Оптимизация диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста

Димитриади, Татьяна Александровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Димитриади, Татьяна Александровна Ростов-на-Дону 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста

11-5 1538

1шМ

ДИМИТРИАДИ Татьяна Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2011

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального

образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

доктор медицинских наук Рымашевский Александр Николаевич

доктор медицинских наук, профессор -Волкова Наталья Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Федорович Олег Казимирович

доктор медицинских наук Лвруцкая Валерия Викторовна

ГБОУ В ПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минзравсоцразвития России

Защита состоится «29» ноября 2011 г. в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Ро-стГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан « ¿¿»_2011 г.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

В.А. Шовкун

российская государственная библиотека

2011 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы

В условиях ухудшения демографических показателей в нашей стране, сохранение репродуктивного здоровья женщин - это одна из актуальных задач отечественной медицины. Решение этой проблемы напрямую связано с адекватной диагностикой и лечением нейроэндокрин-ных нарушений менструального цикла, сопровождающихся бесплодием. К числу наиболее часто встречающихся гормональных нарушений, создающих препятствия к наступлению и вынашиванию беременности, относится гиперандрогения (ГА). Исследования ряда авторов показали, что в 60 - 75 % случаев бесплодие эндокринного генеза вызвано гиперсекрецией андрогенов, а частота невынашивания беременности у женщин с ГА составляет от 20 до 50 % (Hirshfeld-Cytron J. et al, 2009). При этом синдром гиперандрогении достаточно распространен и встречается у 10-30 % женщин (Costello M.F., Chapman R. 2007, Davison S.L. 2009).

Наиболее частым заболеванием, связанным с избытком андрогенов, является синдром поликистозных яичников (СПЯ), который выявляется у 4 - 10 % всех женщин репродуктивного возраста (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко. 2007). Однако, согласно принятому в 2003 г. в Роттердаме Консенсусу по диагностическим критериям, СПЯ остается диагнозом, требующим исключения других известных нарушений, которые проявляются универсальными клиническими признаками гиперандрогении.

Таким образом, для уточнения нарушений репродуктивной функции в начале необходимо подтвердить факт гиперандрогении, а далее уточнить ее генез.

Диагностику синдрома гиперандрогении затрудняют различные причины. С одной стороны многообразные клинические признаки общеизвестны, с другой же они неспецифичны и субъективны при оценке. При этом без критического анализа клинических данных применение дополнительных методов исследования не позволит своевременно выставить диагноз, поскольку существуют определенные сложности лабораторной диагностики гиперандрогении.

В повседневной практике гинеколога довольно часто возникают спорные ситуации, связанные с интерпретацией лабораторных тестов для оценки гиперандрогении. Это обусловлено биологическими свойствами андрогенов, их низкой концентрацией у женщин по сравнению с мужчинами, использованием различных методов их определения в плазме крови, а также отсутствием точных референтных значений (М. Carruthers et all, 2007; Н.П. Гончаров, Г.В. Кадия, 2008). Таким образом, на настоящий момент отсутствуют общепринятые универсальные стандарты лабораторной диагностики. Это приводит к тому, что в разных лабораториях получают разные результаты уровня андрогенов. Ошибочный анализ в лучшем случае может оказаться бесполезным, а в худшем привести к терапевтическим ошибкам, сказывающимся на здоровье пациентки. Именно поэтому, полученные результаты лабораторного определения уровня андрогенов необходимо оценивать только в совокупности с клинической картиной и анамнезом женщины (W. Rosner et all, 2007).

К сожалению, в настоящее время отсутствуют алгоритмы, позволяющие врачу при первичном осмотре и обследовании пациентки с определенной вероятностью прогнозировать наличие ГА и определить пути ее диагностики. Это обусловливает актуальность дальнейшего изучения данной проблемы, а также необходимость усовершенствования методов диагностики обсуждаемой патологии. Исходя из сказанного, определена цель и сформулированы задачи настоящей работы.

Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности диагностики синдрома гиперандрогении у пациенток с нарушениями репродуктивной функции.

