Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация лечения рецидивирующего микотического вульвовагинита у небеременных женщин репродуктивного возраста

На правах рукописи

Тнмошкова Юлия Леонидовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО МИКОТИЧЕСКОГО ВУЛЬВОВАГИНИТА У НЕБЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 ИЮН 2011

Санкт-Петербург 2011

4850190

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор

Абашин Виктор Григорьевич

доктор медицинских наук Молчанов Олег Леонидович

Официальные оппоненты; доктор медицинских наук профессор Татарова Нина Александровна

доктор медицинских наук профессор Митин Юрий Алексеевич

Ведущая организация - ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ

Защита состоится ^ 3 июня 2011 года в 15 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Автореферат разослан АО мая 2011 года.

Ученый секретарь совета

доктор медицинских наук профессор

Долгов Геннадий Викторович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время микотический вульвовагшшт относится к числу наиболее распространенных заболеваний влагалища и является одной из частых причин обращения женщин к врачу акушеру-гинекологу (Гаспарян Н.Д., 2007; Полянская И.Б., 2007). В аку-шерско-гинекологической науке имеется интерес к данной патологии. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, терапии и профилактике дисбиозов влагалища, заболеваемость микотическим вуль-вовагинитом остается высокой и не имеет отчетливой тенденции к снижению (Кира Е.Ф., 2007; Чижова Г.В., 2008). Клинически важным является то, что у 10% женщин отмечается рецидивирующая форма заболевания. Подобное течение микотического процесса существенно снижает показатели качества жизни пациенток, приводит к развитию трудноразрешимых внутрисемейных и социальных проблем. Учитывая тот факт, что микотическим вульвовагинитом страдают в основном женщины активного, репродуктивного возраста очевидна демографическая значимость данной патологии (Тихомиров А.Л., 2006; Петерсен Э.Э., 2007).

Врачам практического звена хорошо известно, что, несмотря на большой арсенал противогрибковых препаратов, проблема рецидивирова-ния микотического вульвовагинита остается актуальной для акушерства и гинекологии (Анкирская A.C., 2006; Воропаева Е.А., 2006). Практика показывает, что после использования антимикотических препаратов не всегда достигается полная эрадикация возбудителя. У 50% женщин больных рецидивирующей формой микотического вульвовагинита клинические симптомы заболевания манифестируют вновь в интервале от нескольких дней до 3 месяцев после купирования обострения, при этом присутствие патогенных грибов подтверждается культурально.

Очевидно, что терапия микотического вульвовагинита должна проводиться не только с позиций микробиологического фактора, но и с учетом патогенетических механизмов формирования данного патологического процесса. В последнее время в литературе появились публикации, в которых рассматриваются вопросы аутосенсибилизации к половым гормонам (Менжинская И.В., 2008). Актуальными и перспективными являются исследования, направленные на выяснение значения аутоантител к прогестерону, в патогенезе таких значимых нозологических форм как предменструальный синдром, дисменорея, аутоиммунный дерматит, невынашивание беременности (Свделышкова В.М.,2007; Гладкова К.А., 2008).

Установлено, что одной из причин гиперколонизации грибами является нарушение в гормональном статусе женщины по типу абсолютной или относительной гиперэстрогении (Cheng G., 2006). С этих позиций актуальным является выяснение особенностей формирования рецидивирующих форм микотического вульвовагинита с точки зрения аутосенсибили-

зации к половым гормонам. Однако данных по этому вопросу в доступной литературе не обнаружено.

Все вышеизложенное и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования. На основании оценки аутосенсибилизации к прогестерону обосновать целесообразность и дополнить этиотропные схемы терапии рецидивирующего микотического вульвовагинита десенсибилизирующим курсом, базирующимся на использовании трансдермальной формы микронизированного прогестерона. Задачи исследования:

1. Разработать схему обследования женщин больных рецидивирующей формой микотического вульвовагинита с учетом определения аутосенсибилизации к прогестерону.

2. Оценить эффективность антимикотической терапии препаратами системного и местного действия.

3. Обосновать методику терапии микотического вульвовагинита трансдермальной формой микронизированного прогестерона у небеременных женщин репродуктивного возраста с аутосенсибилизацией к прогестерону.

4. Оценить влияние десенсибилизирующей терапии на выраженность предменструального синдрома.

5. Разработать алгоритм обследования и лечения микотического вульвовагинита у женщин с рецидивирующей формой заболевания.

Научная новизна исследования. Впервые при рецидивирующем микотическом вульвовагините установлена аутосенсибшшзация к прогестерону.

Впервые у женщин с рецидивирующим микотическим вульвоваги-нитом предложена десенсибилизирующая терапия трансдермальной формой микронизированного прогестерона.

Впервые установлено, что десенсибилизирующая терапия уменьшает проявления предменструального синдрома.

Практическая значимость. Предложенная схема лечения микотического вульвовагинита трансдермальной формой микронизированного прогестерона обладает выраженной клинической эффективностью, уменьшает частоту рецидивов, что определяет целесообразность ее включения в качестве составляющей комплекса терапии заболевания.

Разработанный алгоритм обследования и лечения позволяет оптимизировать этиопатогенетическую терапию рецидивирующего микотического вульвовагинита.

Положения, выносимые на защиту: 1. Аутосенсибилизация к прогестерону при рецидивирующей форме микотического вульвовагинита у женщин репродуктивного возраста выявляется с помощью иммунологических тестов (РТМЛ, реакция Ерне, НСТ-тест, ЦИК).

2. Сочетание антимикотическнх препаратов системного и местного действия при рецидивирующем микотическом вульвовагините является наиболее эффективным.

3. Включение в комплексную терапию рецидивирующего микотиче-ского вульвовагинита десенсибилизирующего курса трансдермальной формой микронизированного прогестерона проявляется положительным клиническим эффектом и существенно увеличивает длительность безрецидивного периода заболевания.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на межвузовской научно-практической конференции клиники акушерства и гинекологии им. А.Я. Крассовского BMA (2009г); 3-й Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Уро-генитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (2010 г.); на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии им. А.Я. Крассовского BMA (2010 г.); на региональных конференциях акушеров-гинекологов в Челябинске (2009), Ростове-на-Дону (2009 г.) и Нижнем Новгороде (2010 г.).

Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 121 источник, в том числе 78 отечественных и 43 зарубежных, текст содержит 16 таблиц и 5 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии им. А.Я. Крассовского Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Под нашим наблюдением в период с 2008 по 2011 годы находились 132 небеременные женщины репродуктивного возраста, которым ранее неоднократно проводилась терапия по поводу рецидивирующего микотического вульвовагинита.

Все пациентки были распределены на четыре группы: основную и три контрольных группы.

