптимальную схему лечения и метод прогнозирования его эффективности у пациентов среднего и пожилого возраста с сочетанными моторными нарушениями в различных отделах пищеварительного тракта Задачи исследования:

1 Изучить возрастные особенности полиморбидности у гастроэнтерологических больных

2 Сравнить эффективность лечения больных разных возрастных групп с сочетанными моторными нарушениями пищеварительного тракта с включением в лечебный комплекс миотропного спазмолитика дицетела и без него

3 Выявить возрастные особенности морфологической картины ротовой жидкости у больных с сочстанной гастроэнтерологической патологией

4 Провести анализ динамики биохимических и морфологических показателей ротовой жидкости больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией в процессе лечения

5 Сопоставить биохимические и морфологические показатели сыворотки крови и ротовой жидкости гастроэнтерологических больных

Научная новизна

Впервые доказана высокая эффективность селективного миотропного спазмолитика дицетела при сочетанных моторных нарушениях пищеварительного тракта у пациентов разных возрастных групп

Впервые выявлены положительные корреляционные связи содержания молекул средней массы в сыворотке крови и ротовой жидкости и показана идентичность их спектрограмм у гастроэнтерологических больных

Впервые сопоставлены морфологические картины сыворотки крови и ротовой жидкости и их биохимические показатели у гастроэнтерологических больных и показано что появление маркеров интоксикации обусловлено повышенным содержанием в этих биологических жидкостях молекул средней массы

Впервые доказано, что морфологическая картина ротовой жидкости отражает степень выраженности эндогенной интоксикации (подана заявка на изобретение)

Практическая значимость работы

Обоснована возможность включения селективного миотропного спазмолитика дицетела в лечебный комплекс при сочетанных моторных нарушениях различных отделов пищеварительного тракта с преобладанием гипермоторных дискинезий

На основе морфологических критериев ротовой жидкости предложен неинвазивный метод определения степени выраженности эндогенной интоксикации

Обнаруженные морфологические маркеры позволяют использовать метод клиновидной дегидратации ротовой жидкости для динамического наблюдения за больными и прогнозирования эффективности лечения сочетанной гастроэнтерологической патологии

Основные положения, выносимые на защиту:

1 Селективный миотропный спазмолитик дицетел реализует свое терапевтическое действие на всех уровнях желудочно-кишечного тракта кроме пищевода, что позволяет включать его в лечебный комплекс при сочетанной гастроэнтерологической патологии, связанной с моторными нарушениями.

2 Морфологическая картина ротовой жидкости объективно отражает степень выраженности интоксикации организма, что коррелирует с биохимическими и морфологическими показателями сыворотки крови

3 Метод клиновидной дегидратации ротовой жидкости вследствие его доступности и неинвазивности является перспективным и может использоваться для наблюдения за состоянием больных старших возрастных групп и прогнозирования эффективности лечения сочетанной гастроэнтерологической патологии

Внедрение в практику

Разработанные метод диагностики и алгоритм лечения используются в работе гастроэнтерологического отделения Нижегородской городской больницы №13 Теоретические положения диссертационной работы используются в лекционном курсе на кафедре биомедицины Нижегородского государственного университе га им НИ Лобачевского

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, четырех глав описания результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций Работа иллюстрирована 31 рисунком и 15 таблицами Список литературы содержит 148 источников, из них 118 отечественных и 30 иностранных

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи в журнале, рекомендованном ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на следующих научных форумах:

12-ая Российская гастроэнтерологическая неделя - Москва, 16-18 октября 2006 г.

Научно-практический семинар «Новые технологии в медицине и биологии» - Саров, 18-19 апреля 2007 г.;

9-ый Международный Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург - Гастро-2007» - Санкт-Петербург, 15-18 мая 2007 г.; V Всероссийская научно-практическая конференция «Общество, государство и медицина для пожилых» - Москва, 3-4 июня 2008 г.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа основана на анализе результатов обследования и лечения 150 гастроэнтерологических больных, из них 62 мужчины и 88 женщины. Возраст больных был от 30 до 84 лет., медиана 54 года, распределение их на возрастные группы показано на рис. 1. Большинство пациентов относились к группам лиц среднего и пожилого возраста.

Рис. 1. Распределение больных на возрастные группы.

Клиническое обследование включало в себя сбор жалоб и анамнеза, общий и биохимический анализы крови, фиброгастродуоденоскопию, УЗИ органов брюшной полости, рентгенологическое исследование органов ЖКТ, фиброколоноскопия, ректороманоскония Болевой синдром и симптомы диспепсии оценивались в баллах 0 - нет, 1 - слабая выраженность, 2 - умеренная и 3 - сильная выраженность

Пациенты случайным образом распределялись в основную и контрольную группы Каждая из групп была разделена на две подгруппы по возрастам 1 - 30-59 лет и 2 - 60 лет и старше

