Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Оптимизация лечения эктопии шейки матки методом иммуномодулирующей терапии

На правах рукописи

БОРЗЕНКО Блена Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКТОПИИ ШЕЙКИ МАТКИ МЕТОДОМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Челябинск - 2009 г.

003481054

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию на кафедре инфекционных болезней с курсом иммунологии и аллергологии

Научные руководители:

Кашуба Эдуард Алексеевич

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Юрьев Сергей Юрьевич

доктор медицинских наук

Волосников Дмитрий Кириллович

ГОУ ВПО Челябинская государственная медицинская академия Росздрава, доктор медицинских наук, профессор

Коновалов Вячеслав Иосифович

ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Росздрава, доктор медицинских наук, профессор

Институт иммунологии и физиологии УрО РАН г. Екатеринбург

Защита состоится «_»_2009 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан « » октября 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Телешева Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В структуре гинекологических заболеваний патология шейки матки составляет 15-40% (Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., 2007). Самой распространённой причиной возникновения патологических состояний шейки матки являются инфекционные процессы, сопровождающиеся длительной персистенцией возбудителя в генитальном тракте (Кулаков В. И., Серов В. Н., 2005; Прилепская В.Н., 2005). Воспалительные заболевания чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин (Краснопольский В.И., Серова О.Ф., 2004).

Сложность эффективной терапии заболеваний шейки матки связана с распространением инфекционных процессов, обусловленных ассоциативным характером микрофлоры (Новиков А.И., 2002; Макаров О.В., Алёшин В.А., Савченко Т.Н., 2007), в частности, развитием бактериальной, вирусно-бактериальной, вирусно-грибково-бактериальной и другими разновидностями микстовых форм инфекции (Мелехова H.A., 2005; Прилепская В.Н..Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т., 2007). Нередко микстовые формы инфекционной патологии оказывают потенцирующее воздействие (Прилепская В.Н., 2004; Прилепская, В.Н., Быковская О.В., 2006) и способствуют формированию хронических, торпидных к лечению, часто рецидивирующих заболеваний (Кисина В.И., Е.Г. Новикова Е.Г., Михалко O.E., 2000; Кисина В.И., 2005; Тихомиров A.J1.,

2006). Клинически это сопровождается не только развитием локальных очагов инфекции с признаками хронического воспаления, но также развитием дегенеративных, атипических и других патологических процессов (Бебнева Т.Н., 2001; Башмакова H.A., Савичева A.M., 2002; Кулаков В.И.,

2007). Кроме того, по данным литературы, заболевания шейки матки сопровождаются иммунологическими изменениями репродуктивной сферы, а в некоторых случаях - иммунологическими сдвигами системного иммунитета (Долгушин И.И., Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф., 2002; Alsharifi М, Lobigs М. Regner Е., 2005; Steven S., 2007) Это приводит к тому, что в последнее время в гинекологической практике всё шире применяются иммуномодулирующие лекарственные средства (Кондрашин Ю.И., 2001; Кротин П.Н., 2003; Долгушин И.И., Овденко М.Б., 2005). Иммуномодуляторы находят широкое применение в комплексной терапии герпетической инфекции, персистирующей папилломавирусной инфекции и другой инфекционной патологии генитального тракта (Кондрашин Ю.И., 2001; Логунова З.В., Новиков А.Г., 2004; Серов В.Н., 2004). Наиболее широко применяются препараты интерферонового ряда (Tesfay М. Z., Yin J.,

2008), индукторы интерферонов, препараты цитокинового ряда (Ковальчук Л.В., 2004). Однако, несмотря на значительную эффективность иммуномодуляторов в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний репродуктивной системы, отсутствуют чёткие показания и стандартизированные подходы к их назначению. Субъективный подход к

Í ..

оценке показаний к назначению и выбору иммуномодуляторов, несоблюдение принципов комплексной терапии и подмена иммуномодуляторами этиопатогенетического лечения существенно влияют на эффективность терапии заболевания и приводят к ошибкам врачебной тактики. Указанные трудности являются основанием для разработки стандартизированных подходов к комплексной терапии конкретных нозологических форм.

Цель исследования

Представить клинико-лабораторную характеристику и провести сравнительный анализ показателей системного и секреторного иммунитета у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, и на основании полученных данных оптимизировать методом иммуномодулирующей терапии результаты лечения данной категории пациентов.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторную характеристику инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки ассоциированными с цервикальной эктопией.

2. Охарактеризовать особенности иммунного статуса инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки ассоциированными с цервикальной эктопией.

3. Охарактеризовать особенности мукозального иммунитета инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки ассоциированными с цервикальной эктопией.

4. Предложить оптимальную схему системного и местного применения иммуномодулирующих средств у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, перед планируемой аргоноплазменной коагуляцией. Оценить эффективность нового подхода.

Научная новизна

В ходе выполнения научной работы впервые получены данные о концентрации и динамике изменений эозинофильного катионного белка в периферической крови и цервикальном секрете у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией.

Впервые получены сведения о состоянии системного и мукозального иммунитета, спонтанной и стимулированной продукции цитокинов периферической крови и цервикального секрета, функционально-метаболической активности нейтрофильных фагоцитов в периферической крови и в очаге поражения у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией,

больных матки,

больных матки,

больных матки,

на фоне проведения иммуномодулирующей терапии: системной -полиоксидонием и локальной - кипфероном.

Впервые получены данные сравнительного анализа изменений системного и секреторного иммунитета у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией.

Доказана эффективность иммуномодулирующей терапии у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, а также её влияние на течение и динамику эпителизации после аргоноплазменной коагуляции у данной категории больных.