На основании результатов иммунологических методов исследования была сформирована основная группа пациенток (п=51). В данной группе женщин при иммунологическом обследовании была выявлена сенсибилизация к прогестерону. Им одновременно с комплексной этиотропной терапией назначали курс десенсибилизирующей терапии трансдермальной формой микронизированного прогестерона.

Пациенткам контрольной группы-1 (п=25) проводили однократный курс местной антимикотической терапии препаратом, содержавшим в качестве активного вещества бутоконазола нитрат. Содержимое одного аппликатора объемом в 5 мл назначалось интравагинально однократно.

Вторая контрольная группа объединяла 25 больных, которым перо-рально назначался флуконазол по 150 мг двукратно с интервалом в 72 часа.

В третьей контрольной группе (п=31) получали комбинированную терапию в виде местного использования бутоконазола нитрата и системного назначения флуконазола согласно приведенным выше схемам.

Пациентки, принимавшие в последние две недели, предшествующие осмотру, антибактериальные или антимикотические препараты, использовавшие спринцевания, влагалищные души и местно действующие препараты не включались в исследование.

Также из исследования исключались пациентки, использующие гормональные и химические средства контрацепции. Критерием включения в группы исследования являлось отсутствие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Обследование на ИППП проводили методом ПЦР (real time) - диагностики.

По результатам клинического анализа крови у пациенток всех групп не было выявлено отклонений от нормы. Наряду с общепринятым клиническим обследованием женщин, которое включало оценку выраженное™ основных клинических симптомов, проводилось дополнительное клинико-лабораторное и инструментальное исследование.

Комплексное обследование женщин проводилось в два этапа, то есть до начала и после терапии, а также в динамике через 3 и 12 месяцев после окончания лечения.

Материал для микроскопического исследования мазков получали стерильным шпателем из заднего свода влагалища с последующим нанесением тонким слоем на предметное стекло. Мазок после полного высыхания на воздухе фиксировали 96% этиловым спиртом, затем красили мети-леновым синим и по Граму. Микроскопия проводилась с помощью бинокулярного микроскопа при увеличении 10x100.

Для более точной диагностики микотического вульвовагинита использовался бактериологический метод исследования. Материал отбирали из заднего свода влагалища, используя стерильный ватный тампон, и высевали на среду обогащения. Использовалась штриховая техника посева в чашку Петри на среду Сабуро. Посевы инкубировали при температуре 37°С, просматривая через 24, 48 и 72 часа. При появлении роста на среде проводился подсчет колоний и их соотношения, а также осуществлялся учет чувствительности к антимикотическим препаратам.

В рамках дизайна данного исследования проводилось определение гормонального статуса женщин. Отбор проб крови осуществлялся в соответствующие дни П-ой фазы менструального цикла. Определялся уровень пролактина, прогестерона, эстрадиола, ТТГ по общепринятым методикам. Для проведения исследований использовали автоматический анализатор «Daytona» (Randox, Великобритания) и стандартные наборы реактивов с иммунофлуоресцентной меткой.

Дня определения выраженности аутосенсибилизацил к прогестерону использовали иммунологические методы исследования: PTMJ1 (реакция торможения миграции лейкоцитов), реакция Ерне, определение ЦИК, HCT-теста.

Исследование функции Т-лимфоцитов выполнялось с помощью модифицированной реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ). Метод основан на свойстве коммитированных Т-лимфоцитов при контакте со специфическим антигеном выделять фактор, ингибирующий миграцию (МИФ) лейкоцитов. Постановку реакции осуществляли с использованием 5-ти канальных плоско-параллельных капилляров (Био-Витрум, Россия), в которые набирали гепаринизированную кровь (ЮОмкл), инкубированную с антигеном (25мкл), содержащим микронизированный прогестерон, растворенный в изотоническом растворе. В контрольные капилляры набирали смесь крови и изотонического раствора в том же соотношении. Оценка величины зоны миграции лейкоцитов осуществлялась с помощью метода световой микроскопии при использовании измерительного окуляра-микрометра. Процент миграции в присутствии аллергена в норме должен быть в пределах 80-120%, что свидетельствует о нормальной активности Т-лимфоцитов (анергии). В случае сенсибилизации к определенному веществу, в данном случае прогестерону, отмечается патологический тип реакции, выражающийся в уменьшении индекса (зоны) миграции клеток в слое аутологичной плазмы.

Для определения способности антигена осуществлять в условиях in vitro стимуляцию лимфоцитов к продукции специфических антител (19 S), которые в слое эритроцитов образуют очаги гемолиза, выполнялась реакция Ерне. Для постановки реакции в лунках микропланшетов смешивали 20 мкл крови с 10 мкл физиологического раствора (контроль) или, соответственно, 10 мкл тестируемого вещества «раствор микронизированного прогестерона» (опыт). Инкубационной смесью заполняли камеры Горяева, выдерживали 1 час при комнатной температуре, а затем 24 часа при температуре +4°С. После экспозиции подсчитывали число аутоантителообра-зующих клеток (ААТОК) в 10 полях зрения при малом увеличении в контроле и в опытных пробах. Для определения авидности антител в опытные пробы добавляли лизат аутоэритроцитов: 1:1, 1:5, 1:10. Если в опыте относительное содержание аутоантителообразующих клеток больше, чем в контроле на 12%, то результат реакции считался положительным.

Функциональную активность фагоцитов оценивали по кислородза-висимой бактерицидносги нейтрофилов периферической крови (НСТ-тест базальный и индуцированный). Для проведения НСТ-теста необходимы 2 пробы лейкоконцентрата по 2х10б клеток/1мл в каждой. Нормальные величины экстинкции: базальный тест 0,15 - 0,2; стимулированный тест 0,3-0,4.

Циркулирующие иммунные комплексы способны присоединять компоненты комплемента и образовывать комплексы антиген-антитело-

комплемент. Они могут оседать в тканях и на сосудистой стенке, вызывая повреждения различной степени тяжести, вследствие активации системы комплемента. Принцип метода определения ЦИК основан на изменении величины светового рассеяния раствора полиэтиленгликоля вследствие осаждения им ЦИК из сыворотки крови.

На спектрофотометре при длине волны 450 нм определяли процент пропускания по шкале «Т». Показатель уровня ЦИК в сыворотке здоровых лиц - 90-95%. При увеличении содержания комплексов процент пропускания снижался.

В качестве дополнительного метода диагностики заболеваний органов малого таза выполнялось УЗИ.

Из большого арсенала антимикотических средств нами выбраны препараты местного действия (активное вещество - бутоконазола нитрат) и системного действия (активное вещество - флуконазол).

Десенсибилизирующая терапия проводилась транедермальной геле-вой формой микродозированного прогестерона.