Всем пациентам назначались антисекреторные препараты, ферменты, холинолитики, пробиотики, желчегонные и антибактериальные препараты по показаниям Пациентам основной группы (50 человек) в курс лечения включали селективный миотролный спазмолитик пинаверия бромид (дицетел) в дозе 50 мг 3 раза в день в течение 14 дней, а пациентам контрольной группы назначали неселективные спазмолитики (но-шпа, дротаверин) Эффективность лечения оценивалась в баллах 0 - нет эффекта, 1 - эффект незначительный, 2 - хороший эффект, 3 - отличный эффект

При поступлении в стационар и перед выпиской у пациентов забирали ротовую жидкость (РЖ) утром натощак путем сплевывания в пробирку после тщательного полоскания рта дистиллированной водой После этого собранная жидкость отстаивалась в холодильнике в течение суток Для исследования брали надосадочную жидкость Перед лечением у них также забирали кровь натощак из локтевой вены в пробирку, затем центрифугировали 15 минут при 3000 об/мин для получения сыворотки

Методы исследования биологических жидкостей

- метод клиновидной дегидратации (Шабалин В H , Шатохина С H , 1996),

- определение содержания молекул средней массы (МСМ) (Малахова M Я, 1995).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерных программ Microsoft Excel 2000 и Statistica 6 0 Так как большинство распределений в выборках отличались от

нормального, то для описания выборок указывали число объектов исследования (п), минимальное и максимальное значения признака, медиану Для выяснения различий между выборками применялись непараметрический критерий Вилкоксона для парных сравнений и и-критерий Манна-Уитни Для анализа различий между несколькими выборками (больше двух) использовался метод АЫОУА Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05 Для исследования связи двух признаков использовали непараметрический метод Спирмена Считалось, что линейная связь между признаками существует при коэффициенте корреляции г>0,4, уровень значимости р<0,05 (О Ю Реброва, 2002)

Результаты исследования и их обсуждение

1. Анализ составляющих полиморбидности у гастроэнтерологических больных.

Все обследованные больные страдали сочетанной гастроэнтерологической патотогней, в том числе связанной с моторными нарушениями (ГЭРБ, дисфункция сфинктера Одди, хронический запор). Индекс полиморбидности варьировал от 2 до 8, медиана 4

Количество больных, у которых были поставлены диагнозы заболеваний ЖКТ, связанные с моторными нарушениями, и их сочетание с другими гастроэнтерологическими заболеваниями и друг с другом показаны в таблице 1 (в сумме количество процентов больше 100, так как у всех пациентов было больше одного заболевания) Видно, что ГЭРБ чаще всего сочетался с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки Все эти заболевания относятся к кислотозависимым и тесно патогенетически между собой связаны [Ивашкин ВТ, 1995] С дисфункцией сфинктера Одди чаще всего сочетался хронический панкреатит, что также закономерно, так как при этом нарушается отток не только желчи, но и панкреатического секрета [Хендерсон Д М, 1997]

Таблица 1

Распределение больных на клинические группы и сочетание различных _гастроэнтерологических заболеваний_

Заболевания, связанные с моторными нарушениями Сопутствующие заболевания (частота встречаемости в %)

ГЭРБ - 74 человека (49,3%) Хронический гастродуоденит и/или язвенная болезнь - 80% Хронический холецистит - 43% Дисфункция сфинктера Одди - 23% Хронический панкреатит - 71% Хронический запор - 49%

Дисфункция сфинктера Одди - 80 человек (53,3%) ГЭРБ-50% Хронический гастродуоденит и/или язвенная болезнь - 67% Хронический панкреатит - 92% Хронический запор - 50%

Хронический запор -75 человек (50%) ГЭРБ-68% Хронический гастродуоденит и/или язвенная болезнь - 79% Дисфункция сфинктера Одди - 32% Хронический панкреатит - 83% Хронический холецистит - 45%

Среди пациентов с хроническим запором у 68% наблюдалась ГЭРБ и у 83% - хронический панкреатит Шемеровский А К считает, что ЖКТ является единой гидродинамической системой, и если вследствие запора в его нижних отделах повышается давление, то повышение давления наблюдается и в выше лежащих отделах вплоть до желудка и пищевода, в связи с чем хронический запор может служить одним из факторов развития ГЭРБ и хронического панкреагита

Осмотр ротовой полости пациентов показал отсутствие таких заболеваний, как стоматит, обострения хронического пародонтита и гингивита Ни у кого не было адентии и глубокого кариеса У 50% пациентов

была санированная ротовая полость, у остальных наблюдался поверхностный кариес

2. Динамика клинических симптомов в процессе лечения.