Практическая значимость работы

Результаты проведённых клинико-иммунологических исследований указывают на высокую частоту обнаружения палилломавирусной инфекции, хронического цервицита у пациенток с цервикальной эктопией, чем обусловлена необходимость обследования таких пациенток на наличие инфекций, передаваемых половым путем.

Для оптимизации результатов лечения больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, целесообразно использовать в комплексной терапии, перед планируемой аргоноплазменной коагуляцией, применение иммуномодуляторов: системного - полиоксидония и локального -кипферона.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Цервикальная эктопия у больных с нарушениями системного и секреторного иммунитета ассоциирована с инфекционной патологией преимущественно вирусной природы.

2. У больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, имеются нарушения системного и секреторного иммунитета. Эозинофильный катионный белок является достоверным маркёром инфекционного воспаления при цервикальной эктопии.

3. С целью оптимизации лечения инфекционно-воспалительных заболеваний шейки матки, ассоциированных с цервикальной эктопией, необходимо использовать иммуномодулирующие лекарственные средства.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены в докладах на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2007» (Тюмень, 2007), Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее» (Москва, 2008), XIV Международном конгрессе по реабилитации и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2009)

Внедрение в практику

Результаты диссертации внедрены в практику работы гинекологических отделений: ЗАО Медико-санитарная часть «Нефтяник» г. Тюмени, ОАО Многопрофильного медицинского центра «Запсибгазпром» г. Тюмени.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 58 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы приведено 234 источника, из них 134 отечественных и 100 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В исследование было включено 112 женщин в возрасте от 20 до 35 лет: 90 пациенток с инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, которым проводилось обследование и лечение на базе ЗАО Медико-санитарная часть «Нефтяник» г. Тюмени, 22 - относительно здоровые женщины, не имеющие гинекологических заболеваний. Средний возраст обследуемых женщин составил 27,3±3,8 лет.

В соответствии с лечебной тактикой, направленной на оптимизацию результатов комплексного консервативного и хирургического лечения, все женщины с инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией получали базисную терапию, которая включала антибактериальные препараты тетрациклинового ряда (доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки 10 дней) или группы макролидов (джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки 10 дней), противопротозойные препараты (метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки 7 дней) и были распределены на 2 группы. Основную группу, в которой проводилась иммунокоррегирующая терапия, составили 67 женщин. В зависимости от схемы применяемой иммунокоррегирующей терапии женщины основной группы были распределены на 3 подгруппы. В 1-ю подгруппу (п=21) вошли женщины, которые получали системный иммуномодулятор полиоксидоний: в/м по 6,0 мг, в курсовой дозе 60,0 мг на этапе консервативного лечения до проведения аргоноплазменной коагуляции (АПК). Во 2-й подгруппе (п=20) больным перед АПК назначался кипферон интравагинально по 1 свече х 2 раза в сутки, в течение 10 суток и в 3-й подгруппе (п=26) в комплексном лечении перед АПК применяли системный иммуномодулятор полиоксидоний и кипферон интравагинально.

Группу сравнения составили больные инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией (п=23), которым иммуномодулирующая терапия не назначалась, (таблица 1). В контрольную группу вошли 22 относительно здоровые женщины того же возраста.

Таблица 1

Распределение больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, на группы _в зависимости от проводимого лечения _

Лечение Основная группа (п=67) Гр. сравнения (п=23)

1-я п/гр. (п=21) 2-я п/гр. (п=20) 3-я п/гр. (п=26)

иммунотерапия в комплексном лечении до АПК: • Поликсидоний (в/м) • Кипферон (интравагинально) • Полиоксидоний и кипферон + + +

Аргоноплазменная коагуляция + + + +

Критерии отбора больных

Критерии включения:

• Верифицированный диагноз эктопии шейки матки

• Информированное согласие пациентки на проведение комплексного лабораторного обследования и лечения в соответствии с Конституцией РФ и требованием Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан (1998г.).

Критерии исключения:

• Наличие предраковых заболеваний и рака шейки матки

• Наличие острых и обострения хронических воспалительных заболеваний органов малого таза

• Наличие острых инфекций, аутоиммунных процессов и других состояний, патогенетически вызывающих значительные изменения системного и\или локального иммунитета

• Наличие сопутствующих экстрагенитальных заболеваний в стадии декомпенсации

• Прием системных, использование местных антимикробных препаратов, смена полового партнера в последние четыре недели, предшествующие осмотру.

Стандартный объём обследования больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, включал: гинекологический осмотр, кольпоскопическое, бактериологическое, цитологическое, гистологическое, ультразвуковое исследования. Структура микробного пейзажа

цервикального секрета определялась качественными и количественными бактериологическими исследованиями. Лабораторное цитологическое исследование включало также поиск признаков вирусной инфекции (в основном, поражения вирусом папилломы человека (ВГГЧ). Гистологическое исследование проводилось на этапе верификации диагноза и уточнения характера патологии шейки матки.

Развитие эктопии шейки матки, в сочетании с генитальной инфекционной патологией, сопровождается изменением местных и системных иммунологических параметров. Соотношение местных и системных иммунологических изменений может служить объективным критерием выбора наиболее информативных лабораторных тестов для индивидуальной диагностики и контроля результатов лечения у женщин с патологией шейки матки. С учётом этого, всем больным инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, проводилось лабораторное иммунологическое исследование крови и цервикального секрета в фолликулиновую фазу цикла. Забор крови для исследования производился утром, натощак, из периферической вены в соответствии с общепринятыми требованиями. Цервикальный секрет собирали из цервикального канала с помощью универсального одноразового стерильного урогенитального зонда, в качестве стабилизирующей жидкости использовали свежезамороженную плазму в количестве 1,0 мл. Работа проведена на сертифицированном оборудовании с использованием унифицированных методик.

