Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оптимизация лечебной тактики при остром алкогольном гепатите на основании оценки тяжести его течения и прогнозирования исходов.

804612590

На правах рукописи

УРСОВ Роман Ростиславович

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ОСТРОМ АЛКОГОЛЬНОМ ГЕПАТИТЕ НА ОСНОВАНИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ЕГО ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ИСХОДОВ.

14.01.04 - внутренние болезни 14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2010 г.

004612590

Работа выполнена в ФГУ «3 ЦВКГ им. А. А. Вишневского Минобороны России».

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

доктор медицинских наук, профессор ПОТЕХИН Николай Павлович доктор медицинских наук БЕЛЯКИН Сергей Анатольевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук ЗВЕРКОВ Игорь Владимирович доктор медицинских наук, профессор ГУРОВ Андрей Николаевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ - ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита состоится «_»_2010 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 121.001.01. при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации. Адрес: 103875, Москва, ул. Воздвиженка, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации (121359, Москва, ул. Маршала Тимошенко, д. 21).

Автореферат разослан «_»_2010 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

АРДАТСКАЯ М.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В начале июля 2009 г. на встрече с главой Минздравсоцразвития Президент РФ Д. А. Медведев заявил, что в России необходимо принять программу по борьбе с алкоголизмом, отметив, её крайнюю важность для выживания нашего государства. В своём выступлении 12.08.2009 г. в Сочи на совещании о мерах по снижению потребления алкоголя в России Президент РФ Дмитрий Медведев привел данные, согласно которым потребление чистого алкоголя на душу населения в России составляет около 18 литров в год. Он подчеркнул, что "это - чудовищная цифра, поскольку с точки зрения медиков, после 9-10 литров употребления алкоголя на человека в год начинаются проблемы с генофондом и начинается вырождение". (Сайт Президента РФ, режим доступа: http://www.kremlin.ru/).

Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) считают, что если потребление чистого алкоголя на душу населения превышает 8 литров в год, то это уже опасно для нации, для ее генофонда. Установлено, что каждый добавочный литр сверх определенного ВОЗ предела уносит 11 месяцев жизни у мужчин и 4 месяца жизни у женщин (Герасименко Н.Ф., 1996, Онищенко Г.Г, Егоров В.Ф, 2002). От алкогольной болезни печени в России каждый год умирает, только по официальным данным, до 20 тысяч человек (Немцов A.B., 2001).

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) - одно из звеньев алкогольной болезни печени (АБП). По данным А.И.Хазанова (2009) около 75-80% алкогольных гепатопатий приходиться на стеатоз печени, а 20-25% - на тяжелые формы заболевания - острый алкогольный гепатит, алкогольный фиброз и цирроз печени.

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) занимает ведущее место в структуре алкогольных поражений печени, часто определяя темпы развития алкогольного цирроза печени. В свою очередь известно, что смертность от цирроза печени зависит от величины потребляемого алкоголя на душу населения (Penguignot G., 1961, Белякин С.А, 2009). По данным большинства гепатологов летальность при остром алкогольном гепатите достигает 20-30% (Подымова С.Д., 2005; Rolla R. et al., 2001; Tandon P., et al., 2007). При холестатическом варианте ОАГ она может достигать 40% (Мухин H.A. и др., 1998).

Выше приведенные данные подчеркивают актуальность проблемы, однако, как справедливо заметил А. И. Хазанов: «Необходимо отметить недостаточное внимание врачей к проблеме ОАГ. Об этом можно судить по публикациям в медицинской литературе, посвященным проблемам ге-патологии: соотношение материалов по острым вирусным гепатитам и

ОАГ составляет от 20:1 до 30:1. Между тем соотношение числа летальных исходов при ОВГ и ОАГ в стационаре 1:2» (Хазанов А.И., 1998).

Современная комплексная диагностика позволяет надежно выделять группу больных с алкогольным поражением печени среди прочих её заболеваний. Сопоставление результатов лабораторных и инструментальных исследований у данной категории больных позволило получить новые сведения о клинических особенностях ОАГ. Однако до настоящего времени не выделены чёткие критерии для оценки тяжести его течения, прогноза исходов, которые должны повлиять на выбор лечебной тактики и повышение эффективности проводимой терапии.

Цель исследования.

Повысить эффективность лечебно-диагностического процесса при остром алкогольном гепатите на основе разработки и внедрения алгоритма оценки тяжести его течения и прогнозирования исходов на различных этапах оказания медицинской помощи.

Основные задачи исследования.

1. На основе анализа работы специализированных гастроэнтерологических отделений многопрофильного стационара изучить частоту и место ОАГ в общей структуре больных с патологией печени.

2. Определить возможность использования критериев тяжести цирроза печени СЫШ-РьщЬ для оценки тяжести течения острого алкогольного гепатита.

3. Установить критерии лёгкого, среднетяжёлого и тяжёлого течения заболевания, выявить наиболее существенные патогенетические взаимосвязи печеночных и внепеченочных симптомокомплексов, составляющих клинику ОАГ.

4. На основании факторного анализа выделить основные симптомо-комплексы ОАГ, отражающие устойчивые взаимосвязи большинства его проявлений, оценить их факторный вес в дисперсии всех признаков математической модели ОАГ, разработать алгоритм прогнозирования исходов заболевания.

5. Разработать и обосновать организационные основы оптимизации оказания медицинской помощи больным ОАГ на догоспитальном и госпитальном этапах.

6. Оценить приверженность пациентов с ОАГ к воздержанию от алкоголя после завершения лечения в стационаре.

Научная новизна.

На основе анализа клинических, инструментальных, лабораторных проявлений заболевания выделены и сгруппированы наиболее значимые признаки для оценки тяжести течения ОАГ.

Доказано негативное влияние фонового цирроза печени на тяжесть течения и исходы ОАГ.

Установлено значение синдрома диссеминированного внутрисосу-дистого свертывания, геморрагической гастропатии, эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, дистрофии миокарда, алкалоза, повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов в прогнозе исхода заболевания.

Разработан алгоритм прогнозирования исходов ОАГ, основанный как на анализе данных только физикального обследования больного (с вероятностью 95%), так и с учётом результатов лабораторно-инструментальных исследований (с вероятностью 98,4%).

Определена возможность использования данного алгоритма для повышения эффективности оказываемой медицинской помощи на догоспитальном и госпитальном этапах лечения больных с ОАГ.

Практическая значимость.

Выявление наиболее значимых признаков, определяющих степень тяжести ОАГ, позволяет с высокой вероятностью прогнозировать его течение и исход. Предложенная дискриминантная функция прогноза, основанная только на оценке данных физикального обследования пациента, дает возможность уже на догоспитальном этапе определять срочность госпитализации больного и необходимость проведения неотложных лечебных мероприятий. Для этапа специализированной медицинской помощи предложена дискриминантная функция, основанная на выделении 6 значимых признаков заболевания, в наибольшей степени определяющих тяжесть клинических проявлений, требующих первоочередной коррекции, что позволяет, тем самым, сделать лечебно-диагностический процесс более результативным и эффективным. Предложенные дискриминантные функции позволяют не только прогнозировать исход ОАГ, но помогают принимать организационные решения о месте лечения пациента (амбула-торпо-поликлиническое звено, коечное отделение стационара, отделение реанимации и интенсивной терапии), а также вносить своевременные коррективы в лечебную тактику и оценивать эффективность проводимого лечения в динамике.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ОАГ занимает третье место в структуре неонкологических заболеваний печени (после хронических вирусных гепатитов и жировой дистрофии) и является ведущей причиной летальных исходов у гепатологиче-ских больных.