Бутоконазол представляет собой производное имидазола. Препарат обладает фунгицидной активностью против грибов рода Candida, блокируя в клеточной мембране образование эргостерола из ланостерола, увеличивает проницаемость клеточной мембраны, что приводит к лизису гриба. Режим использования - интравагинальный. Содержимое одного аппликатора (5 гр.) вводится во влагалище в любое время суток однократно.

Флуконазол - ингибитор синтеза стеролов в клетке гриба. Препарат представляет собой инкапсулированную форму. В исследовании использовали дозировку в 150 мг активного вещества, двукратно с интервалом в 72 часа.

Микронизированный прогестерон представлен 1% гелем для местного применения, рекомендованная доза которого содержит 25 мг активного вещества. При нанесении на кожу всасывается около 10% от использованного активного вещества (2,5 мг). Нами использовался следующий режим назначения препарата: гель наносился шпателем на кожу внутренней поверхности предплечья в течение трех месяцев через день. Количество наносимого геля обеспечивало трандермальное поступление в организм 1,25 мг активного вещества.

Статистическую обработку полученных результатов исследований проводили с использованием программы стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Кулаков В.И., 2003; Реброва О.Ю., 2003). Различие показателей оценивали с помощью параметрической и непараметрической статистики с учетом критериев Стьюдента, Спирмена, для оценки различий использовали U-критерий Манна-Уитни, Вилкоксона. Полученные результаты исследования интерпретировались как статистически значимые при достоверности р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели исследования и решения задач в анализ были включены данные, полученные в ходе наблюдения 132 женщин, больных рецидивирующей формой микотического вульвовагинита в возрасте от 18 до 43 лет. Пациентки обращались за медицинской помощью с наличием клинических симптомов и появлением характерных жалоб на патологические творожистые бели с кислым запахом, зуд, жжение, гиперемию слизистых и кожных покровов промежности. Был изучен «социальный статус» пациенток обследованных групп (табл.1). Эти данные были сопоставимы по своим значениям в сравниваемых группах.

Таблица 1

Характеристики «социального статуса» женщин

в обследованных группах (абс. числа, %)_

Показатель Основная группа Контрольная группа-1 Контрольная группа-2 Контрольная группа-3

Уровень образования

Высшее 43(84%) 17(68%) 20(80%) 24(77%)

Среднее , 8(16%) 8(22%) 5(20%) 7(23%)

Социальный статус

Служащие 46(90%) 17(68%) 20(80%) 26(84%)

Рабочие 2(4%) 2(8%) 0(0%) 0(0%)

Учащиеся 2(4%) 6(24%) 4(16%) 0(0%)

Не работающие 1(2%) 0(0%) 1(4%) 5(16%)

Семейное положение

В браке 32(63%) 17(68%) 19(76%) 24(77%)

Вне брака 19(37%) 8(32%) 6(24%) 7(23%)

Возраст начала половой жизни

До 18 лет 25*(49%) 16*(64%) 16*(64%) 8(26%)

Старше 18 лет 26*(51%) 9*(36%) 9*(36%) 23(74%)

Примечание:* - достоверные различия по сравнению с контрольной группой-3 (р<0,05; и критерий Мшша-Уитпи).

Особое внимание было уделено изучению репродуктивного анамнеза пациенток (табл.2).

На основании результатов оценки репродуктивного статуса обследованных групп, можно сделать вывод о том, что по совокупности показателей группы были сопоставимы, а уровень фертильности пациенток был достаточно высоким. У 25 (49,0%) пациенток основной группы были абор-

ты. Как правило, к ним прибегали женщины, у которых были роды, но у трех пациенток абортом была прервана первая беременность. У 10 (20,0%) больных были в анамнезе выкидыши, что являлось значимым относительно других групп, у трех из них это была первая беременность.

Таблица 2

Репродуктивный анамнез обследованных женщин (абс.числа, %)

Показатель Основная группа Контрольная группа-1 Контрольная группа-2 Контрольная ^ группа-3

Возраст наступления менархе

11-12 лет 20(39%) 7(28%) 7(28%) 4* (23%)

13-14 лет 31(61%) 18(72%) 18(72%) 27*(87%)

Продолжительность менструального цикла

24-26 дней 3(6%) 3(12%) 2(8%) 0(0%)

28-30 дней 45(88%) 17(68%) 20(80%) 28(90%)

32-34 дня 3(6%) 5(20%) ЗП2%)_ 3(10%)

Репродуктивный анамнез

Роды 31(61%) 17(68%) 16(64%) 14(45%)

Аборты 25(49%) 17 (68%) 13(52%) И** (35%)

Выкидыши 10(20%) 2(8%) 6(24%) 4(13%)

Внематочная беременность 1(2%) 2(8%) 1(4%) 0(0%)

Беременностей не было 10(20%) 4(16%) 5(20%) 12(39%)

Примечание: - достоверные различия по сравнению с основной группой (р<0,05; и критерий Манна-Уитии); ** - достоверные различия по сравнению с контрольной группой-1 (р<0,05; и критерий Манна-Уитии).

Микробиоценоз влагалища рассматривается как динамическая экосистема, сложившаяся в ходе эволюции микрофлоры. У здоровых женщин постоянная микрофлора преобладает над транзиторными условно-патогенными и/или патогенными микроорганизмами и определяет состояние «нормоценоза» влагалища (Анкирская A.C., 2006).

Дрожжеподобные грибы рода Candida могут присутствовать во влагалище здоровых женщин, особенно сексуально активных, в концентрациях до 104 КОЕ/мл, при этом в большинстве случаев обнаруживается вид Candida albicans. Под воздействием определенных факторов, в частности эстрогенов, специфические адгезины гриба и комплементарные рецепторы эпителиоцитов влагалища активируются, в результате чего грибы прояв-

ляют патогенные свойства, вызывая дисбиоз (Zhou X., 2004; Трубникова Л.И., 2006).

Использованные нами методы микробиологической диагностики подтвердили присутствие в вагинальном биотопе всех женщин споровых и вегетирующих форм дроис,неподобных грибов рода Candida - маркеров микотического вульвовагинита. При микроскопии влагалищных мазков определялась картина воспаления, сопровождавшаяся клеточно-фагоцитарной реакцией. Для подтверждения наличия микотического вульвовагинита проводили бактериологическое обследование с определением чувствительности к применяемым в исследовании антимикотическим препаратам (табл.3).

