Оптимизация использования мифепристона при органической и функциональной дистоции шейки матки

Шумакова, Анна Викторовна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация использования мифепристона при органической и функциональной дистоции шейки матки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шумакова, Анна Викторовна Курск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация использования мифепристона при органической и функциональной дистоции шейки матки

На правах рукописи

Шумакова Анна Викторовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МИФЕПРИСТОНА ПРИ ОРГАНИЧЕСКОЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДИСТОЦИИ ШЕЙКИ МАТКИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 ЛЕН 7Щ

Курск-2010

004618595

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Лазарева Галина Анатольевна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Быстрова Наталья Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Утешев Даниил Борисович

Ведущее учреждение:

ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ»

Защита диссертации состоится «^уГ» 010 г. в « /К

часов

на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан «

» 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В современном практическом акушерстве проблема подготовки к родам при беременности высокого риска остается крайне актуальной. В последнее время в связи с увеличением частоты акушерской и экстрагенитальной патологии нередко возникает необходимость в проведении индуцированных родов. Вместе с тем известно, что наиболее важным критерием благоприятного исхода родов при родовозбуждении является зрелость шейки матки (Абрамченко В.В,, 1991, 2003; Подтетенев А.Д., Стрижова Н.В., 2006; Sheiner Е. et al., 2ООО). Отсутствие структурных изменений в шейке матки накануне родов приводит к формированию дистоции, которая может иметь функциональный характер или быть обусловлена анатомическими изменениями в этом органе (органическая дистоция). Индукция родов при этом часто ведет к различным осложнениям родового процесса, отрицательным последствиям для матери и плода, росту оперативных вмешательств. (Пестрикова, Т.Ю. и соавт., 2000; Сидорова И.С. и соавт., 2005; Кравченко E.H., 2009).

В связи с этим большое число исследований посвящено подготовке шейки матки к родам. В многочисленных исследованиях убедительно доказана эффективность использования для подготовки к родам препаратов простагланди-нов в виде иитрацервикальных и вагинальных гелей, свечей (Абрамченко В.В., 2003; Meckstroth K.R., Darney P.O., 2003; Perry M.Y., Leaphart W.L., 2004). В то же время одним из осложнений данного метода является гиперстимуляция матки и, как следствие, развитие дистресса плода (Сидорова И.С., Габриелян А.Р., 2004). В этом отношении синтетические антигестагены (мифепристон) имеют преимущества. Мифепристон не вызывает гиперстимуляции миометрия, в связи с чем использование данного препарата можно рассматривать как альтернативный способ подготовки к родам при осложненном течении беременности (гес-тоз, плацентарная недостаточность, гипотрофия плода), то есть в тех случаях, когда возможная гиперстимуляция на фоне введения простагландинов нежелательна (Подтетенев А.Д., Стрижова Н.В., 2006). Однако назначение мифепри-

стона у беременных с исходно «незрелыми» родовыми путями не всегда дает желаемый результат и требует дополнительного введения простагландинов (Сидорова И.С., Габриелян А.Р., 2004; Гаспарян Н.Д., Карева E.H., 2008). Углубленного же изучения степени эффективности мифепристона в зависимости от исходного состояния родовых путей не проводилось. Также недостаточно научных работ, свидетельствующих о его безопасности для матери и плода в III триместре беременности при различных осложнениях ее течения.

В связи со сказанным актуальное значение приобретает поиск новых рациональных схем прединдукционной подготовки мифепристоном в сочетании с другими препаратами для достижения оптимального уровня «созревания» шейки матки в короткие сроки с минимальным риском для матери и плода.

Целью настоящего исследования явилась разработка рациональных схем прединдукционной подготовки с использованием мифепристона у беременных с органической и функциональной дистоцией шейки матки для улучшения исхода родов для матери и плода.

Задачи исследования

1. Провести клиническую оценку эффективности мифепристона в подготовке к родам в зависимости от исходного состояния родовых путей и наличия анатомических изменений в шейке матки.

2. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения мифепристона и традиционных методов подготовки шейки матки к родам.

3. Изучить влияние мифепристона на течение и исход родов, состояние матери и плода.

4. Изучить эффективность использования мифепристона в сочетании с другими препаратами для подготовки шейки матки к родам.

5. Разработать наиболее рациональный способ прединдукционной подготовки с использованием мифепристона у беременных с высоким риском пери-

катальной патологии (симптомы нарушения жизнедеятельности плода и фето-плацентарной недостаточности).

Научная новизна работы

В работе впервые дана оценка эффективности применения мифепристона в подготовке к родам с учетом исходного состояния родовых путей. Установлено, что наиболее эффективным является назначение мифепристона при исходной степени зрелости шейки матки не менее 5 баллов по шкале Бишопа при различных формах ее дистоции. Показано, что у беременных с исходно «незрелыми» родовыми путями (1-4 балла по шкале Бишопа) для достижения оптимального уровня «созревания» шейки матки наиболее эффективным является применение мифепристона в сочетании с предварительным введением литиче-ской смеси или натрия оксибутирата. Доказано, что использование мифепристона у женщин с осложненным течением беременности не оказывает отрицательного влияния на состояние матери, плода и новорожденного ребенка.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов определены рациональные схемы прединдукционной подготовки с использованием мифепристона у беременных с органической и функциональной дистоцией шейки матки, что позволяет значительно снизить риск развития аномалий родовой деятельности и уменьшить процент оперативного родоразрешения, проводимого по поводу данной патологии.

Показано, что использование мифепристона при исходно «незрелых» родовых путях хотя и улучшает состояние шейки матки, однако является недостаточным и требует дополнительного введения простагландинов, что, в свою очередь, может приводить к гиперстимуляции матки и развитию стрессовой реакции плода.

У беременных с «незрелой» шейкой матки рекомендовано начинать подготовку с предварительного внутривенного введения в течение трех дней лити-

ческой смеси или натрия оксибутирата (при высоком риске перинатальной патологии) с последующим использованием мифепристона.

Применение мифепристона не оказывает отрицательного влияния на состояние матери, плода и новорожденного ребенка, что позволяет рассматривать его как альтернативный метод подготовки к родам при беременности высокого риска.

Положения, выносимые на защиту

1. Мифепристон обладает наиболее высокой эффективностью в подготовке и индукции родов у беременных с органической и функциональной дистопией шейки матки по сравнению с традиционными методами.

2. Эффективность применения мифепристона зависит от исходной степени зрелости и характера дистоции шейки матки.

3. При «незрелых» родовых путях рациональным является назначение мифепристона после предварительной подготовки к родам.

4. Применение мифепристона в сочетании с предшествующим введением натрия оксибутирата, обладающего ангигипоксантными свойствами, является целесообразным у женщин с высоким риском перинатальной патологии.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные схемы подготовки шейки матки к родам с применением мифепристона используется в практической работе ОГУЗ «Областной перинатальный центр» (клиническая база кафедры акушерства и гинекологии ФПО КГМУ) г. Курска, МУЗ «Городской клинический родильный дом» г, Курска, МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г. Курска, ОГУЗ «Областной родильный дом» г. Орла. Результаты исследования и основные практические рекомендации включены в учебную программу и используются при обучении врачей-курсантов родильных отделений, интернов, клинических ординаторов.

Апробация работы и публикации

Основные материалы диссертации доложены на конференциях Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного научного центра РАМН (2008, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (Воронеж, 2009), на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета (2010). По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 - в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ для публикации основных научных результатов докторских и кандидатских диссертаций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 190 источников, из которых 96 отечественных и 94 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 28 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнялась с 2007 по 2010 г. на кафедре акушерства и гинекологии ФПО ГОУ ВПО КГМУ Росздрава на базе ОГУЗ «Областной перинатальный центр» г. Курска. На первом этапе исследования проведена оценка эффективности применения мифепристона для прединдукционной подготовки у женщин с «незрелой» или недостаточно «зрелой» шейкой матки при осложненном течении беременности и сравнение данного метода с традиционными способами подготовки шейки матки к родам. С этой целью 32 беременным (основная группа) проводилось назначение мифепристона («Мир-Фарм», Россия) по стандартной схеме: 200 мг (1 таблетка) один раз в сутки (утром) перорально с интервалом в 24 ч, в течение двух дней. Если через 48 ч с момента начала приема

препарата родовая деятельность не развивалась, повторно производилась оценка состояния шейки матки и, при необходимости, назначался препарат простаг-ландина Е2 инграцервикалыю - Простенонгель («Kevelt», Эстония), содержащий 1,0 мг динопростона в шприце. В группу сравнения (контрольную группу) вошли 32 пациентки, получавшие традиционные методы подготовки к родам, включающие комплексное использование спазмолитиков (но-шпа 40 мг внутримышечно 1 раз в день), анксиолитических препаратов (сибазон 10 мг внутримышечно 1 раз в день) и ß-адреноблокаторов (обзидан 20 мг перорально 2 раза в день).

Второй этап работы был посвящен поиску наиболее рациональных схем прединдукционной подготовки с использованием мифепристона при беременности высокого риска у женщин с исходно «незрелыми» родовыми путями. Для этого 32 беременным (III клиническая группа) назначение мифепристона проводилось в сочетании с предварительным введением литической смеси, включающей 2 мл 0,5% раствора сибазона, 4 мл 2% раствора но-шпы в 400 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно 1 раз в день в течение трех дней. В IV клиническую группу (п=32) были включены беременные, имеющие высокий риск перинатальной патологии (симптомы нарушения жизнедеятельности плода и фетоплацентарной недостаточности), которым назначение мифепристона проводили после предварительного введения 20 мл 20% раствора натрия окси-бутирата в 400 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капелыю 1 раз в день в течение трех дней. Натрия оксибутират наряду с расслабляющим действием на шейку матки обладает антигипоксантными свойствами, защищающими плод от вредных последствий кислородной недостаточности, что обосновывает его использование у данной категории женщин.

У всех пациенток, включенных в исследование, показанием для прединдукционной подготовки было отсутствие биологической зрелости родовых путей при доношенном сроке беременности в сочетании с различными осложнениями ее течения.

