Оптимизация фармакотерапии терапевтических больных с хронической алкогольной интоксикацией.

Волобуев, Павел Михайлович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Оптимизация фармакотерапии терапевтических больных с хронической алкогольной интоксикацией.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Волобуев, Павел Михайлович Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация фармакотерапии терапевтических больных с хронической алкогольной интоксикацией.

На правах рукописи

ВОЛОБУЕВ ПАВЕЛ МИХАИЛОВИЧ

Оптимизация фармакотерапии терапевтических больных с хронической алкогольной интоксикацией

14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология» (мед. науки)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 ДЕК 2012

Москва - 2012

005056696

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Моргунов Леонид Юльевич Официальные оппоненты:

Изюмов Евгений Геннадьевич - доктор медицинских наук, профессор, (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И.Евдокимова Минздрава России, профессор кафедры фармакологии)

Леонова Марина Васильевна — доктор медицинских наук, профессор, (ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России, профессор кафедры клинической фармакологии лечебного факультета)

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Минздрава России

заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Защита состоится

» 2012 г. в «/¿Е>>

часов на

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Ю.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Россия входит в число стран — лидеров по уровню потребления алкоголя, что обуславливает высокую медико- социальную значимость последствий острой и хронической алкоголизации населения [Иванец H.H., Анохина И.П., 2004; Кошкина Е.С., Киржанова В.В., 2007; Цыганков Б.Д., 2011; Верткин A.JI. и соавт., 2012].

Неумеренное потребление алкоголя в течение короткого периода времени вызывает острое отравление этанолом (ООЭ), а длительное злоупотребление - к развитию хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). При этом развивается алкогольная поливисцеропатия, что приводит к инвалидизации и, нередко - к летальному исходу [Моисеев B.C., 1990; Альтшуллер В.Б., 2002; Немцов A.B., 2003; Верткин A.JI. с соавт., 2010, 2011]. В течение первых 10 лет погибает около 80% хронически злоупотребляющих алкоголем, а около 40% больных умирает в возрасте 40 — 49 лет [Цыганков Б.Д., 2010; Москвичев В.Г., 2012].

Другую важную медико-социальную проблему представляет категория больных ХАИ с тяжелым соматическим фоном [Портнов A.A., 2004; Чернобровкина Т.В., 2005; Москвичев В.Г., 2010; Верткин A.JI. с соавт., 2010]. Такие пациенты обращаются за неотложной помощью не в специализированные наркологические учреждения, а на скорую медицинскую помощь (СМП) с последующей госпитализацией в общетерапевтические или реанимационные отделения стационаров [Вовк Е.И. с соавт., 2008; Верткин A.JI. с соавт., 2011].

Вызванные злоупотреблением алкоголем неотложные состояния, как правило, развиваются вследствие длительного запоя или из-за его внезапного прекращения и развития алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Подобные неотложные состояния встречаются у 7% - 20% пациентов, находящихся на лечении в гастроэнтерологических и кардиологических отделениях многопрофильного стационара [Энтин Г.М. с соавт., 2002].

тем, отсутствует и алгоритм фармакотерапии неотложных состояний, ассоциированный у соматических больных с приемом алкоголя.

Все вышеизложенное и определило цель настоящего исследования.

Цель работы. Оптимизация тактики лекарственной терапии у соматических больных при неотложных состояниях, связанных с употреблением алкоголя.

Задачи исследования:

1. Уточнить структуру наиболее распространенных неотложных состояний и частоту органический поражений центральной нервной системы обусловленных приемом алкоголя у терапевтических больных.

2. Изучить сравнительную эффективность и безопасность различных способов фармакотерапии неотложных состояний связанных с употреблением алкоголя у терапевтических больных.

3. Оценить фармакоэкономическую эффективность лечения основных клинических синдромов хронической алкогольной интоксикации у соматических больных

Научная новизна

На основании результатов клинических исследований установлено, что среди поступивших в многопрофильный стационар пациентов с алкогольобусловленной патологией и терапевтическими заболеваниями в 75,5% случаев встречается острое отравление этанолом, в 24,4%- алкогольный абстинентный синдром, в том числе алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения центральной нервной системы - в 22,4% случаев, острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением - в 19,4%, ООЭ с угнетением сознания - в 15,2%, острое отравление этанолом на фоне В12 дефицитной анемии - в 10,3% и на фоне иных состояний - в 33,7%.

Показано, что на фоне терапии метионил-глутамил-гистид ил-фенил ал анил-пролил-глицил-пролин (семаксом) и гексобендин-этамиван-этофиллин (инстеноном) у пациентов с острым отравлением этанолом отмечается выраженная положительная динамика нарушений сознания и общемозговой

симптоматики, что проявляется в быстром регрессе расстройств сознания, судорожного синдрома выходе из состояния дезориентации.

Продемонстрировано, что при глубоких расстройствах сознания, а также признаках дезориентации и психомоторного возбуждения у пациентов с острым отравлением этанолом, метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролин является наиболее эффективным препаратом.

Проведенный анализ показал, что при терапии гексобендин-этамиван-этофиллин у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом дезориентация уменьшается эффективнее и в более короткие сроки.

У пациентов с алкогольным абстинентным синдромом терапия метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролин и гексобендин-этамиван-этофиллин высокоэффективна в отношении галлюцинаторных расстройств, при этом бредовые расстройства лучше поддаются воздействию метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролин, а расстройства сознания и дезориентации—гексобендин-этамиван-этофиллин.

Полученные данные показали большие преимущества применения метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин у больных с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения центральной нервной системы. Эта терапия сочетается с наименьшим числом летальных исходов, более коротким сроком пребывания в отделении интенсивной терапии и хорошей переносимостью.

Выявлено, что включение метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин в терапию больных острым отравлением этанолом с психомоторным возбуждением по сравнению с контрольной группой сопровождается достоверным снижением летальности.

Полученные данные показывают, что терапия гексобендин-этамиван-этофиллин наиболее эффективна и не вызывает тяжелых нежелательных эффектов у больных с острым отравлением этанолом, что позволяет рекомендовать его для лечения этой категории пациентов.

У пациентов, госпитализированных с диагнозом острым отравлением этанолом на фоне В12-дефицитной анемии, среднее число летальных исходов на

фоне лечения гексобенднн-этамиван-этофиллин оказалось наименьшим по сравнению с метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и группами контроля. При этом терапия гексобендин-этамиван-этофиллин несколько чаще вызывает нежелательные побочные эффекты, но ни у одного больного эти эффекты не были тяжелыми и не требовали отмены терапии.

Полученные нами данные показали, что у пациентов с клиническими синдромами, связанными с употреблением алкоголя и нарушением межнейронного взаимодействия, дифференцированное включение в комплексную терапию препаратов метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и гексобендин-этамиван-этофиллин ведет к снижению частоты развития летальных исходов, длительности пребывания в отделении интенсивной терапии и не сопровождается развитием серьезных побочных действий.

Доказано, что фармакотерапия острых отравление этанолом с психомоторным возбуждением, а также алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения ЦНС препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин приводит к достоверному

снижению летальности у пациентов данной группы, но увеличивает среднюю стоимость лечения данным препаратом в реанимационном отделении.

В результате проведенного анализа получены данные, что фармакотерапия острым отравление этанолом с угнетением сознания и острым отравлением этанолом на фоне В12 дефицитной анемии препаратом гексобендин-этамиван-этофиллин приводит к снижению средней стоимости лечения .

Практическая значимость

В структуре госпитализированных в многопрофильный стационар пациентов с алкогольобусловленными состояниями и терапевтической патологией, преобладают пациенты с острым отравлением этанолом, составляющие % этого контингента больных.

Установлено, что включение в терапию пациентов с острым отравлением этанолом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и

гексобендин-этамиван-этофиллин демонстрирует выраженную позитивную динамика нарушений сознания и общемозговой симптоматики.

Показано, что у пациентов с острым отравлением этанолом, сопровождающимися глубокими расстройствами сознания, дезориентации и психомоторным возбуждением, препаратом выбора является метионил-глутамип-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин.

В работе установлено, что у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом, сопровождающаяся галлюцинаторными расстройствами и бредовыми состояниями, наиболее эффективным является метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, а при расстройствах сознания и дезориентации —преапарат гексобендин-этамиван-этофиллин.

Показано, что включение метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и гексобендин-этамиван-этофиллин в терапевтические режимы пациентов острым отравлением этанолом с угнетением сознания достоверно снижает летальность в обеих группах, при этом большую эффективность демонстрирует гексобендин-этамиван-этофиллин.

Наибольшее снижение летальности у пациентов, госпитализированных с диагнозом острым отравлением этанолом на фоне В12-дефицитной анемии, происходит при включении в терапевтический режим препарата гексобендин-этамиван-этофиллин.

Включение в комплексную терапию острого отравления этанолом с психомоторным возбуждением, а также алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения ЦНС препарата метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин увеличивает среднюю стоимость лечения в реанимационном отделении в 3,2 раза.

Фармакотерапия острого отравления этанолом с угнетением сознания и острым отравлением этанолом на фоне В12 дефицитной анемии препаратом гексобендин-этамиван-этофиллин приводит к снижению средней стоимости лечения в реанимационном отделении в 1,7 раза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неотложные состояния, ассоциированные с хронической алкогольной интоксикацией у терапевтических больных, являются частой причиной госпитализации в стационар и определяют тяжесть течения и исходы заболеваний.

2. Предложенная схема фармакотерапии неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя у терапевтических больных, повышает эффективность и безопасность базисной терапии.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно выполнены следующие этапы диссертационного исследования: проведена патентная проработка и составлена библиография; обоснованы цель, задачи исследования и методические подходы для их решения; осуществлено наблюдение и лечение всех больных включенных в данное исследование; изучены все описанные в диссертации архивные материалы; выполнена медико-статистическая обработка материалов комплексного исследования; написаны все разделы диссертации и научные статьи. Подготовлены выводы и практические рекомендации.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на V и VI Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2010, 2011), на XVIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011, Москва), на 12 и 13 Национальных форумах «Скорая медицинская помощь» (Москва, 2010, 2011) и на совместном заседании кафедр терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи, внутренних болезней №3 и пульмонологии ФПДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова 4 октября 2012 (протокол №2)

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику реанимационного отделения ГКБ №50, в учебный процесс кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 102 страницах компьютерного текста и состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования и главы собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 27 отечественных и 179 иностранных источника. Диссертационная работа иллюстрирована 8 таблицами и 5 рисунками

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 2082 пациента с соматической патологией и алкогольным анамнезом, госпитализированных в многопрофильный стационар в 2007-2011 гг. Средний возраст пациентов составил 46,2±0,83 года. Преобладали мужчины - 1649 (79,2%) человек, женщин было 433 (20,8%).