Для выполнения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Проанализировать частоту встречаемости клинических симптомов гиперандрогении у пациенток репродуктивного возраста, обратившихся за амбулаторной гинекологической помощью (в течение двухлетнего периода).

2. Провести ретроспективный анализ подходов к диагностике синдрома гиперандрогении у пациенток с нарушением репродуктивной функции в реальной клинической практике.

3. Провести ранжирование диагностической значимости симптомов гиперандрогении и на основании их интегральной оценки разрабо-

тать клиническую шкалу прогноза наличия синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

4. Разработать и апробировать алгоритм поэтапной диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

5. Провести сравнительный анализ клинической и экономической эффективности разработанного алгоритма диагностики и традиционного подхода к выявлению гиперандрогении у пациенток с нарушениями репродуктивной функции.

Научная новизна

1. Впервые научно обосновано и проведено ранжирование различных клинических проявлений синдрома гиперандрогении и методов их оценки по диагностической значимости.

2. Впервые разработана клиническая шкала прогноза наличия синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

3. Научно обоснована необходимость строгой последовательности этапов диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

4. Создан и апробирован на необходимом и достаточном объеме выборки пациенток для получения статистически достоверных результатов поэтапный алгоритм диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

5. Зарегистрирована заявка на выдачу патента РФ № 2010118696 от 11.05.2010 г. «Способ диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста»

Практическая значимость

Разработан оптимальный алгоритм диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции. В результате применения предложенного диагностического алгоритма у женщин с нарушениями репродуктивной функции и подозрением на ги-перандрогению:

- уменьшено число необоснованных обследований;

- улучшена вьгявляемость синдрома гиперандрогении и его метаболических нарушений;

- повышена экономическая эффективность и сокращены сроки амбулаторного обследования для диагностики синдрома гиперандрогении.

Личный вклад автора в получении результатов

Автором лично проведено обследование больных по разработанной методике, а также ретроспективный анализ медицинской документации. Самостоятельно выполнен сбор, обработка и анализ полученного материала, формулировка основных положений диссертации.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Частота встречаемости клинических проявлений гиперандрогении у пациенток репродуктивного возраста, обратившихся за амбулаторной гинекологической помощью, составляет 23 %. Характеристиками традиционного подхода к диагностике синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции являются: низкая вы-являемость (24 %), недостаточное установление генеза синдрома гиперандрогении (17,2%), высокая частота повторного консультирования пациенток (55,9 %).

2. Диагностически значимыми клиническими признаками синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции являются: андрогензависимая алопеция (15 баллов), аменорея (8 баллов), гирсутное число по шкале Регптап-СаПшеу более 15 (6 баллов), олигоменорея (5 баллов), гирсутное число по шкале Ретшап-Оа11\уеу от 8 до 14 и акне (4 балла), окружность талии более 80 см (1 балл). Вероятность наличия синдрома гиперандрогении при сумме баллов менее 9 соответствует «низкой» степени, 9 - 11 - «заметной», 12 -13 - «высокой», а 14 - 17 - «очень высокой» степени вероятности.

3. Основой созданного алгоритм диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции является строгая последовательность, обоснованные количество и спектр методик исследований.

Апробация работы и публикации по теме диссертации

Материалы диссертации доложены на Всероссийском конгрессе «Современные технологии в эндокринологии», г. Москва 2009 г.; Съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра», г. Ростов-на-Дону, 2009 г.; научно-практической конференции «Актуальные вопросы гинекологии» г. Ростов-на-Дону, 2009 г.; на научно-практической конференции, посвященной дню специалиста акушера-гинеколога г. Ростов-на-Дону 2010 г. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК МО и науки РФ - 5. Зарегистрирована заявка на выдачу патента РФ № 2010118696 от 11.05.2010 г. «Способ диагностики синдрома гиперан-дрогении у женщин репродуктивного возраста».

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу консультативного отдела ГБУ РО «ОКДЦ», женской консультации клинической больницы № 1 ЮОМЦ ФМБА России, а также городского эндокринологического центра МЛПУЗ «ГБ № 4».