Необходимыми условиями для подготовки к родам считали одноплодную беременность, головное предлежание плода, наличие соответствия размеров таза матери и головки плода, целый плодный пузырь. Из исследования исключались пациентки с наличием рубца на матке, тяжелыми формами гестоза, выраженными признаками страдания плода, анатомически узким тазом (II степень сужения), тяжелой экстрагенитальной патологией.

Для оценки зрелости шейки матки использовалась шкала Бишопа. При оценке 0—4 балла шейку матки считали «незрелой», 5—7 баллов — недостаточно «зрелой» и 8—10 баллов — «зрелой».

При клинической оценке состояния родовых путей определяли также и форму дистоции шейки матки: органическая (анатомическая ригидность) или функциональная. Органическая форма дистоции характеризовалась наличием Рубцовых изменений шейки матки, что подтверждалось данными акушерско-гинекологического анамнеза и осмотра шейки матки с помощью гинекологических зеркал.

Кроме клинической оценки степени зрелости родовых путей всем беременным до начала подготовки к родам проводили иммунохроматографический тест - актам Партус (МссНх ВюсКсггпса) - исследование отделяемого из церви-кального канала на наличие фосфорилированной формы протеина-1, связанного с инсулиноподобным фактором роста (ПСИФР-1). При выявлении ПСИФР-1 в цервикальном секрете на специальных полосках тест считался положительным и указывал на наличие «зрелой» шейки матки. При отсутствии ПСИФР-1 результат теста был отрицательным и свидетельствовал о неготовности родовых путей.

Для оценки функционального состояния системы мать-плацента-плод всем беременным накануне родов осуществлялось эхографическое, допплеро-метрическое и кардиотокографическое исследования. Эхографическое и доп-плерометрическое исследования проводились при помощи ультразвукового диагностического прибора А1ока БЭО - 2000 (Япония). Для кардиотокографиче-ского исследования использовали прибор БотсаМ - РМ7 (Великобритания) с

компьютерной обработкой данных и автоматическим расчетом интегрального показателя состояния плода (ПСП).

Все беременные перед подготовкой к родам были информированы о показаниях и методах прединдукционной подготовки, возможных осложнениях и побочных эффектах. Все оформили «Информированное согласие» на проведение прединдукционной подготовки соответствующим методом, утвержденное этическим комитетом Курского государственного медицинского университета.

Полученные числовые результаты обрабатывали на персональном компьютере с помощью программ Ехсе11-5.0 и 81айз11са. Статистическая обработка проводилась методом вариационной статистики с использованием (-критерия Стьюдента и по методу Вилксона-Манна-Уитни. При сравнении однородных величин различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Беременные основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, паритету, сроку гестации, исходной степени зрелости и характеру дистоции шейки матки, что дало возможность объективного сравнения (табл. 1). При изучении особенностей течения настоящей беременности достоверных различий между группами выявлено не было.

Таблица 1

Основные исходные данные пациенток в основной

и контрольной группах, М±ш_

Параметры Основная группа (п=32) Контрольная группа (п=32)

Возраст, годы 25,8±0,9 24,4±0,9

Срок беременности, нед. 39,8±0,9 39,5±0,1

Первородящие 25 (78,1%) 24 (75%)

Повторнородящие 7(21,9%) 8 (25%)

Степень зрелости шейки матки, баллы 4,0±0,3 4,3±0,2

Функциональная дистоция 18(56,2%) 18(56,2%)

Органическая дистоция 14(43,8%) 14 (43,8%)

После проведенной подготовки к родам наилучшие результаты были отмечены у пациенток основной группы при назначении мифепристона с последующим введением простагландинов, положительная динамика состояния родовых путей была отмечена в 81,2% наблюдений. Менее эффективным было применение традиционных методов подготовки с комплексным использованием спазмолитиков, анксиолитических препаратов и В-адреноблокаторов, «зрелая» шейка матки была зафиксирована у 65,6% женщин контрольной группы.

Результаты оценки состояния родовых путей в основной группе показали, что степень эффективности использования мифепристона зависела от исходной степени зрелости и характера дистоции шейки матки. Наиболее эффективным применение антигестагена было у беременных с исходно недостаточно «зрелыми» родовыми путями (не менее 5 баллов по шкапе Бишопа), что составило 56,2%. Увеличение степени зрелости шейки матки максимально произошло на 4, минимально на 3 балла. При этом у пациенток с функциональной формой дистоции достаточным было однократное назначение мифепристона в дозе 200 мг. У беременных с дистоцией органического характера для получения оптимального уровня «созревания» шейки матки требовалось двукратное применение препарата по 200 мг в сутки (суммарная доза составляла 400 мг).

У 43,8% пациенток основной группы с исходно «незрелыми» родовыми путями (менее 5 баллов по шкале Бишопа) как при органической, так и при функциональной форме дистоции шейки матки после назначения антигестагена клинически значимого результата получено не было. При увеличении оценки состояния шейки матки на 3-4 балла она оставалась недостаточно «зрелой», что требовало дополнительного интрацервикального введения простенонгеля. Отсутствие достаточного эффекта от применения мифепристона при исходно «незрелых» родовых путях и необходимость дальнейшего назначения простагландинов отмечена и в работах других авторов (Краснопольский В.И. и соавт., 2002; Сидорова И.С., Габриелян А.Р., 2004). В нашем исследовании дополнительное введение простенонгеля было проведено в 34,4% наблюдений.

Таким образом, эффективность подготовки к родам в основной группе при назначении одного мифепристона составила 56,2%, после дополнительного введения простенонгеля - 81,2%.

При изучении продолжительности подготовки к родам выявлено, что использование мифепристона приводило к достоверному укорочению периода «созревания» шейки матки по сравнению с традиционной терапией (2,1 ± 0,2 суток в основной группе против 6,7 ± 0,3 суток в группе контроля, р<0,05).

Недостаточная эффективность традиционных методов подготовки к родам объясняет значительно больший процент дородового излития околоплодных вод в контрольной группе (31,3%), что является одним из частых осложнений родов у женщин с недостаточно «зрелыми» родовыми путями. В основной группе данный показатель составил 9,4%. Из этих данных можно заключить, что применение мифепристона способствует снижению частоты несвоевременного излития околоплодных вод, что является профилактикой ряда осложнений как для матери, так и для плода.

Оценивая клинические особенности течения родов, отмечено, что назначение мифепристона практически исключило необходимость в проведении ам-ниотомии и в родовозбуждении путем внутривенного введения утеротоников, что согласуется с данными литературы (Гаспарян Н.Д., Карева E.H., 2008). У большинства пациенток основной группы наблюдалось самостоятельное развитие родовой деятельности (68,8%). В контрольной группе частота спонтанного начала родов была значительно меньше (37,5%, р<0,05). При этом почти у каждой третьей пациентки потребовалось дополнительное медикаментозное родо-возбуждение. В то время как при использовании мифепристона дополнительное введение утеротонических препаратов проводилось всего в 3,1% случаев.

Анализ характера родовой деятельности показал высокую эффективность мифепристона в отношении развития регулярной родовой деятельности. У большинства пациенток основной группы (81,2%) роды протекали без нарушения сократительной деятельности матки. Слабость родовой деятельности была зарегистрирована только у 6,3% рожениц. У 12,5% пациенток по клиническим

данным и КТГ была диагностирована дискоординация сократительной деятельности матки, для которой был характерен базальный гипертонус миометрия. Необходимо отметить, что все случаи развития дискоординации родовой деятельности наблюдались на фоне дополнительного введения простенонгеля, что, по-видимому, связано с потенцирующим влиянием мифепристона на действие эндо- и экзогенных простагландинов. В контрольной группе при использовании традиционных методов подготовки к родам аномалии родовой деятельности были зарегистрированы у 56,3% рожениц, что в 3 раза превышало показатели в основной группе (рис. 1). При этом нарушения сократительной деятельности матки, приводящие к нарушению маточно-плацентарного кровотока, являлись одной из основных причин интранатальной гипоксии плода у пациенток контрольной группы, которая наблюдалась в 25% случаев. При использовании мифепристона нарушения реактивности сердечно-сосудистой системы плода были выявлены у 15,6% рожениц. Однако в большинстве наблюдений это было связано с патологией пуповины.

основная группа контрольная группа

& нормальная родовая деятельность о днекоординированная родовая деятельность 0 слабость родовой деятельности

Рис. 1. Характер родовой деятельности в основной и контрольной группах.

Результаты изучения общей продолжительности родов показали, что применение мифепристона приводило к достоверному уменьшению общей продолжительности родового акта по сравнению с традиционными методами

(7,1±0,4 ч в основной группе против 10,1*0,6 ч в контрольной группе, р<0,05). Эти данные свидетельствуют о положительном влиянии мифепристона на структурные изменения в шейке матки, что облегчает ее раскрытие и уменьшает продолжительность родов как у перво- так и у повторнородящих женщин. Средняя продолжительность безводного периода при использовании мифепристона также была статистически достоверно меньше по сравнению с группой, где назначалась традиционная терапия (4,8±0,3 ч в основной группе против 9,4±0,5 ч в группе контроля, р<0,05).

Проанализировав исходы родового акта, достоверных различий в частоте оперативного родоразрешения в сравниваемых группах выявлено не было. Однако обращают на себя внимание отличия в структуре показаний к кесареву сечению. Так, при использовании традиционных методов подготовки к родам среди показаний к оперативному родоразрешению ведущее место занимали аномалии родовой деятельности (75%). В основной группе при назначении мифепристона нарушения сократительной деятельности матки явились показанием к абдоминальному родоразрешению в 50% случаев.

Следует отметить, что разрывы шейки матки встречались в 2,5 раза чаще у пациенток, получавших традиционные методы подготовки к родам по сравнению с основной группой. Это еще раз подтверждает положительное влияние антигестагена на структурные изменения шейки матки как при органической, так и при функциональной форме ее дистоции.