Иммунологическое исследование периферической крови (п=112) включало определение общего числа лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций. Иммунофенотипирование популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществлялось методом моноклональной диагностики с использованием моноклональных антител («SimulTEST IML - Lymphocyte», Becton Dickinson). Определялось содержание лимфоцитов: CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD56+, CD54+, HLA-DR+, CD25+, CD38\ CD95+, рассчитывалось соотношение CD4+/CD8+ -иммунорегуляторный индекс (ИРИ). Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) определяли методом радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по G. Manchini (1965 г.) с использованием наборов моноспецифических антисывороток к иммуноглобулинам разных классов. Уровень крупно-, средне- и мелкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов определяли на спектрофотометре при длине волны 450 нм после преципитации 3,5%, 5,0% и 7,8% раствором полиэтиленгликоля. Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали с помощью частиц латекса размером 1,45 мкм. Цитотоксическая функция нейтрофилов оценивалась в тесте восстановления красителя нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Для оценки резервной бактерицидности нейтрофилов (стимулированный НСТ / спонтанный НСТ) применялся индуцированный НСТ-тест с добавлением пирогенала. Для определения функционально-метаболической активности нейтрофилов

использовали активность лизосомальных катионных белков. Активность лизосомальных катионных белков определяли в нейтрофилах при окрашивании бромфеноловым синим по М.Г. Шубину. Для этого непосредственно в очаге производили соскоб с экзоцервикса шпателем Юна. Лизосомально-катионный тест оценивали цитохимически, используя принцип Астальди (1957), основанный на выявлении различной степени интенсивности специфической окраски с вычислением среднего цитохимического коэффициента.

Иммунный статус включал оценку спонтанной и стимулированной (пирогеналом) продукции цитокинов: IL-ip (пг/мл), sIL-2R (Ед/мл), IL-6 (пг/мл), IL-8 (пг/мл), IL-10 (пг/мл), TNF-a (пг/мл) и уровень эозинофильного катионного белка (ЕСР) (нг/мл) периферической крови и цервикального секрета у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией. Результаты получены иммунохемилюминесцентным методом при помощи анализатора IMMULITE - Е 1000 (Diagnostic Product Corporation). В качестве контрольных значений использовались средние показатели относительно здоровых женщин (п=22).

Оценка инфекционной генитальной патологии включала определение:

1)Chlamydia trachomatis:

• методом иммуноферментного анализа (ИФА) специфических антител IgG, IgA к Chlamydia trachomatis в периферической крови (ООО «Научно-производственное объединение «Диагностические системы» г. Нижний Новгород),

• обнаружение ДНК Chlamydia trachomatis методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме «реального времени» на приборе «Rotor-Gene» 6000 («Corbett Research», Австралия)

2) вируса простого герпеса 1,2 типов (ВПГ 1,2), цитомегаловируса (ЦМВ)

• определение методом ИФА IgG, IgM к ВПГ 1,2 и ЦМВ в периферической крови и секрете шейки матки

3) вируса папилломы человека (ВПЧ)

• методом ПЦР с гибридизационно - флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени» с использованием тест-системы «АмплиСенс ВПЧ ВКР - Скрин-Титр FRT», ФГУН ЦНИИЭ РФ, г. Москва) и определением генотипа и количественной вирусной нагрузки на термоциклере «Rotor-Gene» 6000 («Corbett Research», Австралия). Результаты количественного определения ДНК ВПЧ выражали в логарифмах копий вирусной ДНК на 105 клеток. Вирусную нагрузку расценивали как 3 логарифма (или 103) геномов ВПЧ на 100 тыс. клеток человека - порог клинической значимости, 5 логарифмов (или 105) ВПЧ на 100 тыс. клеток - порог прогрессии.

4) Mycoplasma genitalium

• методом ПЦР в режиме «реального времени» на приборе «Rotor-Gene» 6000 («Corbett Research», Австралия)

5) Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma hominis культуральным методом с определением диагностически значимого количества > 104 КОЕ/мл (набор Mycoplasma IST2 «BioMcrieux», Франция)

Статистическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере IBM Pentium IV (пакет прикладных программ «Statistica 6.0», (StatSOFT, 2001). Показатели представлены в виде М±т, где М - среднее арифметическое значение, m - стандартное отклонение. При анализе количественных признаков оценка достоверности различий между группами производилась с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Оценка качественных показателей осуществлялась с помощью точного критерия Фишера. За достоверность различий изучаемых параметров принимали р<0,05. Наличие корреляционной связи между признаками оценивали путём расчёта коэффициента корреляции Пирсона и Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При комплексном обследовании больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, наиболее часто выявлялись кондиломатоз вульвы и/или влагалища, хронический сальпингоофорит и хронический цервицит. Инфицированность ВПЧ в анализируемых группах, по результатам ПЦР, составила 76,1% и 73,9%, из них 16 тип ВПЧ выявлены у 38,2%, 18 тип - у 11,7%, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типы - у 50,1%. Инфицированность вирусом простого герпеса по результатам обнаружения специфических Ig G антител к ВПГ-1,2 в секрете шейки матки у пациенток с цервикальной эктопией (п=90) составила 66,7% (60 женщин) и ЦМВ - 54,4% (49 женщин). При этом у всех обследуемых женщин обнаруживались специфические антитела IgG к ВПГ-1,2 и ЦМВ в плазме крови. Средний титр IgG к ВПГ 1,2 составил 1: 830 и ЦМВ - 1: 210. Различие в обнаружении специфических антител класса G в плазме крови и цервикальном секрете позволяет судить об инфицированности герпесвирусами генитального тракта и формировании мукозального специфического иммунитета к ВПГ-1,2 и ЦМВ. Отсутствие IgM в исследуемых биологических секретах свидетельствовало об отсутствии реактивации герпесвирусной инфекции на момент исследования. По данным бактериологического исследования частота инфицированности цервикального секрета условно-патогенной микрофлорой составила 61,2% женщин в основной группе и 60,9% женщин в группе сравнения. Достоверно чаще в цервикальном секрете у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, выявлялись Escherichia coli - 67,3%, Candida albicans - 56,4% и Ureaplasma urealiticum - 45,4%. У 54,5% (n=40) выявлялось 2 возбудителя и у 45,6% (п=41) 3 и более микроорганизмов.