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные исследования, обсуждение результатов исследования), а также выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 147 страницах, содержит 32 таблицы и 13 рисунков. Список литературы включает 215 источников, из них на русском 82 и 133 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии №1, внуг-ренних болезней № 3 Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ростовский Государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России.

Для решения поставленных задач, исследование было проведено в 3 этапа:

1. Выявление частоты встречаемости гиперандрогенных нарушений у женщин фертильного возраста.

Для этого был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт (с 2008 по 2010 гг.) пациенток репродуктивного возраста (18-40 лет), обратившихся на амбулаторный гинекологический прием - всего 5901 женщин. Обследование с целью выявления синдрома гиперандро-гении было проведено 1325 женщинам, имеющим характерные клинические признаки, что соответствует 23 % от общего числа обратившихся женщин репродуктивного возраста.

2. Анализ реальной гинекологической практики диагностики синдрома гиперандрогении у пациенток с нарушениями репродуктивной функции и клиническими проявлениями гиперандрогении. Разработка алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции с учетом полученной информации.

На этом этапе исследования, на основании таблиц случайных чисел (из начального массива чисел 1325) было отобрано 99 амбулаторных карт, которые составили I группу (контрольная), и проведен их ретроспективный анализ.

В I группе выделены 2 подгруппы:

1А - 24 пациентки с лабораторно подтвержденной в ходе амбулаторного обследования гиперандрогенией

ГБ - 75 пациенток с не выявленной в ходе обследования гиперандрогенией.

3. Апробация разработанного алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у 104-х пациенток с нарушениями репродуктивной функции (П группа, основная), выполненная для подтверждения его эффективности. II группа была сформирована с помощью рандомизированного отбора (таблица случайных чисел) из амбулаторных карт пациенток, обратившихся на гинекологический прием и соответствующих критериям включения в исследование.

По итогам апробации II исследуемая группа была разделена на 2 подгруппы:

IIA - 53 пациентки с лабораторно подтвержденной в ходе обследования гиперандрогенией

НБ - 51 пациентка с не выявленной в ходе настоящего обследования гиперандрогенией.

Критерии включения: возраст от 18 до 40 лет, жалобы на нарушения менструального цикла в сочетании с одним или более клиническим признаком ГА (акне, алопеция, гирсутизм).

Критерии исключения: возраст меньше 18 лет и больше 40 лет; перименопауза и постменопауза; беременность; подтвержденные ранее заболевания, сопровождающиеся клиническими проявлениями гиперан-дрогении; прием комбинированных оральных контрацептивов; использование внутриматочной релизинг-системы с левоноргестрелом; подтвержденные андрогенпродуцирующие опухоли различной локализации, гипсрпролактинемический синдром, гипотиреоз; различные соматические заболевания в стадии декомпенсации или утраты функции.

О сопоставимости пациенток I и II групп свидетельствовали отсутствия различий по возрасту, антропометрическим показателям, характеру менструальной функции, паритету беременностей и родов, а также предъявляемым жалобам (р > 0,05).

Методы исследования

1. Объективное обследование, включающее гинекологический осмотр, расчет индекса массы тела (ИМТ), окружности талии и бедер, инструментальное обследование (УЗИ органов малого таза).

2. Лабораторные исследования: определение концентрации в плазме крови лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тиреотропного гормона, пролактина, иммунореактивного инсулина, свободного тироксина, эстрадиола (автоматизированная система иммуноанализатора Tosoh Bioscience AIA-1800, детекция реакции выполнялась методом двухволновой флюоресценции с использованием моноклональных антител). Уровни общего тестостерона, дегйдроэпиан-дростерона сульфата и 17-а-гидроксипрогестерона, глобулина, связывающего половые стероиды, в сыворотке крови определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) DRG International Е-LizaMat-ЗООО по принципу «сэндвич». Биохимические исследования

крови (концентрация глюкозы, общего холестерина, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, триглицеридов) проводились энзиматическим колориметрическим методом с депротеинизацией.