Общая величина кровопотери после самопроизвольных родов во всех наблюдениях не превышала пределов физиологической и в сравниваемых группах не имела статистически достоверных различий. При абдоминальном родораз-решении значимой разницы в объеме кровопотери также не наблюдалось.

Благоприятное течение послеродового периода у большинства пациенток основной группы свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния мифепристона на инволютивные процессы в миометрии. Число послеродовых осложнений у родильниц, получавших подготовку мифепристоном, связанных с нарушением инволюции матки, было незначительным и наблюдалось в 6,3%

случаев. В то время как в контрольной группе осложнения в раннем послеродовом периоде встречались в 3 раза чаще.

Изучение состояния детей при рождении показало, что мифепристон не оказывает отрицательного влияния на плод и новорожденного ребенка. Более того, состояние новорожденных по шкале Апгар при использовании мифепри-стона было лучшим, чем в контрольной группе. Так, в основной группе оценка по шкале Апгар 7-8 баллов и выше была у 93,8% детей, 6-7 баллов - у 6,2%. В контрольной группе в удовлетворительном состоянии родились 81,2% детей, в состоянии асфиксии -18,8%: у 4 детей оценка по шкале Апгар составила 6-7 баллов, у 1 - 5-7 баллов и в одном случае - 4-7 баллов.

При сравнительном анализе течения раннего неонатального периода отмечено, что клинические синдромы нарушения ЦНС значительно чаще встречались у новорожденных в группе с использованием традиционных методов подготовки, что, по-видимому, являлось следствием более частого развития ин-транатальной гипоксии плода на фоне аномалий родовой деятельности. Так, в 18,8% наблюдений в контрольной группе отмечался синдром гиперрефлекторной возбудимости, нарушение мозгового кровообращения гипоксически-ишемического генеза диагностировано в 15,6% случаев. В то время как в основной группе нарушение мозгового кровообращения отмечалось только у 6,3% детей.

Таким образом, из полученных данных можно заключить, что у беременных с дистоцией шейки матки и угрожаемых по развитию аномалий родовой деятельности использование антигестагенов (мифепристона) является наиболее эффективным методом подготовки к родам по сравнению с традиционными способами. Однако, как показали результаты исследования, применение мифепристона в качестве монотерапии у беременных с исходно «незрелой» шейкой матки (менее 5 баллов по шкале Бишопа) часто является недостаточным и требует дополнительного введения простагландинов. В то же время одним из осложнений применения простагландинов является развитие гипертонической дисфункции матки. Кроме того, учитывая высокую стоимость как мифепристо-

на, так и простенонгеля, совместное их применение делают данный метод довольно дорогостоящим.

Принимая во внимание вышеизложенное, с целью оптимизации использования мифепристона нами предложены альтернативные схемы подготовки к родам женщин с исходно «незрелыми» родовыми путями. Для этого у пациенток III группы исследования прединдукционную подготовку проводили путем назначения мифепристона в сочетании с предварительным введением литиче-ской смеси. У беременных IV клинической группы, имеющих высокий риск перинатальной патологии, мы применяли мифепристон после предварительного введения натрия оксибутирата.

У всех пациенток III и IV групп шейка матки исходно была «незрелой» (менее 5 баллов), среднее значение индекса Бишопа составляло 3,0±0,2 и 3,0±0,1 балла соответственно. В 46,9% наблюдений в III группе отмечалась органическая и в 53,1% - функциональная форма дистоции шейки матки. В IV группе исследования частота органической и функциональной дистоции шейки матки была равна 43,8% и 56,2% соответственно.

После введения литической смеси (III группа) и оксибутирата натрия (IV группа) оценка зрелости родовых путей увеличилась на 1-2 балла и в среднем составила 4,8±0,2 балла в III группе и 4,7±0,1 балла в IV группе. Таким образом, перед назначением мифепристона в большинстве наблюдений шейка матки оценивалась как недостаточно «зрелая», и при контрольном исследовании после применения антигестагена индекс Бишопа, равный 8 баллам и более, был получен у 87,5% и 84,4% женщин в III и IV группах соответственно. При этом следует отметить, что у пациенток с функциональной формой дистоции выраженные структурные изменения шейки матки происходили в первые 24 ч с момента приема антигестагена. При дистоции органического характера для достижения оптимальной зрелости родовых путей требовалось двукратное применение препарата. Аналогичную зависимость степени эффективности мифепристона от формы дистоции шейки матки мы отмечали и в основной группе пациенток на первом этапе исследования. Менее выраженное действие мифепристо-

на на структурные изменения шейки матки при дистоции органического характера, возможно, обусловлено частичным замещением мышечных и коллагено-вых волокон соединительной тканью, что делает шейку матки более ригидной. Дополнительное введение простенонгеля было проведено всего у 3,1% беременных в III и 9,4% пациенток в IV группе с положительным результатом.

Необходимо отметить, что в ходе подготовки к родам ухудшения состояния плода или признаков нарастания фетоплацентарной недостаточности ни в одном наблюдении зарегистрировано не было. Предложенные методы подготовки хорошо переносились беременными и не давали неблагоприятных побочных реакций.

Анализ результатов подготовки к родам в III и IV группах показал высокую эффективность примененных методов в отношении развития спонтанной родовой деятельности как наиболее благоприятного фактора физиологического течения родов. Самостоятельное начало родов наблюдалось у большинства пациенток III и IV групп (62,5% и 65,6% соответственно). Полученные результаты были сопоставимы с проведенными нами ранее исследованиями в основной группе при использовании стандартной схемы назначения мифепристона, где частота спонтанного начала родов составляла 68,8%.

При дальнейшей оценке характера родовой деятельности в III и IV группах отмечено, что в большинстве наблюдений роды протекали без нарушения сократительной деятельности матки. Слабость родовой деятельности диагностирована у 12,5% рожениц в III группе и у 15,6% - в IV группе. Необходимо подчеркнуть, что дискоординации родовой деятельности ни в одном наблюдении зарегистрировано не было. Отсутствие случаев развития гипертонической дисфункции матки при проведении индуцированных родов особенно важно у женщин с исходными нарушениями состояния фетоплацентарного комплекса, так как при дискоординированной родовой деятельности нарушение маточно-плацентарного кровотока выражено в большей степени, чем при слабости.

Результаты изучения общей продолжительности родов при использовании мифепристона в сочетании с предварительным введением литической сме-

си (III группа) и натрия оксибутирата (IV группа) позволяют сделать вывод о положительном влиянии этих методов прединдукционной терапии на течение родового процесса. Так, по данным литературы, средняя продолжительность неосложненных родов у первородящих составляет 8,1±0,2 ч, у повторнородящих - 6,5±0,1 ч (Чернуха Е.А., 2005). В нашем исследовании средняя продолжительность родового акта была равна 7,0±0,4 ч и 7,6±0,5 ч в III и IV группах соответственно, что свидетельствовало об удовлетворительных темпах раскрытия шейки матки в родах. Длительного безводного промежутка ни в одном наблюдении зарегистрировано не было.

Анализ исхода родов показал, что применение альтернативных схем прединдукционной подготовки с использованием мифепристона не увеличивает частоту оперативного родоразрешения. Кесарево сечение было произведено в 12,5% случаев в III группе и в 21,9% - в IV группе, что согласуется с данными литературы, в соответствии с которыми частота абдоминального родоразрешения при использовании мифепристона колебалась от 14% до 23,3% (Миляева Н.М. и соавт., 2007; Гаспарян Н.Д., Карева E.H., 2008).

Средняя величина кровопотери составила 235,7±7,7 мл в III группе и 226,1±6,2 мл в IV группе. Гипотоническое кровотечение в раннем послеродовом периоде наблюдалось только в одном случае у пациентки IV группы.

Проанализировав течение послеродового периода, отрицательного влияния предложенных методов подготовки к родам на инволютивные процессы в миометрии отмечено не было. Развитие гематометры наблюдалось всего в 6,3% случаев в каждой из групп.

Состояние большинства детей при рождении было удовлетворительным. Оценку по шкале Апгар 7-8 баллов и выше имели 90,6% и 84,4% новорожденных в III и IV группах соответственно. В состоянии асфиксии родились 9,4% детей в III группе и 15,6% - в IV группе. Для сравнения: в группе пациенток, получавших традиционные методы подготовки к родам, количество детей, родившихся в состоянии асфиксии, составило 18,8%.

Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния предложенных методов подготовки к родам на состояние плода и новорожденного ребенка даже у женщин с исходными нарушениями состояния фетоплацентарной системы.

Принимая во внимание вышесказанное, можно заключить, что для достижения оптимально выраженной биологической готовности организма к родам у беременных с исходно низкой степенью «зрелости» шейки матки (менее 5 баллов по шкале Бишопа) наиболее эффективным является применение ми-фепристона в сочетании с предварительным введением литической смеси или натрия оксибутирата. Применение данных схем прединдукционной подготовки позволяет снизить дозу антигестагена и практически исключить необходимость в дополнительном введении простагландинов, что, в свою очередь, уменьшает риск развития гиперстимуляции матки. Кроме того, у беременных, имеющих высокий риск перинатальной патологии, применение мифепристона в сочетании с оксибутиратом натрия наряду с обеспечением оптимальной «зрелости» родовых путей способствует повышению защитно-приспособительных возможностей плода в условиях гипоксии.

В заключение следует отметить, что предложенные методы прединдукционной подготовки позволяют существенно уменьшить экономические затраты, учитывая высокую стоимость как мифепристона (17$ х 2), так и простенон-геля (20$ при однократном применении).

Таким образом, проведенные нами исследования позволили оптимизировать тактику подготовки к родам с использованием мифепристона у беременных с различными формами дистоции шейки матки. Выбор эффективной дозы мифепристона и рациональное его сочетание с другими препаратами с учетом исходного состояния родовых путей и особенностей течения беременности позволяет добиться максимального эффекта в короткие сроки и обеспечить благоприятный исход родов для матери и плода.

выводы

1. Наибольший эффект применения мифепристона отмечен при исходной готовности родовых путей не менее 5 баллов по шкале Бишопа. В этом случае у пациенток с функциональной дистоцией шейки матки эффективной является минимальная доза препарата (200 мг). При органической дистоции требуется двукратный прием мифепристона (общая доза составляет 400 мг).