2. Оценка тяжести течения ОАГ основывается на совокупности следующих критериев: выраженность цитолитического, холестатического, отёчно-асцитического, геморрагического синдромов, снижения синтети-

ческой функции печени, выраженности энцефалопатии. При этом тяжесть течения острого алкогольного гепатита обусловлена не только выраженностью собственно его проявлений, но и наличием фоновых заболеваний печени, а также развитием функциональной недостаточности других органов и систем.

3. Математическими методами анализа выделены наиболее значимые прогностические признаки в клинике ОАГ, какими являются энцефалопатия, геморрагический синдром, желтуха, асцит, анемия, почечная недостаточность, миокардиодистрофия, инфекционные осложнения.

4. Оптимизация тактики ведения пациентов с ОАГ на основании прогнозирования исходов заболевания с использованием дискиминантных функций на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи повышает эффективность лечебно-диагностических мероприятий.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в работу специализированных отделений Главного военного клинического госпиталя им. академика H.H. Бурденко, 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка, 3 Центрального военного клинического госпиталя им. А.А.Вишневского, используются в учебном процессе на кафедр гастроэнтерологии, терапии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «3 ЦВКГ им. А. А. Вишневского Минобороны России» «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» в сентябре 2008 года. Диссертация апробирована на расширенном заседании научно-методического совета ФГУ «3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского Минобороны России» 09.09.2010 г.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них: 2 - в центральной печати, 3 рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 165 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 84 таблицами, 12 рисунками. Список литературы включает 162 источника, из них 60 отечественных и 102 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В специализированных отделениях Главного военного клинического госпиталя имени H.H. Бурденко, 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского в течение 10 лет (1998-2008 гг.) лечились 1563 пациента, которые были подвергнуты

анализу с целью установления частоты встречаемости алкогольной болезни печени и острого алкогольного гепатита.

В соответствии с поставленными задачами исследование было разделено на два последовательных этапа. На первом этапе включено 127 пациентов с ОАГ, средний возраст которых составил 49,67±11,55 лет, из них мужчин - 117 (92,1%), женщин - 10 (7,9%). На основании анализа полученных данных установлены критерии тяжести течения и исходов заболевания, предложен алгоритм оптимизации лечебной тактики.

На втором этапе исследования включено 39 пациентов, средний возраст которых составил 52,67 ±12,61 лет, из них мужчин - 35 (89,74%), женщин - 4 (10,26%). Эффективность предложенной лечебной тактики оценивалась в сравнении с группой пациентов с тяжёлым течением ОАГ на первом этапе исследования (п=51). Группы пациентов сопоставимы по полу, возрасту, длительности алкогольного анамнеза.

Длительность алкогольного анамнеза до момента поступления в стационар у больных ОАГ среднетяжёлого и тяжёлого течения составила примерно 9 лет. У пациентов с тяжёлым течением ОАГ обычным было ежедневное употребление до 200-300 мл этанола на протяжении 1-2 лет. Все пациенты от 2 до 20 дней, предшествующих госпитализации, употребляли разные алкогольные напитки, суммарно (в пересчёте на водку) не менее 500 мл в сутки.

В исследование не включались пациенты с тяжёлой сопутствующей висцеральной патологией, а также с положительными маркерами вирусных гепатитов.

Методы исследования.

У всех больных изучались жалобы, анамнез, данные физикального и лабораторно-инструментапьного обследования. Кроме этого, проводилась оценка качества жизни пациентов с помощью стандартизированного вопросника - SF-36 (автор - J.E.Ware, 1992) при поступлении в стационар у всех пациентов и, затем через 4 недели у пациентов с благоприятным исходом. Результаты заносились в стандартизированную историю болезни, где количественные признаки приведены в абсолютных значениях, качественные - представлены бинарным кодом. Всего проводилась выборка по 175 параметрам.

Лабораторное обследование: общеклинические исследования крови (производились на автоматическом гематологическом анализаторе «System 9000», Baker, США); общий анализ мочи; биохимические исследования крови (на автоматическом биохимическом анализаторе Spektrum, Abbot, США) с определением в сыворотке крови активности AJ1T, ACT, ЩФ, ГГТП, амилазы, ложной холинэстеразы, уровня билирубина по фракциям, общего белка, альбумина, глобулинов, глюкозы, холестерина,

мочевины, креатинина; кислотно-щелочное состояние (КЩС) и газы крови: р02, рС02, pH, BE, уровень бикарбонатов, оксигенация крови (на аппарате ABL-700, Radiometer, Дания); электролиты крови: калий, натрий, кальций, хлориды (на плазменном фотометре); коагулограмма (на автоматическом анализаторе STA-Compact, Roche) включала определение фибриногена, тромбинового времени, протромбинового индекса, АЧТВ, кроме этого - этаноловый и протаминсульфатный тесты; иммунологические исследования: ЦИК, иммуноглобулины A, M, G; поверхностный антиген вируса гепатита В и антитела к вирусу гепатита С.

Ультразвуковое исследование выполнялось на аппаратах Ultramark-9 (ATL, США), SSA-340 (Toshiba, Япония). Компьютерную томографию выполняли на аппаратах «Somatom Plus 4А» и «Somatom - Sensation 16» (фирма «Siemens»). Магнитно-резонансную томографию выполняли на томографах «Vectra - II 0,5 Т» (General Electric, США) «Magnetom Vision 1,5 Т» (Siemens, Германия), Эндоскопия верхних отделов ЖКТ выполнялась фиброскопами фирмы «Olympus» (Япония). 49 больным выполнена сцинтиграфия печени.

В группе больных с благоприятным исходом заболевания биопсия печени проведена у 50 человек. Патологоанатомическое исследование проведено у 36 умерших.

Статистическая обработка полученных данных

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office ХР, Biostat. Сравнение нескольких групп проводилось с помощью дисперсионного анализа. После того, как с помощью дисперсионного анализа отвергнута нулевая гипотеза о равенстве всех средних, для выявления достоверности различий между группами, использовали критерий Стьюдента для множественных сравнений, а также критерий Велча (Welch) (двухвыборочный t-тест с разными дисперсиями). Для анализа качественных признаков применяли критерий х2. При оценке непараметрических данных: критерий Крускала-Уоллиса (сравнение нескольких групп); критерий Манна-Уитни (сравнение двух выборок). Для сравнения исследуемых групп попарно (после обнаружения с помощью критерия Крускала-Уоллиса различий в сравниваемых группах) использовали критерий Данна. Корреляционный, факторный и дискриминантный анализ проведен с применением пакета прикладных статистических программ BioMeDical computer programs.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Удельный вес ОАГ в общей структуре заболеваний печени. Для уточнения удельного веса ОАГ в общей структуре заболеваний печени среди пациентов гастроэнтерологических отделений многопрофильного стационара мы подвергли анализу десятилетний период работы Главного

военного клинического госпиталя имени H.H. Бурденко и 3 Центрального военного клинического госпиталя им. А. А. Вишневского (1998-2008 гг.). Всего за это время лечилось 1563 пациента с неонкологическими заболеваниями печени. У 692 пациентов (44,27%) диагностирована АБП, из них у 202 больных - ОАГ (29,19% от всех случаев АБП, 12,92% случаев неонкологической печеночной патологии). Интересно, что на долю ОАГ пришлось 43,2% причин смерти от неонкологических заболеваний печени.

Возможности использования критериев Чайлд-Пыо для оценки тяжести ОАГ. В доступной литературе мы не нашли чётких критериев, отличающих лёгкие, среднетяжёлые и тяжёлые формы ОАГ. С этой целью мы решили изучить возможность использования в оценке тяжести ОАГ критериев Child-Pugh, предложенных для оценки тяжести цирроза печени.