Все пациенты до лечения испытывали боли в животе разной степени выраженности и диспепсические симптомы, такие как изжога, отрыжка, ощущение тяжести в эпигастрии, горечь во рту и др 50% больных жаловались на запоры Основная и контрольная группы не различались по возрасту и частоте проявления основных симптомов

Эффективность проведенного лечения в основной и контрольной группах показана в таблице 2 В группе больных, в лечение которых был включен препарат дицетел, в большем количестве случаев были купированы основные клинические симптомы, но не одинаково в разных возрастных группах Очевидно, это свидетельствует о разном типе преобладающих моторных нарушений у пациентов до 59 лет и 60 лет и старше

Сравнение частоты исчезновения симптомов в основной и контрольной __группах больных _

Частота исчезновения симптома Основная группа (включение в лечебный комплекс дицетела) Контрольная группа (лечебный комплекс без дицетела)

30-59 лет 60 лет и старше 30-59 лет 60 лет и старше

Боль* 78% 70% 59% 58%

Боль при пальпации живота 78% 65% 59% 54,5%

Налет на языке* 70% 75% 45% 42%

Горечь во рту 71% 53% 54% 51%

Изжога 78% 62,5% 75% 53%

Отрыжка* 81% 53% 47% 29%

Ощущение тяжести в эпигастрии* 81% 67% 58% 23,5%

Запор* 82% 44% 56% 30%

* - р<0,05 при сравнении основной и контрольной групп

Частота исчезновения болевого синдрома при лечении как в основной, так и в контрольной группе не зависела от возраста, так как висцеральная боль чаще всего является результатом спастических сокращений или растяжения полых органов пищеварительного тракта [Хендерсон Д М, 1997]

Частота исчезновения изжоги была практически одинакова в основной и контрольной группах со сходным распределением по возрастным группам У больных 60 лет и старше результаты лечения хуже, что может быть связано, в частности, с развитием у них грыжи пищеводного отверстия диафрагмы В обследованных нами группах до 60 лет грыжа была выявлена у 3 больных (4%), после 60 лет - у 9 человек (12%) Другая причина возрастных различий может бьпь связана с разными патогенетическими механизмами гастроэзофагеального рефлюкса у больных разных возрастных групп В молодом и среднем возрасте преобладает стресс-рефлюкс при временном увеличении внутрибрюшного давления, превышающего сопротивление НПС, что может быть связано с гипертонусом желудка и двенадцатиперстной кишки У пожилых и стариков чаще встречается спонтанный рефлюкс вследствие гипотонуса НПС [Хендерсон Д М , 1997]

Тем не менее, на наш взгляд, назначение дицетела при изжоге может быть целесообразным, так как у больных ГЭРБ замедление опорожнения желудка обнаруживается примерно в 1,5 раза чаще по сравнению со здоровыми людьми, что приводит к его растяжению, которое, в свою очередь, способствует возникновению рефлюкса Это явление может быть связано как с гипотонией желудка, так и с дуоденальной гипертензией [Ивашкин В Т , Трухманов А С , 2000]

Значительные отличия в частоте исчезновения запора у больных разных возрастных групп обусловлены тем, что в молодом и среднем возрасте запоры чаще связаны с синдромом раздраженной кишки с преобладанием спастического компонента, а у пожилых и стариков запоры чаше носят гипотонический характер [Парфенов А И, 2002]

В основной группе пациентов системных побочных эффектов не отмечалось В то время как в контрольной группе в 30% случаев наблюдались такие явления, как головокружение и тахикардия на фоне

снижения артериального давления, особенно у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы Общая эффективность лечения больных с сочетанными моторными нарушениями ЖКТ была выше при включении в лечебный комплекс дицетела (табл 3)

Таблица 3

Сравнение результатов комплексного лечения гастроэнтерологических

больных

Результат лечения Основная группа (включение в лечебный комплекс дицетела) Контрольная группа (лечебный комплекс без дицетела)

Отличный 49% 19%

Хороший 44% 59%

Удовлетворительный 7% 22%

Таким образом, наше исследование продемонстрировало высокую эффективность включения селективного миотропного спазмолитика дицетела в терапевтический комплекс при сочетанных моторных нарушениях ЖКТ Дицетел купирует болевой и диспепсический синдромы, нормализует сократительную способность сфинктера Одди, а также способствует нормализации стула при хронических запорах, что позволяет рекомендовать его к применению у таких пациентов Эффективность препарата более высокая в группе больных до 60 лет

3. Исследование морфологической картины ротовой жидкости у больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией.

Морфологическая картина ротовой жидкости у всех обследованных больных имела две зоны аморфную периферическую и центральную, заполненную кристаллами солей в виде дендритов Относительный диаметр ЦЗФ варьировал от 33,3% до 98,4% (типы фаций 1 и 2 по классификации С Н Разумовой, 2007), статистически значимых отличий в разных возрастных группах отмечено не было (р=0,55)

Рис. 2. Варианты морфологической картины ротовой жидкости гастроэнтерологических больных: I - первый тип, 2 - второй тип. Ув. х20.

Таблица 4

Частота встречаемости дополнительных структур в фациях ротовой _жидкости у больных разных возрастных групп

Патологические структуры фации Возрастные группы

30-44 лет 45-59 лет 60-74 лет 75 лет и старше

Кристаллы в ПЗФ 76% 64% 76% 72%

Морщины в ПЗФ* 76% 33% 28% 24%

Трещины в ПЗФ* 21% 24% 33% 51,5%

Непрозрачные включения в ЦЗФ* 48,5% 57% 67% 72%

* р<0,05

Как видно го таблицы 4, частота встречаемости большинства дополнительных структур в фации ротовой жидкости статистически значимо меняется с возрастом. Частота встречаемости морщин в ПЗФ с возрастом уменьшается, закономерно увеличивается частота встречаемости трещин в ПЗФ, которые являются маркером застойных явлений [Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001].