3. Расчет индексов инсулиновой резистентности НОМА и Саго (D.R. Matthews, J.P. Hosker, A.S Rudenski et al. Diabetologia, 1985; Саго F. Clinical Endocrinology and Metabolism, 1991).

4. Клинико-экономический анализ (П.А. Воробьев, А.И. Вялков, Г.П. Сквирская с соавт., 1999). Анализ «общей (полной) стоимости болезни» основывался на учёте затрат, понесённых пациентками при проведении диагностики синдрома гиперандрогении. Анализ «затраты -эффективность» позволил соотнести как расходы, так и эффективность различных способов диагностики. Единицей измерения эффективности была выбрана частота выявляемое™ синдрома гиперандрогении при использовании заданного способа диагностики.

5. Статистический анализ результатов исследования выполнен с помощью программы STATISTICA 6.0. Microsoft Excel. Дня характеристики количественных показателей рассчитывались выборочное среднее, ошибка среднего, среднее квадратичное отклонение. Для характеристики качественных показателей проводился расчет выборочной доли, в процентах, пациенток с наличием признака и доли пациенток без этого признака. Проверка нормальности распределения количественных признаков выполнялась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса и критерия Шапиро-Уилка. Для оценки статистически значимых различий показателей сравниваемых групп использовались критерий Стьюдента и критерий хи-квадрат. Анализ взаимосвязи качественных признаков проведен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Использование этих критериев обусловлено тем, что исследуемые выборки подчинялись нормальному распределению. Для получения статистически достоверных результатов необходимый и достаточный объем выборки пациенток был рассчитан по формулам базовой статистики (С.А. Васнев, 2001). По предварительно полученным значениям выборочных долей, число пациенток в группах должно быть не менее 98. За критический уровень значимости принималось значениер - 0,05.

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным ретроспективного анализа медицинской документации за период с 2008 по 2010 гг. 5901 пациентка репродуктивного возраста (18-40лет), обратилась на амбулаторный гинекологический прием в связи с нарушениями менструального цикла. Установлено, что обследование в связи с клиническими проявлениями гиперандрогении было выполнено 1325 пациенткам, при этом у 584 (44,1 %) женщин избыток ан-дрогенов был выявлеп впервые, а 741 (55,9 %) пациентка обратилась с гиперандрогенными нарушениями повторно.

Из анамнеза было установлено, что основной причиной обращения к гинекологу явились: нарушения менструальной функции по типу менор-рагии у 39 женщин (19,3 %), эпизоды аменореи - у 40 (20 %), олигомено-реи - у 146 (72 %), а так же бесплодие первичное у 56 (28 %), вторичное у 33(16%). Клиническая характеристика пациенток I и II групп с нарушениями репродуктивной функции представлена в табл. 1, 2, 3.

Таблица 1

Характеристика менструальной функции пациенток I и II групп

Группа N Менархе (лет) Продолжительность менструации (дни) Продолжительность менструального цикла (дни)

I 99 1 13,2 ±0,1 3,8 ± 0,1 77,1 ±2,8

11 104 13,3 ±0,1 3,9 ±0,1 77,4 ± 2,1

Р 0,4 0,4 0,9

Примечание. М±т - среднее значение с указанием ошибки среднего

Данные паритета беременности и родов в обеих группах свидетельствуют о том, что не имели ни одной беременности 136 (67 %) па--циенток с нарушениями репродуктивной функции, одну и более беременностей к моменту обследования имели 87 (43 %) женщин. Роды в анамнезе были у 45 (22 %) пациенток, аборты у 34 (17 %), самопроизвольные прерывания беременностей на различных сроках гестации наблюдались у 8 (4 %) пациенток (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика репродуктивной функции пациенток I и II групп

Признак Г группа, N — 99 II группа, Ы- 104 Р

Абс Отн Абс Отн

Беременности 34 34% 53 51 % 0,16

Роды 15 15% 30 29% 0,08

Аборты 14 14% 20 19% 0,52

Самопроизвольные аборты 5 5% 3 3% 0,68

При оценке гинекологического статуса выявлено, что нарушения менструальной функции чаще всего наблюдались с менархе 112 (55 %), у 52 (26 %) нарушения возникли в более позднем возрасте без видимых причин (табл. 3).