Таблица 3

Показатель Основная группа (n=51) Контрольная группа-1 (n=25) Контрольная группа-2 (п=25) Контрольная группа-3 (п=31)

Candida 44 23 21 28

albicans (86,3%) (92,0%) (84,0%) (90,3%)

Candida 6* 2" 4* 1"

glabrata (11,8%) (8,0%) (16,0%) (3,2%)

Candida 1* 0" 0* 2"

tropicalis (1,2%) (6,5%)

Итого 51(100%) 25 (100%) 25 (100%) 31 (100%)

Примечание: - достоверные отличия по сравнению с показателей Candida albicans (р<0,001); - достоверные отпичия по сравнению с показателей Candida albicans (р<0,001); достоверные отличия по сравнению с показателей Candida albicans (р<0,001);' - достоверные отличия по сравнению с показателей Candida albicans (р<0,001).

Таким образом, в этиологическом плане наиболее значимым представителем рода Candida является С. albicans, в меньшей степени - С. glabrata и С. tropicalis, что подтверждалось результатом посевов. Результаты бактериологического исследования отделяемого из влагалища в основной и контрольных группах были сопоставимы. Все выделенные штаммы грибов были чувствительны к бутоконазолу и флуконазолу. Данный факт стал определяющим для назначения курса антимикотической терапии.

В исследовании особое внимание было уделено исследованию содержания прогестерона, эстрадиола, пролактина, тиреотропного гормона в сыворотке крови пациенток больных рецидивирующим микотическим вульвовагинитом. В последние годы появился научный интерес к изучению возможной роли аутосенсибилизации к половым гормонам в развитии

относительной гиперэстрогении (Arlene J. Hersberg, 1995; Sima Halevy, 2002). Хорошо известен тот факт, что клиническая симптоматика гиперэстрогении и развитие на этом фоне гиперпластической патологии женской репродуктивной системы в большом проценте случаев не обусловлены ла-бораторно подтвержденным повышением эстрогенного гормонального пула. Одновременно не выявлялось достоверное снижение концентрации в сыворотке крови прогестерона (табл.4).

Таблица 4

Результаты исследования гормонов сыворотки крови у женщин

основной и контрольных групп, М±т

Основная Контрольная Контрольная Контрольная

Показатель группа группа-1 группа-2 группа-3

(п=51) (п=25) (п=25) (п=31)

Прогестерон 35,99± 37,56 35,39 35,84

(пмоль/л) 1,06 ±0,36* ±0,59* ±0,59*

Эстрадиол 171,04± 152,84 168,36 166,45

(нмоль/л) 4,78 ±6,74* ±6,64 ±6,07

Пролактин 298,86± 295,56 303,96 307,51

(мМЕ/л) 6,95 ±6,31 ±5,51 ±4,33

ттг 1,58± 1,57 1,66 1,66

(мМЕ/л) 0,06 ±0,07 ±0,06 ±0,05

Примечание: - достоверные различия по сравнению с основной группой

(р<0,05; и критерий Манна- Уитни).

Примечательным являлся тот факт, что при исследовании гормонального спектра сыворотки крови у обследованных женщин не было выявлено уровня эстрогенов достоверно находящегося в интервале, превышающем нормальные значения. Концентрация прогестерона также не отличалась от нормальных значений в плане снижения показателей. Средний уровень эстрадиола в сыворотке крови пациенток основной группы был 171,04± 4,78 нмоль/л, прогестерона 35,99±1,06 пмоль/л. Таким образом, гиперэстрогенное состояние не носило абсолютного, подтвержденного ла-бораторно характера, но, тем не менее, клинически выражалось характерным симптомокомплексом. Проявление этого состояния организма женщины носило полисимптоматический, циклический характер. Одним из часто встречающихся признаков гиперэстрогении является и развитие рецидивирующего микотического вульвовагинита (Прилепская В.Н., 2004; Пестрикова Т.Ю., 2005). Анамнестически и на основании результатов ультразвуковых исследований у пациенток всех обследованных групп был определен двухфазный менструальный цикл.

В рамках диссертационного исследования определялись показатели функциональной активности иммунокомпетентных клеток, которые могли свидетельствовать об изменении иммунореактивности в отношении некоторых гормонов (в частности, прогестерона). Для подтверждения данной гипотезы была использована модифицированная реакция торможения миграции лейкоцитов, где в качестве активаторов митогенно-миграционной активности клеток наряду со стандартными мнтогенами (КонА и ФГА) был использован микронизированный прогестерон в концентрациях и объемах аналогичных лектинам. С целью выявления активированных к прогестерону эффекторных клонов и наличия специфических антител в основной группе обследованных проводилась постановка реакции Ерне (табл.5).

Таблица 5

Динамика показателей митогенно-миграционной активности и реакции Ерне в основной группе женщин (п=51)_

Показатель До лечения (п=51) Через 3 месяца после лечения (п=51)

Индекс миграции % (РТМЛ - КонА) 77,86±1,56 74,73±1,33

Индекс миграции % (РТМЛ - ФГА) 59,77±0,91 63,24±0,87

Индекс миграции % (РТМЛ - прогестерон) 131,09±0,92 108,86±1,95*

Реакция Ерне (кол-во очагов лизиса) 15,76±0,37 8,29±0,56*

Примечание: - достоверные отличия по сравнению с показателями до проведе-

ния десенсибилизирующей терапии (р<0,005; и критерий Манна-Уитни).

У обследованных пациенток не было выявлено признаков префор-мированных гипериммунных патологических процессов, о чем свидетельствовал нормальный уровень митогенно-миграционной активности на стандартные митогены - КонА и ФГА. Индекс миграции на прогестерон более чем на 10% превышал верхний предел нормы адаптивного реагирования, что свидетельствовало о патологическом типе цитокинообразования (сенсибилизации) на данный субстрат. Наличие сенсибилизации к микро-низированному прогестерону подтверждалось увеличением очагов лизиса эритроцитов более чем на 30% по сравнению с нормальными значениями реакции Ерне. Наличие патологических типов митогенно-миграционной активности и активация эффекторных антителопродуцентов, явилось критерием к назначению десенсибилизирующей терапии, которую проводили с использованием трансдермальной формы микронизированного прогесте-

рона. Контроль эффективности осуществлялся через три месяца после начала терапевтического курса.

После выполнения трехмесячного курса десенсибилизирующей терапии у 80,4% (41 человек) обследованных данной группы, отмечено выраженное снижение гипериммунной реакции (сенсибилизации) на прогестерон, что подтверждается математически достоверным снижением индекса миграции на прогестерон. В данной выборке лиц было отмечено выраженное снижение индекса миграции на прогестерон более чем на 50% по сравнению с данными первичного обследования. Кроме снижения цитоки-нообразования, уменьшение сенсибилизации к эндогенному интерферону нашло подтверждение в 2-х кратном уменьшении очагов лизиса в реакции Ерне (табл. 6).