Все пациенты были разделены на 5 групп (табл.1) в соответствии с модифицированной классификаций Тинсли Р. Харрисона (2002):

1. Острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением или угнетением сознания -1 группа

2. Острое отравление этанолом на фоне В12- дефицитной анемии - 2 группа

3. Острое отравление этанолом с угнетением сознания-3 группа

4. Алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения центральной нервной системы (ЦНС) — 4 группа

5. Контрольная группа ( табл №2).

При наличии анамнестических указаний на прием алкоголя и его депривацию, гипергидратацию, гипердинамические изменения гемодинамики и вегетативные нарушения диагноз соответствовал алкогольному абстинентному синдрому. В случаях анамнестических указаний на прием алкоголя, его наличия в

крови пациента, положительного экспресс-теста на наличие алкоголя в слюне и интоксикации диагноз соответствовал острому отравлению этанолом (ВОЗ, 2003).

Диагноз «органическое поражение ЦНС» устанавливали совместно с неврологом при наличии анамнестических указаний на травму головного мозга, нарушения памяти, интеллекта, воли, хронических расстройств личности у больного более 2 месяцев.

Таблица 1. Распределение пациентов в зависимости от клинического

синдрома

Пол Группы исследования п=2082

Алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения ЦНС Острое отравление этанолом с угнетением сознания Острое отравление этанолом на фоне В!2-дефицитной анемии Острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением

Абс %* Абс %* Абс %* Абс %*

мужчины 406 13,3 412 13,5 414 13,6 417 13,7

женщины 104 3,4 108 3,5 110 3,6 111 3,6

Всего 510 16,7 520 17,1 524 17,2 528 17,3

* - Сопоставление показателей выявило отсутствие статистических различий в

группах 0<2).

Диагноз В12- дефицитной анемии устанавливался на основании данных клинического анализа периферической крови и результатов стернальной пункции.

Таким образом, у 1572 больных имело место острое отравление этанолом и 510 - алкогольного абстинентного синдрома, в том числе алкогольного абстинентного синдрома на фоне органического поражения центральной нервной системы - в 22,4% случаев, острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением — в 19,4%, острое отравление этанолом с угнетением сознания -

в 15,2%, острое отравление этанолом на фоне В12 дефицитной анемии— в 10,3% и на фоне иных состояний - в 33,7%.

Все больные были госпитализированы в реанимационное отделение, где осуществлялось почасовое наблюдение, осмотры специалистов, в том числе неврологом и нейрохирургом для исключения черепно-мозговой травмы и нарушения мозгового кровообращения, определение концентрации алкоголя в крови (лабораторный анализ); общий и биохимический анализы крови, ЭКГ, мониторирование АД, ЧСС, сатурации и диуреза. Всем пациентам проводилась дезинтоксикационная инфузионная терапия.

В дополнении к стандартной инфузионной дезинтоксикационной терапии использовали один из двух изучаемых препаратов, в том числе метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин - регуляторный пептид, ноотроп с выраженным нейропротективным действием (семакс, производство ИМГ РАН, Россия) или препарат метаболического действия с вазоактивным компонентом гексобензинодигидрохлорид+этамиван + этофиллин (инстенон, производство Ыусотес!, Норвегия).

С учетом проводимой фармакотерапии и критериями включения и исключения были выделены следующие подгруппы: 129 пациентам (83 с острым отравлением этанолом и 64 - с алкогольным абстинентным синдромом) был назначен метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин. Препарат вводился интраназально по 3 капли 1% раствора в каждый носовой ход: при поступлении — однократно, затем в течение всего периода пребывания в реанимационном отделении - 3 раза в день; 98 (63 с острым отравлением этанолом и 35 с алкогольным абстинентным синдромом) - гексобендин-этамиван-этофиллин. Препарат вводился внутривенно струйно в дозе 50 мкг в 20 мл 5% р-ра глюкозы в течение 3 минут: при поступлении — однократно; затем в течение всего пребывания в реанимационном отделении - 1 раз в день (рис.1).

Критерии включения в исследование были возраст от 18 до 80 лет, наличие острым отравлением этанолом или алкогольным абстинентным синдромом.

Критериями исключения являлись: наличие соматической патологии, определяющей тяжесть состояния и прогноз, что делало невозможным оценку

эффективности фармакотерапии алкогольной патологии; AV-блокада II-III степени или полная блокада ножек пучка Гиса; тяжелая почечная и печеночная недостаточность, эпилептиформные синдромы; признаки повышения внутричерепного давления (длительная головная боль, рвота, нарушение зрения); острые нарушения мозгового кровобращения, алиментарная дистрофия тяжелой степени, аллергия в анамнезе на используемые препараты, растворы или их компоненты.

Формирование группы контроля осуществлялось посредством рандомизации.

Это стало возможным при соблюдении парности признаков единицы наблюдения (принадлежность к одной из четырех клинических групп, пол, возраст), а также очередности включения пациента в основную или контрольную подгруппу - каждый пациент, соответствующий условиям отбора в исследование, включался в соответствующую подгруппу контроля. В результате в группу контроля метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин вошло 148 пациентов, в подгруппу контроля гексобендин-этамиван-этофиллин — 136 пациентов (табл. 2).

Рис.1 Распределение пациентов по группам в зависимости от алкогольной обусловленного состояния.

Проведение фармакоэкономического анализа эффективности лекарственной терапии при клинических синдромах, связанных с употреблением алкоголя по методике Н.Г. Шамшуриной (2001) - произведения средней

стоимости суточной дозы препаратов и средней длительности лечения при минимальной летальности пациентов, получающих лекарственную терапию.

Таблица 2. Назначенная терапия в зависимости от клинических синдромов.

п=529

Группы исследования

Алкогольны

Группы пациентов и абстинента ый синдром на фоне органическо го Острое отравление этанолом с угнетением сознания Острое отравление этанолом на фоне Bi2-дефицитной Острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением

пора Ц жения НС

Абс %* Абс %* Абс %* Абс %*

Группа

метион-глута-гистид-фенил- 38 10,0 41 10,5 35 9,0 33 8,5

пр-гл-пролин

Группа контроля-1 38 9,8 36 9,2 32 8,2 42 10,8

Группа гексобендин-этамиван- 26 13,4 24 12,4 20 10,2 28 14,4

этофиллин

Группа контроля-2 34 8,8 38 9,8 36 9,2 28 7,2

* - Сопоставление показателей выявило отсутствие статистических различий в группах (t<2).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на IBM PC по программе Microsoft Excel-XP, STATISTICA - 7, V. - 14 с расчетом: относительных величин (%) и их ошибок; средних величин, среднеквадратических отклонений и ошибок средних; статистической значимости различий для средних и относительных величин с использованием t-критерия Стьюдента для независимых и попарно связанных величин (достоверными признавались различия при t>2)

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 2082 пациентов, принявших участие в исследование, у 1572 отмечалось острое отравление этанолом и у 510 — алкогольный абстинентный синдром, в том числе алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения центральной нервной системы — в 22,4% случаев, острое отравление этанолом с психомоторным возбуждением — в 19,4%, острым отравлением этанолом с угнетением сознания - в 15,2%, ООЭ на фоне В12 дефицитной анемии - в 10,3%.

На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и гексобендин-этамиван-этофиллин (табл.3-4) у пациентов с острым отравлением этанолом отмечается выраженная положительная динамика нарушений сознания и общемозговой симптоматики. Это проявляется в быстром регрессе расстройств сознания, судорожного синдрома и возобновлением способности принимать самостоятельные решения (выход из состояния дезориентации). При глубоких расстройствах сознания (сопор и кома), а также признаках дезориентации и психомоторного возбуждения, эффективнее проявил себя метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, при лечении которым выход из этих состояний оказался более быстрым. На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин из сопора выходили 4 больных из 5, при лечении гексобендин-этамиван-этофиллин - 2 из 3, а при коме 1 и 2 степени эффект был достигнут у 3 из 13 и 3 из 10 пациентов, соответственно. Судорожный синдром разрешился в 4 из 5 случаев при терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и только у половины - при лечении гексобендин-этамиван-этофиллин.

Таблица 3. Регресс клинической симптоматики у пациентов с острым отравлением этанолом на фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин__

Клинический симптом Группа метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (п=109) Группа контроля-1 (п=110)

До начала лечения После начала лечения До начала лечения После начала лечения

Сопор 28 (24,9%) 5 (4,6%) 29 (26,8%) 11 (10,0%)0

Кома-1 10 (9,1%) 2 (1,8%) 10 (9,1%) 5 (4,5%)0

Кома-2 4 (3,9%) 1 0,9% 5 (4,6%) 2 (1,8%)0

Психомоторное возбуждение 34 (31,1%) 5 (4,9%) 36 (33,0%) 9 (8,1%)]

Судороги 6 (5,1%) 1 (0,9%) 5 (4,5%) 3 (2,7%)0

Дезориентация 27 (25,9%) 4 (3,7%) 25 (22,0%) 8 (7,2%)]

Всего п- 109/100%. n-18/l 1.34%. п-110/100%. п-38/34.3%

* - р<0,05 по сравнению с основной группой.

Таблица 4. Регресс клинической симптоматики у пациентов с острым отравлением этанолом на фоне терапии гексобендин-этамиван-этофиллин.