Данные критерии включают в себя такие проявления заболевания как энцефалопатия, асцит, уровень билирубина и степень снижения альбуминов и ПТИ.

При анализе частоты встречаемости этих критериев среди пациентов, включённых в исследование включённых на 1 этапе, мы получили следующие данные (таблица 1):

Таблица 1. Признаки, входящие в систему ОнМ-РицЬ, у больных с благоприятным и неблагоприятным течением ОАГ. __

Признак Благоприятный исход п-103 Неблагоприятн. исход п-24 Р

Число случаев энцефалопатии 30 24 0,001

Число случаев асцита 37 18 0,001

Средний уровень билирубина сыворотки крови (мкмоль/л) 86,0 335,5 0,0001

Средний уровень альбумина сыворотки крови (г/л) 35,2 26,1 0,0001

Среднее значение протромбинового индекса (%) 81,2 69,9 0,0004

Оказалось, что у лиц с благоприятным исходом энцефалопатия выявлялась в 29,1%, а у лиц с неблагоприятным исходом - в 100% случаев (р<0,001), асцит, соответственно, в 35,9% и 75% (р<0,001). Средний уровень билирубина сыворотки крови у лиц с благоприятным исходом равнялся 86 мкмоль/л, у лиц с неблагоприятным исходом 335,5 мкмоль/л (р<0,001), альбумина, соответственно, 35,2 г/л и 26,1 г/л (р<0,001), ПТИ -81,2% и 69,9% (р<0,001). Таким образом, среди пациентов анализируемых групп по всем критериям СЫЫ-Р^И имеются достоверные различия, что говорит об информативности данных критериев и у пациентов с ОАГ.

Мы разделили больных с благоприятным исходом заболевания по тяжести его течения (лёгкое, среднетяжёлое, тяжёлое течение) используя классы системы СЫ1<1-Р1щЬ. К классу А (5-6 баллов) были отнесены 27 случаев лёгкого течения заболевания, к классу В (7-9 баллов) - 49 случаев среднетяжёлого и, наконец, к классу С (10-15 баллов) - 27 случаев тяжб-лого течения ОАГ.

Соответствие степени тяжести ОАГ (лёгкая, средней тяжести, тяжёлая) классам (А, В, С) системы СЫИ-РьщЬ имеет под собой определенную морфологическую основу, характеризующую патологию печени, на фоне которой развился ОАГ. Наши исследования показали, что дистрофические изменения в печени наиболее часто встречалась у пациентов с лёгким течением ОАГ (85,7%), значительно реже со среднетяжёлым течением (30%) и изолированно практически не встречалась у пациентов с тяжёлым течением ОАГ и при неблагоприятном течении заболевания. В тоже время, цирроз печени при гистологическом исследовании выявлен у 100% пациентов с тяжёлым и крайне тяжёлым (неблагоприятным) течением ОАГ, несколько реже при среднетяжёлом (70%), а при лёгком его течении гистологических признаков цирроза печени не выявлено. Гистологические изменения, характерные для цирроза печени, в 33,3% случаев сочетались с внутридольковыми некрозами и с мезенхимально-клеточными реакциями с преобладанием как нейтрофилов (54,1%), так и лимфоцитов (45,9%), что свидетельствует о высокой активности воспалительного процесса.

Таким образом, приведенные данные позволяют не только обосновать возможность использования критериев тяжести цирроза печени по Child-Pugh для оценки тяжести ОАГ, но и, с их учетом, априори говорить о характере фонового поражения печени у лиц с острым алкогольным гепатитом.

Клиничсскис критерии тяжести ОАГ. Нами проведен сравнительный анализ клинических проявлений, характерных для больных с различным по тяжести течением острого алкогольного гепатита.

Достоверно значимыми различиями в группе больных с лёгким течением ОАГ по сравнению с другими группами оказались: возраст менее 45 лет (р<0,01), субиктеричность (р<0,01), отсутствие энцефалопатии (р<0,001), сосудистых звездочек (р<0,01), асцита (р<0,01), отеков (р<0,05) уровень общего билирубина менее 70 мкмоль/л (р<0,01).

Достоверные признаки среднетяжёлого течения заболевания: умеренная спленомегалия - продольный размер селезёнки до 130 мм (р<0,05), снижение активности ложной холинэстеразы (р<0,05), при нормальных показателях общего белка, альбуминов, отсутствии тяжёлой анемии (р<0,05).

Достоверные признаки отличия тяжёлого, но с благоприятным исходом, течения ОАГ, в сравнении с группами более лёгкого его течения: асцит (р<0,01; лихорадка (р<0,001); кровотечения из ЖКТ (р<0,01); варикозное расширение вен пищевода 2-3 ст. (р<0,01); зернистость в структуре печени по данным УЗИ (р<0,05); многоконтурность стенок желчного пузыря (р<0,05); сплеиомегалия - продольный размер селезёнки более 130 мм (р<0,01); неровность контуров печени при УЗИ, КТ, МРТ (р<0,001); лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле, гипоаль-буминемия, гипохолестеринемия, снижение значения протромбинового индекса, повышение уровня иммуноглобулина G, ускорение СОЭ (р<0,01).

Критерии неблагоприятного исхода ОАГ: геморрагии на коже (р<0,001); выраженная энцефалопатия (р<0,001); одышка в покое (р<0,05); размер правой доли печени по данным УЗИ >180 мм (р<0,05); сплеиомегалия (р<0,01); фебрильная лихорадка (р<0,01); эпизоды кровотечений (р<0,01); геморрагический гастрит (р<0,001); увеличение (по данным УЗИ) левой доли печени >100 мм (р<0,05); полостные отёки (р<0,01); па-рушение процессов реполяризации миокарда (р<0,05); выраженная анемия (р<0,05), относительная лимфопения (р<0,05); снижение уровня фибриногена (р<0,01); отсутствие положительной динамики уровня ACT в сыворотке крови в процессе лечения (в течение 2-х недель) (р<0,01); повышение уровня креатинина и мочевины крови (р<0,01); увеличение тромбино-вого времени (р<0,01); гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипохлоремия (р<0,01); нарушения углеводного обмена (р<0,05); уровень общего билирубина выше 400 мкмоль/л, прямого билирубина - выше 200 мкмоль/л (р<0,01); уровень ЦИК в крови выше 150 ед., a lg А - выше 5 г/л (р<0,01); декомпенсированный метаболический алкалоз (р<0,01).

ОАГ с позиции факторного анализа. Рассмотрение всего многообразия клинических проявлений ОАГ с позиций факторного анализа позволило выделить семь основных симптомокомплексов ОАГ, отражающих устойчивые взаимосвязи большинства его проявлений. Их суммарный факторный вес превысил 55% дисперсии всех признаков математической модели ОАГ. По ведущим признакам мы их обозначили как: 1 - фактор геморрагических осложнений (факторный вес 20,1%); 2 - цирротической трансформации печени (10,2%); 3 - фактор пигментно-электролитных нарушений (8,6%); 4 - фактор гепатомегалического холестаза (5,9%); 5 -фактор белково-эритроцитарной недостаточности (3,8%); 6 - фактор системного воспаления (3,5%); 7 - фактор цитолиза (факторный вес 3,1%).

В наиболее значимый первый фактор вошли признаки, составляющие геморрагический синдром (желудочно-кишечные кровотечения -

факторная нагрузка к=0,646, геморрагическая гастропатия - к=0,642, ДВС-синдром - к=0,602, эрозивно-язвенные поражения желудка -к=0,542, геморрагии на коже - к=0,522), признаки, характеризующие функциональное состояние почек (креатинин крови - к=0,5, азот мочевины - к=0,513) и динамика билемии (снижение уровня билирубина крови в ходе лечения к=0,648). Выявленные тенденции демонстрируют наличие взаимосвязей между степенью геморрагических проявлений, наличием ДВС и функциональным состоянием почек. И чем быстрее снижается уровень билирубина в процессе лечения, тем реже встречаются проявления ДВС, и тем лучше показатели функции почек.