Таблица 6

Динамика иммунологических показателей в основной группе _после курса десенсибилизирующей терапии_

Показатель Положительный результат (п=41) Без эффекта (п=10)

Индекс миграции % (РТМЛ-КонА) 75,47±1,43 74, 55±1,72

Индекс миграции % (РТМЛ-ФГА) 61,34±0,96 65,87±0,82

Индекс миграции % (РТМЛ-прогестерон) 85,66±0,98* 130,98±1,82

Реакция Ерне (кол-во очагов лизиса) 7,29±0,41* 15,2±0,59

Примечание: * - достоверно по сравнению с группой пациенток без выраженного эффекта от десенсибилизирующей терапии (р<0,005; I/критерий Манна-Уитни).

BIO случаях (19,6%) у пациенток основной группы, по данным иммунологических тестов, эффекта десенсибилизирующего лечения выявлено не было (табл. 7).

Таблица 7

Результаты PTMJI и реакции Ерне у пациенток основной _обследованной группы (п=51)_

Показатель Результаты

До лечения Через 3 месяца после лечения

Неудовлетворительные Удовлетворительные Неудовлетворительные Удовлетворительные

РТМЛ 51 (100%) 0 10* (19,6%) 41* (80,4%)

Реакция Ерне 51 (100%) 0 8* (15,7%) 43* (84,3%)

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с показателями до прове-

дения десенсибилизирующей терапии (р<0,000; U критерий Манна-Уитни).

При этом уровень митогенно-миграционной активности не имел статистически достоверных отличий по сравнению с показателями первичного обследования. Через три месяца после включения пациенток в исследование у 84,3% (п=43) женщин результаты данной реакции были отрицательными и только у восьми пациенток (15,7%) таковые сохранились на уровне положительных значений. При внутригрупповом сравнении все показатели митогенной активности на прогестерон были статистически достоверны (р<0,001). Специфичность проводимой терапии подтвердилась отсутствием у обследованных лиц каких-либо изменений клеточной активности на стандартные митогены (КонА и ФГА), которые не имели достоверных отличий в зависимости от характера иммунного ответа на десенсибилизацию прогестероном. Таким образом, целесообразность десенсибилизирующей терапии у пациенток с микотическим вульвовагинитом подтвердилась положительной динамикой клинического течения и показателями иммунологических тестов, которые можно использовать в качестве дополнительных критериев эффективности проводимой терапии.

В результате взаимодействия антигенов с антителами формируются циркулирующие иммунные комплексы. Данные соединения, являются токсичными для организма субстанциями. Данные проявления определяются способностью ЦИК соединяться с рецепторным аппаратом тканей организма (табл. 8).

Из представленных в таблице 8 результатов следует, что уровень ЦИК в сыворотке крови пациенток основной группы до лечения был выше нормальных значений и соответствовал уровню в 81±0,50 %, что указывает на активность образования пула ЦИК. После терапии уровень показателя имел достоверную тенденцию к нормализации и соответствовал уровню 91,53±0,39%.

Таблица 8

Результаты исследования содержания ЦИК в сыворотке крови в ос-

новной группе женщин (п=51)

Показатель До лечения (п=51) Через 3 месяца после лечения (п=51)

ЦИК, % 81,4Ш,50 91,53*±0,39

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с показателями до проведения десенсибилизирующей терапии (р<0,05; и критерий Манна-Уитни).

Фагоцитарная активность связана с усилением кислородзависимого метаболизма фагоцитов. О выраженности фагоцитарной активности можно судить на основании результатов НСТ-теста (табл. 9).

Таблица 9

Результаты исследования НСТ-теста фагоцитов крови в основной

Показатель До лечения (п=51) Через 3 месяца после лечения (п=51)

НСТ (базальный тест) 0,34±0,08 0,20*±0,05

НСТ (стимулированный тест) 0,48±0,11 0,36*±0,05

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с показателями до проведения десенсибилизирующей терапии (р<0,05, и критерий Манна-Уитни).

Из представленных в таблице результатов следует, что базальный уровень НСТ-теста у пациенток основной группы до лечения был выше нормальных значений и соответствовал уровню в 0,34±0,08 ед. СЦК, что указывает на напряженность фагоцитарной реакции, при этом стимуляция фагоцитоза вызывала незначительное повышение показателя до цифр в 0,48±0,11 ед. СЦК.

После терапии выраженность фагоцитарной реакции имела достоверную тенденцию к нормализации и соответствовала значениям 0,20±0,05 ед. СЦК в базальном режиме и 0,36±0,05 ед. СЦК - в стимулированном. Подобная динамика свидетельствовала о тенденции к нормализации фагоцитарной реакции. Причиной тому может являться снижение пула циркулирующих иммунных комплексов - объекта фагоцитарной активности клеток макрофагально-фагоцитарного ряда.

Динамическая оценка эффективности терапии показала, что на фоне применения в течете месяца десенсибилизирующей терапии в сочетании с завершенным комплексом этиотропной антимикотической терапии, установлены следующие результаты: у 47 пациенток основной группы, что составило 92,2% от общего числа обследованных женщин, отсутствовал рецидив заболевания (табл. 10). Однако у четырех пациенток основной группы, через месяц от начала лечения отсутствовал положительный эффект. Анализ объективных данных предварительного обследования показал, что у этих пациенток изначально имело место относительное снижение концентрации прогестерона в сыворотке крови. Отсутствие эффекта от проводимой терапии свидетельствовало о необходимости использования в терапевтических схемах гормонзаместительной терапии препаратами прогестерона.

Через три месяца от начала лечения у 43 (84,3%) пациенток основной группы отсутствовал рецидив заболевания, что достоверно отличалось от результатов изолированного использования этиотропных препаратов в контрольных группах. Катамнестически через 12 месяцев также достоверно выраженная положительная динамика была отмечена у представительниц основной группы. У 32 женщин (68,1%) отсутствовали признаки реци-

дива заболевания. Необходимо отметить, что до проводимой терапии у пациенток в течение года регистрировалось от 6 до 12 эпизодов обострения микотического вульвовагинита. При каждом обострении женщины использовали антимикотические препараты. Все значения по сравнению с группой контроля достоверно значимы (р<0,001). Динамическая оценка эффективности антимикотической терапии показала, что непосредственно после и в течение первого месяца после этиотропной терапии у пациенток контрольной группы-1 в 60,0% случаев (15 человек) клинически и лаборатор-но отсутствовали признаки микотического вульвовагинита. В контрольной группе-2 отмечалась подобная положительная динамика у 20 (80,0%) женщин. В третьей контрольной группе в 90,3% случаев определялась картина нормоценоза влагалища при отсутствии клинической симптоматики.