Клинический симптом Группа гексобендин-этамиван-этофиллин (п=78) Группа контроля-2 (п=102)

До начала лечения После начала лечения До начала лечения После начала лечения

Сопор 24 (33,3%) 8 (11,1%) 30 (29,4%) 14 (13,7%) И

Кома-1 6 (8,3%) 2 (2,7%) 9 (5,9%) 5 (4,9%)]

Кома-2 4 (5,5%) 1 (1,4%) 6 (4,4%) 2 (1,9)0

Психомоторное возбуждение 24 (33,3%) 6 (8,3%) 28 (32,3%) 9 (8,8%)]

Судороги 4 (5,5%) 2 (2,7%) 5 (2,9%) 3 (2,9%)0

Дезориентация 16 (22,2%) 4 (5,5%) 24 (22,5%) 7 (6,8%)]

Таким образом, терапия метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин у пациентов с острым отравлением этанолом оказалась более эффективной, чем применение гексобендин-этамиван-этофиллин независимо от степени утраты сознания, судорожного синдрома или проявлений психомоторного возбуждения и дезориентации.

У пациентов с алкогольным абстинентным синдромом также отмечается достоверное улучшение психоневрологической симптоматики на фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин и

гексобендин-этамиван-этофиллин (табл.5-6). Так, оба препарата показали одинаковую эффективность при галлюцинациях - у 86% больных в каждой группе. В то же время при применении гексобендин-этамиван-этофиллин явления дезориентация значительно уменьшились почти у 80% пациентов и все пациенты вышли из комы (в группе метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин - 55% и 85%, соответственно). На фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин у 60% пациентов исчезли бредовые расстройства, в то время как на фоне гексобендин-этамиван-этофиллин -только в 33,3%.

Таблица 5. Регресс клинической симптоматики у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом на фоне терапии метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин.

Клинический симптом Группа метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (п=63) Группа контроля-1 (п=62)

До после До После

Дезориентация 20 (36,2%) 9 (23,6%) 19 (34.25%) 15 (37,3%)0

Галлюцинации 21 (38,8%) 3 ( 7,9%) 18 (31.55%) 16 (41Д%)0

Бредовые расстройства 15 (23%) 6 (15,8%) 12 (15.75%) 5 (1О,1%)0

Сопор (Кома) 7 (2%) 1 (2,6%) 13 (18.45%) 4 (11,5%)0

Таблица 6. Регресс клинической симптоматики у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом на фоне терапии гексобендин-этамиван-этофиллина

Клинический симптом Группа гексобендин-этамиван-этофиллин (п=36) Группа контроля-2 (п=64)

До После До После

Дезориентация 19 (63.45%) 4 (15,3%) 21 (39.7%) 19 (55,8%)0

Галлюцинации 7 (17.35%) 1 (3,9%) 18 (30.9%) 15 (44,1 %)П

Бредовые расстройства 6 (13.45%) 4 (15,3%) 12 (13.2%) 8 (23,5%)0

Сопор (Кома) 4 (5.75%) 0 (0 %) 13 (16.2%) 5 (14,7%)П

• - р<0,05 по сравнению с основной группой.

Таким образом, у пациентов с алкогольным абстинентным синдромом терапия гексобендин-этамиван-этофиллина и метионил-глутамил-гистидил-

фенилаланил-пролил-глицил-пролина была одинакова и высоко эффективна в отношении галлюцинаторных расстройств. Бредовые расстройства лучше поддавались воздействию метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина, а расстройства сознания и дезориентации - гексобендин-этамиван-этофиллина.

Эффективность фармакотерапии наиболее распространенных клинических синдромов, связанных с употреблением алкоголя у терапевтических больных

Длительность пребывания пациентов с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения центральной нервной системы в реанимационном отделении в группе метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина по сравнению с контролем была на сутки меньше (р<0,001). В группе гексобендин-этамиван-этофиллина пациенты находились в отделении реанимации 2,31±0,6 дня, что не отличается от контроля - 2,37±0,6 дня

(р>0,05). У этих лиц длительность лечения, рассчитанная с помощью стандартизации, составила 2,13±0,5 дня, что достоверно меньше, чем в группе контроля-1 - 3,36±0,6 дня (1=2,9). Ни у одного пациента не было зарегистрировано развития тяжелых нежелательных побочных эффектов. Не тяжелые нежелательные побочные эффекты при применении метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина в среднем составили 5,2±0,2 (преимущественно отмечались чувство тревоги и заложенность носовых ходов), что достоверно меньше (1=7,6), чем в соответствующей группе контроля-1 -7,2±0,2. У пациентов, получавших терапию гексобендин-этамиван-этофиллина, среднее число нежелательных побочных эффектов составило 6,4±0,2. При этом превалировали сердцебиение и головная боль. Число таких эффектов оказалось также достоверно меньше (1=2,9), чем в соответствующей группе контроля-2-7,2±0,21. В обеих группах лечения отмечено меньшее количество смертельных исходов, чем в группе контроля.

Полученные данные показали большие преимущества применения метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролина у больных с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения центральной нервной системы. Эта терапия сочетается с наименьшим числом летальных исходов, более коротким сроком пребывания в отделении интенсивной терапии и хорошей переносимостью.

Оценка фармакоэкономической эффективности лекарственной терапии наиболее распространенных клинических синдромов, связанных с употреблением алкоголя у терапевтических больных приведена в таблице 8.

Фармакоэкономическая эффективность лекарственной терапии может рассматриваться как наименьшая по стоимости лекарственная методика при равенстве медицинской эффективности с другими лекарственными аналогами (Н.Г. Шамшурина, 2005).

Как видно из табл. 7, средняя длительность пребывания в реанимационном отделении пациентов с острым отравлением этанолом, получающих гексобендин-

этамиван-этофиллин и метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин, достоверно меньше по сравнению с группами контроля 1 и 2 ( в абсолютном выражении - более, чем на сутки).

Фармакотерапия острого отравления этанолом с психомоторным возбуждением, а также алкогольный абстинентный синдром на фоне органического поражения центральной нервной системе препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин приводит к

достоверному снижению летальности у пациентов данной группы, но увеличивает среднюю стоимость лечения данным препаратом в реанимационном отделении в 3,2 раза.

Таблица 7. Результаты оценки фармакоэкономической эффективности лекарственной терапии наиболее распространенных клинических синдромов,

связанных с употреблением алкоголя.

Анализируемый показатель Подгруппы исследования

группа метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин группа гексобендин-этамиван-этофиллин группы контроля-1,2

Средняя длительность лечения в реанимационном отделении (дни) 2,15±0,4 2,23±0,3 3,56±0,4

Средняя стоимость суточной дозы (руб.) 125,22±2,26 22,70±0,40 32,80±0,59

Средняя стоимость лечения в реанимационном отделении (руб.) 269,22±4,88 50,62±0,91 83,97±1,51

ВЫВОДЫ

1. Среди больных, госпитализированных в многопрофильный стационар с неотложными состояниями, связанными с приемом алкоголя, 2/3 составляют пациенты с острым отравлением этанолом, в том числе в 22% - на фоне органического поражения центральной нервной системы. В клинической картине у этих лиц отмечается психомоторное возбуждение (19,4%), угнетение сознания (15,2%), синдром В12 дефицитной анемии (10,3%) и на фоне иных состояний - 32 .7%.

2. У пациентов с острым отравлением этанолом и психомотерным возбуждением включение в терапию препарата метионил-глутамил-гистид ил-фенил аланил-пролил-глицил-пролин сопровождается достоверным снижением летальности, более короткой продолжительностью пребывания в отделении интенсивной терапии и риском развития нежелательных побочных эффектов.

3. У пациентов с острым отравлением этанолом, угнетением сознания и В12 — дефицитной анемии более предпочтительно использование гексобендин-этамиван-этофиллин, назначение которого способствует снижению числа смертельных исходов на 3.13 +_ 0.8.

4. У больных с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения центральной нервной системы терапия метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролином способствует уменьшению сроков пребывания в реанимационном отделении и снижению летальности. У этих пациентов отмечается незначительно количество нетяжелых побочных эффектов данной терапии.

Терапия препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин увеличивает среднюю стоимость лечения в реанимационном отделении у пациентов с алкоголь ассоциированными состояниями с 83,97±1,51 рубля до 269,32±4,88 рублей, одновременно снижая среднюю длительность пребывания в отделении интенсивной терапии с 3,56±0,4 до 2,15±0,4 дня. Применение

препарата гексобендин-этамиван-этофиллин у пациентов с острым отравлением этанолом на фоне угнетения сознания или В12-дефицитной анемии снижает стоимость лечения с 83,97±1,51 руб до 50,62±0,91 руб, уменьшая их пребывание в отделении реанимации с 3,56±0,4 до 2,23±0,3 дня.

Практические рекомендации:

Для оптимизации медицинской помощи терапевтическим больным с неотложными состояниями, связанными с употреблением алкоголя необходимо выделять больных с острым отравлением этанолом и алкогольным абстинентным синдромом с указанием клинически значимой соматической патологии.

В схему лечения пациентов терапевтического профиля с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения центральной нервной системы и острым отравлением этанолом с психомоторным возбуждением целесообразно включать препарат метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин.

В схему лечения пациентов терапевтического профиля с острым отравлением этанолом с угнетением сознания и острым отравлением этанолом на фоне В12-дефицитной анемии целесообразно включать препарат гексобендин-этамиван-этофиллин. Препарат вводится внутривенно струйно в дозе 50 мкг в 20 мл 5% р-ра глюкозы в течение 3 минут: при поступлении — однократно; затем в течение всего пребывания в реанимационном отделении — 1 раз в день

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. A.JI. Вёрткин, В.В. Пшеничникова, И.О. Ховасова, A.B. Носова, П.М. Волобуев «Коморбидность — оптимистическая трагедия XXI века. «Место метаболической терапии в неврологии», журнал «Врач скорой помощи» № 11, 2011, стр. 52-64

2. A.JI. Вёрткин, A.C. Скотников, А.А.Скворцова, П.М. Волобуев, В.Г.Москвичев «Алкоголь-ассоциированные состояния в многопрофильном стационаре», журнал «Врач скорой помощи» № 1, 2012, стр. 37-48

3. A.JI. Вёрткин, П.М. Волобуев «Нагрузки учреждения здравоохранения в результате лечения патологии, ассоциированной с приемом алкоголя, в соматическом стационаре», журнал «Врач скорой помощи» № 6, 2012, стр. 3639

4. Моргунов Л.Ю., Волобуев П.М., Москвичев В.Г., Сулецкая Ю.А. "Фармакотерапия алкоголь-ассоциированных состояний", журнал «Неотложная терапия», №1-2 (34-35), 2012, стр.10-13

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 242. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Волобуев, Павел Михайлович :: 2012 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ стр.