Проведённый нами корреляционный анализ выявил достоверные корреляционные связи такого грозного осложнения как профузное кровотечение из верхних отделов ЖКТ со следующими признаками: геморрагическая гастропатия (г=0,513), варикозное расширение вен пищевода (г=0,434), кожные геморрагии (г=0,405), положительный этаноловый (г=0,316) и протаминсульфатный (г=0,401) тесты. Все это свидетельствует о том, что в основе геморрагических осложнений у больных ОАГ лежит развитие ДВС-синдрома, что даёт основание говорить о возможности профилактики кровотечений путём коррекции гемостаза.

Тот же анализ показал высокую корреляционную зависимость между профузными кровотечениями и энцефалопатией (г=0,358), азотемией (креатинин г=0,471, мочевина г=0,535), изменениями конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ (г=0,327), лихорадкой (г=0,308), которые являются следствием не только интоксикации, но и ишемии, вызванной кровотечением, что требует активной коррекции анемического синдрома.

Фактор «цирротической трансформации» включил в себя такие симптомы как асцит, выявляемый при УЗИ и КТ (факторная нагрузка к=0,788), асцит по данным физикального обследования (к=0,729), уровень глобулинов сыворотки крови (к=0,577), неровность контуров печени (к=0,541), СОЭ (к=0,504), степень варикозного расширения вен пищевода (к=0,5). Данный синдром подчеркивает значимость в клинике ОАГ фонового поражения печени, каковым является цирроз. При этом значимая ги-перглобулинемия отражает роль иммунных механизмов в формировании алкогольного цирроза печени.

Фактор пигментно-электролитных нарушений (его составляющие: уровень прямого билирубина - к=0,772; билирубин непрямой - к=0,759; кальций сыворотки - к=-0,616; хлориды - к=-0,608; калий - к=-0,586) и фактор гепатомегалии-холестаза (составляющие: размер правой доли печени по УЗИ — к=0,641; повышение активности ГГТП - к=0,59; желтуха

- к=0,579; размер левой доли печени по УЗИ - к=0,571; общий билирубин

- к=0,56 и увеличение размеров печени при физикалыюм обследовании -

к=0,56), на наш взгляд, отражают активность самого гепатита. При этом если первый из них доказывает наличие тесной взаимосвязи между степенью выраженности билирубинемии и дисбалансом важнейших электролитов сыворотки крови, то второй - отражает взаимосвязь увеличения печени с выраженностью желтухи и уровнем активности ГГТП в сыворотке крови, что характерно для тяжёлых алкогольных поражений печени с наличием синдрома холестаза.

Выделение факторов белково-эритроцитарной недостаточности (составляющие: гемоглобин крови, к—О,799; гематокрит, к=-0,734; эритроциты крови, к=-0,724; общий белок, к=-0,539) и гранулоцитарно-лимфоцитарного соотношения (составляющие: сегментоядерные лейкоциты, к=0,734; лимфоциты, к=-0,602) подтверждает, что при ОАГ сохраняются общебиологические зависимости: паралеллизм развития анемии и тяжёлых белковых нарушений, обратные соотношения числа гранулоци-тов и лимфоцитов при острых воспалительных реакциях.

Составляющими фактора цитолиза стали показатели активности ГДГ (k=0,784), ACT (к=0,725), СДГ (к=0,675). Это ещё раз подтвердило, что для ОАГ характерно тяжёлое повреждение гепатоцитов с выбросом в кровь ферментов, продуцирующихся в глубоко располагающихся структурах клетки.

Таким образом, проведенный многофакторный анализ позволил выделить наиболее существенные внутренние взаимосвязи между печёночными и системными (внепечёночными) проявлениями ОАГ, определить наиболее важные симптомокомплексы во всей клинической картине, требующие активных лечебных мероприятий.

Кроме этого, на основании проведённого анализа, печёночные проявления ОАГ, в свою очередь, можно разделить на факторы, обусловленные фоновыми изменениями печени (выраженность цирроза) и факторы острого повреждения печени, возникшие в результате алкогольного эксцесса.

Прогнозирование исходов ОАГ. Очевидно, что своевременность диагностики и правильность оценки состояния пациента, вычленение из разнообразия клинических проявлений ОАГ наиболее значимых в прогностическом отношении симптомокомплексов и построение на основании этого лечебной тактики, имеют решающее влияние на исход заболевания. С целью решения этих задач нами, на основании математического анализа имеющихся данных, разработаны две дискриминантные функции, позволяющие прогнозировать исход заболевания на различных этапах оказания медицинской помощи.

Первая функция основана на использовании данных исключительно физикального обследования больного, что позволяет осуществлять про-

гнозирование уже на ранних этапах оказания медицинской помощи (поликлиника, приёмное отделение стационара). Среди клинических признаков при прогнозе неблагоприятного исхода острого алкогольного гепатита наиболее значимыми оказались признаки, выявляемые при первом осмотре пациента врачом: наличие или отсутствие энцефалопатии (Эь ко-эфф.=3,4); геморрагических высыпаний на коже и видимых слизистых (Г2, коэфф.=3,1); желтухи (Ж3, коэфф.=1,2); асцита (А4, коэфф.=0,93). В конечном виде полученная формула выглядит так:

3,4 х Э, + 3,1 х Г2 + 1,2 х Ж3 + 0,93 х А4 < 5,8 Если сумма названных признаков, умноженных на соответствующий коэффициент более 5,8, то с вероятностью 95% прогнозируется неблагоприятный исход острого алкогольного гепатита. Анализируя данные, получаемые при помощи этого неравенства, легко заметить, что при сочетании энцефалопатии с геморрагическим синдромом (Э+Г), или с желтухой и асцитом (Э+Ж+А) — значение функции превышает 5,8, при этом вероятность неблагоприятного исхода острого алкогольного гепатита достигает 95%. Для врача скорой помощи или поликлиники это является основанием для срочной госпитализации пациента в стационар, а для врача приёмного отделения - для направления больного в отделение интенсивной терапии.

Для прогнозирования исхода заболевания и оценки эффективности проводимого лечения на госпитальном этапе в условиях лечебного отделения (в т.ч. отделения реанимации и интенсивной терапии) предложена функция, в которой использованы показатели не только физикального, но и лабораторно-инструментальных методов обследования. Эта формула включила в себя наличие геморрагической гастропатии (ГГ, коэфф.=10,1); наличие или отсутствие клинико-лабораторных проявлений ДВС-синдрома (Д, коэфф.=5,7); энцефалопатии (Э, коэфф.=4); геморрагий на коже и слизистых (ГК, коэфф.=2,86); уровень креатинина крови (К, мкмоль/л, коэфф.=0,025); концентрация общего билирубина (Б, мкмоль/л, коэфф.=0,023). В итоге функция выглядит следующим образом:

ЮДхГГ + 5,7хД + 4хЭ + 2,86хГК + 0,025хК + 0,023хБ < 16,9 При сумме признаков, умноженных на соответствующий коэффициент более 16,9, процент неблагоприятного исхода заболевания составил 98,4%. На основании данных, получаемых при расчётах данного неравенства установлено, что при сочетании геморрагического гастрита с любыми двумя или более признаками (ГК - геморрагические проявления на коже и слизистых оболочках, Э - энцефалопатии, Д - ДВС-синдром, К - уровень креатинина сыворотки крови выше 275 мкмоль/л, Б - уровень билирубина сыворотки крови выше 300 мкмоль/л) критическое значение функции превышает 16,9, что ассоциируется с неблагоприятным исходом заболевания.