2. При исходно «незрелых» родовых путях (менее 5 баллов) назначение мифепристона является недостаточным (при средней динамике индекса Бишопа 3,3±0,1 балла) и требует дополнительного местного использования простаглан-динов, что может приводить к гиперстимуляции миометрия.

3. Применение мифепристона по сравнению с традиционными методами подготовки к родам приводит к укорочению времени «созревания» шейки матки, способствует развитию спонтанной родовой деятельности, что практически исключает необходимость в дополнительных методах родовозбуждения, и уменьшает продолжительность самих родов.

4. Использование мифепристона приводит к развитию регулярной родовой деятельности, не оказывает отрицательного влияния на состояние матери и плода и способствует бережному родоразрешению через естественные родовые пути.

5. При исходно «незрелой» шейке матки (менее 5 баллов) наиболее эффективным является применение мифепристона после предварительной подготовки путем введения литической смеси (сибазон 0,5% - 2 мл, но-шпа 2% - 4 мл в 400 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно) в течение трех дней.

6. У беременных с «незрелыми» родовыми путями и высоким риском перинатальной патологии (симптомы нарушения жизнедеятельности плода и фе-топлацентарной недостаточности) целесообразным является сочетание мифепристона с предшествующим внутривенным введением в течение трех дней 20 мл 20% раствора натрия оксибутирата (антигипоксантное действие).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У беременных с дистоцией шейки матки и угрожаемых по развитию аномалий родовой деятельности рекомендуется подготовка к родам с использованием мифепристона для достижения оптимального уровня «созревания» шейки матки и спонтанного начала родовой деятельности, как наиболее благоприятного фактора физиологического течения родов.

2. При выборе рациональной схемы прединдукционной подготовки с использованием мифепристона следует учитывать исходную степень зрелости и характер дистоции шейки матки.

3. У пациенток с функциональной дистоцией шейки матки и исходным индексом Бишопа не менее 5 баллов целесообразно назначать мифепристон в минимальной дозе (200 мг). При дистоции органического характера необходима двухдневная схема приема препарата по 200 мг в сутки.

4. При исходно «незрелых» родовых путях (1-4 балла) наиболее эффективным, безопасным и экономически выгодным является сочетание мифепристона с предшествующим введением литической смеси или оксибутирата натрия (при признаках внутриутробного страдания плода и фетоплацентарной недостаточности).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шумакова, A.B. Оценка эффективности и безопасности мифепристона в подготовке шейки матки к родам в зависимости от степени ее зрелости / A.B. Шумакова, Г.А. Лазарева, JI.M. Кузнецова, Т.Н. Пальчикова // Университетская наука: Теория, практика, инновация. Сборник трудов 74-й научной конференции КГМУ, сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН. - Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. - Т. 2. -С. 157-159.

2. Шумакова, A.B. Мифепристон в подготовке к родам у беременных группы высокого риска развития аномалий родовой деятельности / A.B. Шумакова, Г.А. Лазарева // Материалы III Всероссийской конференции молодых уче-

ных, организованной Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом. -Воронеж, 2009. - Т. 1. - С. 53-57.

3. Шумакова, A.B. Мифепристон в подготовке к родовозбуждению при отсутствии биологической готовности организма к родам / A.B. Шумакова, Г.А. Лазарева // Молодежная наука и современность: материалы 74-й итоговой научной межвузовской конференции студентов и молодых ученых, посвященной Году молодежи в России (21-22 апреля 2009 г., г. Курск): тез. докл. -Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009, - Ч. II. - 19 с.

4. Шумакова, A.B. Оценка эффективности мифепристона в комплексной подготовке шейки матки к родам в зависимости от степени ее зрелости / A.B. Шумакова, Г.А. Лазарева // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2009. -№ 4. - С. 116-120.

5. Шумакова, A.B. Современный подход к подготовке шейки матки к родам с использованием мифепристона / A.B. Шумакова, Г.А. Лазарева // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2010. ■ № 1. -С. 106-110.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 12.11.2010 г. Подписано в печать 16.11.2010 г. Формат 30x42 78. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 132"А". Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Оглавление диссертации Шумакова, Анна Викторовна :: 2010 :: Курск

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и объем исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Прединдукционная подготовка мифепристоном.

3.2. Применение традиционных методов подготовки шейки матки к родам.

3.3. Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения мифепристона и традиционных методов подготовки шейки матки к родам.

3.4. Прединдукционная подготовка мифепристоном в сочетании с предварительным введением литической смеси.

3.5. Прединдукционная подготовка мифепристоном в сочетании с предварительным введением натрия оксибутирата.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Шумакова, Анна Викторовна, автореферат

В современном практическом акушерстве проблема подготовки к родам, особенно при беременности высокого риска, остается крайне актуальной. При наличии осложнений гестационного периода: прогрессирующее течение гестоза, плацентарная недостаточность, гипоксия плода, перенашивание беременности, - выжидательная тактика не может считаться оправданной, если она приводит к материнской и перинатальной заболеваемости (Савельева Г.М. и соавт., 2000; Князев С.А., 2005; Овезова Л.С. и соавт., 2005; Crowley Р., 2006). В связи с этим нередко встает вопрос об искусственном родовозуждении. Вместе с тем известно, что наиболее важным критерием благоприятного исхода родов при родовозбуждении и родостимуляции является зрелость шейки матки (Абрамченко В.В., 1991, 2003; Подтетенев А.Д., Стрижова Н.В., 2006; Sheiner Е. et al., 2000). Индукция родов при отсутствии или недостаточно выраженной готовности организма к родам часто приводит к нарушениям сократительной деятельности миометрия, которые при отсутствии эффекта от медикаментозной коррекции нередко являются показанием для экстренного оперативного родоразрешения. (Егорова Н.А. и соавт., 2002; Чернуха Е.А., 2005; Савицкий А .Г., 2005; Fraser W. et al., 2007). Частота абдоминального родоразрешения, проводимого по поводу данной патологии, по данным литературы достигает 30 % (Савельева Г.М., 2008). Кроме того, более половины родов, протекающих с нарушением сократительной деятельности матки, осложняются нарушением функционального состояния плода, а у каждого третьего новорожденного от матери с дискоординированной родовой деятельностью наблюдается гипоксическое и ишемическое поражение ЦНС (Подтетенев А.Д., Стрижова Н.В., 2006). Эти данные подтверждают актуальность и важность своевременной подготовки организма женщины к родам.

Известно, что при физиологически протекающей беременности подготовка к родам происходит самопроизвольно. Однако у 15-20 % женщин даже с неосложненным течением беременности шейка матки перед родами остается «незрелой» (Подтетенев А.Д., Стрижова Н.В.,2006). Отсутствие структурных изменений со стороны шейки матки, проявляется в виде ее ригидности (дистоции), которая может носить функциональный характер или быть обусловлена анатомическими изменениями в этом органе в результате рубцовых деформаций (органическая дистоция), что требует специальной терапии.

В настоящее время предложены различные способы подготовки шейки матки к родам: седативные и спазмолитические препараты, ламинарии, ß-адреноблокаторы, простагландины и, сравнительно недавно вошедшие в акушерскую практику, синтетические антигестагены (мифегин, мифолеан, мифепристон). В многочисленных исследованиях убедительно доказана эффективность использования для подготовки к родам препаратов простагландинов в виде интрацервикальных и вагинальных гелей, свечей (Абрамченко В.В., 2003; Meckstroth K.R., Darney P.O., 2003; Periy M.Y., Leaphart W.L., 2004). Несмотря на высокую эффективность применение простагландинов в ряде клинических ситуаций (гестозы II половины беременности, гипотрофия плода, резус-конфликт) не является оптимальным. Опасность введения простагландинов заключается в возможности гиперстимуляции сократительной деятельности матки и развитии стрессовой реакции плода (Абрамченко В.В., 2003; Сидорова И.С. и соавт., 2003, 2005). В этом отношении синтетические антигестагены (мифепристон) имеют преимущества: не вызывают гиперстимуляции миометрия и не' оказывают отрицательного влияния на состояние плода (Миляева Н.М. и соавт., 2007; Гаспарян Н.Д., Карева E.H., 2008). Кроме того, применение мифепристона в отличие от простагландинового геля возможно для подготовки к родам при наличии бактериального вагинита, цервицита. Эффективность данного метода по данным литературы находится в пределах 74-87 % (Гаспарян Н.Д., 2002; Elliot C.L. et al., 1998; Guacalone P.L., 1998; Stenlung P. et al., 1999). Однако в ряде работ указывается, что назначение мифепристона у беременных с исходно «незрелыми» родовыми путями не всегда дает желаемый результат и требует дополнительного введения простагландинов (Сидорова И.С., Габриелян А.Р., 2004; Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., 2008). Углубленного же изучения степени эффективности мифепристона в зависимости от исходного состояния родовых путей не проводилось.

В настоящее время имеется ограниченное число исследований как отечественных, так и зарубежных, посвященных изучению эффективности мифепристона для подготовки шейки матки к родам и родовозбуждению. Небольшое число российских публикаций обусловлено тем, что официально использование мифепристона разрешено только с апреля 2003 г (информационное письмо министерства здравоохранения РФ от 11.04.03 № 2510/3794-03-32). Также недостаточно научных работ, свидетельствующих о его безопасности для матери и плода в III триместре беременности, особенно при различных осложнениях ее течения.

В связи со сказанным актуальное значение приобретает поиск новых наиболее рациональных схем применения мифепристона в сочетании с другими препаратами для достижения оптимального уровня «созревания» шейки матки в короткие сроки с минимальным риском для матери и плода.

Задачи исследования

3. Изучить влияние мифепристона на течение и исход родов, состояние матери и плода.

5. Разработать наиболее рациональный способ прединдукционной подготовки с использованием мифепристона у беременных с высоким риском перинатальной патологии (симптомы нарушения жизнедеятельности плода и фетоплацентарной недостаточности).