Частота встречаемости непрозрачных включений в ЦЗФ увеличивалась с возрастом (г-0,34. р-(),()3). Непрозрачные включения в ЗЦФ РЖ до лечения были обнаружены у 93 больных. Детальный анализ этого признака у гастроэнтерологических больных показал, что имелись три варианта: у 27% непрозрачные включения образовывали агрегат в самом центре ЦЗФ, у 54% наблюдалось темное непрозрачное кольцо по краю ЦЗФ, и у 19% непрозрачные включения располагались по всей ЦЗФ (рис. 3).

Рис. 3. Варианты расположения непрозрачных включений в центральной зоне фации ротовой жидкости: 1 - в виде агрегата в самом центре, 2 - в виде кольца, 3 - по всей центральной зоне. Ув. х20.

Таблица 5

Частота встречаемости морфологических признаков фации ротовой жидкости до и после лечения

Различия по

Признак До лечения После лечения критерию Вилкоксона

Трещины в ПЗФ 30.5% 24% р=0,23

Кристаллы в ПЗФ 71% 67% р=0,96

Морщины в ПЗФ 28% 26% р=0,2

Непрозрачные 64% 49,5% р=0,01

включения в ЦЗФ

Изменения морфологической картины РЖ в процессе лечения показаны в таблице 5. Статистически значимые различия наблюдались

только для непрозрачных включений в ЦЗФ РЖ, другие морфологические признаки РЖ в процессе лечения не менялись.

После лечения значительно реже наблюдалась непрозрачные включения, расположенные по всей ЦЗФ и по краю ЦЗФ, а частота встречаемости проб РЖ, в которых непрозрачные включения располагались только в центре ЦЗФ или отсутствовали, статистически значимо увеличилась (рис. 4).

60%

50% 40%

30% 20%

По всей ЦЗФ По краю ЦЗФ В центре ЦЗФ Нет непрозрачных

включений

Рис. 4. Частота встречаемости непрозрачных включений в центральной зоне фации ротовой жидкости до и после лечения.

Оказалось, что наилучшие результаты лечения были отмечены в тех группах пациентов, у которых наблюдалась динамика расположения непрозрачных включений в ЦЗФ РЖ: образование органно-минерального агрегата в самом центре ЦЗФ или их полное исчезновение. В тех группах, где такой динамики не отмечалось, результаты лечения были статистически значимо ниже (р=0,0001).

В работе Е.В.Агаповой и А.В.Страхова (2006) описаны темные непрозрачные кристаллы по всей ЦЗФ ротовой жидкости у больных с

механической желтухой (Агапова Е В, Страхов А В, 2006) В статье С Н Шатохиной и соавт (2006) говорится о том, что участки интенсивной пигментации по краю центральной зоны фации РЖ являются маркером интоксикации (Шатохина С Н, Разумова С Н , Шабалин В Н, 2006)

Анализ морфологической картины РЖ и ее динамики в процессе лечения позволил нам предположить, что разная локализация непрозрачных включений в фации ротовой жидкости может свидетельствовать об интоксикации разной степени выраженности в самом центре фации - низкой (1), по краю центральной зоны - средней (2), по всей центральной зоне - высокой (3)

4. Сопоставление результатов биохимических и морфологических исследований сыворотки крови и ротовой жидкости.

Были проведены биохимические исследования сыворотки крови и ротовой жидкости до лечения, и дополнительно у 30 человек уровни МСМ определяли в РЖ после лечения

Таблица 6

Содержание МСМ в сыворотке крови и ротовой жидкое ш до _лечения и их корреляционные связи_

МСМ, уел ед

244 нм 254 нм 264 нм 274 нм 284 нм 294 нм

Сыворотка крови 0,1-0,81. медиана 0,64* 0,26-0,68 медиана 0,34* 0,2-0,63, медиана 0,3* 0 23-0,67, медиана 0,34* 0 23-0,63, медиана 0 35 0 14-0,42 медиана 0.22

Ротовая жидкость 0,18-2,2, медиана 1,02 0,07-0,96, медиана 0,49 0,06-0,73, медиана 0,32 0,05-0,67, медиана 0,31 0,05-0,57, медиана 0,26 0,04-0,41, медиана 0,2

Отличия по критерию Вилкоксон а р=0,0004 р=0,0006 р=0,057 р=0,08 р=0,001 р=0,01

Корреляция г=-0,03 р=0,8 г=0,45, р=0,04 г=0,69, р=0,002 г=0,69, р=0,0005 1-0,7, р=0,0005 1=0,71, р=0,0003

* - значения медианы выше нормы

Как видно из таблицы 6, значения экстинкций сыворотки крови в диапазоне от 244 до 274 нм были выше нормы, что свидетельствует о наличии у обследованных больных эндогенной интоксикации. Особенно сильно были повышены уровни МСМ катаболического пула. Он включает продукты катаболизма белковых молекул и такие низкомолекулярные метаболиты как мочевина, креатин, креатинин, мочевая кислота, продукты пуринового обмена, а также нуклеотиды и их производные - метаболиты обмена нуклеопротеидов [Малахова М.Я., 1995]. Такое смещение основного максимума в сторону катаболической составляющей спектра МСМ характерно для «катаболического ответа по нуклеопротеидному типу» по классификации Т.В.Копытовой (2007).