В результате анализа полученных данных есть основания утверждать, что сочетание местной и системной терапии, включающей антимикотики флуконазол и бутоконазол, дает наилучший результат, подтверждающийся клинико-лабораторнон динамикой и статистическим анализом (р<0,05).

Через 12 месяцев после терагаш практически у всех пациенток отмечались рецидивы микотического вульвовагинита, без достоверных отличий по эффективности терапии во всех обследованных контрольных группах пациенток.

Таблица 10

Результаты лечения женщин в основной и контрольных группах

Группа Результат лечения

через 1 месяц через 3 месяца через 12 месяцев

положи тельный отрицательный положительный отрицательный положи тельный отрицательный

Основная группа (п=51) 47 (92,2%) 4 (7,8%) 43 (84,3%) 8 (15,6%) 32 (68,1%) 15 (31,9%)

Контрольная группа-1 (п=25) (60,0%) 10** (40,0%) 3* (12,0%) 22* (88,0%) 1* (5,9%) 16 (94,1%)

Контрольная группа-2 (п=25) 20 (80,0%) 5 (20,0%) 7* (28,0%) 18* (72,0%) 3* (13,0%) 20 (87,0%)

Контрольная группа -3 (п=31) 28** (90,3%) 2** (9,7%) 10* (32,3%) 21* (67,8%) 3* (11,1%) 24 (88,9%)

Итого 110 22 63 69 39 75

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с основной группой (р<0,001; точный критерий Фишера Fisher exact р); ** - достоверные различия по сравнению с контрольной группой-1 (р<0,05; точный критерий Фишера Fisher exactр).

Положительная динамика от десенсибилизирующей терапии выражалась не только безрецидивным течением микотического вульвовагинита, но и уменьшением выраженности предменструального синдрома (табл. 11).

Таблица 11

Частота выявления симптомов предменструального синдрома у

женщин основной группы до лечения и после десенсибилизирующей терапии трансдермальной формой микронизированного прогестерона _(абс. числа, %) __

Показатель До лечения (п=51) Через 3 месяца (п=51) Через 12 месяцев (п=47)

Болезненность молочных желез 47 (92,2%) 11*(21,6%) 18*(38,3%)

Вздутие живота 43 (84,3%) 18*(35,3%) 25*(53,2%)

Боли в животе 10(19,6%) 3*(5,9%) 6~(12,8%)

Дизурия 6(11,8%) 2~(3,9 %) 4 (8,5%)

Дисхезия 5 (9,8%) 2 (3,9%) 3 (6,4%)

Отёчность конечностей 47 (92,2%) 13*(25,5 %) 22***(46,8%)

Боли в пояснице 8(15,7%) 4~(7,8 %) 5 (10,6%)

Тошнота, рвота 12 (23,5%) 4*(7,8 %) 6*(12,8%)

Головные боли 8(15,7%) 3*(5,9 %) 5 (10,7%)

Усталость 43 (84,3%) 21*(41,2 %) 29*(61,7%)

Бессонница 6(11,8%) 3 (5,9%) 4 (8,5%)

Раздражительность 43 (84,3%) 20*(39,2 %) 28*(59,6%)

Агрессивность 5 (9,8%) 2 (3,9%) 3 (6,4%)

Изменение настроение 47 (92,2%) 19*(37,2%) 24* (51,1%)

Изменение либидо 27 (52,9%) 13*(25,5%) 18*(38,3%)

Кожные высыпания 48 (94,1 %) 10* (19,6%) 12(25,5%)

Итого 405 148 212

Примечание: - достоверные отличия по сравнению с показателем «до лечения» (р<0,05; и критерий Манна-Уитни), ~ - вероятные отчичия по сравнению с показателем «долечения» (р=0,07).

Катамнестически через 12 месяцев от начала этиотропной терапии только 18 пациенток (38,3%) предъявляли жалобы на болезненность молочных желез (р<0,05). Вздутие живота беспокоило 25 пациенток основной группы (53,2%) в отличие от встречаемости данного признака до лечения - в 84,3% случаев (п=43), (р<0,05). Положительная динамика прослеживалась и у пациенток с жалобами на отечность конечностей: у 22 женщин (46,8%) отмечались данные симптомы после лечения, в то время как до лечения данный показатель встречался в 92,2% случаев (п=47). Такой часто встречающийся симптом предменструального синдрома как усталость, через год от начала симптоматической терапии встречался у 29 па-

циенток (61,7%), в то время как до проводимого лечения он регистрировался у 43 женщин (84,3%). Изменение настроения во второй фазе менструального цикла беспокоило 47 (92,2%) пациенток и только 24 (51,1%) через 12 месяцев от начала терапии (р<0,05). Снижение либидо до проводимой терапии отмечали 27 пациенток (52,9%) и у 18 (38,3%) из них этот симптом сохранялся после этиотропного лечения. Отличия являются статистически достоверными.

Таким образом, лечение микотического вульвовагинита наиболее эффективно при сочетании препаратов местного и системного действия. Терапия заболевания должна проводиться с учетом фоновой патологии. При иммунологическом подтверждении аутосенсибшшзации к прогестерону следует рассматривать данное состояние как фоновое, способствующее развитию микотического вульвовагинита. Полученные результаты терапевтических мероприятий, основанных на комбинированном использовании десенсибилизирующей терапии в сочетании с системными и местными антимикотическими средствами, достоверно уменьшает количество рецидивов заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное клинико-лабораторное обследование пациенток с рецидивирующим микотическим вульвовагинитом показало, что в патогенезе заболевания существенную роль играет аутосенсибилизация к прогестерону, что в диагностическом процессе целесообразно подтверждать иммунологическими тестами (РТМЛ, реакция Ерне, ЦИК, НСТ-тест).

2. При обострении микотического вульвовагинита сочетание местного и системного способов применения антимикотических препаратов достоверно более эффективно по сравнению с другими способами, при которых использовались препараты только местного или системного действия, (Р<0,05).

3. Эффективность от применения десенсибилизирующей терапии в сочетании с системными и местными антимикотическими средствами характеризовалась стойким безрецидивным периодом. Катамнестически через 12 месяцев у 68,1% пациенток основной группы отсутствовали признаки микотического вульвовагинита по сравнению с тремя контрольными группами, в которых картина «нормоценоза» определялась у 5,9%, 13,0% и 11,1% пациенток соответственно.

4. Применение десенсибилизирующей терапии транедермальной формой микронизированного прогестерона обеспечивало уменьшение выраженности предменструального синдрома. Наиболее выраженный эффект достигался в купировании следующих симптомов: болезненности молочных желез, отечности конечностей, вздутия живота, кожных проявлений (р<0,0001), болей внизу живота, головных болей, тошноты, рвоты, (р<0,05), а также психо-эмоционального комплекса (р<0,001).