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ стр.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ стр.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА стр.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ стр.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ стр.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ стр. 13 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ стр.

ГЛАВА I ( ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) стр.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ЭТАНОЛОМ стр.

АЛКОГОЛЬНЫЙ АБСТИНЕНТНЫЙ СИНДРОМ стр.23 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА СЕМАКС стр.39 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА ИНСТЕНОН стр.

ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ стр.

АНАЛИЗ СТОИМОСТИ БОЛЕЗНИ стр.

АНАЛИЗ «МИНИМИЗАЦИИ ЗАТРАТ» стр.

АНАЛИЗ «ЗАТРАТЫ-ЭФФЕКТИВНОСТЬ» стр.

МОДЕЛИРОВАНИЕ стр.

ВИДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ стр.49 ВЫБОР МЕТОДА ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА стр.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.

ГЛАВА III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ НАИБОЛЕЕ

РАСПРОСТРАНЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ, стр 58 СВЯЗАННЫХ С УПОТРЕБЛЕНИЕМ АЛКОГОЛЯ

ГЛАВА IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ С УПОТРЕБЛЕНИЕМ АЛКОГОЛЯ У ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ

БОЛЬНЫХ. стр.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ стр.

ВЫВОДЫ стр.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Волобуев, Павел Михайлович, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Россия входит в число стран - лидеров по уровню потребления алкоголя, что обуславливает высокую медико-социальную значимость последствий острой и хронической алкоголизации населения [Иванец H.H., Анохина И.П., 2004; Кошкина Е.С., Киржанова В.В., 2007; Цыганков Б.Д., 2011; Верткин А.Л. и соавт., 2012].

Неумеренное потребление алкоголя в течение короткого периода времени вызывает острое отравление этанолом (ООЭ), а длительное злоупотребление - к развитию хронической алкогольной интоксикации (ХАИ). При этом развивается алкогольная поливисцеропатия, что приводит к инвалидизации и, нередко - к летальному исходу [Моисеев B.C., 1990; Альтшуллер В.Б., 2002; Немцов A.B., 2003; Верткин А.Л. с соавт., 2010, 2011]. В течение первых 10 лет погибает около 80% хронически злоупотребляющих алкоголем, а около 40% больных умирает в возрасте 40 -49 лет [Цыганков Б.Д., 2010; Москвичев В.Г., 2012].

Злоупотребление спиртными напитками приводит не только к развитию зависимости, но и к поражению всех органов и систем. В связи с этим при терапии алкоголизма объектом лечения являются и патологическое влечение к алкоголю, и те соматические заболевания, которые развиваются вследствие злоупотребления алкоголем и усугубляют влечение к алкоголю. Больные алкоголизмом в итоге погибают от соматических осложнений: алкогольной миокардиодистрофии, алкогольных циррозов печени, алкогольных панкреатитов. Алкогольная энцефалопатия, алкогольная полиневропатия приводят к потере трудоспособности и ранней инвалидности.

Самым важным в проблеме лечения больных алкоголизмом являются возможность достижения стабильных и качественных ремиссий и профилактики рецидивов, а также улучшение качества жизни пациентов с алкогольной зависимостью за счет терапии сопутствующих соматических заболеваний.

В последние годы усилилось внимание к поиску новых методов патогенетической терапии алкоголизма.

Несмотря на имеющийся огромный и постоянно пополняющийся арсенал средств и методов интенсивной медикаментозной терапии алкоголизма [Иванец H.H., Винникова М.А. 1993, 2000, 2005; Анохина И.П. и др., 1995, 2002, 2005; Игонин А.Л., 2000, Басманова Т.Б., Винникова М.А., 2005; Агибалова Т.В., 2005, и др.], её эффективность остается недостаточной; она также не всегда соответствует необходимым критериям (общедоступность, безопасность). Особенно ограничивают возможности успешных фармакологических открытий побочные эффекты, осложнения, противопоказания, полипрагмазия.

Среди множества вариантов токсического поражения нервной системы самыми частыми и типичными являются алкогольные (экзогенные) и диабетические (эндогенные), которые могут служить моделью поражения нервной системы при хронической интоксикации (Одинак М.М., 2004). Неврологические осложнения алкогольной болезни в силу своей выраженности и стойкости изменяют социальную адаптацию человека, снижают уровень его психических возможностей осуществления деятельности. Они ведут к ограничению круга контактов с окружающими людьми, меняют объективное место, занимаемое человеком в жизни, а тем самым его «внутреннюю позицию» по отношению ко всем обстоятельствам жизни (Нечипоренко В.В., 1998; Костюк Г.П., 2007). В Российской Федерации, где зависимость трудоспособной части населения от алкоголя традиционно имеет большие масштабы (Пауков B.C., Ерохин Ю.А., 2004;) проблема своевременной диагностики и эффективного лечения неврологических осложнений экзо - и эндотоксического поражения нервной системы имеет особую актуальность (Одинак М.М. и др., 2008). В многочисленных исследованиях достаточно полно освещены изменения нервной системы под воздействием интоксикаций (Sharma А.К., Thomas Р.К., 1987; Клюшник Т.П., 1999, Колесниченко И.П., 1985), но в то же время, работ, отражающих изменения центральной и вегетативной нервной систем при экзо - и эндогенных интоксикациях, очень не много (Жаботинский Ю.М., 1953; Колупаев Г.П. и др., 1997; Богомолова И.Н. и др., 2004; Laure-Kamionowska М., Mamlicska D., 2007). В связи этим, более чем актуальным представляется дальнейшее изучение патогенеза и клинической картины при неврологических осложнениях алкоголизма, так как, кроме важного теоретического значения, полученные результаты могут быть применены на практике для решения проблемы эффективного лечения данной категории больных.

Другую важную медико-социальную проблему представляет категория больных ХАИ с тяжелым соматическим фоном [Портнов A.A., 2004; Чернобровкина Т.В., 2005; Москвичев В.Г., 2010; Верткин A.JL с соавт., 2010]. Такие пациенты обращаются за неотложной помощью не в специализированные наркологические учреждения, а на скорую медицинскую помощь (СМП) с последующей госпитализацией в общетерапевтические или реанимационные отделения стационаров [Вовк Е.И. с соавт., 2008; Верткин A.JT. с соавт., 2011].

Однако, при лечении этой категории больных терапевтами алкогольный анамнез нередко не учитывается, что приводит к ошибкам, как в диагностической, так и в лечебной тактике [Вовк Е.И. с соавт., 2010]. Вместе с тем, отсутствует и алгоритм фармакотерапии неотложных состояний, ассоциированный у соматических больных с приемом алкоголя. Все вышеизложенное и определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Определить тактику лекарственной терапии у соматических больных при неотложных состояниях, связанных с употреблением алкоголя.

Задачи исследования:

1. Уточнить структуру наиболее распространенных неотложных состояний, обусловленных приемом алкоголя у терапевтических больных.

4. Определить частоту органических поражений центральной нервной системы на фоне алкогольобусловленной патологии.

5. Определить снижение поражения центральной нервной системы на фоне приема метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролином.

6. Уменьшение затрат и снижение койко - дня при лечении метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролином.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании результатов клинических исследований установлено, что среди поступивших в многопрофильный стационар пациентов с алкогольобусловленной патологией и терапевтическими заболеваниями в 75,5% случаев встречается ООЭ, в 24,4%- ААС, в том числе ААС на фоне органического поражения центральной нервной системы - в 22,4% случаев, ООЭ с психомоторным возбуждением - в 19,4%, ООЭ с угнетением сознания - в 15,2%, ООЭ на фоне В12 дефицитной анемии - в 10,3% и на фоне иных состояний - в 33,7%.

Показано, что на фоне терапии семаксом и инстеноном у пациентов с ООЭ отмечается выраженная положительная динамика нарушений сознания и общемозговой симптоматики, что проявляется в быстром регрессе расстройств сознания, судорожного синдрома выходе из состояния дезориентации.

Продемонстрировано, что при глубоких расстройствах сознания, а также признаках дезориентации и психомоторного возбуждения у пациентов с ООЭ, семакс является наиболее эффективным препаратом.

Проведенный анализ показал, что при терапии интеноном у пациентов с ААС дезориентация уменьшается эффективнее и в более короткие сроки.

Получены данные, что у пациентов с ААС терапия инстеноном и семаксом высокоэффективна в отношении галлюцинаторных расстройств, при этом бредовые расстройства лучше поддаются воздействию семаксом, а расстройства сознания и дезориентации - инстеноном.

Полученные данные показали большие преимущества применения семакса у больных с ААС на фоне органического поражения ЦНС. Эта терапия сочетается с наименьшим числом летальных исходов, более коротким сроком пребывания в ОИТ и хорошей переносимостью.

Выявлено, что включение семакса в терапию больных ООЭ с психомотерным возбуждением по сравнению с контрольной группой сопровождается достоверным снижением летальности.

Полученные данные показывают, что терапия инстеноном наиболее эффективна и не вызывает тяжелых нежелательных эффектов у больных с ООЭ, что позволяет рекомендовать его для лечения этой категории пациентов.

У пациентов, госпитализированных с диагнозом ООЭ на фоне Бездефицитной анемии, среднее число летальных исходов на фоне лечения инстеноном оказалось наименьшим по сравнению с семаксом и группами контроля. При этом терапия инстеноном несколько чаще вызывает нежелательные побочные эффекты, но ни у одного больного эти эффекты не были тяжелыми и не требовали отмены терапии.

Полученные нами данные показали, что у пациентов с клиническими синдромами, связанными с употреблением алкоголя и нарушением межнейронного взаимодействия, дифференцированное включение в комплексную терапию препаратов семакс и инстенон ведет к снижению частоты развития летальных исходов, длительности пребывания в ОИТ и не сопровождается развитием серьезных побочных действий.

Доказано, что фармакотерапия ООЭ с психомоторным возбуждением, а также ААС на фоне органического поражения ЦНС препаратом семакс приводит к достоверному снижению летальности у пациентов данной группы, но увеличивает среднюю стоимость лечения данным препаратом в реанимационном отделении.

В результате проведенного анализа получены данные, что фармакотерапия ООЭ с угнетением сознания и ООЭ на фоне В]2 дефицитной анемии препаратом инстенон приводит к снижению средней стоимости лечения.