Таблица 3

Анамнез НМЦ пациенток I и II групп

Признак I группа 99 Нгруппа И= 104 Р

Абс. Отн. Абс Отн

Анамнез НМЦ с менархе 45 46% 67 64% од

после аборта 4 4% 1 1 % 0,3

после родов 5 5% 2 2% 0,4

после набора массы тела 7 7% 9 9% 0,8

после снижения массы тела 9 9% 2 2% 0,07

самостоятельно возникли 29 29% 23 22% 0,4

Самыми частыми жалобами на клинические проявления гиперанд-рогеции со стороны сально-волосяного комплекса у пациенток с нарушениями репродуктивной функции оказались: акне - у 92 (46 %) женщин, гирсутизм - у 80 (39 %), алопеция - 6 (3 %). Сочетание жалоб на акне и гирсутизм наблюдалось у 23 (11 %) женщин, жалобы на акне в сочетании с алопецией предъявляли 2 (1 %) обследованные. Результаты УЗИ органов малого таза представлены в таблице 4.

Результаты УЗИ органов малого таза пациенток I и II групп

Показатель I группа, 99 II группа, Л'= 104 X2 Р

Без патологии 29 31 0,05 0,8

МФЯ 26 29 0,005 0,9

Увеличение толщины эндометрия согласно фазе менструального цикла 8 4 1=2 0,2

Уменьшение толщины эндометрия согласно фазе менструального цикла 27 32 0,01 0,9

Миома матки 5 3 0,3 0,5

Уменьшение трех размеров тела матки 30 22 1,9 0,16

Структура и частота выявляемой патологии органов малого таза не имела различий в обеих группах, а также не было выявлено статистически значимых различий в частоте выполнения этой методики исследования при использовании традиционного и поэтапного метода диагностики синдрома гиперандрогении у пациенток с нарушениями репродуктивной функции (Р > 0,05).

На втором этапе исследования, был проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт пациенток I группы. Выявлено, что при традиционном подходе к диагностике синдрома гиперандрогении не проводится оценка таких его клинических признаков как абдоминальное ожирение и гирсутизм, а указывается только ИМТ у 73 (74 %) пациенток. При сравнении жалоб пациенток с лабораторно подтвержденной гиперандрогенией и без гиперандрогении (табл. 5) статистически значимых различий получено не было (р > 0,05), что подтверждает необходимость критической оценки субъективных жалоб пациенток до назначения лабораторного обследования.

Характеристика жалоб пациенток группы контроля

Жалобы Группа I Подгруппа 1А Подгруппа 1Б X2 р

(N = 99), (Л'=24) (/V = 75)

в абс. Абс. Огн Абс. Отн.

Акке 49 14 59% 35 47% 0,1 0,7

Гирсутизм 38 8 33% 30 40% 0,2 0,8

Алопеция 2 нет - 2 3% - -

Акне+гирсутизм 8 1 4% 7 9% 0,1 0,7

Акне+алопеция 2 1 4% нет - - -

Пациенткам I группы (контрольной) были определены уровни различных гормонов в сыворотке крови (табл. 6). Отсутствие строго определенной последовательности действий при исследовании гормонального статуса в традиционном подходе приводит к необоснованности целого ряда исследований: определение дегидроэпиандростерон сульфата, 17-а-гидроксипрогестерона при неизвестном уровне общего тестостерона у 19 %, а так же нормальном уровне общего тестостерона (31,9 ± 1,3 нг/дл) у 53 % обследованных (3,01 ± 0,7 мг/мл, 1,65 ± 0,4 нг/мл и 2,05 ± 0,7 мг/мл, 0,9 ± 0,3 нг/мл соответственно), применение нестандартизиро-ванной методики определения сводного тестостерона вместо общего у 33 % пациенток I группы (в среднем концентрация составила 3,8 ±01,6 нг/мл).