Научная новизна работы

В работе впервые дана оценка эффективности применения мифепристона в подготовке к родам с учетом исходного состояния родовых путей. Установлено, что наиболее эффективным является назначение мифепристона при исходной степени зрелости шейки матки не менее 5 баллов по шкале Бишопа при различных формах ее дистоции. Показано, что у беременных с исходно «незрелыми» родовыми путями (1-4 балла по шкале Бишопа) для достижения оптимального уровня «созревания» шейки матки наиболее эффективным является применение мифепристона в сочетании с предварительным введением литической смеси или натрия оксибутирата. Доказано, что использование мифепристона у женщин с осложненным течением беременности не оказывает отрицательного влияния на состояние матери, плода и новорожденного ребенка.

Практическая значимость работы

У беременных с «незрелой» шейкой матки рекомендовано начинать подготовку с предварительного внутривенного введения в течение 3-х дней литической смеси или натрия оксибутирата (при высоком риске перинатальной патологии) с последующим использованием мифепристона.

Положения, выносимые на защиту

1. Мифепристон обладает наиболее высокой эффективностью в подготовке и индукции родов у беременных с органической и функциональной дистоцией шейки матки по сравнению с традиционными методами.

4. Применение мифепристона в сочетании с предшествующим введением натрия оксибутирата, обладающего антигипоксантными свойствами, является целесообразным у женщин с высоким риском перинатальной патологии.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанные схемы подготовки шейки матки к родам с использованием мифепристона используется в практической работе ОГУЗ «Областной перинатальный центр» (клиническая база кафедры акушерства и гинекологии ФПО КГМУ) г.Курска, МУЗ «Городской клинический родильный дом» г.Курска, МУЗ «Городская клиническая больница № 4» г.Курска, ОГУЗ «Областной родильный дом» г. Орла. Результаты исследования и основные практические рекомендации включены в учебную программу и используются при обучении врачей-курсантов родильных отделений, интернов, клинических ординаторов.

Апробация работы и публикации

Основные материалы диссертации доложены на конференциях Курского государственного медицинского университета и ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (2008, 2009), III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. Н.Н. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (Воронеж, 2009), на совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, акушерства и гинекологии ФПО Курского государственного медицинского университета (2010). По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, из них 2 - в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация использования мифепристона при органической и функциональной дистоции шейки матки"

выводы

2. При исходно «незрелых» родовых путях (менее 5 баллов) назначение мифепристона является недостаточным (при средней динамике индекса Бишопа 3,3±0,1 балла) и требует дополнительного местного использования простагландинов, что может приводить к гиперстимуляции миометрия.

5. При исходно «незрелой» шейке матки (менее 5 баллов) наиболее эффективным является применение мифепристона после предварительной подготовки путем введения литической смеси (сибазон 0,5%- 2мл, но-шпа 2%-4 мл в 400 мл 5% раствора глюкозы внутривенно капельно) в течение 3-х дней.

6. У беременных с «незрелыми» родовыми путями и высоким риском перинатальной патологии (симптомы нарушения жизнедеятельности плода и фетоплацентарной недостаточности) целесообразным является сочетание мифепристона с предшествующим внутривенным введением в течение 3-х дней 20мл 20 % раствора натрия оксибутирата (антигипоксантное действие).

- 119

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- 120

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шумакова, Анна Викторовна

1. Абрамченко, В.В. Современные методы подготовки беременных к родам / В.В. Абрамченко.- СПб.: Ин-т акушерства и гинекологии, 1991.- 255 с.

2. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В.В. Абрамченко. СПб.: ДЕАН, 2001. - 400 с.

3. Абрамченко, В.В. Активное ведение родов: рук. для врачей / В.В. Абрамченко. СПб.: СпецЛит, 2003.- 664 с.

4. Абрамченко, В.В. Простагландины и антигестагены в акушерстве и гинекологии /В.В. Абрамченко. Петрозаводск, 2003.-207 с.

5. Абрамченко, В.В. Родовая деятельность и ее регуляция / В.В. Абрамченко. СПб.: ЭЛБИ, 2006. - 387 с.

6. Альтернативное родоразрешение беременных с оперированной маткой / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, Н.Д. Гаспарян, Е.В.Магилевская // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. -№ 1.-С. 20-25.

7. Аномалии родовой деятельности: учеб.-метод. пособие / H.A. Егорова, А.Ф. Добротина, В.И. Струкова и др.- Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002.- 60 с.

8. Аномалии родовой деятельности: метод, рек. / Е.А. Чернуха, Т.А. Старостина, И.С. Сидорова, М.П. Ботвина. -М., 1990.- 42 с.

9. Антипрогестагенпая активность 5Н — метаболитов прогестерона и их аналогов -16 а, 17а циклогексано - 5Н- прегнан - 3,20 - дионов / E.H. Карева, A.B. Камерницкий, И.С. Левина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - № 4. - С. 403-405.

10. Ю.Антипрогестины / П.В. Сергеев, E.H. Карева, Н.Ю. Ткачева, М.М. Высоцкий // Проблемы эндокринологии. 1994. - № 3. - С. 53-54.

11. Баев, O.P. Применение мифепристона в акушерской практике / O.P. Баев, Е.М. Калинина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004.- Т.З. — С. 80-86.

12. Башмакова, Н.В. Роль прогнозирования интранатальных факторов риска / Н.В. Башмакова, E.H. Кравченко, В.Г. Лопушанский // Акушерство и гинекология. 2008. - № 3. - С. 57-61.

13. Белоцерковцева, Л.Д. Особенности ведения индуцированных родов при пролонгированной беременности / Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, Ю.В. Петина // Вестн. новых мед. технологий.- 2006.-Т.13, № 3.- С.106-108.

14. Ближайшие метаболиты прогестерона (4,5-дигидропрогестероны) — возможные стимуляторы начала родов / A.B. Камерницкий, И.С. Левина, А.П. Милованов, A.C. Халанский // Проблемы эндокринологии.- 2005.- Т. 51, № 5. С. 47-48.

15. Василенко, Л.В. Индукция родовой деятельности при перенашивании беременности / Л.В. Василенко, В.Е. Радзинский // Науч. тр./ Саратов, мед. ин-т. 2000. - С. 35-37.

16. Взаимосвязь между частотой осложнений, характерных для агрессивного ведения родов, возникновением внутриутробной гипоксии плода и слабости родовой деятельности у пациенток с различной тактикой родовспоможения / Н.С. Брынза, В.В. Грибоедова,

17. А.Г. Трушков и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. -№ 1.-С. 24-32.

18. Влияние антигестагенов на уровень цитокинов в плазме крови при доношенной беременности / Н.Д. Гаспарян, E.H. Карева, JI.C. Логутова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2002. — Т.2, № 2. С. 4-6.

19. Влияние ГОМК на состояние плода и новорожденного при акушерском сне- отдыхе / М.В. Хитров, М.Б. Охапкин, Н.О. Бажанов, Д.М. Евдокимов // Акушерство и гинекология.- 2000.- № 3.- С. 43-45.

20. Влияние мифегина на содержание NO в ткани миометрия при доношенной беременности / Н.Д. Гаспарян, E.H. Кареева, Л.С. Логутова и др. // IX Рос. Нац. Конгресс «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г. Москва). -М., 2002. С. 234.

21. Влияние мифегина на уровень циклических нуклеотидов в миометрии шейки матки при доношенной беременности / П.В. Сергеев, E.H. Карева, Н.Д. Гаспарян, В.В. Подвальнюк // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, № 1. - С. 405-407.

22. Воротникова, A.B. Внутриклеточная сигнализация и фосфорилирование белков при сокращении гладких мышц / A.B. Воротникова, М.А. Крымский, В.П. Ширинский // Биохимия. — 2002. Т.67.- С. 1587- 1610.

23. Воскресенский, С.Л. Особенности раскрытия шейки матки в родах / С.Л. Воскресенский // Акушерство и гинекология. — 1991. № 1. — С. 24-28.

24. Воскресенский, С.Л. Коллагенолиз в раскрытии шейки матки / С.Л. Воскресенский, С.Р. Мазитов, Ю.Е. Илькевич // Здравоохранение.-1996,-№ 1.- С. 52-54.

25. Гаспарян, Н.Д. Подготовка беременных к родам с целью профилактики нарушений сократительной активности матки (диагностика, прогнозирование) / Н.Д. Гаспарян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2000,-Т.2, № 1.-С. 65-67.

26. Гаспарян, Н.Д. Влияние мифегина на сократительную деятельность миометрия in vitro при доношенной беременности / Н.Д. Гаспарян, Е.Н.Карева, Н.В. Кирпичникова // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2001. -№3.~ С. 12-14.

27. Гаспарян, Н.Д. Подготовка к родам мифегином и его влияние на состояние детей грудного возраста, лактационную и менструальную функцию женщин после родов / Н.Д. Гаспарян // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2001. - № 4. - С. 34-37.

28. Гаспарян, Н.Д. Слабость родовой деятельности (новые аспекты патогенеза, клиническое и лабораторное прогнозирование, оптимизация родов): автореф. дис. .д-ра. мед. наук: (14.00.01) / Н.Д. Гаспарян; Москва. НИИ акушерства и гинекологии. М.,2002. -41 с.

29. Гаспарян, Н.Д. Современные представления о механизме регуляции сократительной деятельности матки / Н.Д. Гаспарян, E.H. Карева // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 2. - С. 21-27.

30. Гаспарян, Н.Д. Мифепристон в подготовке и индукции родов / Н.Д. Гаспарян, E.H. Карева // Акушерство и гинекология. 2008. -№3.-С. 50-53.

31. Дискоординация родовой деятельности: эффективность трехэтапного подхода к лечению / Ю.Н. Савин, Т.В. Златовратская, Т.В. Братчикова и др. // Вестн. рос. ун-та дружбы народов. 2003. - № 1. - С. 61-67.

32. Ермошенко, Б.Г. Роль лейкоцитарных факторов в подготовке и индукции родов / Б.Г. Ермошенко, М.Г. Шубич // Морфология.- 2000.-Т.117, № 2,- С. 7-10.