В клинической картине алкогольной зависимости практически облигатно присутствуют аффективные нарушения. Чаще всего они являются фрагментом других, более сложных, болезненных состояний - алкогольный абстинентный синдром (ААС), абстинентного синдрома, алкогольной деградации. В этих случаях они характеризуются атипичными проявлениями, полиморфной симптоматикой. Возможны, однако, и синдромально обособленные эмоциональные нарушения, подчиняющиеся вполне типичным клиническим закономерностям (суточные колебания настроения, дереализационные расстройства, идеи виновности и др.). Они относятся либо к коморбидной патологии, обычно депрессивного типа, до поры неявной, но манифестировавшей в связи с алкоголизмом, либо к вторичной эмоциональной патологии, "вызревающей" в недрах алкоголизма. Для наркологической практики представляет особый интерес выяснить взаимоотношения между аффективными нарушениями и ААС, которое остается главной мишенью терапии, и определить место ноотропов в лечебных программах.

Использование ноотропов в терапевтических программах относится к патогенетическому лечению. Объясняется это следующими фактами. Результаты биологических исследований подтверждают нейрохимическую общность синдрома патологического влечения и депрессивных расстройств. Считается установленным, что депрессивная симптоматика в абстинентном синдроме и постабстинентном периоде обусловлена нарушениями в интеллектуально- мнестических расстройств и астеноневротических расстройств. Выявлены прямые клинические корреляции между динамикой синдрома патологического влечения и сосудистых нарушений.

Именно поэтому применение ноотропов можно назвать терапией выбора при наличии аффективных (сосудистых) расстройств в структуре ААС на различных этапах заболевания (алкогольный абстинентный синдром, постабстинентное состояние, ремиссия). В данном случае речь идет о СЕМАКСЕ - ноотропном механизмом действия, стимулирующий метаболизм мозга и миокарда.

Как известно, СЕМАКС - оказывает выраженное активирующее воздействие на лимбическую систему и ретикулярную формацию ствола головного мозга, что приводит к адекватному функционированию нейронных комплексов коры и подкорково- стволовых структур и активации вегетативной сферы,адаптации организма к гипоксии. Он обладает умеренно выраженным вегетостабилизирующим эффектами; по быстроте наступления действия (первые 5 дней терапии). В связи с этим, целью настоящей работы являлось изучение влияния СЕМАКСА на ААС . Основная задача исследования заключалась в выявлении терапевтической эффективности СЕМАКСА на синдром патологического влечения с преобладанием в его структуре сосудистых нарушений и без них.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Установлено, что включение в терапию пациентов с ООЭ семакса и инстенона демонстрирует выраженную позитивную динамика нарушений сознания и общемозговой симптоматики.

Показано, что у пациентов с ООЭ, сопровождающимися глубокими расстройствами сознания, дезориентации и психомоторным возбуждением у пациентов с ООЭ, препаратом выбора является семакс.

В работе установлено, что у пациентов с ААС, сопровождающаяся галлюцинаторными расстройствами и бредовами состояниями, наиболее эффективным является семакс, а при расстройствах сознания и дезориентации -преапарат инстенон.

Показано, что включение семакса и инстенона в терапевтические режимы пациентов ООЭ с угнетением сознания достоверно снижает летальность в обеих группах, при этом большую эффективность демонстрирует инстенон.

Наибольшее снижение летальности у пациентов, госпитализированных с диагнозом ООЭ на фоне В12-дефицитной анемии, происходит при включении в терапевтический режим препарата инстенон.

Включение в комплексную терапию ООЭ с психомоторным возбуждением, а также ААС на фоне органического поражения ЦНС препарата семакс увеличивает среднюю стоимость лечения в реанимационном отделении в 3,2 раза.

Фармакотерапия ООЭ с угнетением сознания и ООЭ на фоне В]2 дефицитной анемии препаратом инстенон приводит снижает среднюю стоимость лечения в реанимационном отделении в 1,7 раза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

Неотложные состояния, ассоциированные с хронической алкогольной интоксикацией у терапевтических больных, являются частой причиной госпитализации в стационар и определяют тяжесть течения и исходы заболеваний.

Предложенная схема фармакотерапии неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя у терапевтических больных, повышает эффективность и безопасность терапии.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно выполнены следующие этапы диссертационного исследования: проведена патентная проработка и составлена библиография; обоснованы цель, задачи исследования и методические подходы для их решения; осуществлено наблюдение и лечение всех больных включенных в данное исследование; изучены все описанные в диссертации архивные материалы; выполнена медико-статистическая обработка материалов комплексного исследования; написаны все разделы диссертации и научные статьи.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены на V и VI Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2010, 2011), на XVIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2011, Москва), на 12 и 13 Национальных форумах «Скорая медицинская помощь» (Москва, 2010, 2011) и на совместном заседании кафедр терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи, внутренних болезней №3 и пульмонологии ФГТДО МГМСУ им. А.И. Евдокимова 4 октября 2012 (протокол №2)

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликованы 4 статей, в том числе 3 в рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки России печатных работах

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 102 страницах компьютерного текста и состоит из введения, литературного обзора, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель содержит 27 отечественных и 179 иностранных источника. Диссертационная работа иллюстрирована таблицами и рисунками

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация фармакотерапии терапевтических больных с хронической алкогольной интоксикацией."

ВЫВОДЫ

2. У пациентов с острым отравлением этанолом и психомотерным возбуждением включение в терапию препарата метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин сопровождается достоверным снижением летальности, более короткой продолжительностью пребывания в отделении интенсивной терапии и риском развития нежелательных побочных эффектов.

3. У пациентов с острым отравлением этанолом, угнетением сознания и В12 - дефицитной анемии более предпочтительно использование гексобендин-этамиван-этофиллин, назначение которого способствует снижению числа смертельных исходов на 3.13 + 0.8.

5. Терапия препаратом метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин увеличивает среднюю стоимость лечения в реанимационном отделении у пациентов с алкоголь ассоциированными состояниями с 83,97±1,51 рубля до 269,32±4,88 рублей, одновременно снижая среднюю длительность пребывания в отделении интенсивной терапии с 3,56±0,4 до 2,15±0,4 дня. Применение препарата гексобендин-этамиван-этофиллин у пациентов с острым отравлением этанолом на фоне угнетения сознания или Бездефицитной анемии снижает стоимость лечения с 83,97±1,51 руб до 50,62±0,91 руб, уменьшая их пребывание в отделении реанимации с 3,56±0,4 до 2,23±0,3 дня.

Практические рекомендации:

1. Для оптимизации медицинской помощи терапевтическим больным с неотложными состояниями, связанными с употреблением алкоголя необходимо выделять больных с острым отравлением этанолом и алкогольным абстинентным синдромом с указанием клинически значимой соматической патологии.

2. В схему лечения пациентов терапевтического профиля с алкогольным абстинентным синдромом на фоне органического поражения центральной нервной системы и острым отравлением этанолом с психомоторным возбуждением целесообразно включать препарат метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин.

3. В схему лечения пациентов терапевтического профиля с острым отравлением этанолом с угнетением сознания и острым отравлением этанолом на фоне В12- дефицитной анемии целесообразно включать препарат гексобендин-этамиван-этофиллин. Препарат вводится внутривенно струйно в дозе 50 мкг в 20 мл 5% р-ра глюкозы в течение 3 минут: при поступлении - однократно; затем в течение всего пребывания в реанимационном отделении - 1 раз в день.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Волобуев, Павел Михайлович

1. Ашмарин И. П. Нейрохимия//М., 1996, с. 415^123.

2. Верткин А. Л., Барер Г. М., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И., Москвичев В. Г., Наумов А. В., Потхапу С. Р., Мевзришвили И. В. Стоматологический статус пациентов с алкогольной болезнью печени // Cathedra (Кафедра). 2005. №3 (15). С. 66-69.

3. Верткин А. Л., Вовк Е. И., Москвичев В. Г., Зайратьянц О. В., Волохова Р. Ю. Неотложные состояния, связанные с употреблением алкоголя в многопрофильном стационаре (клинико-морфологическое исследование) // Терапевт. 2006. № 10. С. 14-27.

4. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. ГЭОТАР, 2008.

5. Верткин А. Л., Москвичев В. Г. Алкоголь-ассоциированные заболевания печени: клиника, лечение и прогноз для жизни // Доктор.Ру. 2005, № 5.

6. Верткин А. Л., Москвичев В. Г. Острое отравление алкоголем в практике врача-стоматолога// Cathedra (Кафедра). 2004. № 12. С. 62-65.

7. Верткин А. Л., Тихоновская Е. Ю. Оптимизация терапии неотложных состояний, ассоциированных с приемом этанола у соматических больных в многопрофильном стационаре // Врач скорой помощи. 2010, № 3, с. 32^15.

8. Верткин А. Л., Тихоновская Е. Ю., Скотников А. С. Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни печени, сердца и головного мозга у больных с соматической патологией // Лечащий Врач. 2009, № 6.

9. Вовк Е. И., Верткин А. Л., Зайратьянц О. В. Особенности диагностики и лечения желудочно-кишечного кровотечения у больных с алкогольным циррозом печени // Терапевт. 2007, № 1, с. 33-36.

10. Духанина И. В., Москвичев В. Г., Верткин А. JI. Классификация, терминология, экспертиза трудоспособности, организационные аспекты медицинской помощи при неотложных состояниях, связанных с употреблением алкоголя // Медицинская помощь. 2006. № 3. С. 3-5.

11. Духанина И. В., Москвичев В. Г., Верткин А. Л., Духанина М. В. Алгоритмизация медицинской помощи: неотложные состояния, связанные с употреблением алкоголя // Клиническая медицина. 2006. Т. 84. № 7. С. 54-55.

12. Духанина И. В., Москвичев В. Г., Верткин А. Л., Шамарина Д. А., Волохова Р. Ю., Александрова О. Ю., Духанина М. В. Организация медицинской помощи при неотложных состояниях, связанных с употреблением алкоголя // Врач. 2006. № 3. С. 41-43.

13. Зайратьянц О. В., Ковальский Г. Б., Рыбакова М. Г. Медико-демографические показатели: XX и начало XXI века, 2007.