5. Алгоритм обследования и лечения больных рецидивирующим ми-котическим вульвовагинитом может быть дополнен определением уровня прогестерона в сыворотке крови в лютеиновой фазе менструального цикла и иммунологическими тестами (РТМЛ, реакция Ерне, ЦИК, НСТ-тест), обеспечивающими определение выраженности аутосенсибилизации к прогестерону.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При рецидивирующем микотическом вульвовагините в комплекс диагностических исследований рекомендуется включать микробиологическое обследование (мазок на биоценоз, бактериологическое типирование возбудителя с определением чувствительности), определение уровня прогестерона в сыворотке крови и иммунологическое исследование (РТМЛ, реакция Ерне, определение ЦИК, НСТ-тест).

2. При рецидивирующем микотическом вульвовагините рекомендуется лекарственный комплекс этиотропных препаратов системного и местного действия в сочетании с десенсибилизирущей терапией трансдермаль-ной формой микро низирован но го прогестерона.

3. Разработанный лечебно-диагностический алгоритм целесообразно использовать для определения тактики обследования и лечения при рецидивирующем микотическом вульвовагините.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИПГ1П - инфекции, передаваемые половым путем

КонА - конканавалин А;

МИФ - фактор, ингибирующий миграцию лейкоцитов;

нет - нитросиний тетразолий;

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов;

ФГА - фитогемагглютинин;

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.

Алгоритм обследования и лечения при микотическом вульвовагпните

Условные обозначения:

Дрожжеподобные грибы рода Candida при микроскопии вагиналь-

ного мазка:

« + »1шеются, « -» отсутствуют; РТМЛ:

« + » сенсибилизация к прогестерону (> 120%), «- » сенсибилизация отсутствует (80-120%); Реакция Ерне:

« + » положительная реакция (> 12%), « - » отрицательная реакция (< 12%).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Булка К.А. Оценка стрессоустойчивости военнослужащих женщин / К.А. Булка, П.А. Булка, A.B. Лобачев, Назаров С.С., ЮЛ. Тимошкова, A.A. Шмидт // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 2 (30). - С. 170 -172.

2. Тимошкова Ю.Л. Новый подход к лечению рецидивирующего ми-котического вульвовагинита у небеременных женщин / Ю.Л. Тимошкова, О.Л. Молчанов, В.Г. Абашин // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - № 1 (33).- С. 47 -49.

3. Тимошкова Ю.Л. Оптимизация лечения рецидивирующего мико-тического вульвовагинита у небеременных женщин / Ю.Л. Тимошкова, О.Л. Молчанов, В.Г. Абашин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии / 2011. -Т. 9, № 1. - С. 78 -82.

4. Молчанов О.Л. Инфекционно-воспалительные и дисбиотические заболевания влагалища. Лабораторная диагностика на рабочем месте: учеб. пособие / О.Л. Молчанов, В.Л. Пастущенков, Д.В. Литвинович, А.Л. По-зняк, Ю.Л. Тимошкова. - СПб.: WebTrix, 2011. - 61 с.

5. Молчанов О.Л. Сравнительная оценка эффективности и переносимости препаратов, содержащих флуконазол при лечении острого вульвова-гинального кандидоза у небеременных женщин репродуктивного возраста / О.Л. Молчанов, Ильин А.Б., Ю.Л. Тимошкова, В.Г. Абашин // Terra Medica. - 2009. - № 2 (57). - С. 33-35.

6. Молчанов О.Л. Роль мико и уреоплазм в развитии акушерско-гинекологической патологии. Антибактериальная и реабилитационная терапия / О.Л. Молчанов, Ю.Л. Тимошкова // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2009. - Прилож. № 2 (26). - С. 55-56.

7. Тимошкова Ю.Л. Метод определения хронической аутосенсибили-зации к прогестерону у женщин репродуктивного возраста / Ю.Л. Тимошкова, О.Л. Молчанов // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сб. изобретений и рац. предложений / Под общей ред. проф. Цыгана В.Н. - СПб: ВМедА, 2011. - Вып.42. - С.155.

Подписано в печать 18.05.2011 Формат 60X84/16 Объем 1,0 п.л Тираж 100 экз._Заказ №389

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, д.6.

Актуальность исследования. В настоящее время микотический вульвовагинит относится к числу наиболее распространенных заболеваний влагалища и является одной из частых причин, обращения женщин к врачу акушеру-гинекологу (Гаспарян Н.Д., 2007; Полянская И.Б., 2007). В акушерско-гинекологической науке имеется интерес к данной патологии. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, терапии и профилактике дисбиозов влагалища, заболеваемость микотическим вульвовагинитом остается высокой и не имеет отчетливой тенденции к снижению (Кира Е.Ф., 2007; Чижова Г.В., 2008). Клинически важным является то, что у 10% женщин отмечается рецидивирующая форма заболевания. Подобное течение микотического процесса существенно снижает показатели качества жизни пациенток, приводит к развитию трудноразрешимых внутрисемейных и социальных проблем. Учитывая тот факт, что микотическим вульвовагинитом страдают в, основном женщины активного, репродуктивного возраста- очевидна демографическая значимость данной патологии (Петерсен Э.Э., 2007; Тихомиров А.Л., 2006).

Врачам' практического звена хорошо известно, что, несмотря на большой арсенал противогрибковых препаратов, проблема рецидивирования микотического' вульвовагинита остается актуальной для акушерства и гинекологии (Анкирская A.C., 2006; Воропаева Е.А., 2006). Практика показывает, что после использования антимикотических препаратов не всегда достигается полная эрадикация возбудителя. У 50% женщин больных рецидивирующей формой микотического вульвовагинита клинические симптомы заболевания манифестируют вновь в интервале от нескольких дней до 3 месяцев после купирования обострения, при этом присутствие патогенных грибов подтверждается культурально.

Очевидно, что терапия микотического вульвовагинита должна проводиться не только с позиций микробиологического фактора, но и с учетом патогенетических механизмов формирования. данного патологического процесса. В последнее время в литературе появились публикации, в которых рассматриваются вопросы аутосенсибилизации к половым гормонам (Менжинская И.В., 2008). Актуальными и перспективными являются исследования, направленные на выяснение значения аутоантител к прогестерону, в патогенезе таких значимых нозологических форм как предменструальный синдром, дисменорея, аутоиммунный дерматит, невынашивание беременности (Гладкова К.А., 2008; Сидельникова В.М.,2007).

Установлено, что одной из причин гиперколонизации грибами является нарушение в гормональном статусе женщины по типу абсолютной или относительной гиперэстрогении (Cheng G., 2006). С этих позиций актуальным является выяснение особенностей формирования рецидивирующих форм микотического вульвовагинита с точки зрения аутосенсибилизации к половым гормонам. Однако данных по этому вопросу в доступной литературе не обнаружено.