Ненормальные кольпоскопические образования, такие как ацето-белый эпителий, пунктация, мозаика, йод-негативная зона, преимущественно характеризующие атипическую зону трансформации, выявлялись у 58,8% больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией (п=90), что может свидетельствовать о нарушении процесса дифференцировки эпителия в условиях инфекционного процесса.

Результаты цитологического исследования методом микроскопии выявили низкую диагностическую значимость метода в обнаружении патогномоничных (койлоциты) и косвенных признаков (пара- и дискератоз) папилломавирусной инфекции - у 19,4% и 21,7% женщин.

В целом, результаты бактериологического, бактериоскопического, цитологического и ПНР исследований показали, что ведущими этиологическими агентами в инициации и прогрессии инфекционной генитальной патологии у женщин с эктопией шейки матки являются вирусы и вирусно-бактериальные ассоциации.

С учётом выявленной генитальной инфекции у пациенток с эктопией шейки матки, ведущими жалобами являлись: бели - у 67,2% женщин основной группы и у 60,9% женщин группы сравнения, преимущественно слизисто-молочного характера; дискомфорт в области наружных половых органов - у 58,2% и 52,2%; периодические боли внизу живота - у 53,7% и 43,5% и периодический зуд наружных половых органов - у 43,3% и 30,4%. У части больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, отмечалось бессимптомное течение инфекционного процесса - у 20,8% и 17,4%. Достоверных различий в клинических признаках в основной группе и группе сравнения не выявлено.

Ниже приведены результаты лабораторного иммунологического исследования периферической крови у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией. При сопоставлении иммунологических показателей больных основной группы и группы сравнения с контролем достоверные различия определялись в более высоком содержании числа лимфоцитов (2,89±0,23 х 109/л) и (2,80±0,21 х 109/л), в контроле (1,98±0,10 х 109/л); Т-лимфоцитов (1,91±0,06 х Ю9/л) и (1,84±0,07 х 107л), в контроле (1,35±0,09 х 10%); Т-супрессоров (32,14±3,20 %), (0,92±0,11 х 109/л) и (31,90±3,00 %), (0,89±0,08 х 10%), в контроле (25,00±2,40 %), (0,50±0,05 х 10%); Ж-клеток (0,68±0,11 х 10%) и (0,63±0,10 х 10%), в контроле (0,40±0,05 х 10%); активированных лимфоцитов, экспрессирующих молекулы адгезии (СБ54+), (44,20±5,30 %), (1,28±0,15 х 10%) и (40,00±4,20 %), (1,12±0,17 х 10%), в контроле (24,10±2,80 %) и (0,48±0,05 х 10%). Отмечалось достоверно более высокое содержание активированных лимфоцитов, экспрессирующих рецептор СБ38+ (1,00±0,12 х 10%) и (0,91 ±0,10 х 10%), в контроле (0,56±0,08 х 10%); клеток с мембранными рецепторами Раз/Аро-1 (С095 ) (60,66±6,43 %), (1,75±0,19 х 10%) и (56,30±5,20 %), (1,58±0,15 х 10%), в

контроле (10,00±2,20 %) и (0,20±0,04 х 109/л) и НЬЛ-БЯ^клеток, принимающих участие в процессах антигенной презентации (0,44±0,05 х 109/л) и (0,49±0,06 х 109/л), в контроле (0,24±0,03 х 10%). Достоверно более высокие значения ЦИК: 274,30±35,60 опт. ед. и 265,00±28,20 опт. ед. в контроле (100,0±15,00 опт. ед.).

В иммунном статусе больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, отмечалось достоверно более низкое количество Т-хелперов (С04+) (34,26±3,50 %) и (33,90±3,00 %), в контроле - 43,00±2,80 %, показателя ИРИ (1,10±0,26) и (1,11±0,28), в контроле (1,70±0,20) и значения теста НСТ-спонтанного (5,34±1,10 %) и (4,60±1,10 %), в контроле (10,00±1,40 %).

Учитывая высокий процент инфицированности ВПЧ и клинически выраженных форм папилломавирусной инфекции в структуре больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, можно предположить, что иммунологической особенностью клинически манифестных форм папилломавирусной инфекции являются нарушения процессов дифференцировки субпопуляций Т-лимфоцитов с преобладанием иммуносупрессоров, наличие негативной иммунной регуляции с доминированием клеточной дегенерации и недостаточность биоцидной функции нейтрофильных фагоцитов.

В таблице 2 приведены результаты оценки спонтанной и стимулированной продукции цитокинов периферической крови в виде кратности увеличения продукции цитокинов в динамике. Очевидно, что у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, страдает системная продукция цитокинов периферической крови, что подтверждается отсутствием повышения уровней анализируемых цитокинов в ответ на стимуляцию.

Таблица 2

Кратность увеличения показателей цитокинов

периферической крови в динамике _

Цитокины Контроль (п=22) Основная гр. (п=67) Гр. сравнения (п=23)

Кратность увеличения показателей

Интерлейкин 1Р (пг/мл) 3.44Т 1,02 Г 1,09?

Интерлейкин 2Я (Ед/мл) 2,82Т 0,98| 1,08?

Интерлейкин 6 (пг/мл) 1,851 1,06? 1,07?

Интерлейкин 8 (пг/мл) 1.70Т 0,96| 1,13?