Данный алгоритм с использованием дискриминантных функции позволяют не только прогнозировать исход ОАГ у пациентов при поступлении в стационар, но и осуществлять контроль эффективности лечения, своевременно проводить его коррекцию путём воздействия на клинические проявления, заведомо негативно влияющие на прогноз, а также проводить дальнейшую этапную сортировку больных.

Оценка эффективности лечебной тактики, основанной на прогнозировании исходов ОАГ. Учитывая вышесказанное, на втором этапе нашего исследования тактика лечения пациентов с тяжёлым течением ОАГ (п=39) планировалась и проводилась с учётом прогноза исходов, а также вероятности развития тех или иных осложнений, которые оценивались с помощью алгоритма, разработанного на 1 этапе исследования.

Ниже приведены основные принципы патогенетического лечения ОАГ, сформулированные на основе доказательств, полученных при математической обработке данных с учётом оценки наиболее значимых, в плане неблагоприятного исхода заболевания, патологических изменений при ОАГ.

• С учётом высокой частоты развития эрозивно-язвенных изменений желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечных кровотечений - гас-тропротективная терапия (ингибиторы протонной помпы, антациды).

• Адекватная коррекция гемостаза в соответствии с показателями коагу-лограммы, лечение и профилактика ДВС-синдрома (свежезамороженная, антигемофильная плазма, этамзилат, витамин К).

• Раннее назначение гипоаммонийемических средств (орнитин) при минимальных проявлениях энцефалопатии.

• Регулярный контроль (несколько раз в день) электролитного баланса, КЩС с их своевременной коррекцией (растворы натрия хлорида, препараты калия, магния, кальция, гидрокарбонат натрия, трисамин).

• Постоянное мониторирование ЭКГ, при появлении признаков миокар-диодистрофии - применение препаратов, улучшающих метаболизм миокардиоцитов (неотон, триметазидин), при развитии аритмий - антиаритмические препараты.

• Ограниченное применение препаратов глюкозы у пациентов с высоким риском декомпенсации углеводного обмена. Коррекция углеводного обмена по гликемическому профилю.

• Нутритивная поддержка: адекватное питание (энтералыюе, а при необходимости - парентеральное).

• Профилактика гипогидратации, коррекция циркулирующего объёма крови (кристаллоидные растворы, растворы альбумина).

• Активное применение методов экстракорпоральной детоксикации при нарастании проявлений почечной и печёночной недостаточности, в том числе и альбуминовый диализ.

Эффективность разработанной и применяемой тактики лечения этих пациентов оценивалась в сравнении с группой пациентов с тяжёлым течением ОАГ на 1 этапе исследования (п=51). Обе группы пациентов сопоставимы по возрасту, полу, длительности алкогольного анамнеза, исходной степени тяжести ОАГ, клиническим проявлениям ОАГ, данным лабораторных и инструментальных методов обследования, сопутствующей патологии.

При поступлении в стационар частота выявления геморрагической гастропатии, эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки, кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в сравниваемых группах статистически значимых различий не имела. С десятых суток стационарного лечения частота кровотечений среди пациентов основной группы была достоверно ниже (п=5 или 12,82%), чем у пациентов контрольной группы (п=11 или 21,57%) (р<0,05). (Рис. 1).

В основной группе пациентов на 2 этапе исследования частота развития острой почечной недостаточности, гипокалиемии была достоверно ниже (28,21% и 48,72% соответственно), чем в контрольной группе (37,25% и 60,78% соответственно) (р<0,05). (Рис. 2).

Рис. 1. Частота кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (%).

Рис. 2. Частота развития острой почечной недостаточности, ги-покалиемии.

Частота развития гиперкалиемии в сравниваемых группах существенно не различалась.

В основной группе на 2 этапе исследования отмечено некоторое снижение средней длительности пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, общей длительность стационарного лечения пациентов по сравнению с контрольной. Частота повторного направления в ОРИТ во время одной госпитализации пациентов с тяжёлым течением ОАГ, обусловленное ухудшением состояния пациентов, была достоверно ниже, чем в контрольной группе (р<0,05). На фоне проводимого лечения отмечалось достоверное улучшение средних показателей качества жизни пациентов в основной группе, по сравнению с контрольной (р<0,05).

Подводя итоги, можно констатировать, что уменьшилось количество опасных осложнений, реже развивалась или прогрессировала острая почечная недостаточность, реже встречались гипокалиемия, транзиторная гипергликемия, сократилась длительность пребывания в ОРИТ и в стационаре, улучшилось качество жизни пациентов. Снизилась летальность при тяжёлом течении ОАГ с 47,06% до 35,9%. Достоверно реже встречались желудочно-кишечные кровотечения, так как активно и масштабно использовались терапевтические и хирургические лечебно-профилактические мероприятия (ингибиторы протонной помпы, хирургическая коррекция портальной гипертензии, эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода, применение зонда Блейкмора).

Таким образом, оптимизация тактики лечения ОАГ, основанная на прогнозировании исходов заболевания на различных этапах оказания ме-

дицинской помощи позволила сделать лечебно-диагностический процесс более результативным и эффективным (рис. 3).

неблагоприятно: исходй ОАГ

1. Факторный анаше: <* опредегены 7 основных факюрой, отражающих внутренние взаимосвязи проявлений ОАГ, суммарный вес/ которых превысил 50°/о>всей дияврсии

штаттишп'пнтшш ПДГ

2. На основании факторною анашеа сформулированы дискримннангнь» ФУНКЦИИ, позволяющих прогнозировать исход заболевания на различных этапах оказания медицинской помощи с гелью проведения МЕДИЦИНСКОЙ С0рТ1ф0ВК1С на догоспиталыюм этаге и на госпитальном этаге

» уменьшилась количество опасных осложнений (геморрагических,'' почечной недостаточности, нарушений электролитного баланса, декомпенсации углеводного обмена) » сократилась длительность пребывания вФРИТ и в стационаре » улучшаюсь качество жизни

пациентов ► снизилась летальность с 47,06% до <$59%

Реализация предложенных подходов к терапии ОАГ

Этапы

II

исследования, формирование предложений по улучшению ЛДП

лечению ОАГ - оценкарезушзгов

Рис. 3. Повышение эффективности лечебно-диагностического процесса на основе оптимизации лечебной тактики ОАГ.

Оценка приверженности пациентов с ОАГ к воздержанию от алкоголя после завершения лечения в стационаре. Учитывая сложность, высокую стоимость лечения ОАГ, высокую летальность при тяжёлых формах ОАГ, быстрое прогрессирование патологических изменений в печени, приводящих к формированию цирроза печени, а также, средний возраст пациентов с ОАГ 49,67+11,55 лет (85% пациентов трудоспособного возраста) - в стратегическом плане целесообразно направлять больше усилий на профилактику ОАГ.

На основании опросов пациентов с ОАГ (п=128) после завершения лечения (вопросники CAGE, QL-SF36) для определения приверженности пациентов к воздержанию от приёма алкоголя и оценки качества жизни, как показателя адекватности лечебных и профилактических мер в отношении ОАГ, установлено, что среди них имеется достаточно большое ко-

личество лиц (43%), осознающих вред алкоголя, но продолжающих употреблять его в силу разных причин. Этими причинами пациенты называли следующие:

1 Стрессовые ситуации в семье, на работе 7%

2 Привычка 10%

3 Неудовлетворённость собой 15%

4 Разочарование, безысходность 15%

5 Затруднились определить причину 19%

6 Физическая зависимость 34%

В течение года повторно в стационар по поводу острого алкогольного гепатита поступило 35% пациентов.