33. Ермошенко, Б.Г. Структурно-функциональные основы координации сократительной деятельности миометрия в родах / Б.Г. Ермошенко, И.В. Дорофеева, М.Г. Шубич //Рос. вестн. акушера-гинеколога.- 2003.-Т.3,№5.-С. 21-27.

34. Иванов, М.О. Роль некоторых эндогенных и экзогенных простагландипов в возникновении и течении родового акта: автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01) / М.О. Иванов; Москва. НИИ акушерства и гинекологии. М., 1993 - 24 с.

35. Исход индуцированных родов / Е.А. Чернуха, JI.M. Комиссаров,

36. A.В.Мурашко, Д.В. Самсонов // Проблемы беременности. 2002. — № 5. - С. 57-62.

37. Карева, E.H. Механизм действия прогестерона / E.H. Карева // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. 2003.- № 2.- С. 3-10.

38. Князев, С.А. Влияние интранатальных факторов риска на перинатальный исход в зависимости от метода родоразрешения / С.А. Князев // Акушерство и гинекология,- 2005.- № 4.- С. 106-111.

39. Компенсаторные механизмы развития плода в условиях плацентарной недостаточности / С.В.Новикова, В.А.Туманова, JI.C. Логутова,

40. B.А. Петрухин; под ред. В.И. Краснопольского. М.: «Медкнига», 2008.-298 с.

41. Корхов, В.В. Простаглаидины в акушерстве / В.В.Корхов, М.Н.Мац // Акушерство и гинекология. 1994. - № 7. - С. 6-8.

42. Корхов, В.В. Гестагены в акушерско-гинекологической практике: рук. для врачей /В.В. Корхов, Н.И. Тапильская. СПб.: СпецЛит, 2005. -141 с.

43. Кравченко, E.H. Профилактика интранатальных повреждений плода при осложненных родах: автореф. дис. . д-ра мед. наук: (14.00.01) / E.H. Кравченко; Омск. Гос. мед. академия. Омск, 2009.- 44 с.

44. Кузьминых, Т.У. Применение мифегина для подготовки к родам у беременных с рубцом на матке после кесарева сечения / Т.У. Кузьминых, Н.И. Поленов // VII Рос. форум «Мать и дитя» (11-14 октября 2005 г., г. Москва).- М., 2005.- С. 120-121.

45. Кузьминых, Т.У. Подготовка беременных к родам: метод, пособие / Т.У. Кузьминых; под ред. Э.К. Айламазяна; СПб.: Изд-во H-JI, 2007. -36 с.

46. Кулаков, В.И. Лекарственные средства, применяемые в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Ю.Н Барашнев. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 317 с.

47. Мариновичева, Е.И. Оценка эффективности различных методов индукции родов автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01) / Е.И. Мариновичева; Москва. Мое. гос. медико-стоматолог. ун-т -Смоленск, 2005.- 20 с.

48. Медикаментозное прерывание беременности с помощью препарата Мифепристон / В.Н. Прилепская, Н.И. Волков, Д.В. Жердев и др. // Планирование семьи. — 2003. № 3. — С. 28-31.

49. Миляева, Н.М. Оценка эффективности и безопасности применения мифепристона для преиндукции и индукции родов / Н.М. Миляева, В.В. Ковалев, JI.M. Лебедева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - Т.6, № 4. - С. 18-21.

50. Михсин, C.B. Роль адренореактивности в развитии аномалий родовой деятельности / C.B. Михсин // Акушерство и гинекология. 2007.-№ 6.- С. 6-8.

51. Опыт применения препарата «Мифегин» для прерывания беременности в ранние сроки / Т.Н. Мельник, А.П. Милованов, О.Ф. Серова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2001. — Т. 1, № 4. - С. 42-43.

52. Орлова, E.H. Диагностика гормонального статуса беременных с целью проведения программированных родов / E.H. Орлова, Е.Е. Пахарь, O.A. Овчинникова // Клинич. лаб. диагностика. 2001. - № 10. - С. 4849.

53. Особенности поведенческих реакций плода при физиологических родах и аномалиях родовой деятельности / И.С. Сидорова, Т.З. Овешникова, О.С. Данилова, Е.В.Фандеева // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2005. № 2. - С. 14-17.

54. Особенности рецепции половых стероидов при слабости родовой деятельности / Н.Д. Гаспарян, E.H. Кареева, Л.С. Логутова // II Рос. форум «Мать и дитя» (18-22 сентября 2000 г., г. Москва). М., 2000. -С. 34.

55. Оценка результатов программированных родов / Н.В. Стрижова, Н.В. Гайкалова, A.A. Ибрагимова и др. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 2000. - № 1. - С. 55-57.

56. Подтетенев, А.Д. Влияние фетального кортизола и других стероидов амниотической жидкости на начало родов и родовую деятельность: автореф. дис. .канд. мед. наук: (14.00.01) / А.Д. Подтетенев; Москва. НИИ акушерства и гинекологии. М., 2000. - 25 с.

57. Подтетенев, А.Д. Стероидные гормоны и их роль в течение беременности / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова. — М., 2000. 222 с.

58. Подтетенев, А.Д. Регуляция родовой деятельности: учеб.-метод. пособие / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова, Г.А. Котайш; под ред. В.Е. Радзинского.- М.: Изд-во РУДН, 2003.- 54 с.

59. Подтетенев, А.Д. Общие принципы ведения родов / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова // Рос. мед. журн. 2006. - № 3. - С. 42-46.

60. Подтетенев, А.Д. Аномалии родовой деятельности: рук. для врачей / А.Д. Подтетенев, Н.В.Стрижова.- М.: ООО «МИА», 2006.- 128 с.

61. Применение эхографического исследования с допплерометрией для оценки состояния шейки матки после ее разрыва в родах / Н.П. Ячменев, Г.Д. Бельская, М.Е. Данилова, Т.Г. Аветисян // Акушерство и гинекология.- 2008.- № 1.- С. 49-53.

62. Прогнозирование дискоординированной родовой деятельности на основании клинических и анамнестических данных / А.Д. Подтетенев, Т.В. Братчикова, Т.П. Голикова // V Рос. форум «Мать и дитя» (6-10 октября 2003 г., г. Москва).- М., 2003.- С. 172-173.

63. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия как причина снижения качества родовспоможения / В.Е. Радзинский, И.Н. Костин // Журнал акушерства и женских болезней.- 2005.- Т.54, №2.-.С. 95-98.

64. Розен, Б.В. Основы эндокринологии / Б.В. Розен. М.: Изд-во МГУ, 1994.-384 с.

65. Руководство по эффективной помощи при беременности и в родах / М. Энкин, М. Кейрс, М. Ренфрью, Д. Нейлсон; пер. с англ. Л. П. Симбирцевой. -2-е изд., перераб. и доп.- СПб.: Нордмед-Издат., 2003.-270 с.

66. Савельева, Г.М. Роль интранатальной охраны плода в улучшении перинатальных исходов / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология.- 2000.- № 5.- С. 3-8.

67. Савельева, Г.М. Кесарево сечение и его роль в современном акушерстве / Г.М. Савельева // Акушерство и гинекология. 2008. -№ 3. - С. 10-15.

68. Савицкий, А.Г. Структура аномалий родовой деятельности в современном акушерстве: клинико-статистические аспекты / А.Г.Савицкий // Журнал акушерства и женских болезней.- 2005.- Т.54, №2.- С. 16-22.

69. Савицкий, А.Г. О возможности уточнения степени готовности шейки матки к родам с помощью комплексной сонографической биометрии / А.Г. Савицкий // Журнал акушерства и женских болезней.- 2005.- Т.54, № 4.- С. 58-64.

70. Савицкий, А.Г. Гипертоническая дисфункция матки в современном акушерстве: вопросы патогенеза, терминологии и идентификации / А.Г. Савицкий // Журнал акушерства и женских болезней. 2006. -Т.55, № 2. - С. 32-41.

71. Савицкий, А.Г. Гипертоническая дисфункция матки в первом периоде родов: автореф. дис. . д-ра мед. наук: (14.00.01) / А.Г. Савицкий; СПб. НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта. СПб., 2007. -41с.

72. Савицкий, Г.А. Биомеханика раскрытия шейки матки в родах / Г.А. Савицкий. 2-е изд., перераб. и доп.- СПб.: ЭЛБИ, 1999. - 114 с.

73. Савицкий, Г.А. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки / Г.А.Савицкий, А.Г.Савицкий.- СПб.: ЭЛБИ, 2003.-287с.

74. Сельков, С.А. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности / С.А. Сельков, О.В. Павлов, A.B. Селютин // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2000. Т. 129, № 6. - С. 604610.

75. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский, В.И. Петров. М. , 1999. - 640 с.

76. Серов, В.Н. Руководство по практическому акушерству / В.Н. Серов, А.Н. Стрижаков, С.А. Маркин. М.: МИА, 1997. - 424 с.

77. Сидорова, И.С. Гипертоническая дисфункция матки (стремительные роды, контракционное кольцо, тетанус матки) / И.С. Сидорова // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - № 1. — С. 98-106.

78. Сидорова, И.С. Физиология и патология родовой деятельности / И.С. Сидорова.- М.: МИА, 2006.- С. 320.

79. Сидорова, И.С. Эффективность различных методов подготовки шейки матки к родам при перенашивании беременности / И.С. Сидорова, А.Р. Габриелян // Рос. вестн. акушера-гинеколога.- 2004. № 6. — С. 24-27.

80. Сократительная деятельность матки при беременности. Биохимические механизмы / E.H. Карева, Н.Д. Гаспарян, Н.В. Кирпичникова и др. // Вестрг. Рос. акад. мед. наук. 2002. - № 4. - С. 31-37.

81. Сонголева, E.H. Состояние шейки матки в прогнозировании течения родов при перенашивании беременности: автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.01) / E.H. Сонголева; Москва. Рос. гос. мед. ун-т.- Москва, 2009,- 25 с.