Рис. 5. Сравнение спектрограмм сыворотки крови и ротовой жидкости гастроэнтерологических больных.

Сравнение спектрограмм сыворотки крови и РЖ выявило их идентичность (рис. 5). Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой положительной связи по всему изучаемому спектру МСМ, кроме 244 нм. Кроме этого, значения экстинкций на длинах волн 264 и 274 нм статистически значимо не отличались в сыворотке крови и РЖ. Из этих данных можно заключить, что МСМ выводятся слюнными железами. Отличие значений экстинкции на длинах волн 244 и 254 нм можно объяснить патологическими процессами, происходящими в

ротовой полости, или большей проницаемостью гематосаливарного барьера для этой разновидности МСМ.

Как говорилось выше, мы предположили, что разное расположение непрозрачных включений в ЦЗФ РЖ зависит от степени выраженности интоксикации, и ввели следующие обозначения: 0 - нет непрозрачных вюпочений, 1 - органно-минеральный агрегат в самом центре ЦЗФ, 2 -непрозрачные включения в виде кольца по краю ЦЗФ, 3 - непрозрачные включения по всей ЦЗФ. Корреляционный анализ выявил статистически значимые положительные связи этих показателей с уровнями МСМ в РЖ (рис. 6).

Рис. 6. Корреляционные связи МСМ и выраженности маркера интоксикации в фации ротовой жидкости (во всех случаях р<0,05).

Сравнение значений экстинкций на разных длинах волн при различной морфологической картине РЖ продемонстрировало в большинстве случаев статистически значимые отличия (табл. 7).

Сопоставление морфологических картин сыворотки крови и ротовой жидкости показало, что при наличии маркера интоксикации в фации сыворотки крови он обязательно присутствовал и в фации РЖ.

Таблица 7

Содержание МСМ в ротовой жидкости при различной морфологической __картине ее фации_

МСМ, уел ед

244 нм 254 нм 264 нм 274 нм 284 нм 294 нм

Нет НВ (0) 0,08-0,67, медиана 0,26 0,07-0,32, медиана 0,15 0,06-0,22, медиана 0,12 0,05-0,17, медиана 0,11 0,05-0,14, медиана 0,09 0,04-0,1, медиана 0,075

НВ в самом центре ЦЗФ (1) 0,66-1,35, медиана 0,94 0,33-0,84, медиана 0,44 0,17-0,53, медиана 0,28 0,13-0,44, медиана 0,26 0,09-0,36, медиана 0,24 0,05-0,28, медиана 0,16

НВ по краю ЦЗФ (2) 0,79-1,27, медиана 1,02 0,39-0,82, медиана 0,5 0,2-0,58, медиана 0,31 0,15-0,57, медиана 0,3 0,09-0,54, медиана 0,27 0,07-0,4, медиана 0,2

НВ по всей ЦЗФ (3) 0,78-2,2, медиана 1,31 0,39-0,96, медиана 0,74 0,22-0,73, медиана 0,53 0,15-0,67, медиана 0,38 0,11-0,57, медиана 0,31 0,08-0,42, медиана 0,22

Сравнение по методу АЫОУА р=0,0002 р=0,015 р=0,046 р=0,005 р=0,005 р=0,26

НВ - непрозрачные включения

Одной из причин эндогенной интоксикации может быть гипербилирубинемия Исследование концентрации общего билирубина у наших пациентов показало, что гипербилирубинемия (от 21,1 до 106,2 мкмоль/л, медиана 26,7 мкмоль/л) наблюдалась только у 25 человек (16,7%), в то время как маркер интоксикации - у 93 человек (62%) При этом у 23 из 25 (92%) больных с гипербилирубинемией наблюдался маркер интоксикации в фации ротовой жидкости

Таким образом, нами подтверждено, что непрозрачные включения в центральной зоне фации ротовой жидкости являются маркером эндогенной интоксикации, причем нами впервые показано, что разное расположение непрозрачных включений (в самом центре ЦЗФ, по краю ЦЗФ или по всей ЦЗФ) может отражать степень выраженности интоксикации В связи с этим исследование морфологической картины

ротовой жидкости можно использовать как неинвазивный экспресс-метод диагностики интоксикации (подана заявка на изобретение)

ВЫВОДЫ

1 Патологические процессы в пищеварительной системе вызывают изменения биохимических показателей и морфологической картины ротовой жидкости, что может быть использовано в качестве объективных диагностических и прогностических маркеров

2 Содержание молекул средней массы в ротовой жидкости положительно коррелирует с их содержанием в сыворотке крови (г от 0,45 до 0,71, р<0,05), а для разновидностей молекул средней массы, определяемых при длинах волн 264 и 274 нм, содержание их в этих средах одинаково, что позволяет определять степень выраженности эндогенной интоксикации неинвазивным методом по показателям ротовой жидкости