Интерлейкин 10 (пг/мл) 2,07Т 0,98! 1,06?

Фактор некроза опухоли а (пг/мл) 2,20Т 0,99? 1,03?

В цервикальном секрете у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией,

спонтанная продукция цитокинов при сопоставлении с контролем характеризовалась достоверно более высоким содержанием уровней ИЛ (69,37±12,41 пг/мл), в контроле 9,42±1,52 пг/мл, ИЛ-2Я (522,00±99,26 Ед/мл), в контроле 194,67±5,33 Ед/мл, ИЛ 6 (663,00±53,86 пг/мл), в контроле 10,30±1,30 пг/мл. Спонтанная концентрация ИЛ-6 у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, превышала контрольное значение в 64,4 раза. В секрете шейки матки больных отмечалась достоверно более высокая концентрация ИЛ-8 (81,77±17,20 пг/мл), в контроле 18,40±2,30 пг/мл и достоверно более высокий уровень ФНО-а (649,42±30,38 пг/мл), в контроле 7,95±1,57 пг/мл. Исходная концентрация ФНО-а в секрете шейки матки превысила контроль в 81,7 раза

Стимулированная продукция анализируемых цитокинов характеризовалась достоверным увеличением уровней цитокинов: ИЛ-10 69,37±12,41—> 92,47±12,69 пг/мл (Т в 1,33 раза); ИЛ-6 663,20±47,20 1165,19±160,10 пг/мл (Т в 1,76 раза); ИЛ-8 81,77±17,20 96,78±19,03 (Т в 1,18 раза) и ФНО-а 649,42±30,38 — 1125,58±60,61 пг/мл в 1,73 раза) (таблица 3). Достоверных различий в показателях спонтанной и стимулированной продукции цитокинов у больных основной группы и группы сравнения не выявлено.

Таблица 3

Спонтанная и стимулированная продукция цитокинов секрета шейки матки ____у больных основной группы_

Цитокины Продукция цитокинов в основной группе (п=67) Кратность увеличения

спонтанная стимулированная в группе в контроле

ИЛ-1Р (пг/мл) 69,37±12,41*'** 92,47±12,69 133Т 7.40Т

ИЛ- 21* (Ед/мл) 522,00±99,26* 582,33±98,57 1,11Т 2^0Т

ИЛ-6 (пг/мл) 663,20±47,20*'** 1165,19±160,10* 1,76| 2.84Т

ИЛ-8 (пг/мл) 81,77±17,20*'** 96,78±19,03* 1.18Т 2,06Т

ИЛ-10 (пг/мл) 3,11±0,67 3,12±0,72 1.00Т 2,01Т

ФНО-а (пг/мл) 649,42±30,38*'** 1125,58±60,61* 1.73Т 363Т

Примечание: *(р<0,05) - достоверность различий показателей с контролем,

**(р<0,05) - достоверность различий показателей в динамике

В целом, проведённый сравнительный анализ спонтанной и стимулированной продукции цитокинов периферической крови и цервикального секрета у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, в основной группе и группе сравнения показал следующее:

1. У больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, наблюдается достоверное увеличение (при сопоставлении с контролем) системной продукции цитокинов: ИЛ-10 (| в 3,1 и 3,3 раза), ФНО-а (| в 3,0 раза) и ИЛ-211 (| в 1,9 и 1,8 раза). Достоверных различий в уровнях спонтанной и стимулированной продукции цитокинов в периферической крови у данной категории больных не выявлено.

2. У больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, отмечается достоверное увеличение (при сопоставлении с контролем) локальной продукции цитокинов в секрете шейки матки: ИЛ-1Р (| в 7,4 и 6,2 раза), ИЛ-6 (| в 64,4 и 55,5 раза), ИЛ-8 в 4,4 и 4,3 раза), ФНО-а (| в 81,7 и 79,1 раза) и ИЛ-211 (| в 2,7 и 2,5 раза). Уровни цитокинов в секрете шейки матки объективно свидетельствует о преимущественной стимуляции мукозального иммунитета в ответ на инфекционные антигены.

3. Стимулированная продукция цитокинов цервикального секрета у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, носит ограниченный характер и зависит от исходного уровня цитокинов, чем выше уровень спонтанной продукции цитокинов цервикального секрета, тем меньше кратность увеличения стимулированных показателей цитокинов.

4. Закономерный характер изменений цитокинового профиля больных основной группы и группы сравнения позволяет заключить, что цервикальный отдел генитального тракта является высоко реактогенной зоной с наличием выраженного защитного потенциала, который реализуется под влиянием инфекционных агентов. Иммунологический ответ на вирусные, бактериальные возбудители и микст-инфекцию при данной локализации характеризуется выраженным иммунологическим воспалением с многократным повышением концентрации провоспалительных цитокинов в цервикальном секрете.

5. Исследование уровня эозинофильного катионного белка (ЕСР), как универсального маркёра наличия и выраженности воспаления, выявило отсутствие его повышения в периферической крови и многократное увеличение уровня ЕСР в цервикальном секрете. У больных основной группы ЕСР составил 170,67±26,95 нг/мл, у больных группы сравнения -162,34±18,54 нг/мл, что было выше, чем в контроле в 9,6 и 9,1 раза соответственно.

Для определения функциональной метаболической активности нейтрофилов непосредственно в очаге (соскоб с экзоцервикса) использовали активность лизосомальных катионных белков. Результат выражали средним цитохимическим коэффициентом (СЦК). Количество нейтрофилов составило в среднем 95,82±4,14 % клеток.

У больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, средний цитохимический коэффициент (СЦК) был достоверно ниже, чем в контроле. При этом у

больных основной группы СЦК составил 0,79±0,10; у больных группы сравнения - 0,82±0,08 (таблица 4).