14. Кошкина Е. С., Киржанова В. В. Основные показатели, характеризующие состояние наркологической службы // Наркология. 2007, № 9.

15. Моисеев С. В. Поражения внутренних органов при алкогольной болезни // Врач. 2004, № 9, с. 15-18.

16. Москвичев В. Г., Верткин А. Л. Лечение неотложных состояний, связанных с употреблением алкоголя, в клинике внутренних болезней // Врач скорой помощи. 2007. № 5. С. 58-69.

17. Москвичев В. Г., Волохова Р. Ю. Исследование эффективности препарата семакс в терапии алкогольного абстинентного синдрома и его осложнений // Врач скорой помощи. 2006. № 7. С. 57-61.

18. Москвичев В. Г., Волохова Р. Ю. Применение препарата инстенон у больных с отравлением этанолом в условиях общесоматического стационара // Неотложная терапия. 2006. № 3-4. С. 63-71.

19. Москвичев В. Г., Волохова Р. Ю., Верткин A. JI. Соматическая патология у больных с неотложными состояниями, связанными с употреблением этанола // Лечащий Врач. 2006. № 10. С. 76-78.

20. Москвичев В. Г., Волохова Р. Ю., Зиновьева М. Ю. Алгоритм неотложной медицинской помощи при алкогольных психозах в общесоматическом стационаре // Терапевт. 2007. № 1-2. С. 48-60.

21. Москвичев В. Г., Цыганков Б. Д., Верткин А. Л. Гендерспецифические аспекты алкогольобусловленных соматических заболеваний // Трудный пациент. 2006, № 9.

22. Москвичев В. Г., Цыганков Б. Д., Волохова Р. Ю., Верткин А. Л. Гендерспецифические аспекты алкогольобусловленных соматических заболеваний // Трудный пациент. 2006. № 9. Т. 4. 57-62.

23. Москвичев В. Г., Цыганков Б. Д., Волохова Р. ТО., Верткин А. Л. Половозрастные особенности алкогольобусловленных соматических заболеваний // Медицинская помощь. 2007. № 2. С. 3-5.

24. Портнов А. А. Общая психопатология. Медицина, 2004.

25. Энтин Г. М. Алкогольная и наркотическая зависимость. Медпрактика, 2002.

26. Adinoff B, Risher-Flowers D, De JJ, Ravitz B, Bone GI-I, Nutt DJ, Roehrich L, Martin PR, Linnoila M. Disturbances of hypothalamic-pituitary-adrenal axis functioning during ethanol withdrawal in six men. Am J Psychiatry. 1991;148:1023-1025.

27. Ahlenius S, Carlsson A, Engel J, Svensson T, Sodersten P. Antagonism by alpha methyltyrosine of the ethanol-induced stimulation and euphoria in man. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1973;14:586-591.

28. American Psychiatric Association, American Psychiatric Association and Task Force on DSM-IV. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV. American Psychiatric Association; Washington, DC: 1994.

29. Bailey CP, O'Callaghan MJ, Croft AP, Manley SJ, Little HJ. Alterations in mesolimbic dopamine function during the abstinence period following chronic ethanol consumption. Neuropharmacology. 2001;41:989-999.

30. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton TK. CRF antagonist reverses the "anxiogenic" response to ethanol withdrawal in the rat. Psychopharmacology (Berl) 1991; 103:227-232.

31. Ballenger JC, Post RM. Kindling as a model for alcohol withdrawal syndromes. Br J Psychiatry. 1978;133:1-14.

32. Barrenha GD, Chester JA. Genetic correlation between innate alcohol preference and fear-potentiated startle in selected mouse lines. Alcoholism: Clinical & Experimental Research. 2007;31(7):1081-8.

33. Becker HC, Littleton JM. The Alcohol Withdrawal "Kindling" Phenomenon: Clinical and Experimental Findings. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1996;20:121-124.

34. Becker HC, Lopez MF. Increased ethanol drinking after repeated chronic ethanol exposure and withdrawal experience in C57BL/6 mice. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1829-1838

35. Becker HC, Myrick H, Veatch LM. Pregabalin is effective against behavioral and electrographic seizures during alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol. 2006;41:399-406.

36. Becker HC, Veatch LM. Effects of lorazepam treatment for multiple ethanol withdrawals in mice. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26:371-380.

37. Becker HC. Alcohol Dependence, Withdrawal and Relapse. Alcohol Res Health. 2008 in press.

38. Becker HC. Alcohol Withdrawal: Neuroadaptation and Sensitization. CNS Spectrums. 1999;4:38-65.

39. Becker HC. Animal models of alcohol withdrawal. Alcohol Research & Health: the Journal of the National Institute on Alcohol Abuse & Alcoholism. 2000;24(2):105-13.

40. Becker HC. Kindling in alcohol withdrawal. Alcohol Health Res World. 1998;22:25-33.

41. Begleiter H. Ethanol consumption subsequent to physical dependence. Adv Exp Med Biol. 1975;59:373-378.

42. Bokstrom K, Balldin J, Langstrom G. Individual mood profiles in alcohol withdrawal. Alcoholism Clinical & Experimental Research. 1991; 15:508513.

43. Brady KT, Sonne SC. The role of stress in alcohol use, alcoholism treatment, and relapse. Alcohol Res Health. 1999;23:263-271.

44. Breese GR, Overstreet DII, Knapp DJ, Navarro M. Prior multiple ethanol withdrawals enhance stress-induced anxiety-like behavior: inhibition by

45. CRF1- and benzodiazepine-receptor antagonists and a 5-HTla-receptor agonist. Neuropsychopharmacology. 2005b;30:1662-1669.

46. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Conceptual framework for the etiology of alcoholism: a " kindling'Vstress hypothesis. Psychopharmacology (Berl) 2005a; 178:367-380.

47. Brower KJ, Myra KH, Strobbe S, Karam-Hage MA, Consens F, Zucker RA. A randomized double-blind pilot trial of gabapentin versus placebo to treat alcohol dependence and comorbid insomnia. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32:1429-1438.

48. Brower KJ. Alcohol's effects on sleep in alcoholics. Alcohol Res Health. 2001;25:110-125.

49. Cappell I I, LeBlanc AE. Tolerance and physical dependence: Do they play a role in alcohol and drug self-administration. Addiction Research Foundation; Toronto: 1981. pp. 159-196.

50. Charles PD, Esper GJ, Davis TL, Maciunas RJ, Robertson D. Classification of tremor and update on treatment. Am Fam Physician. 1999;59:1565-1572.

51. Chester JA, Barrenha GD. Acoustic startle at baseline and during acute alcohol withdrawal in replicate mouse lines selectively bred for high or low alcohol preference. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31:1633-1644.

52. Chester JA, Blose AM, Froehlich JC. Effects of chronic alcohol treatment on acoustic startle reactivity during withdrawal and subsequent alcohol intake in high and low alcohol drinking rats. Alcohol Alcohol. 2005;40:379-387.

53. Chu K, Koob GF, Cole M, Zorrilla EP, Roberts AJ. Dependence-induced increases in ethanol self-administration in mice are blocked by the CRF(l) receptor antagonist antalarmin and by CRF(l) receptor knockout. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86:813-821.

54. Ciccocioppo R, Hyytia P. The genetic of alcoholism: learning from 50 years of research. Addict Biol. 2006; 11:193-194.

55. Ciccocioppo R, Lin D, Martin-Fardon R, Weiss F. Reinstatement of ethanol-seeking behavior by drug cues following single versus multiple ethanol intoxication in the rat: effects of naltrexone. Psychopharmacology (Berl) 2003;168:208-215.

56. Cloninger CR, Bohman M, Sigvardsson S. Inheritance of alcohol abuse. Cross-fostering analysis of adopted men. Arch Gen Psychiatry. 1981;38:861-868.

57. Cloninger CR. Neurogenetic adaptive mechanisms in alcoholism. Science. 1987;236:410-416.

58. Colombo G, Lobina C, Carai MA, Gessa GL. Phenotypic characterization of genetically selected Sardinian alcohol-preferring (sP) and -non-preferring (sNP) rats. Addict Biol. 2006;11:324-338.

59. Costa A, Bono G, Martignoni E, Merlo P, Sances G, Nappi G. An assessment of hypothalamo-pituitary-adrenal axis functioning in non-depressed, early abstinent alcoholics. Psychoneuroendocrinology. 1996;21:263-275.

60. Crabbe JC, Phillips TJ, Harris RA, Arends MA, Koob GF. Alcohol-related genes: contributions from studies with genetically engineered mice. Addict Biol. 2006;11:195-269.

61. Crabbe JC, Wahlsten D, Dudek BC. Genetics of mouse behavior: interactions with laboratory environment. Science. 1999;284:1670-1672.

62. Crabbe JC. Antagonism of ethanol withdrawal convulsions in Withdrawal Seizure Prone mice by diazepam and abecarnil. Eur J Pharmacol. 1992;221:85-90.

63. Crawshaw LI, O'Connor CS, Crabbe JC, Hayteas DL. Temperature regulation in mice during withdrawal from ethanol dependence. Am J Physiol. 1994;267:R929-R934.

64. Deitrich RA, Radcliffe R, Erwin VG. The Pharmacology of Alcohol and Alcohol Dependence. Oxford University Press, USA; New York: 1996. Pharmacological effects in the development of physiological tolerance and physical dependence; pp. 431-176.

65. Deneau G, Yanagita T, Seevers MH. Self-Administration of Psychoactive Substances by Monkey A Measure of Psychological Dependence. Psychopharmacologia. 1969; 16:30-48.

66. Deutsch JA, Koopmans HS. Preference enhancement for alcohol by passive exposure. Science. 1973;179:1242-1243.

67. Dhaher R, Finn D, Snelling C, Hitzemann R. Lesions of the extended amygdala in C57BL/6J mice do not block the intermittent ethanol vapor-induced increase in ethanol consumption. Alcohol Clin Exp Res. 2008;32:197-208.

68. Di Chiara G, Acquas E, Tanda G. Ethanol as a neurochemical surrogate of conventional reinforcers: the dopamine-opioid link. Alcohol. 1996; 13:13— 17.

69. Di Chiara G, Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations int he mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85:5274-5278.

70. Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: Differential roles in associative learning and drug addiction. Behav Pharmacol. 2002; 13:481482.