3. Наличие непрозрачных включений в центральной зоне фации ротовой жидкости объективно показывает наличие интоксикации, а их расположение - степень ее выраженности

- в самом центре центральной зоны фации - низкая,

- по краю центральной зоны фации - средняя,

- по всей центральной зоне фации - высокая

4 Мониторинг морфологической картины ротовой жидкости в процессе лечения больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией позволяет дать прогноз эффективности проводимой терапии

- благоприятными прогностическими признаками исхода лечения является исчезновение непрозрачных включений в центральной зоне фации или образование непрозрачного органно-минералыюго агрегата,

неблагоприятным прогностическим признаком является отсутствие динамики расположения непрозрачных включений в центральной зоне фащш

5 На основании комплексного клинико-лабораторного обследования установлена высокая эффективность лечения сочетанных моторных нарушений пищеварительного тракта селективным миотропным

спазмолитиком дицетелом (отличный и хороший результат лечения был получен у 93% пациентов основной группы, и у 78% - контрольной) при отсутствии системных побочных эффектов

6 Установлено, что комплексное лечение с использованием дицетела устраняет симптомы гипермоторных и гипертонических нарушений желудка, двенадцатиперстной кишки, желчевыводящих путей и толстой кишки более эффективно, чем с использованием неселективных спазмолитиков боль - на 15%, отрыжку - на 33%, ощущение тяжести в эпигастрии - на 23%, запор - на 21%

7 Эффективность терапии сочетанных двигательных расстройств пищеварительного тракта с включением дицетела в среднем на 17% выше у пациентов молодого и среднего возраста, чем в группе пациентов в возрасте 60 лет и старше

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для клинической практики рекомендован объективный метод определения степени выраженности эндогенной интоксикации по морфологической картине ротовой жидкости Метод не связан с инвазивными манипуляциями, является относительно простым и дешевым, позволяет быстро получить результат исследования, и поэтому может быть использован при проведении скрининговых исследований, для мониторинга состояния пациентов

2 Метод клиновидной дегидратации ротовой жидкости рекомендовано использовать для прогнозирования эффективности лечения больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией

3 Рекомендовано включать селективный миотропный спазмолитик дицетел в схемы лечения больных с заболеваниями различных отделов пищеварительного тракта, связанными с гипермоторными нарушениями Дицетел назначается по 50 мг 3 раза в сутки курсом 2-4 недели При смешанных моторных нарушениях в разных отделах пищеварительного тракта возможно сочетание дицетела с прокинетиками

Список работ, опубликованных но теме диссертации

1 Комплексная терапия хронических запоров у пациентов различных возрастных групп // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии -2005 - №19 - с 150-151 (соавт Разумовский А В )

2 Комплексное лечение больных постхолецистэктомическим синдромом в терапевтической клинике // Материалы 12 Российской гастроэнтерологической недели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2006 - Том XVI №5 - С 100 (соавт Потехина Ю П)

3 Особенности морфологической картины слюны здоровых и больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Нижегородский медицинский журнал -2006 - №7 - С 126-129 (соавт Потехина Ю П , Агапова Е В , Щербатюк Т Г)

4 Морфологическое и биохимическое исследование ротовой жидкости при гастроэнтерологических заболеваниях // Тезисы VII съезда Научного общества гастроэнтерологов России, Москва, 20-23 марта 2007 г // Приложение № 1 к журналу «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» - М Анахарснс, 2007 - С 457 (соавт Потехина Ю П, Щербатюк Т Г, Бузоверя М Э)

5 Морфологическое и биохимическое исследование ротовой жидкости при гастроэнтерологических заболеваниях // Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2007»// Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2007 - №1-2 - М90 (соавт Потехина Ю П, Щербатюк Т Г, Бузоверя М Э , Кокуркина А В )

6 Оптимизация лечения сочетанных моторных нарушений пищеварительного тракта // Материалы 13 Российской гастроэнтерологической недели // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2007 - №5 - С 173 (соавт Потехина ЮП)

7 Возрастные особенности морфологической картины ротовой жидкости у гастроэнтерологических больных // Нижегородский медицинский журнал -2007 -№6 -С 145-147 (соавт ПотехинаЮП)

8 Морфологические и биохимические исследования сыворотки крови и ротовой жидкости при гастроэнтерологических заболеваниях // Материалы V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» - М, 2008 - С 33-34 (соавт Потехина Ю П )

9 Способ диагностики эндогенной интоксикации - Заявка на изобретение №2008124956, приоритет от 23 06 2008 (соавт Потехина Ю П , Щербатюк Т Г, Бузоверя М Э , Щербак Ю П )

Список сокращений

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ЖКБ - желчнокаменная болезнь

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МСМ - молекулы средней массы

НПС - нижний пищеводный сфинктер

ПЗФ - периферическая зона фации

пхэс - постхолецистэктомический синдром

РЖ - ротовая жидкость

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦЗФ - центральная зона фации

Подписано в печать 17 07 2008 г Гарнитура Тайме Печать RISO К/ 570 ЪР Услпечч 1 Заказ №102 Тираж 130 экз

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г Нижний Новгород, ул Трудовая,б Тел 436-86-40

Старение населения - наиболее характерное демографическое явление современной эпохи. По мере старения увеличивается патологическая пораженность организма, число заболеваний растет, определенная часть их переходит в хронические формы (Шабалин В.Н., 2005).