Таблица 4

Функциональная метаболическая активность нейтрофилов в очаге у больных

инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, _ассоциированными с цервикальной эктопией_

Биологический материал Лизосомальные катионные белки СЦК, ед.

контроль (п=22) основная гр. (п=67) гр. сравнения (п=23)

Соскоб с экзоцервикса 1,75±0,32 0,79±0,10* 0,82±0,08*

Примечание: * (р<0,05)-достоверность различий с контролем

Таким образом, секреторный иммунитет у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, характеризуется высокими уровнями провоспалительных цитокинов, эозинофильного катионного белка и низкой активностью лизосомальных катионных белков нейтрофильных фагоцитов в очаге.

По результатам комплексного лабораторного обследования и выявленным нарушениям системного и секреторного иммунитета всем женщинам основной группы перед аргоноплазменной коагуляцией в комплексной этиопатогенетической терапии, направленной на купирование генитального инфекционного воспаления, назначались иммуномодуляторы по стандартным схемам. Женщинам 1-й подгруппы (п=21) назначался системно полиоксидоний по 6,0мг в/м через день, в курсовой дозе 60,0мг; во 2-й подгруппе (п=20) - интравагинально кипферон по 1 свече х 2 раза в сутки, в течение 10 дней и в 3-й подгруппе (п=26) - полиоксидоний и кипферон по указанным схемам. Сопоставление результатов лечения проводилось с группой сравнения (п=23), в которой иммунотерапия не назначалась.

Критерием эффективности этиопатогенетической терапии являлось исчезновение жалоб, отсутствие белей, гиперемии и отёка, при кольпоскопии - отсутствие признаков воспаления и по результатам микроскопии - мазок 1-П степени чистоты.

Для оценки завершённости воспалительного процесса в динамике оценивался цитокиновый профиль периферической крови и секрета, уровень эозинофильного катионного белка и активность лизосомальных катионных белков нейтрофилов в очаге.

По результатам сравнительного анализа достоверных различий в показателях цитокинов периферической крови после лечения перед проведением АПК между подгруппами основной группы не выявлено.

В цервикальном секрете после лечения перед проведением АПК выявлены достоверные различия между подгруппами основной группы:

1) цитокиновый профиль цервикального секрета у женщин 1-й подгруппы, получавших системный иммуномодулятор полиоксидоний в комплексной терапии перед АПК, характеризовался достоверно более высокими значениями показателей ИЛ-10, ИЛ-211, ИЛ-6 и ФНО-а;

2) цитокиновый профиль цервикального секрета у женщин 2-й подгруппы, получавших интравагинально иммуномодулятор кипферон, характеризовался достоверно более низкими значениями ИЛ-1Р, ИЛ-211, ИЛ-6, чем у женщин 1-й подгруппы и достоверно более высокими значениями ИЛ-б и ФНО-а, чем у женщин 3-й подгруппы;

3) цитокиновый профиль цервикального секрета у женщин 3-й подгруппы, получавших системный иммуномодулятор полиоксидоний и интравагинально иммуномодулятор кипферон в комплексной терапии перед АПК, характеризовался достоверно более низкими значениями ИЛ-10, ИЛ-211, ИЛ-6, ФНО-а, чем у женщин 1-й подгруппы и более низкими значениями ИЛ-6 и ФНО-а, чем у женщин 2-й подгруппы (таблица 5).

Таблица 5

Показатели цитокинов цервикального секрета после лечения перед АПК __в подгруппах основной группы__

Цитокины Подгруппы основной группы (п=67) Группа сравнения (п=23) Контроль (п=22)

1-я (п=21) 2-я (п=20) 3-я (п=26)

ИЛ-1Р (пг/мл) 32Д0±2,89*'* 22,10±220*'* 24,80±2,50*'" 44Д6±03* 9,42

ИЛ-211 (Ед/мл) 420,50±23,3*'"1 329,50430,8* 330,76±27,80* 302,70±27,34* 194,67

ИЛ-6 (пг/мл) 19б,47±14,62*""'** 108,92±14,95*'"'** 78,34±8,30*'* 209,39±21,49* 10,30

ИЛ-8 (пг/мл) 33,20±4,70* 30Д7±3,92* 25,20*2,70*'' 40,25±6,76* 18,40

ИЛ-10 (пг/мл) 2,88±0,40 2,69±0,28 2,41±0,20 2,80±0,36 2,19

ФНО-а (пг/мл) 84(22±4,38*'*'** 84,65±4,03*'*'** 54,60±4,00*'* 218,27±10,88* 7,95

Примечание: *(р<0,05) - достоверность различий с контролем, # (р<0,05) -достоверность различий с группой сравнения, ** (р<0,05) — достоверность различий с 3-й подгруппой

После лечения генитальной инфекционной патологии, перед началом АПК, уровни эозинофильного катионного белка в цервикальном секрете сохранялись достоверно более высокими во всех подгруппах основной группы, чем в контроле. Но при этом у женщин 2-й и 3-й подгрупп показатели ЕСР были достоверно ниже, чем в группе сравнения. Показатель ЕСР у женщин 3-й подгруппы был достоверно ниже, чем в 1-й и во 2-й подгруппах, (таблица 6). После проведения АПК на 30-е сутки эпителизации тканей уровни ЕСР в подгруппах основной группы были достоверно выше, чем в контроле. При этом наименьший показатель ЕСР 30,3 нг/мл

регистрировался у женщин 3-й подгруппы и был достоверно ниже, чем у женщин 1-й и 2-й подгрупп. У женщин 2-й подгруппы показатель ЕСР 40,5 нг/мл был достоверно ниже, чем в группе сравнения, (таблица 6).