Эти данные являются основой для рекомендаций о привлечении к лечению больных ОАГ (на этапе реконвалесценции) психологов с выработкой индивидуальных программ восстановительного лечения. В вопросах выработки целевой установки со стороны пациента на трезвый образ жизни существенна личная позиция врача по отношению к употреблению алкоголя.

ВЫВОДЫ

1. В структуре заболеваний печени её алкогольные поражения среди больных специализированного гепатологического отделения по частоте занимают второе место после болезней вирусной этиологии, составляя 44,27%. ОАГ выявляется в 12,92% случаев неонкологической печеночной патологии и в 29,19% - алкогольной болезни печени в целом. На долю ОАГ приходится 43,2% причин смерти от неонкологических заболеваний печени.

2. Критерии СЫМ-РицЬ, предложенные для оценки тяжести циррозов печени, могут использоваться и для оценки тяжести ОАГ, обладая высокой достоверностью среди пациентов данной группы.

3. Наиболее важными критериями лёгкого течения ОАГ являются цитолитический синдром, умеренная гипербилирубинемия (до 70 мкмоль/л). При средне-тяжёлом течении, кроме этого, выявляются снижение активности ложной ХЭ, умеренная спленомегалия, асцит, расширение воротной вены. Острый алкогольный гепатит, развившийся на фоне цирроза печени, характеризуется тяжёлым течением, при этом, наряду с признаками цирроза печени, наиболее существенными в клинической картине являются проявления выраженного угнетения синтетической функции печени, мезенхимально-воспалительного синдрома. Для неблагоприятного исхода ОАГ характерно, прежде всего, развитие ДВС-синдрома, почечной недостаточности, анемии, нарушений электролитного и кислотно-щелочного равновесия, углеводного обмена, выраженной желтухи (общий

билирубин выше 400 мкмоль/л, прямой билирубин - выше 200 мкмоль/л), повышение уровеня ЦИК в крови выше 150 ед., ^ А - выше 5 г/л.

4. Использование дискриминантных функций прогнозирования на догоспитальном этапе позволяет с 95% вероятностью, а на госпитальном этапе - с вероятностью 98% предвидеть исход ОАГ на основании совокупной оценки таких признаков как энцефалопатия, кожно-геморрагические проявления, желтуха, асцит, геморрагическая гастропа-тия, повышение уровня общего билирубина и креатинина сыворотки крови, ДВС-синдром.

5. Оптимизация лечебной тактики ОАГ, основанная на алгоритме прогнозирования его исходов на различных этапах оказания медицинской помощи, оцениваемых с помощью дискриминантных функций, привела к уменьшению количества опасных осложнений, сокращению длительности пребывания в ОРИТ и в стационаре, улучшению качества жизни пациентов, снижению летальности при тяжелом течении ОАГ с 47,06% до 35,9%.

6. Приверженность пациентов с ОАГ к воздержанию от алкоголя после завершения лечения в стационаре остаётся достаточно низкой и не превышает 57%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести ОАГ на любой стадии заболевания целесообразно использовать критерии системы Child-Pugh.

2. Для принятия организационных решений о месте лечения пациента (амбулаторно-поликлиническое звено, коечное отделение стационара, ОРИТ) необходимо использовать дискриминантные функции. При значениях дискриминантных функций, превышающих критические (для догоспитального этапа - более 5,8; для госпитального этапа - более 16,9), пациент должен направляться в отделения реанимации и интенсивной терапии, при значениях функций меньше критических - лечение в коечном отделении.

3. Для оценки эффективности проводимого лечения в динамике целесообразно использовать предложенные дискриминантные функции, что позволяет вносить своевременные коррективы в лечебную тактику. Коррективы в лечебную тактику необходимо вносить заблаговременно до появления манифестных форм различных осложнений ОАГ на основании неблагоприятной тенденции данных объективного состояния пациентов, лабораторных, инструментальных методов обследования.

4. Целесообразно оценивать приверженность пациентов к воздержанию от приёма алкоголя и качество жизни пациентов, а также выявлять лиц, продолжающих употреблять алкоголь с помощью вопросников

(CAGE, QL-SF36). Привлекать к лечению больных ОАГ (на этапе рекон-валесценции) психологов с выработкой индивидуальных программ восстановительного лечения.

5. Целесообразно направлять больше усилий на профилактику ОАГ: необходимо убеждать пациентов в уменьшении потребления алкоголя до 30 граммов в сутки, что равноценно рюмке водки, или бокалу вина, или бутылке пива, а в идеальном варианте - необходимо стремиться вырабатывать целевую установку у пациентов на трезвый образ жизни

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Урсов P.P. Прогнозирование исходов тяжёлых форм острого алкогольного гепатита. // Воен.-мед. жури. - 2008. - №5. - С. 56-57.

2. Урсов P.P. Применение факторного анализа в комплексной оценке клинических проявлений острого алкогольного гепатита. / Белякии С.А., Потехин Н.П. // Воен.-мед. журн. - 2010. - №9. - С. 63.

3. Урсов Р. Р. Прогнозирование исходов острого алкогольного гепатита (ОАГ) на догоспитальном этапе. / P.P. Урсов, В.А. Игонин // «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» - Сборник научных трудов, посвященный 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России». - Красногорск. -2008.-С. 313.

4. Урсов P.P. Прогнозирование исходов острого алкогольного гепатита (ОАГ) в условиях лечебного отделения. / P.P. Урсов, В.А. Игонин // «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» - Сборник научных трудов, посвященный 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России». - Красногорск. - 2008. - С. 314.

5. Урсов P.P. Сравнительная характеристика нарушений отдельных показателей иммунного статуса в зависимости от степени тяжести острого алкогольного гепатита (ОАГ). / P.P. Урсов, В.А. Игонин, Н.П. Потехин // «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» - Сборник научных трудов, посвящённый 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России». -Красногорск. - 2008. - С. 315.

6. Урсов P.P. Проявления и выраженность цитолитического синдрома у больных острым алкогольным гепатитом (ОАГ) в зависимости от тяжести течения заболевания. / P.P. Урсов, В.А. Игонин И «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» - Сборник научных трудов, посвящённый 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ

им. А.А.Вишневского Минобороны России». - Красногорск. — 2008. - С. 317

7. Игонин В.А. Анализ патологических изменений ЭКГ у больных острым алкогольным гепатитом (ОАГ). / В.А. Игонин, P.P. Урсов, Н.П. Потехин // «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» - Сборник научных трудов, посвящённый 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского Минобороны России». -Красногорск. - 2008. - С. 293.

8. Игонин В. А. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка у больных с заболеваниями гепатобилиарной системы. / В.А. Игонин, Е.В. Белянская, P.P. Урсов, Ю.В. Денисов // «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» - Сборник научных трудов, посвящённый 40-летию ФГУ «3 ЦВКГ им.

A.А.Вишневского Минобороны России». - Красногорск. - 2008. - С. 295.

9. Белякин С. А. Пути оптимизации лечебной тактики острого алкогольного гепатита (ОАГ). / Н. П. Потехин, Р. Р. Урсов, С. В. Плюснин,

B. Е. Тарасов // Научные труды ГИУВ МО РФ. - М. - 2010. - том XII - С. 52.

10. Потехин Н. П. Оценка тяжести острого алкогольного гепатита (ОАГ) на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи. / С. А. Белякин, Р. Р. Урсов, С. В. Плюснин, В. Е. Тарасов // Научные труды ГИУВ МО РФ. - М. - 2010. - том XII - С. 64.