Полиморбидность — наличие нескольких заболеваний у одного больного - одна из многих проблем гериатрической практики. С возрастом увеличивается заболеваемость гастроэнтерологическими заболеваниями, связанными с нарушением моторно-эвакуаторной функции различных отделов пищеварительного тракта: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, постхолецистэктомический синдром (ПХЭС) с дисфункцией сфинктера Одди, хронический запор.

Гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) страдают люди разных возрастных групп. В целом распространенность ГЭРБ в России среди взрослого населения составляет 40-60%, причем у 45-80% из них обнаруживается эзофагит (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2003). Нарушению двигательной (моторной) функции пищевода отводится значительное место в патогенезе ГЭРБ (Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Мананников И.В., 2005; Н.В.Гончар, 2006; Пасечников В.Д., 2003).

Частота желчнокаменной болезни увеличивается с возрастом (Шапошников А.В., 1984). Основным методом лечения данного заболевания является холецистэктомия. У 25% перенесших холецистэктомию больных или сохраняются, или через некоторое время появляются абдоминальные боли и диспепсические расстройства. Часто формируются дискинезии сфинктера Одди. В свою очередь, ПХЭС может быть причиной прогрессирующей патологии билиарного тракта, заболеваний гепатопанкреатодуоденальной зоны, связанных с желчными путями и других заболеваний, не имеющих связей с этой системой (П. Я. Григорьев и соавт., 2004).

Запор - одна из самых распространенных жалоб в пожилом возрасте: от 30 до 60% пациентов старше 60 лет, по их собственной оценке, страдают запорами (Е.А.Белоусова, 2003). Запор может быть как самостоятельным функциональным расстройством, так и симптомом, сопровождающим разные заболевания, причем не только желудочно-кишечного тракта. Следствиями хронического запора является повышение давления во всем ЖКТ, что повышает риск развития дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Длительные запоры могут приводить к хронической интоксикации и ослаблению иммунной системы, являются фактором риска развития колоректального рака (Шемеровский К.А., 2006).

Вследствие полиморбидности у пациентов старших возрастных групп возникает опасность полипрагмазии, которая приводит к резкому возрастанию вероятности развития системных и нежелательных эффектов лекарственных препаратов. Нежелательные побочные эффекты, дающие новую клиническую симптоматику, часто расцениваются как проявление еще одного заболевания и влекут за собой назначение еще большего количества лекарственных препаратов. В результате получается замкнутый порочный круг (Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., 2003).

Так как моторные нарушения в различных отделах пищеварительной системы часто сочетаются между собой, то необходимо выработать единый подход к лечению связанных с ними заболеваний.

Ротовая жидкость является легко доступной биологической жидкостью, которая может нести информацию о состоянии как ротовой полости и других органов пищеварительного тракта, так и организма в целом (Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., 2001; Алексеева О.П., Воробьев А.В., 2003; Боровский Е.В., Леонтьев В.К., 1991). Забор ротовой жидкости происходит неинвазивно, его можно проводить многократно в процессе лечения, что особенно важно для пациентов старших возрастных групп, для которых характерно длительное хроническое течение заболеваний.

Исходя из вышеизложенного, представляет интерес поиск новых диагностических и прогностических критериев, основанных на исследовании физико-химических и морфологических параметров ротовой жидкости, при моторных нарушениях различных отделов пищеварительного тракта.

Цель исследования: разработать оптимальную схему лечения и метод прогнозирования его эффективности у пациентов среднего и пожилого возраста с сочетанными моторными нарушениями в различных отделах пищеварительного тракта.

Задачи исследования:

1. Изучить возрастные особенности полиморбидности у гастроэнтерологических больных.

2. Сравнить эффективность лечения больных разных возрастных групп с сочетанными моторными нарушениями пищеварительного тракта с включением в лечебный комплекс миотропного спазмолитика дицетела и без него.

3. Выявить возрастные особенности морфологической картины ротовой жидкости у больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией.

4. Провести анализ динамики биохимических и морфологических показателей ротовой жидкости больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией в процессе лечения.

5. Сопоставить биохимические и морфологические показатели сыворотки крови и ротовой жидкости гастроэнтерологических больных.

Научная новизна

Впервые доказана высокая эффективность миотропного спазмолитика дицетела при сочетанных моторных нарушениях пищеварительного тракта у пациентов у пациентов разных возрастных групп.

Впервые выявлены положительные корреляционные связи содержания молекул средней массы в сыворотке кроки и ротовой жидкости и показана идентичность их спектрограмм у гастроэнтерологических больных.