Таблица 6

Эозинофильный катионный белок после лечения перед АПК и после АПК в

Период Подгруппы основной группы (11=67) Гр.сравнения (п-23) Контроль (11=22)

1-я (п=21) 2-я (п=20) 3-я (п=26)

Показатель ЕСР нг/мл

после лечения перед АПК 105,32±8,36*'** 100,24±8,06*'*'** 77,83±6,20*'" 125,80±10,4* 7,85±3,42

после АПК 43,50±5,60*'** 40,50±3,80*'*'** 30,3±4,20*'* 55,40±6,70*

Примечание: *(р<0,05) - достоверность различий с контролем, # (р<0,05) -достоверность различий с группой сравнения, ** (р<0,05)-достоверность различий с 3-й подгруппой

По результатам оценки активности лизосомальных катионных белков (СЦК) нейтрофильных фагоцитов в очаге, после применения иммуномодуляторов в подгруппах основной группы выявлено, что показатель СЦК у женщин 3-й подгруппы достоверно не отличается от контрольного значения и достоверно выше, чем в группе сравнения у женщин, имеющих показатель СЦК 0,82 (таблица 7).

Таблица 7

Активность лизосомальных катионных белков нейтрофильных фагоцитов в _очаге после лечения перед АПК в подгруппах основной группы__

Период Подгруппы основной группы (п=67) Гр. сравнения (п=23) Контроль (п=22)

1-я (п=21) 2-я (п=20) 3-я (п=26)

Лизосомальные катионные белки (СЦК)

после лечения перед АПК 1,14* 1,12* 1,42" 0,82*'** 1,75

Примечание: *(р<0,05) - достоверность различий с контролем, # (р<0,05) -достоверность различий с группой сравнения, ** (р<0,05) - достоверность различий с 3-й подгруппой

В таблице 8 приведена сравнительная характеристика результатов лечения эктопии шейки матки методом АПК. Полная эпителизация тканевого дефекта наступила на 30-е сутки у 92,31% женщин 3-й подгруппы, что было достоверно выше, чем в группе сравнения и в 1-й подгруппе. Эпителизация на 45-е сутки наступила у 7,69% женщин 3-й подгруппы, что было достоверно меньше, чем в группе сравнения.

Таблица 8

Сроки эпителизации после аргоноплазменной коагуляции шейки матки __в подгруппах основной группы__

Сроки эпителизации Подгруппы основной группы (п=67) Гр. сравнения (п=23), (%)

1-я (п=21), (%) 2-я (п=20), (%) 3-я (п=26), (%)

30-е сутки 57,14* 75,00 92,31* 43,48

45-е сутки 24,86 25,00 7,69" 47,82

> 45 суток - - - 8,70

Примечание: # (р<0,05) - достоверность различий с группой сравнения, * (р<0,05) - достоверность различий с 3-й подгруппой

Для выяснения влияния иммунологических параметров на результаты лечения эктопии шейки матки - сроки эпителизации, после предварительного лечения генитальной инфекции и аргоноплазменной коагуляции, оценивались статистически значимые корреляционные связи между признаками. Как показал корреляционный анализ, между оптимальными сроками эпителизации - 30-е сутки после проведения АПК и уровнями провоспалительных цитокинов секрета шейки матки (ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а), а также уровнем эозинофильного катионного белка в цервикальном секрете выявляются сильные обратные связи, а между активностью лизосомальных катионных белков нейтрофильных фагоцитов в очаге - сильные прямые взаимосвязи. Чем меньше сроки эпителизации после АПК у женщин с эктопией шейки матки, тем ниже уровни провоспалительных цитокинов и эозинофильного катионного белка в цервикальном секрете и тем выше функционально-метаболическая активность нейтрофильных фагоцитов в очаге.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частыми жалобами больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, являются бели - 64,0% преимущественно слизисто-молочного характера; дискомфорт в области наружных половых органов - 55,2%; периодические боли внизу живота и зуд наружных половых органов у 48,6% и 36,8%. У 20,0% больных регистрируется бессимптомное течение. Наиболее частыми топическими диагнозами при инфекционно-воспалительной патологии шейки матки, ассоциированной с цервикальной эктопией, являются кондиломатоз вульвы и/или влагалища, хронический сальпингоофорит и хронический цервицит. Инфицированность генитального тракта ВПЧ по результатам ПЦР составляет 75,0%, ВПГ и ЦМВ по результатам обнаружения специфических в цервикальном секрете - 66,7% и 54,4%,

хламидийной инфекцией по результатам ПЦР - 16,1%, микоплазменной

инфекцией (М. genytalium) - 26,5%. Частота обнаружения условно-патогенной микрофлоры у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, составила 61,1%.

2. Системные иммунологические сдвиги у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, характеризуются преимущественным увеличением Т-лимфоцитов (СБЗ+), низким показателем соотношения (С04+/СБ8+), №С-клеток (СБ56+); увеличением числа активированных лимфоцитов, экспрессирующих молекулы адгезии (С054+), маркёры пролиферации (СБ38+) и антигенной презентации (НЬА-В11+), а так же негативной регуляцией с преобладанием процессов клеточной дегенерации (СБ95+) над процессами пролиферации (СБ95+/С025+). Нарастанием количества циркулирующих иммунных комплексов и низкой биоцидностью нейтрофильных фагоцитов. Наблюдается достоверное увеличение системной продукции цитокинов: ИЛ-1р (| в 3,3 раза), ФНО-а (Т в 3,0 раза) и ИЛ-2Я (Т в 1,9 раза).