71. Diana M, Pistis M, Muntoni A, Gessa G. Mesolimbic dopaminergic reduction outlasts ethanol withdrawal syndrome: evidence of protracted abstinence. Neuroscience. 1996;71:411-415.

72. Dole VP, Nyswander ME, Kreek MJ. Narcotic blockade. Arch Intern Med. 1966;118:304-309.

73. Dole VP. Thoughts on narcotics addiction. Bulletin of the New York Academy of Medicine. 1965;41:211-3.

74. Doremus TL, Brunei 1 SC, Varlinskaya EI, Spear LP. Anxiogenic effects during withdrawal from acute ethanol in adolescent and adult rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2003;75:411-418.

75. Drummond SP, Gillin JC, Smith TL, Demodena A. The sleep of abstinent pure primary alcoholic patients: natural course and relationship to relapse. Alcohol Clin Exp Res. 1998;22:1796-1802.

76. Edwards G, Gross MM. Alcohol dependence: provisional description of a clinical syndrome. Br Med J. 1976;1:1058-1061.

77. Fahlke C, Engel JA, Eriksson CJ, Hard E, Soderpalm B. Involvement of corticosterone in the modulation of ethanol consumption in the rat. Alcohol. 1994a Jun; 11(3): 195-202.

78. Fahlke C, Hard E, Thomasson R, Engel JA, Hansen S. Metyrapone-induced suppression of corticosterone synthesis reduces ethanol consumption in high-preferring rats. Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1994b;48(4):977-81.

79. Feige B, Scaal S, Hornyak M, Gann II, Riemann D. Sleep electroencephalographic spectral power after withdrawal from alcohol in alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res. 2007;31:19-27.

80. Finn DA, Crabbe JC. Exploring alcohol withdrawal syndrome. Alcohol Health & Research World. 1997;21(2): 149-56.

81. Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Discrete coding of reward probability and uncertainty by dopamine neurons. Science. 2003;299:1898-1902.

82. Fox HC, Bergquist KL, Hong KI, Sinha R. Stress-induced and alcohol cue-induced craving in recently abstinent alcohol-dependent individuals. Alcoholism: Clinical & Experimental Research. 2007;31:395-403.

83. Friedman HJ. Assessment of physical dependence on and withdrawal from ethanol in animals. In: Rigter H, Crabbe JC, editors. Alcohol Tolerance and Dependence. Elsevier/North-Holland Biomedical Press; Amsterdam: 1980. pp. 93-121.

84. Frye GD, McCown TJ, Breese GR. Differential sensitivity of ethanol withdrawal signs in the rat to gamma-aminobutyric acid (GABA)mimetics: blockade of audiogenic seizures but not forelimb tremors. J Pharmacol Exp Ther. 1983;226:720-725.

85. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Corticotropin-releasing factor within the central nucleus of the amygdala mediates enhanced ethanol self-administration in withdrawn, ethanol-dependent rats. J Neurosci. 2006;26:11324-11332.

86. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Corticotropin-releasing factor 1 antagonists selectively reduce ethanol self-administration in ethanol-dependent rats. Biol Psychiatry. 2007;61:78-86.

87. Gauvin DV, Youngblood BD, Holloway FA. The Discriminative Stimulus Properties of Acute Ethanol Withdrawal (Hangover) in Rats. Alcoholism-Clinical and Experimental Research. 1992;16:336-341.

88. Gilman JM, Hommer DW. Modulation of brain response to emotional images by alcohol cues in alcohol-dependent patients. Addict Biol. 2008;13:423-434.

89. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Neuropeptide Y in the central nucleus of the amygdala suppresses dependence-induced increases in alcohol drinking. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90:475^180.

90. Goldstein DB, Pal N. Alcohol Dependence Produced in Mice by Inhalation of Ethanol Grading Withdrawal Reaction. Science. 1971;172:288-290.

91. Grant KA. Animal models of the alcohol addiction process. In: Kranzler HR, editor. The Pharmacology of Alcohol Abuse. Springer-Verlag; Berlin: 1995. pp. 185-229.

92. Grillon C, Sinha R, O'Malley SS. Effects of ethanol on the acoustic startle reflex in humans. Psychopharmacology (Berl) 1994;114:167-171.

93. Hascoet M, Bourin M, Dhonnchadha BAN. The mouse light-dark paradigm: A review. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 2001;25:141-166.

94. Hawley RJ, Nemeroff CB, Bissette G, Guidotti A, Rawlings R, Linnoila M. Neurochemical correlates of sympathetic activation during severe alcohol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res. 1994;18:1312-1316.

95. Headlee CP, Coppock HW, Nichols JR. Apparatus and Technique Involved in A Laboratory Method of Detecting the Addictiveness of Drugs. J Am Pharm Assoc (Wash) 1955;44:229-231.

96. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Corticotropin-releasing factor and neuropeptide Y: role in emotional integration. Trends Neurosci. 1994;17:80-85.

97. Heilig M, Koob GF. A key role for corticotropin-releasing factor in alcohol dependence. Trends Neurosci. 2007;30:399^106.

98. Heinz A, Lober S, Georgi A, Wrase J, Hermann D, Rey ER, Wellek S, Mann K. Reward craving and withdrawal relief craving: assessment of different motivational pathways to alcohol intake. Alcohol Alcohol. 2003;38:35-39.

99. Henniger MS, Spanagel R, Wigger A, Landgraf R, Holter SM. Alcohol self-administration in two rat lines selectively bred for extremes in anxiety-related behavior. Neuropsychopharmacology. 2002;26:729-736.

100. Holter SM, Linthorst AC, Reul JM, Spanagel R. Withdrawal symptoms in a long-term model of voluntary alcohol drinking in Wistar rats. Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 2000;66:143-151.

101. Hunt WA, Barnett LW, Branch LG. Relapse rates in addiction programs. Journal of Clinical Psychology. 1971;27(4):455-6.

102. Hunter BE, Walker DW, Riley JN. Dissociation between physical dependence and volitional ethanol consumption: role of multiple withdrawal episodes. Pharmacol Biochem Behav. 1974;2:523-529.

103. Janiri L, Martinotti G, Dario T, Reina D, Paparello F, Pozzi G, Addolorato G, Di GM, De RS. Anhedonia and substance-related symptoms in detoxified substance-dependent subjects: a correlation study. Neuropsychobiology. 2005;52:37^14.

104. Kiianmaa K, Andersson K, Fuxe K. On the role of ascending dopamine systems in the control of voluntary ethanol intake and ethanol intoxication. Pharmacol Biochem Behav. 1979;10:603-608.

105. King AC, Parsons OA, Bernardy NC, Lovallo WR. Drinking history is related to persistent blood pressure dysregulation in postwithdrawal alcoholics. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18:1172-1176.

106. Kliethermes CL. Anxiety-like behaviors following chronic ethanol exposure. Neurosci Biobehav Rev. 2005;28:837-850.

107. Knauer C. Geriatric alcohol abuse: a national epidemic // Geriatr Nurs. 2003, May-Jun; 24 (3): 152-154

108. Koller W, O'FIara R, Dorus W, Bauer J. Tremor in chronic alcoholism. Neurology. 1985;35:1660-1662.

109. Koob GF, Le Moal M. Addiction and the Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008;59:29-53.

110. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24:97-129.

111. Koob GF, Vaccarino F, Amalric M, Bloom FE. Positive reinforcement properties of drugs: Search for neural substrates. In: Engel J, Oreland L,editors. Brain Reward Systems and Abuse. Raven Press; New York: 1987. pp. 35-50.

112. Koob GF. Neuroadaptive mechanisms of addiction: studies on the extended amygdala. Eur Neuropsychopharmacol. 2003;13:442-452.

113. Koob GF. New dimensions in human laboratory models of addiction. Addiction Biology. 2009;14:1-8.

114. Kosobud A, Crabbe JC. Ethanol Withdrawal in Mice Bred to be Genetically Prone Or Resistant to Ethanol Withdrawal Seizures. J Pharmacol Exp Ther. 1986;238:170-177.

115. Landolt HP, Gillin JC. Sleep abnormalities during abstinence in alcohol-dependent patients. Aetiology and management. CNS Drugs. 2001;15:413-425.

116. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. The role of corticotrophin-releasing factor in stress-induced relapse to alcohol-seeking behavior in rats. Psychopharmacology (Berl) 2000;150:317-324.

117. Lopez MF, Anderson RI, Becker HC. Repeated cycles of chronic intermittent ethanol exposure increase both self-administration and the reinforcing value of ethanol in C57BL/6J mice. Alcoholism-Clinical and Experimental Research. 2008;32:163A.

118. Lopez MF, Becker HC. Effect of pattern and number of chronic ethanol exposures on subsequent voluntary ethanol intake in C57BL/6J mice. Psychopharmacology (Berl) 2005;181:688-696.

119. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Blunted stress Cortisol response in abstinent alcoholic and polysubstance-abusing men. Alcohol Clin Exp Res. 2000;24:651-658.

120. Macey DJ, Schulteis G, Heinrichs SC, Koob GF. Time-dependent quantifiable withdrawal from ethanol in the rat: effect of method of dependence induction. Alcohol. 1996;13:163-170.

121. Majchrowicz E. Induction of physical dependence upon ethanol and the associated behavioral changes in rats. Psychopharmacologia. 1975;43:245-254.

122. Makino S, Hashimoto K, Gold PW. Multiple feedback mechanisms activating corticotropin-releasing hormone system in the brain during stress. Pharmacol Biochem Behav. 2002;73:147-158.

123. Malcolm R, Myrick LH, Veatch LM, Boyle E, Randall PK. Self-reported sleep, sleepiness, and repeated alcohol withdrawals: a randomized, double blind, controlled comparison of lorazepam vs gabapentin. J Clin Sleep Med. 2007;3:24-32.

124. Malcolm RJ. GABA systems, benzodiazepines, and substance dependence. J Clin Psychiatry. 2003;64:36-40.

125. Markou A, Kosten TR, Koob GF. Neurobiological similarities in depression and drug dependence: a self-medication hypothesis. Neuropsychopharmacology. 1998; 18:135-174.

126. Martinotti G, Nicola MD, Reina D, Andreoli S, Foca F, Cunniff A, Tonioni F, Bria P, Janiri L. Alcohol protracted withdrawal syndrome: the role of anhedonia. Subst Use Misuse. 2008;43:271-284.