11. Потехин Н. П. Синдром цитолитиза у больных острым алкогольным гепатитом. / С. А. Белякин, Р. Р. Урсов, С. В. Плюснин, В. Е. Тарасов // Научные труды ГИУВ МО РФ. - М. - 2010. - том XII.- С. 64.

12. Урсов P.P. Удостоверение №17 на рац. предложение от 02.07.2009 г. Методика оценки тяжести течения острого алкогольного гепатита / P.P. Урсов; 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского.

13. Урсов P.P. Удостоверение №18 на рац. предложение от 03.07.2009 г. Методика прогнозирования исходов острого алкогольного гепатита / P.P. Урсов; 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского.

14. Урсов P.P. Удостоверение №19 на рац. предложение от 06.07.2009 г. Методика оптимизации лечения острого алкогольного гепатита на основе прогнозирования исходов острого алкогольного гепатита / P.P. Урсов, В.Е. Тарасов, C.B. Шалаев; 3 ЦВКГ им. А.А.Вишневского.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AJ1T - аланииаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза; АЦП - алкогольный цирроз печени;

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время;

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза;

ГДГ - глутаматдегидрогеназа;

ГКС - глюкокортикостероиды;

ГРС - гепаторенальный синдром;

ДВС - диссеминировапное внутрисосудистое свёртывание;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

ИМТ- индекс массы тела;

КТ - компьютерная томография;

КЖ - качество жизни;

ЛДП - лечебно-диагностический процесс;

МРТ - магнитио-резонансная томография;

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит;

ОАГ-острый алкогольный гепатит;

ОГК - органы грудной клетки;

ОПН - острая почечная недостаточность;

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии;

ПТИ - протромбиновый индекс;

СДГ - сорбитдегидрогеназа;

СОЭ - скорость оседания эритроцитов;

ТВ — тромбиновое время;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия;

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы;

ЩФ - щелочная фосфатаза.

Подписано в печать 14.10.2010 г. Печать лазерная цифровая Тираж 100 экз.

Типография Aegis-Print 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 42 Тел/. 543-50-32 www.autoref.ae-print.ru

Актуальность исследования.

Небывалый по масштабам демографический кризис, резкое увеличение заболеваемости и смертности, начавшиеся в 90-е годы двадцатого столетия, не в последнюю очередь связаны с отмеченным в этот период ростом употребления алкоголя, который продолжается и по настоящее время [9]. В начале июля 2009 г. на встрече с главой Минздравсоцразвития Татьяной Голиковой Президент РФ Д. А. Медведев заявил, что в России необходимо принять программу по борьбе с алкоголизмом, отметив, что "это крайне важно для выживания нашего государства". "Мы сейчас пьём больше, чем в 90-е годы, хотя это были трудные времена", — констатировал Президент. В ходе телемоста с молодежным лагерем "Селигер-2009" Медведев привел данные, согласно которым потребление чистого алкоголя на душу населения в России составляет около 18 литров в год. "Это приблизительно 50 бутылок водки, которые приходятся на каждого жителя нашей страны (на 142,5 млн. человек), включая младенца, только что появившегося на свет", - сказал Президент. Он подчеркнул, что "это - чудовищная цифра, поскольку с точки зрения медиков, после 9-10 литров употребления алкоголя на человека в год начинаются проблемы с генофондом и начинается вырождение". По мнению Медведева "нужна целая система мер по созданию новых возможностей для людей: чтобы они могли заниматься спортом, иметь нормальный досуг и, наконец, просто нормальный доход, который позволяет отдыхать по-человечески" [26].

Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) считают, что если потребление чистого алкоголя на душу населения превышает 8 литров в год, то это уже опасно для нации, для ее генофонда. Установлено, что каждый добавочный литр сверх определенного ВОЗ предела уносит 11 месяцев жизни у мужчин и 4 месяца жизни у женщин [9]. От алкогольной болезни печени в России каждый год умирает, только по официальным данным, до 20 тысяч человек [31].

Результаты антиалкогольной кампании, начавшейся в 1985 г., показали, что, несмотря на незначительное снижение потребления алкоголя (на 3,7 л в год), общая смертность упала на 12,3%, а в пересчете на трудоспособных мужчин — основных потребителей алкоголя - на 25,4%! Таким образом, был экспериментально подтверждён огромный вклад алкоголя в общую смертность населения [31].

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) занимает ведущее место в структуре алкогольных поражений печени, часто определяя темпы развития алкогольного цирроза печени. В свою очередь известно, что смертность от цирроза печени зависит от величины потребляемого алкоголя на душу населения [3, 141]. По данным большинства гепатологов летальность при остром алкогольном гепатите достигает 20-30% [44, 70, 106, 124, 147, 152]. При холеста-тическом варианте ОАГ она может достигать 40% [30].

Выше приведенные данные подчеркивают актуальность проблемы, однако, как справедливо заметил А. И. Хазанов: «Необходимо отметить недостаточное внимание врачей к проблеме ОАГ. Об этом можно судить по публикациям в медицинской литературе, посвященным проблемам гепатологии: соотношение материалов по острым вирусным гепатитам и ОАГ составляет от 20:1 до 30:1. Между тем соотношение числа летальных исходов при ОВГ и ОАГ в стационаре 1:2» [50].

Развитие маркерной диагностики вирусных гепатитов позволило более надежно выделить группу больных с чисто алкогольным поражением печени среди прочих её заболеваний. Сопоставление результатов лабораторных и инструментальных исследований у данной категории больных позволило получить новые сведения о клинических особенностях ОАГ [38], что требует глубокого анализа и осмысления с позиций их клинической и прогностической значимости. Однако до настоящего времени не выделены чёткие критерии оценки тяжести его течения, прогноза исходов, которые должны повлиять на выбор лечебной тактики и повышение эффективности проводимой терапии.

Цель исследования:

Повысить эффективность лечебно-диагностического процесса при остром алкогольном гепатите на основе разработки и внедрения алгоритма оценки тяжести его течения и прогнозирования исходов на различных этапах оказания медицинской помощи.

Задачи исследования:

1. На основе анализа работы специализированных гастроэнтерологических отделений многопрофильного стационара изучить частоту и место ОАГ в общей структуре больных с патологией печени.

2. Определить возможность использования критериев тяжести цирроза печени СЫШ-РгщИ для оценки тяжести течения острого алкогольного гепатита.

3. Установить критерии лёгкого, среднетяжёлого и тяжёлого течения заболевания, выявить наиболее существенные патогенетические взаимосвязи печеночных и внепеченочных симптомокомплексов, составляющих клинику ОАГ.

4. На основании факторного анализа выделить основные симптомо-комплексы ОАГ, отражающие устойчивые взаимосвязи большинства его проявлений, оценить их факторный вес в дисперсии всех признаков математической модели ОАГ, разработать алгоритм прогнозирования исходов заболевания.

5. Разработать и обосновать организационные основы оптимизации оказания медицинской помощи больным ОАГ на догоспитальном и госпитальном этапах.

6. Оценить приверженность пациентов с ОАГ к воздержанию от алкоголя после завершения лечения в стационаре.

Научная новизна.

На основе анализа клинических, инструментальных, лабораторных проявлений заболевания выделены и сгруппированы наиболее значимые признаки для оценки тяжести течения ОАГ.

Доказано негативное влияние фонового цирроза печени на тяжесть течения и исходы ОАГ.

Установлено значение синдрома диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания, геморрагической гастропатии, эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, дистрофии миокарда, алкалоза, повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов в прогнозе исхода заболевания.

Разработан алгоритм прогнозирования исходов ОАГ, основанный как на анализе данных только физикального обследования больного (с вероятностью 95%), так и с учётом результатов лабораторно-инструментальных исследований (с вероятностью 98,4%).