82. Сравнительная оценка эффективности различных методов подготовки шейки матки к родам / И.С. Сидорова, М.В. Сенча, О.С. Данилова // V Рос. форум «Мать и дитя» (6-10 октября, 2003г., г. Москва).- М., 2003,-С. 208-209.

83. Технология дородовой подготовки с учетом патологии матери и плода: пособ. для врачей / Н.Д. Гаспарян, М.В. Федорова, И.И. Левашова и др.-М., 1998.-26 с.

84. Толибова, Г.Х. Экспериментальные исследования сократительной деятельности матки / Г.Х. Толибова, H.H. Константинова // Журнал акушерства и женских болезней. 2007. - № 3. - С. 134-143.

85. Чернуха, Е.А. Родовой блок / Е.А. Чернуха. М.: Триада-Х, 2005.533 с.

86. Чернуха, Е.А. Переношенная и пролонгированная беременность / Е.А. Чернуха. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 208 с.

87. Хечинашвили, Г.Г. Клиническое значение определения готовности организма женщины к родам / Г.Г. Хечинашвили. Л.: Медицина, 1974,- 192 с.

88. Циркин, В.И. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции) / В.И. Циркин, С.А. Дворянский. Киров, 1997. — 270 с.

89. Эффективность подготовки к родам мифегином при доношенной беременности / Н.Д. Гаспарян, В.И. Краснопольский, Л.С. Карева идр. // IX Рос. нац. конгресс «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., г.Москва). М., 2002. - 234 с.

90. Action of mifepristone on the expression of insulin-like growth factor binding protein-1 mRNAand protein during the early luteal phase in the human oviduct / X. Qiu, X. Sun, 1С. Thong et al. // Fértil. Steril. 2003. -Vol. 80, N2.-P. 776 -782.

91. Amniotomy for shortening spontaneous labor / Fraser W., Stroup D., Chang M. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. - Vol. 2. - P. 123128.

92. Anjim, Z.K. Termination of early pregnancy with a reduced oral dose of mifepristone and vaginal misoprostol / Z.K. Anjim // S. Afr. Med. J. -2000.-N90.-P. 889-891.

93. Aubeny, E. A two-stage increase in the dose of misoprostol improves the efficacy of medical abortion wuth mifepristone and prostaglandins / E. Aubeny // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2001. - N 6. - P. 54-57.

94. Baird, D.T. Antifertility effects of antigestogens / D.T. Baird, J.E. Norman // Reprod. Med. Rev. 1993. - Vol. 2. - P. 95 -108.

95. Basu, R. Mifepristone and misoprostol for medical termination of pregnancy: the effectiveness of a flexible regimen / R. Basu, T. Gundlach, M. Tasker // J. Fam. Plann. Reprod. Health Care. 2003. - V. 29, N 3. -P. 139-141.

96. Baulieu, E.E. Basic mechanisms controlling term and preterm birth / E.E. Baulieu, Chwalisz K., Garfield R. Berlin Heidelberg: Springer - Verlag, 1993. - 296 p.

97. Beato, M. Steroid hormone receptors: An update / M. Beato, J. Klug // Hum. Reprod. Update. 2000. - Vol. 6, N 3. - P. 225-236.

98. Bishop, E. H. Pelvic scoring for elective induction of labor / E.H. Bishop // Obstet. Ginecol. 1964. - Vol. 24, N 2. - P. 266-274.

99. Brogden, R.N. Mifepristone: a review ofof its pharmacodynamic and pharmacokinetics properties and therapeutic potencial / R.N. Brogden, K.L. Goa, D. Faulds. Drugs. - 1993. -N 45. - P. 384-409.

100. Casey, M.L. Human parturition: distinction between the initiation of parturition and the onset of labor / M.L.Casey, P.C. MacDonald // Semin. Reprod. Endocrinol. 1993. - Vol. 11. - P. 272-284.

101. Challis, J.R. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm / J.R. Challis // Endocr. Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 514-550.

102. Cheng, Z. The effect of mifepristone (RU 486) on prostaglandin dehydrogenase in pregnancy / Z. Cheng, R. Kelly, K. Thong // Hum. Reprod. 1993. - Vol. 8. - P. 705-709.

103. Chyn, J.Y. Prostaglandin E2 gel for cervical ripening: A randomize! comparison of Cervidil versus Prepidil / J.Y. Chyn, H.T. Strassner // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 177. - P. 606.

104. Chwalisz, K. Role of progesterone in control of labor. In: Basic mechanisms controlling term and preterm birth / K. Chwalisz. Berlin: Springer Verlag, 1994. - 162 p.

105. Cox, S.M., Interleukin-1 b and la prostaglandins in vaginal /cervical fluids of pregnant women before and during labor / S.M. Cox, M.L. King, P.C. Mac Donald // J. clin. Endocr. -1993. Vol. 77. - P. 805-815.

106. Csapo, A. The four direct regulatory factors of myometrial function / A. Csapo // In.Progesterone; Its Regulatory Effect on the Myometrium, Ciba Found. Study Group. 1969. - Vol. 34. - P. 13.

107. Glass, C. The coregulator exchange in transcriptional functions of nuclear receptors / C. Glass, M. G. Rosenfeld // Genes Dev. — 2000. Vol. 14, N2. -P. 121-141.

108. Crowley, P. Interventions for preventing or improving the outcome of delivery at or beyond term: The Cochrane Library. Issue 1 / P. Crowley. -Chichester: John Wiley Sons, Ltd., 2006. 370 p.

109. Guerra-Araiza, C. Progesterone receptor isoforms: function and regulation / C. Guerra-Araiza, I. Camacho-Armyo // Rev. Invest. Clin. — 2000 Vol. 52, N 6. - P. 686-691.

110. De Hart, R.M. Mifepristone. Ann Pharmacother / R.M. De Hart, M.S. Morehead // Ann Pharmacother. 2001. - Vol. 35. - P. 707-719.

111. Denison, F.C. The action of prostaglandin E2 on the human cervix: Stimulation of interleulcin 8 and inhibition of secretory leukocyte protease inhibition / F.C. Denison, A.A. Calder, R.W. Kelly // Am. J. Obstet. Gynecol.-1999.-Vol. 180.-P. 614-617.

112. Dudley, D. J. Elevations of amniotic fluid macrophage inflammatory protein-12 concentrations in women during term and preterm labor / D. J. Dudley, Ch. Flunter, M. D. Mitchell // Obstet. Gynecol. 1996. -Vol. 87, N 1. - P. 94-98.

113. Dudley, D.J. Inflammatory mediators regulate interleukin-8 production by gestational tissues: evidence for a cytokine network at the chorio-decidual interface / D.J. Dudley, M.S. Tautman, M.D. Mitchell // J.Clin. Endocr. -1993.-Vol. 76.-P. 404-410.

114. Dystocia in nulliparous women / Shields S.G., L.L. Albers, D.W. Steyn et al. // Am. Fam. Physician. 2007. - Vol. 75, N 11. - P. 1671-1678.

115. Edwards, M.S. Mifepristone: cervical ripening and induction of labor / M.S. Edwards // Clin. Obstet Gynecol. 1996. - Vol. 39, N 2. - P. 469-473.

116. Effect of early amniotomy on the risk of distocya in nulliparous women / W. Frazer, S. Marcoux, J.M. Moutgnin et al. // N. Englo. J. Med. 1993. -Vol. 328.-P. 1145-1147.

117. Elliot, C.L. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in primigravidae / C.L. Elliot, J.E. Brennand, A.A. Calder // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1998.- Vol. 92, N 5. P. 804-809.

118. Estrogens and progestogens in clinical practice / I.S. Fraser, R.P.S. Jansen, R.A. Lobo et al. London: Churchill Livingstone, 1998. - 909 p.

119. Fox, M.C. Mifepristone and vaginal misoprostol on the same day for abortion from 50 to 63 days gestation / M.C. Fox, M.D. Creinin, B. Harwood // Contraception. 2002. - Vol.66, N 4. - P.225-229.

120. Funder, J. W. Aldosterone and mineralocorticoid receptors: Orphan questions / J. W. Funder // Kidney Int. — 2000. — Vol. 57, N 4. — P. 1358-1363.

121. Gilson, G.J. A prospective randomized elevation of a hydroscopic cervical dilator Dilapan in the preinduction ripening of patients undergoing induction of labor / G.J. Gilson // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175. -P. 145.

122. Glucocorticoid and progesterone specific effects are determined by differential expression of the respective hormone receptors / U. Strahle, M. Boshart, G. Klock et al. // Nature. 1989. - Vol. 339. - P. 629-632.

123. Guacalone, P.L. Cervical ripening with mifepristone before labor induction: a randomized study / P. L. Guacalone // Obstet. Gynecol. -1998.- Vol. 92, N41.-P. 487-492.

124. Guacalone, P.L. The effects of mifepristone on uterine sensivity to oxytocin and fetal heart rate patterns / P. L. Guacalone // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - Vol. 97, N 1. - P. 30-34.

125. Gustafsson, J. Estrogen receptor b — a new dimension in estrogen mechanism of action / J. Gustafsson // J. Endocrinol. -— 1999. — Vol. 163, N3. P. 379-383.

126. Granstorm, L.M. Serum collagenase levels in relation to the state of the human cervical during pregnancy and labour / L.M. Granstorm,

127. E. Gunvor// Am. J. Obstet. Gynecol.- 1992.- Vol. 16.- P. 2184.

128. Guerra-Araiza, C. Progesterone receptor isoforms: function and regulation / C. Guerra-Araiza, I. Camacho-Armyo // Rev. Invest. Clin. — 2000.—Vol. 52, N 6. P. 686-691.

129. Haluska, G.J. Temporal changes in uterine activity and prostaglandin response to RU486 in rhesus macaques in late gestation / G.J. Haluska,

130. F.Z. Stancsyk, M.J. Cook // Am. J. Obstet.Gynecol. 1987. - Vol. 157. -P. 1487-1495.

131. Hamoda, H. A pilot study of mifepristone in combination with sublingual or vaginal misoprostol for medical termination of pregnancy up to 63 days gestation / H. Hamoda // Contraception. 2003. - Vol. 68, N 5. - P. 335338.