Впервые сопоставлены морфологические картины сыворотки крови и ротовой жидкости и их биохимические показатели у гастроэнтерологических больных, и показано, что появление маркеров интоксикации обусловлено повышенным содержанием в этих биологических жидкостях молекул средней массы.

Впервые доказано, что морфологическая картина ротовой жидкости отражает степень выраженности эндогенной интоксикации (подана заявка на изобретение).

Практическая значимость работы

Обоснована возможность включения селективного миотропного спазмолитика дицетела в лечебный комплекс при сочетанных моторных нарушениях различных отделов пищеварительного тракта с преобладанием гипермоторных дискинезий.

На основе морфологических критериев ротовой жидкости предложен неинвазивный метод определения степени выраженности эндогенной интоксикации.

Обнаруженные морфологические маркеры позволяют использовать метод клиновидной дегидратации ротовой жидкости для динамического наблюдения за больными и прогнозирования эффективности лечения сочетанной гастроэнтерологической патологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Селективный миотропный спазмолитик дицетел реализует свое терапевтическое действие на всех уровнях желудочно-кишечного тракта кроме пищевода, что позволяет включать его в лечебный комплекс при сочетанной гастроэнтерологической патологии, связанной с моторными нарушениями.

2. Морфологическая картина ротовой жидкости объективно отражает степень выраженности эндогенной интоксикации организма, что коррелирует с биохимическими и морфологическими показателями сыворотки крови.

3. Метод клиновидной дегидратации ротовой жидкости вследствие его доступности и неинвазивности является перспективным и может быть использован для наблюдения за состоянием больных старших возрастных групп и прогнозирования эффективности лечения сочетанной гастроэнтерологической патологии.

Внедрение в практику

Разработанные метод диагностики и алгоритм лечения используются в работе гастроэнтерологического отделения Нижегородской городской больницы №13. Теоретические положения диссертационной работы используются в лекционном курсе на кафедре биомедицины Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, четырех глав описания результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 15 таблицами. Список литературы содержит 148 источников, из них 118 отечественных и 30 иностранных.

ВЫВОДЫ

1. Патологические процессы в пищеварительной системе вызывают изменения биохимических показателей и морфологической картины ротовой жидкости, что может быть использовано в качестве объективных диагностических и прогностических маркеров.

2. Содержание молекул средней массы в ротовой жидкости положительно коррелирует с их содержанием в сыворотке крови (г от 0,45 до 0,71, р<0,05), а для разновидностей молекул средней массы, определяемых при длинах волн 264 и 274 нм, содержание их в этих средах одинаково, что позволяет определять степень выраженности эндогенной интоксикации неинвазивным методом по показателям ротовой жидкости.

3. Наличие непрозрачных включений в центральной зоне фации ротовой жидкости объективно показывает наличие интоксикации, а их расположение - степень ее выраженности:

- в самом центре центральной зоны фации - низкая,

- по краю центральной зоны фации — средняя,

- по всей центральной зоне фации - высокая.

4. Мониторинг морфологической картины ротовой жидкости в процессе лечения больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией позволяет дать прогноз эффективности проводимой терапии:

- благоприятными прогностическими признаками исхода лечения является исчезновение непрозрачных включений в центральной зоне фации или образование непрозрачного органно-минерального агрегата; неблагоприятным прогностическим признаком является отсутствие динамики расположения непрозрачных включений в центральной зоне фации.

5. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования установлена высокая эффективность лечения сочетанных моторных нарушений пищеварительного тракта селективным миотропным спазмолитиком дицетелом (отличный и хороший результат лечения был получен у 93% пациентов основной группы, и у 78% - контрольной) при отсутствии системных побочных эффектов.

6. Установлено, что комплексное лечение с использованием дицетела устраняет симптомы гипермоторных и гипертонических нарушений желудка, двенадцатиперстной кишки, желчевыводящих путей и толстой кишки более эффективно, чем с использованием неселективных спазмолитиков: боль - на 15%, отрыжку — на 33%, ощущение тяжести в эпигастрии - на 23%, запор - на 21%.

7. Эффективность терапии сочетанных двигательных расстройств пищеварительного тракта с включением дицетела в среднем на 17% выше у пациентов молодого и среднего возраста, чем в группе пациентов в возрасте 60 лет и старше.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для клинической практики рекомендован объективный метод определения степени выраженности интоксикации по морфологической картине ротовой жидкости. Метод не связан с инвазивными манипуляциями, является относительно простым и дешевым, позволяет быстро получить результат исследования, и поэтому может быть использован при проведении скрининговых исследований и для мониторинга состояния пациентов.

2. Метод клиновидной дегидратации ротовой жидкости рекомендовано использовать для прогнозирования эффективности лечения больных с сочетанной гастроэнтерологической патологией.

3. Рекомендовано включать селективный миотропный спазмолитик дицетел в схемы лечения больных с заболеваниями различных отделов пищеварительного тракта, связанными с гипермоторными нарушениями. Дицетел назначается по 50 мг 3 раза в сутки курсом 2-4 недели. При смешанных моторных нарушениях в разных отделах пищеварительного тракта возможно сочетание дицетела с прокинетиками.