Определена возможность использования данного алгоритма для повышения эффективности оказываемой медицинской помощи на догоспитальном и госпитальном этапах лечения больных с ОАГ.

Практическая значимость.

Выявление наиболее значимых признаков, определяющих степень тяжести ОАГ, позволяет с высокой вероятностью прогнозировать его течение и исход. Предложенная дискриминантная функция прогноза, основанная только на оценке данных физикального обследования пациента, дает возможность уже на догоспитальном этапе определять срочность госпитализации больного и необходимость проведения неотложных лечебных мероприятий. Для этапа специализированной медицинской помощи предложена дискриминантная функция, основанная на выделении 6 значимых признаков заболевания, в наибольшей степени определяющих тяжесть клинических проявлений, требующих первоочередной коррекции, что позволяет, тем самым, сделать лечебно-диагностический процесс более результативным и эффективным. Предложенные дискриминантные функции позволяют не только прогнозировать исход ОАГ, но помогают принимать организационные решения о месте лечения пациента (амбулаторно-поликлиническое звено, коечное отделение стационара, отделение реанимации и интенсивной терапии), а также вносить своевременные коррективы в лечебную тактику и оценивать эффективность проводимого лечения в динамике.

Положения, выносимые на защиту.

1. ОАГ занимает второе место в структуре неонкологических заболеваний печени (после болезней вирусной этиологии) и является ведущей причиной летальных исходов у гепатологических больных.

2. Оценка тяжести течения ОАГ основывается на совокупности следующих критериев: выраженность цитолитического, холестатического, отёч-но-асцитического, геморрагического синдромов, снижения синтетической функции печени, выраженности энцефалопатии. При этом тяжесть течения острого алкогольного гепатита обусловлена не только выраженностью собственно его проявлений, но и наличием фоновых заболеваний печени, а также развитием функциональной недостаточности других органов и систем.

3. Математическими методами анализа выделены наиболее значимые прогностические признаки в клинике ОАГ, какими являются энцефалопатия, геморрагический синдром, желтуха, асцит, анемия, почечная недостаточность, миокардиодистрофия, инфекционные осложнения.

4. Оптимизация тактики ведения пациентов с ОАГ на основании прогнозирования исходов заболевания с использованием дискиминантных функций на догоспитальном и госпитальном этапах оказания медицинской помощи повышает эффективность лечебно-диагностических мероприятий.

Апробация материалов работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ФГУ «3 ЦВКГ им. А. А. Вишневского Минобороны России» «Организация высокотехнологичной медицинской помощи в многопрофильном стационаре» в сентябре 2008 года. Диссертация апробирована на совместном заседании научно-методического совета ФГУ «3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского Минобороны России», кафедр терапии и организации медицинского обеспечения ВС РФ ГОУ ПДО «Государственный институт усовершенствования врачей Минобороны России» 09.09.2010 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них: 2 - в центральной печати, оформлено 3 рационализаторских предложения.

Реализация и внедрение результатов.

Результаты исследования внедрены в работу специализированных отделений Главного военного клинического госпиталя им. академика H.H. Бурденко, 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка, 3 Центрального военного клинического госпиталя им. А.А.Вишневского, используются в учебном процессе на кафедрах терапии, гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны РФ.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Диссертация изложена на 165 листах машинописного текста, иллюстрирована 84 таблицами, и 12 рисунками. Список литературы включает 162 источника, из них 60 отечественных и 102 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. В структуре заболеваний печени её алкогольные поражения среди больных специализированного гепатологического отделения по частоте занимают второе место после болезней' вирусной этиологии, составляя 44,27%. OAF выявляется- в 12,92% случаев неонкологической печеночной патологии и в 29,19% — алкогольной болезни печени в целом. На долю ОАГ приходится 43,2% причин смерти от неонкологических заболеваний печени.

2. Критерии Child-Pugh, предложенные для оценки тяжести циррозов печени, могут использоваться и для оценки тяжести ОАГ, обладая высокой достоверностью среди пациентов данной группы.

3. Наиболее важными критериями лёгкого течения ОАГ являются цитолити-ческий синдром, умеренная гипербилирубинемия (до 70 мкмоль/л). При средне-тяжёлом течении, кроме этого, выявляются снижение активности ложной ХЭ, умеренная спленомегалия, асцит, расширение воротной вены. Острый алкогольный гепатит, развившийся на фоне цирроза печени, характеризуется тяжёлым течением, при этом, наиболее существенными в клинической картине являются проявления выраженного угнетения синтетической функции печени, мезенхи-мально-воспалительного синдрома. Для неблагоприятного исхода ОАГ характерно, прежде всего, развитие ДВС-синдрома, почечной недостаточности, анемии, нарушений электролитного и кислотно-щелочного равновесия, углеводного обмена, выраженной желтухи (общий билирубин выше 400 мкмоль/л, прямой билирубин - выше 200 мкмоль/л), повышение уровня ЦИК в крови выше 150 ед., Ig А — выше 5 г/л.

4. Использование дискриминантных функций прогнозирования на догоспитальном этапе позволяет с 95% вероятностью, а на госпитальном этапе — с вероятностью 98% предвидеть исход ОАГ на основании совокупной оценки таких признаков как энцефалопатия, кожно-геморрагические проявления, желтуха, асцит, геморрагическая гастропатия, повышение уровня общего билирубина и креа-тинина сыворотки крови, ДВС-синдром.

5. Оптимизация лечебной тактики ОАГ, основанная на алгоритме прогнозирования его исходов на различных этапах оказания медицинской помощи, оцениваемых с помощью дискриминантных функций, привела к уменьшению количества опасных осложнений, сокращению длительности пребывания в ОРИТ и в стационаре, улучшению качества жизни, пациентов, снижению летальности при тяжелом течении ОАГ с 47,06% до 35,9%.

6. Приверженность пациентов с ОАГ к воздержанию от алкоголя после завершения лечения в стационаре остаётся достаточно.низкой и не превышает 57%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки тяжести ОАГ на любой стадии заболевания целесообразно использовать критерии системы Child-Pugh.

2. Для принятия организационных решений о месте лечения пациента (амбу-латорно-поликлиническое звено, коечное отделение стационара, ОРИТ) необходимо использовать дискриминантные функции. На догоспитальном этапе, при значениях дискриминантной функции №1, превышающих критические (более 5,8) - пациент должен быть направлен в стационар. На госпитальном этапа оказания медицинской помощи, при значениях дискриминантной функции №2 более 16,9, пациент должен направляться в отделения реанимации и интенсивной терапии, при значениях этой функции меньше критических - лечение в коечном отделении.

3. Для оценки эффективности проводимого лечения в динамике целесообразно использовать предложенные дискриминантные функции, что позволяет вносить своевременные коррективы в лечебную тактику. Коррективы в лечебную тактику необходимо вносить заблаговременно до появления манифестных форм различных осложнений ОАГ на основании неблагоприятной тенденции данных объективного состояния пациентов, лабораторных, инструментальных методов обследования.

4. Целесообразно оценивать приверженность пациентов к воздержанию от приёма алкоголя и качество жизни пациентов, а также выявлять лиц, продолжающих употреблять алкоголь с помощью вопросников (CAGE, QL-SF36). Привлекать к лечению больных ОАГ (на этапе реконвалесценции) психологов с выработкой индивидуальных программ восстановительного лечения.

5. Целесообразно направлять больше усилий на профилактику ОАГ: необходимо убеждать пациентов в уменьшении потребления алкоголя до 30 граммов в сутки, что равноценно рюмке водки, или бокалу вина, или бутылке пива, а в идеальном варианте - необходимо стремиться вырабатывать целевую установку у пациентов на трезвый образ жизни.