132. Hamoda, H. Medical abortion at 64 to 91 days of gestation: a review of 483 consecutive cases / H. Hamoda, P.W. Ashok // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol.188, N 5. - P. 1315-1319.

133. Hausknecht, R. Mifepristone and misoprostol for early medical abortion: 18 months experience in the United States / R. Hausknecht // Contraception. 2003. - Vol. 67, N 6. - P. 463-465.

134. Heimstad, R. Mifepristone for induction of the second trimester abortion / R. Heimstad, B. Backe // Tidsskr Nor. Laegeforen. 2003. - Vol. 123, N 17.-P. 2412-2413.

135. Herrmann, W. The clinical use of RU 486 (Mefipristone) / W. Herrmann // Res. Reprod. 1989. - Vol. 21, N 4. - P.3.

136. Hertzen, H. Research on regimens for early medical abortion / H. Hertzen // J. Am. Med. Womens Assoc. 2000. - Vol. 55. - P. 133-136.

137. HPR A and B isoforms in CHO cells I / R. Dijkema, G. E. J. Schoonen, R. Teuwen et al.// J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1998. Vol. 64, N 3. -P. 147-156.

138. Human progesterone receptor A and B isoforms in CHO cells / W. G. Shoonen, R. Dijkema, R. J. de Ries et al. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 1998. — Vol. 64. — P. 157-170.

139. Human progesterone receptor-A from is a cell-and promoterspecific repressor of human progesterone receptor B function / E. Vegeto, M.M. Shahbaz, D.X. Wen et al. // Mol. Endocrinology. 1993. - Vol. 7, N 10.-P. 1244-1255.

140. Induction of labor with mifepristone a randomized, double-blind study versus placebo / P.M. Stenlund, G. Ekman, L. Brooks et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78, N 9. - P. 793-798.

141. Inhibition of oxytocin receptor function by direct binding of progesterone / E. Grazzini, G. Guillon, B. Mouillac, H.H. Zingg // Nature. 1998.-Vol. 392, N 6675. - P. 509-512.

142. Insulin-like growth factor-binding protein-1 in cervical secretions as a predictor of preterm delivery / M. Kekki, T. Kurki, T. Kärkkäinen et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2001. - Vol. 80. - P. 546-551.

143. Interleukin-8 induces cervical ripening in rabbits / E. El Mmarandy, N. Kanayama, N. Kanayama, A. Halim // Am. J. Obstet. Gynecol. 1994. -Vol. 171. - P. 77-83.

144. Interleukin-8 production by the human cervix / C.G. Barclay, J.E. Brannand, R.W. Kelly, A.A. Calder // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. -Vol. 160. - P. 625-632.

145. Ito, A. Suppression of interleukin-8 pro duction by progesteron in rabbit uterine cervix / A. Ito, K. Imada, T. Sato // Biochem. J. -1994.-Vol.301. P. 183-186.

146. Von Hertzen, H. Summary of evidence and research needs on the use of mifepristone in fertility regulation: consensus from the conference / H. Von Hertzen, M. Bygdeman // Contraception. 2003. - Vol. 68, N 6. -P. 401-407.

147. Kelly, R. W. Pregnancy maintenance and parturition: the role of prostaglandin in manipulating the immune and inflammatory response / R. W. Kelly // Endocrine Rev. 1994. - Vol. 15, N 5. - P. 684-706.

148. Kelly, R. W. Antiprogestagenic inhibition of uterine prostaglandin inactivation: a permissive mechanism for uterine stimulation / R. W. Kelly, A. Bukman // J. Steroid Biochem. 1990. - Vol. 3. - P. 97-101.

149. Kelly, R.W. Choriodecidual production of interleukin-8 and mechanism of parturition / R. W. Kelly, R. Leask, A.A. Caider // Lancet. 1992. -Vol. 339. - P. 776-777.

150. Lembet, A. New rapid bed-side test to predict preterm delivery: phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 in the cervical secretions / A. Lembet // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2002. -Vol. 81.-P. 706-712.

151. Li, N. Effects of routine early amniotomy on labor and health status of foetus and neonate: a metaanalysis / N. Li // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2006. - Vol. 41, N 1. - P. 16-19.

152. Meckstroth, K.R. Prostaglandins for first-trimester termination / K.R. Meckstroth, P.O. Darney // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. -2003. -Vol.17, N5. -P. 745-763.

153. Metabolism and serum binding of RU486 in women after various single doses / O. Heikinheimo, P. Lahteenmaki, E. Koivunen et al. // Hum. Reprod. 1987. - Vol. 2. - P. 379-385.

154. Mifepristone for con ductyion of labour / R. Fridman, C. Baton, O. Lelaidier et al. // Lancet. 1991. - Vol. 337. - P. 488-489.

155. Mifepristone for preinduction cervical ripening beyond 41 weeks gestation; a randomized controlled trial / D.A. Wing, M.M. Jones, A. Rahall et al. // Obstet Gynecol. 2000. - Vol. 96, N 4. - P. 543-548.

156. Migration of leukocytes into the uterus after acute removal of ovarian progesterone during pregnancy / L.D. Staples, R.B. Heap, F.B.P. Wooding, G.J. King // Placenta. 1983. - Vol. 4. - P. 339-350.

157. Moras, D. The nuclear receptor ligand-binding domain: structure and function / D. Moras, H. Gronemeyer // Curr. Opin. Cell Biol. — 1998. -Vol. 10, N3,-P. 384-391.

158. Nardulli, A. M. Human estrogen receptor bound to an estrogen response element bends DNA / A.M. Nardulli, G. L. Greene, D. Shapiro // Mol. Endocrinol. 1993. - Vol. 7, N 3. - P. 331-340.

159. Neilson, J.P. Mifepristone for induction of labor / J.P. Neilson // Cochrane Database Syst Rev. 2000. - Vol.4. - P. 65-68.

160. Neutrophil attractant/acti-vatmg peptide- l/interleukin-8 in term and preterm parturition / R. Romero, M. Ceska, C. Avila et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1994,- Vol. 165.-P. 813-820.

161. Ngai, S.W. Prostaglandins for induction of second-trimester termination and intrauterine death / S.W. Ngai, O.S. Tang, P.C. Ho // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 17, N 5. - P. 765-775.

162. Perry, M.Y. Randomizet trial of intracervical versus posterior formix dinoprostone for induction of labor / M.Y. Perry, W.L. Leaphart // Obstet. Gynecol.- 2004.- Vol. 103,-P. 13.

163. Phosphorylated isoforms of insulin-like growth factor binding protein-1 in the cervix as a predictor of cervical ripeness / M. Nuntila, E.M. Rutanen, A. Lembet et al. // Obstet. Gynecol.- 1999. Vol. 94. - P. 243-249.

164. Progesterone control of interleukin-8 production in endometrium and choriodecidual cells underlines the role of the neutrophil in menstruation and parturition / R. W. Kelly, P. Illingworyh, G. Baldie et al. // Hum. Reprod. -1994.-Vol. 9.-P. 253-258.

165. Origin of cervical collagenase during parturition / R. Osmers, W. Rath, B.C. Adelmann-Grill et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -1992. Vol. 166. -P. 1455-1460.

166. Radestad, A. Induced cervical ripening with mifepristone (RU486) and bioconversion of arachidonic acid in human pregnant uterine cervix in the first trimester / A. Radestad, M. Bydgeman, K. Green // Contraception. -1990. Vol.41. - P. 283-292.

167. Ripening of the human uterine cervix related to changes in collagen, glycosaminoglycans and collagenolytic activity / N. Uldbjerg, G. Ekman, A. Malmstrom et al. // Am. J. Obstet. Gynec. 1983. - Vol. 147. - P. 662666.

168. Rosenberg, P. Comparison of pre-induction ultrasonographic cervical length and Bishop s predicting risk of cesarean section after labor induct prostaglandins / P. Rosenberg, S. Chevret, Y. Ville // Gynecol. Obstet. Fertil.-2005.-Vol. l.-P. 17-22.

169. Sequence and characterization of a coactivator for the steroid hormone receptor superfamily / S.A. Onate, S. Y. Tsai, M.J. Tsai, B. W. O'Malley // Science. — 1995.—Vol. 270,N 5240. — P. 1354-1357.

170. Spitz, I.M. Clinical pharmacology of RU486-antiprogestin and antiglucocorticoid / I.M. Spitz, C.W. Bardin // Contraception. 1993. -Vol. 48 - P. 403-404.

171. Tang, O.S. Medical abortion in the second trimester / O.S. Tang, P.C. Ho // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 16, N 2. -P. 237-246.

172. The impact of early amniotomy on mode of delivery and pregnancy outcome / E. Sheiner, M. Chang, D. Stroup et al. // Arch. Gynecol. Obstet. -2000. Vol. 264, N 2. - P. 63-67.

173. Weng, L. Histological study of uterine cervix during termination of early pregnancy by mifepristone and prostaglandins / L. Weng, L. Jiao, X. Tang // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1995. - Vol. 30, N 9. - P. 522-525.

174. Xiao, B.L. Effects of mifepristone of different doses on emergency contracepcion, a randomized doubl-blind study / B.L. Xiao, H. Von Hertzen. Zhonghua Yi Za Zhi. - 2003. - Vol. 83, N 10. - P. 813818.

175. Yang, S.H. Transvaginal ultrasonography for cervical assessment before induction of labor / S.H. Yang, C.R. Roh, J.H. Kim // Obstet. Gynecol. -2004. Vol. 99.-P. 731.

176. Zhu, Y.P. Prolongation of partuntion in the pregnant rat following treatment with platelet actvating factor (PAF) receptor antagonists / Y.P. Zhu, D.R. Hoffman, S.B. Hwang // Biol. Reprod. 1991. - Vol. 44. -P. 39-42.

177. Zhu, Y.P. The presence of PAP binding sites in human myometrium and its role in uterine contraction / Y.P. Zhu, R.A. Word, J.M. Johnston // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 166. - P. 1222-1228.