3. У больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, отмечается увеличение секреторной продукции цитокинов: ИЛ-1р (Т в 7,4 раза ), ИЛ-6 (Т в 64,4 раза), ИЛ-8 (| в 4,4 раза), ФНО-а в 81,7 раза) и ИЛ-2Я в 2,7 раза). Наибольшей концентрации достигают провоспалительные цитокины неспецифической фазы иммунного ответа (ИЛ-1 р, ИЛ-6, ФНО-а). Дальнейшая стимуляция сопровождается ограниченной продукцией цитокинов. Уровни цитокинов объективно свидетельствует о преимущественной стимуляции мукозального иммунитета в ответ на инфекционные антигены. В целом, секреторный иммунитет характеризуется высокими уровнями провоспалительных цитокинов, эозинофильного катионного белка и низкой активностью лизосомальных катионных белков нейтрофильных фагоцитов в очаге, отражающими выраженность воспалительного процесса и нарушение фагоцитоза.

4. При необходимости применения аргоноплазменной коагуляции у женщин с инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, системное использование полиоксидония и интравагинальное применение кипферона повышает эффективность комплексной терапии и позволяет оптимизировать результаты лечения у 92,3% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При наличии цервикальной эктопии показано обследование на инфекции, передаваемые половым путем (ИППП).

2. Для оценки состояния иммунной реактивности организма необходимо определять соотношение лимфоцитов с поверхностной экспрессией молекул СБ4+, СБ8+. С целью эффективного купирования инфекционного

генитального воспаления у больных с нарушениями системного и секреторного иммунитета, в сочетании с цервикальной эктопией, и оптимизации результатов АПК необходимо в комплексной терапии применять иммуномодулирующие средства. Наилучший лечебный эффект достигается при сочетании системного и локального (интравагинального) назначения иммуномодуляторов по стандартным схемам их применения.

3. Выбор системных иммуномодуляторов должен быть в пользу иммунотропных лекарственных средств, обладающих способностью восстанавливать Т-клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета, и локальное (интравагинальное) применение иммуномодуляторов должно быть направлено преимущественно на восстановление фагоцитарного звена иммунитета. С этой целью может применяться системный иммуномодулятор полиоксидоний по стандартной схеме: по 6,0 мг внутримышечно, через день, в курсовой дозе 60,0 мг. Для коррекции показателей секреторного иммунитета, эффективного купирования генитального воспаления и санации инфекционного процесса у больных инфекционно-воспалительными заболеваниями шейки матки, ассоциированными с цервикальной эктопией, в комплексной этиопатогенетической терапии местно (интравагинально) может применяться кипферон по 1 свече х 2 раза в сутки, в течение 10 суток.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - аргоноплазменная коагуляция ВПГ - вирус простого герпеса ВПЧ - вирус папилломы человека ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ - интерлейкин ИРИ - иммунорегуляторный индекс ИФА - иммуноферментный анализ НСТ - нитросиний тетразолий ПЦР - полимеразная цепная реакция СЦК - средний цитохимический коэффициент УЗИ - ультразвуковое исследование ФИ - фагоцитарный индекс ФНО - фактор некроза опухоли ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЦМВ - цитомегаловирус ЕСР - эозинофильный катионный белок А - иммуноглобулин класса А

- иммуноглобулин класса М

- иммуноглобулин класса в

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Борзенко Е.В. Эффективность метода аргоноплазменной коагуляции в лечении доброкачественных заболеваний шейки матки / Е.В. Борзенко, Т.В. Симкина // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство. Урал 2007» в журнале Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень. - 2007. - С. 36.

2. Борзенко Е.В. Воспалительный компонент в патогенезе заболеваний шейки матки и терапевтическая тактика перед планируемой аргоноплазменной коагуляцией / Е.В. Борзенко // Медицинская наука и образование Урала.-Тюмень. -2008. - 1.-С. 55-57.

3. Борзенко Е.В. Современный подход к лечению доброкачественных заболеваний шейки матки методом аргоноплазменной коагуляции в амбулаторной гинекологической практике / Е.В.Борзенко// Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень. - 2008. - 1. - С. 89-90.

4. Борзенко Е.В. Роль воспаления в патогенезе заболеваний шейки матки / Е.В. Борзенко, Э.А. Кашуба, Л.Ф. Чернецова // Материалы международной практической конференции «Профилактика рака шейки матки; взгляд в будущее». - М. - 2008. - С. 11-12.

5. Борзенко Е.В. Лечение заболеваний шейки матки методом аргоноплазменной коагуляции / Е.В. Борзенко, Э.А. Кашуба, A.M. Машкин // Материалы международной практической конференции «Профилактика рака шейки матки; взгляд в будущее». - М. - 2008. - С. 12-13.

6. Борзенко Е.В. Спонтанная и стимулированная продукция цитокинов цервикального секрета у женщин с патологией шейки матки / Е.В. Борзенко, Э.А. Кашуба, H.A. Курлович // Материалы Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации в журнале Аллергология и иммунология. - М. - 2009. - Т. 10. - 1. - С. 91.

7. Борзенко Е.В. Клинико-иммунологические особенности системного иммунитета у больных эктопией шейки матки / Е.В. Борзенко, С.Ю. Юрьев, Л.Ф. Чернецова, Э.А. Кашуба // Медицинская наука и образование Урала. - Тюмень. - 2009. - 2. - С. 129-132.

8. Борзенко Е.В. Иммунологические параметры цервикального секрета у больных эктопией шейки матки с сопутствующей генитальной инфекционной патологией / Е.В. Борзенко, С.Ю. Юрьев, Э.А. Кашуба, Л.Ф. Чернецова, H.A. Курлович // Медицинская наука и образование Урала.-Тюмень.-2009.-2.-С. 14-17.

БОРЗЕНКО Елена Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭКТОПИИ ШЕЙКИ МАТКИ МЕТОДОМ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

14.00.36 - аллергология и иммунология 14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 21.09. 2009г. Усл.печ.л. 2,0. Бумага писчая №1.

Тираж 100 экз. Заказ № 275. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А. лицензия № 17-0007