Все вышеизложенное и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - на основании оценки аутосенсибилизации к прогестерону обосновать целесообразность и дополнить этиотропные схемы терапии рецидивирующего микотического вульвовагинита десенсибилизирующим курсом, базирующимся на использовании трансдермальной формы микронизированного прогестерона.

В соответствии с целью исследования поставлены следующие задачи:

1. Разработать схему обследования женщин больных рецидивирующей формой микотического вульвовагинита с учетом определения аутосенсибилизации к прогестерону.

2. Оценить эффективность антимикотической терапии препаратами системного и местного действия.

3. Обосновать методику терапии микотического вульвовагинита трансдермальной формой микронизированного прогестерона у небеременных женщин репродуктивного*возраста с аутосенсибилизацией к прогестерону.

4. Оценить влияние десенсибилизирующей терапии на выраженность предменструального синдрома.

5. Разработать алгоритм обследования и лечения микотического вульвовагинита у женщин с рецидивирующей формой заболевания.

Научная новизна. Впервые при рецидивирующем микотическом вульвовагините установлена аутосенсибилизация к прогестерону.

Впервые у женщин с рецидивирующим микотическим вульвовагинитом предложена десенсибилизирующая терапия трансдермальной формой микронизированного прогестерона.

Впервые установлено, что десенсибилизирующая терапия уменьшает проявления предменструального синдрома.

Практическая- значимость. Предложенная схема лечения микотического вульвовагинита трансдермальной формой микронизированного прогестерона обладает выраженной клинической эффективностью, уменьшает частоту рецидивов, что определяет целесообразность ее включения в качестве составляющей комплекса терапии заболевания.

Разработанный алгоритм обследования и лечения позволяет оптимизировать этиопатогенетическую терапию рецидивирующего микотического вульвовагинита.

Внедрение результатов исследования в практику. Способ определения аутосенсибилизации к прогестерону у небеременных женщин и методика применения трансдермальных форм прогестерона в терапии микотического вульвовагинита внедрена в повседневную клиническую практику клиники акушерства и гинекологии им. А .Я. КрассовскогоВМА. Результаты исследования включены в программы последипломного образования на кафедрах акушерства и гинекологии и клинической биохимии и лабораторной диагностики ВМедА, используются в лекциях для врачей акушерско-гинекологических лечебно-профилактических учреждений Санкт-Петербурга.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на межвузовской научно-практической конференции клиники акушерства и гинекологии им. А.Я. Крассовского ВМедА (2009г); 3-й Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции «Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия» (2010г.); на научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии им. А.Я. Крассовского ВМедА (2010г.); на региональных конференциях акушеров-гинекологов в Челябинске (2009), Ростове-на-Дону (2009г.) и Нижнем Новгороде (2010г.).

Обсуждение диссертации состоялось на совещании кафедры акушерства и гинекологии им. А.Я. Крассовского ВМедА (2009-2010 г.г.). Положения, выносимые на защиту:

1. Аутосенсибилизация к прогестерону при рецидивирующей форме микотического вульвовагинита у женщин репродуктивного возраста выявляется с помощью'иммунологических тестов (РТМЛ, реакция Ерне, НСТ-тест, ЦИК).

2. Сочетание антимикотических препаратов системного и местного действия при рецидивирующем микотическом вульвовагините является наиболее эффективным.

3. Включение в комплексную терапию рецидивирующего микотического вульвовагинита десенсибилизирующего курса трансдермальной формой микронизированного прогестерона проявляется положительным клиническим эффектом и существенно увеличивает длительность безрецидивного периода заболевания.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 121 источник, в том числе 78 отечественных и 43 зарубежных, текст содержит 16 таблиц и 5 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Проведенное клинико-лабораторное обследование пациенток с рецидивирующим микотическим вульвовагинитом показало, что в. патогенезе заболевания существенную роль играет аутосенсибилизация к прогестерону, что в диагностическом процессе целесообразно подтверждать иммунологическими тестами (РТМЛ, реакция Ерне, ЦИК, НСТ-тест).

2. При обострении микотического вульвовагинита сочетание местного и системного способов применения антимикотических препаратов достоверно более эффективно по сравнению с другими способами, при которых использовались препараты только местного или системного действия, (р<0,05).

3. Эффективность от применения десенсибилизирующей терапии в сочетании с системными и местными антимикотическими средствами характеризовалась стойким безрецидивным периодом. Катамнестически через 12 месяцев у 68,1% пациенток основной группы отсутствовали признаки микотического вульвовагинита по сравнению с тремя контрольными группами, в которых картина «нормоценоза» определялась у 5,9%, 13,0% и 11,1% пациенток соответственно.

4. Применение десенсибилизирующей терапии трансдермально^ формой' микронизированного' прогестерона обеспечивало уменьшение выраженности предменструального синдрома. Наиболее выраженный эффект достигался в купировании следующих симптомов: болезненности молочных желез, отечности конечностей, вздутия живота, кожных проявлений (р<0,0001), болей внизу живота, головных болей, тошноты, * рвоты, (р<0,05), а также психо-эмоционального комплекса (р<0,001).

5. Алгоритм обследования и лечения больных рецидивирующим микотическим вульвовагинитом может быть дополнен определением уровня прогестерона в сыворотке крови в лютеиновой фазе менструального цикла и иммунологическими тестами- (РТМЛ, реакция Ерне, ЦИК, НСТтест), обеспечивающими определение выраженности аутосенсибилизации к прогестерону.

Алгоритм обследования и лечения при микотическом вульвовагините

Условные обозначения:

Дрожжеподобные грибы рода Candida при микроскопии вагинально го мазка: + » имеются, « - » отсутствуют; РТМЛ: + » сенсибилизация к прогестерону (> 120%), « - » сенсибилизация отсутствует (80-120%); Реакция Ерне: + » положительная реакция (> 12%), « - » отрицательная реакция (< 12%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При рецидивирующем микотическом вульвовагините в комплекс диагностических исследований рекомендуется включать микробиологическое обследование (мазок на биоценоз, бактериологическое типирование возбудителя с определением чувствительности), определение уровня прогестерона в сыворотке крови и иммунологическое исследование (РТМЛ, реакция Ерне, определение ЦИК, НСТ-тест).

2. При рецидивирующем микотическом вульвовагините рекомендуется лекарственный комплекс этиотропных препаратов системного и местного действия в сочетании с десенсибилизирущей терапией трансдермальной формой микронизированного прогестерона.

3. Разработанный лечебно-диагностический алгоритм целесообразно использовать для определения тактики обследования и лечения при рецидивирующем микотическом вульвовагините.