127. Mayo-Smith MF. Pharmacological management of alcohol withdrawal. A meta-analysis and evidence-based practice guideline. American Society of Addiction Medicine Working Group on Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA. 1997;278:144-151.

128. Meert TF, Rassnick S, Huysmans H, Peeters J, Clincke GH. Quantification of tremor sensitivity and inhibition of exploratory behaviour during alcohol withdrawal in rats. Behav Pharmacol. 1992;3:601-607.

129. Meisch RA, Stewart RB. Ethanol as a reinforcer: a review of laboratory studies of non-human primates. Behav Pharmacol. 1994;5:425-440.

130. Meisch RA. Relationship between physical dependence on ethanol and reinforcing properties of ethanol in animals. NIAAA Research Monographs. 1983;13:27-32.

131. Men T. Russian mortality trends for 1991-2001: analysis by cause and region // BMJ. 2003; 327: 964.

132. Metten P, Crabbe JC. Dependence and withdrawal. In: Deitrich RA, Erwin EG, editors. Pharmacological Effects of Ethanol on the Nervous System. CRC Press; New York: 1996. pp. 269-290.

133. Milner LC, Crabbe JC. Three murine anxiety models: results from multiple inbred strain comparisons. Genes Brain and Behavior. 2008;7:496-505.

134. Miranda R, Jr, Meyerson LA, Buchanan TW, Lovallo WR. Altered emotion-modulated startle in young adults with a family history of alcoholism. Alcoholism: Clinical & Experimental Research. 2002;26(4):441-8.

135. Miranda R, Jr, Meyerson LA, Myers RR, Lovallo WR. Altered affective modulation of the startle reflex in alcoholics with antisocial personality disorder. Alcoholism: Clinical & Experimental Research. 2003;27(12): 1901—11.

136. Murphy JM, Stewart RB, Bell RL, Badia-EIder NE, Carr LG, McBride WJ, Lumeng L, Li TK. Phenotypic and genotypic characterization of the Indiana University rat lines selectively bred for high and low alcohol preference. Behav Genet. 2002;32:363-388.

137. Myers RD, Stoltman WP, Martin GE. Effects of ethanol dependence induced artificially in the rhesus monkey on the subsequent preference for ethyl alcohol. Physiol Behav. 1972;9:43-48.

138. Numan R. Multiple exposures to ethanol facilitate intravenous self-administration of ethanol by rats. Pharmacol Biochem Behav. 1981;15:101— 108.

139. O'Brien CP, Testa T, O'Brien TJ, Brady JP, Wells B. Conditioned narcotic withdrawal in humans. Science. 1977;195:1000-1002.

140. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Enhanced alcohol self-administration after intermittent versus continuous alcohol vapor exposure. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28:1676-1682.

141. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Accentuated decrease in social interaction in rats subjected to repeated ethanol withdrawals. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26:1259-1268.

142. Philibin SD, Cameron AJ, Metten P, Crabbe JC. Motor impairment: a new ethanol withdrawal phenotype in mice. Behav Pharmacol. 2008;19:604-614.

143. Piazza PV, Le MM. Glucocorticoids as a biological substrate of reward: physiological and pathophysiological implications. Brain Research -Brain Research Reviews. 1997;25(3):359-72.

144. Pickens R, Thompson T. Cocaine-reinforced behavior in rats: effects of reinforcement magnitude and fixed-ratio size. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 1968; 161 (1): 122—9.

145. Ponomarev I, Crabbe JC. Genetic association between chronic ethanol withdrawal severity and acoustic startle parameters WSP and WSR mice. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23:1730-1735.

146. Porjesz B, Begleiter H. Effects of alcohol on electrophysiological activity of the brain. In: Begleiter H, Kissin B, editors. The Pharmacology of Alcohol and Alcohol Dependence. Oxford University Press; USA: New York: 1996. pp. 207-247.

147. Pozzi G, Martinotti G, Reina D, Dario T, Frustaci A, Janiri L, Bria P. The assessment of post-detoxification anhedonia: influence of clinical and psychosocial variables. Subst Use Misuse. 2008;43:722-732.

148. Prediger RDS, da Silva GE, Batista LC, Bittencourt AL, Takahashi RN. Activation of adenosine A(l) receptors reduces anxiety-like behavior during acute ethanol withdrawal (hangover) in mice. Neuropsychopharmacology. 2006;31:2210-2220.

149. Quintanilla ME, Israel Y, Sapag A, Tampier L. The UChA and UChB rat lines: metabolic and genetic differences influencing ethanol intake. Addict Biol. 2006:11.

150. Rasmussen DD, Wilkinson CW, Raskind MA. Chronic daily ethanol and withdrawal: 6. Effects on rat sympathoadrenal activity during "abstinence" Alcohol. 2006;38:173-177.

151. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Microinjection of a corticotropin-releasing factor antagonist into the central nucleus of the amygdala reverses anxiogenic-like effects of ethanol withdrawal. Brain Res. 1993a;605:25-32.

152. Rassnick S, Koob GF, Geyer MA. Responding to acoustic startle during chronic ethanol intoxication and withdrawal. Psychopharmacology (Berl) 1992;106:351-358.

153. Rassnick S, Stinus L, Koob GF. The effects of 6-hydroxydopamine lesions of the nucleus accumbens and the mesolimbic dopamine system on oral self- administration of ethanol in the rat. Brain Res. 1993b;623:16-24.

154. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Long-lasting increase in voluntary ethanol consumption and transcriptional regulation in the rat brain after intermittent exposure to alcohol. FASEB J. 2002;16:27-35.

155. Rimondini R, Sommer W, Heilig M. A temporal threshold for induction of persistent alcohol preference: behavioral evidence in a rat model of intermittent intoxication. J Stud Alcohol. 2003;64:445-449.

156. Rimondini R, Sommer WH, DaH'olio R, Heilig M. Long-lasting tolerance to alcohol following a history of dependence. Addict Biol. 2008;13:26-30.

157. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Suppression of ethanol self-administration by the neuropeptide Y (NPY) Y2 receptor antagonist BIIE0246: evidence for sensitization in rats with a history of dependence. Neurosci Lett. 2005;375:129-133.

158. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Excessive ethanol drinking following a history of dependence: animal model of allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000;22:581-594.

159. Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu Rev Psychol. 2003;54:25-53.

160. Roelofs SM. Hyperventilation, anxiety, craving for alcohol: a subacute alcohol withdrawal syndrome. Alcohol. 1985;2:501-505.

161. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Long-term ethanol administration methods for rats: advantages of inhalation over intubation or liquid diets. Behavioral & Neural Biology. 1979;27:466-486.

162. Ryabinin AE, Weitemier AZ. The urocortin 1 neurocircuit: Ethanol-sensitivity and potential involvement in alcohol consumption. Brain Research Reviews. 2006;52:368-380.

163. Samson HH, Falk JL. Alteration of fluid preference in ethanol-dependent animals. J Pharmacol Exp Ther. 1974;190:365-376.

164. Schneider M, Spanagel R. Appetitive odor-cue conditioning attenuates the acoustic startle response in rats. Behav Brain Res. 2008;189:226-230.

165. Schuckit MA, Hesselbrock V. Alcohol dependence and anxiety disorders: what is the relationship? Am J Psychiatry. 1994;151:1723-1734.

166. Schulteis G, Hyytia P, Heinrichs SC, Koob GF. Effects of chronic ethanol exposure on oral self-administration of ethanol or saccharin by Wistarrats. Alcohol Clin Exp Res. 1996;20:164-171.

167. Schulteis G, Markou A, Cole M, Koob GF. Decreased brain reward produced by ethanol withdrawal. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:5880-5884.

168. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin and the pathophysiology of drug addiction. Pharmacol Ther. 2007; 116:306-321.

169. Sigvardsson S, Bohman M, Cloninger CR. Replication of the Stockholm adoption study of alcoholism confirmatory cross-fostering analysis. Arch Gen Psychiatry. 1996;53:681-687.

170. Sillaber I, Henniger MS. Stress and alcohol drinking. Ann Med. 2004;36:596-605.

171. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Stress-induced cocaine craving and hypothalamic-pituitary-adrenal responses are predictive of cocaine relapse outcomes. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:324-331.

172. Sinha R, Li CS. Imaging stress- and cue-induced drug and alcohol craving: association with relapse and clinical implications. Drug & Alcohol Review. 2007;26(1):25-31.

173. Sinha R. Chronic alcohol-related neuroadaptation in stress responses: Effects on compulsive alcohol seeking and relapse outcomes. Alcoholism-Clinical and Experimental Research. 2008;32:341 A.

174. Sinha R. How does stress increase risk of drug abuse and relapse? Psychopharmacology (Berl) 2001; 158:343-359.

175. Sinha R. Modeling stress and drug craving in the laboratory: implications for addiction treatment development. Addiction Biology. 2009;14:84-98.

176. Slawecki CJ, Somes C, Ehlers CL. Effects of prolonged ethanol exposure on neurophysiological measures during an associative learning paradigm. Drug Alcohol Depend 2000

177. Smothers B. A., Yahr H. T., Sinclair M. D. Prevalence of current DSM-IV alcohol use disorders in short-stay, general hospital admissions, United States, 1994 // Arch Intern Med. 2003, Mar 24; 163 (6): 713-719

178. Sommer W, Hyytia P, Kiianmaa K. The alcohol-preferring AA and alcohol-avoiding ANA rats: neurobiology of the regulation of alcohol drinking. Addict Biol. 2006; 1 1:289-309.

179. Spanagel R, Montkowski A, Allingham K, Stohr T, Shoaib M, Holsboer F, Landgraf R. Anxiety a potential predictor of vulnerability to the initiation of ethanol self administration in rats. Psychopharmacology (Berl) 1995;122:369-373.

180. Spanagel R, Weiss F. The dopamine hypothesis of reward: past and current status. Trends Neurosci. 1999;22:521-527.

181. Spealman RD. Behavior maintained by termination of a schedule of self-administered cocaine. Science. 1979;204:1231-1233.

182. Spragg SDS. Morphine addiction in chimpanzees. Comparative Psychology Monographs. 1940;15:1-132.

183. Stevenson JR, Schroeder JP, Nixon K, Besheer J, Crews FT, Hodge CW. Abstinence Following Alcohol Drinking