Определение свободного тироксина при концентрации тиреотроп-ного гормона в референтных интервалах норм (1,4 ± 0,2 мкМЕ/мл) выполнялось у 48 % пациенток, обследованных традиционным способом. Как и следовало ожидать, уровень свободного тироксина соответствовал нормальным значениям (1,3 ± 0,4 нг/дл). Базальный уровень корти-зола в сыворотке крови исследовался у 59 % пациенток, уровни адрено-кортикотропного гормона и гормона роста определялись у 18 % обследованных I группы при отсутствии клинических проявлений акромегалии или гиперкортицизма. Все изучаемые показатели были в пределах нормы (103 ± 10,3 нг/мл, 38,4 ± 1,8 пг/мл и 10,3 ± 0,2 нг/мл соответственно). Отсутствие четко определенного алгоритма диагностического поиска в

традиционном подходе приводит к тому, что метаболические осложнения гиперандрогении исследуются до ее верификации - исследование глюкозы крови выполняли 26 (26 %) пациенткам, липидограмму исследовали у 13 (14 %) женщин, без лабораторно подтвержденной гиперандрогении.

Таблица 6

Результаты исследования гормонов пациенток 1 группы

Гормон Референтные интервалы, значение Группа I

IA (N = 24) 1Б (N = 75)

Абс Отн Mim Абс Огн М±т Р

ФСГ 1,1-10,8 мМЕ/мл 24 100 % 6,7 ±1,5 75 100 % 6,6 ± 1,2 0,7

лг 1,7-13,3 мМЕ/мл 24 100 % 6,5 ± 1,4 75 100 % 6,3 ± 1,6 0,5

ттг 0,3-4,2 мкМЕ/мл 12 50% 1,6 ± 1,8 61 59% 1,2 ± 1,8 0,4

Т4 св 0,82-1,63 нг/дл 18 75% 1,4 ±0,1 29 28% 1,4 ± 0,3 0,1

ПРЛ 4,1-28,9 нг/мл 24 100 % 15,4 ±2,3 75 100% 14,9 ±2,1 0,3

Е2 40,7 - 220,4 пг/мл 24 100 % 45,4 ± 1,3 75 100 % 45,2 ± 1,4 0,5

Т обший 9,4 - 56 нг/дл 24 100 % 89,1 ±3,1 54 ■ 52 % 31,9 ± 1,3* <0,05

ДГЭАС 0,4-2,7 мг/мл 4 17% 4,4 ± 1,2 53 71 % 1,7 ±0,4* <0,05

17-ОП 0,4-1,2 нг/мл 4 17% 1,6 ±0,4 53 71 % 0,9 ± 0,2 0,1

Тсв 0,1-4,1 пг/мл 16 67% 7,5 ± 1,3 17 23% 3,4 ± 0,9 0,3

А 0,9-3 нг/мл 21 87% 6,2 ± 1,5 5 7% 3,1 ± 1,3 0,7 •

Con 9-180 нг/мл 12 50% 102 ± 10,1 46 61 % 106 ± 10,5 0,2

АКТГ 8,3-57,8 пг/мл 10 42% 38,5 ± 1,9 8 11 % 38,3 ± 1,7 0,8

СТГ 0,1-18 нг/мл 7 29% 10,3 ± 0,2 11 15% 10,2 ± 0,2 0.3

Примечание.* Показатели достоверно отличались от контрольных.

Проведенный ретроспективный анализ позволяет сделать вывод, что диагностика гиперандрогении в амбулаторной гинекологической практике часто связана с отсутствием объективизации клинических проявлений, недостаточным обоснованием дополнительного обследования и невысокой выявляемостью синдрома гиперандрогении (24 %), низкой частотой установления источника гиперсекреции андрогенов и высокой частотой повторного консультирования (55,9 %). Отсутствие дифференциации ге-неза гиперандрогении затрудняет постановку диагноза и не позволяет проводить патогенетически обоснованное лечение, направленное в итоге на восстановление репродуктивной функции.

Выявленные нами на втором этапе исследования дефекты при обследовании женщин с нарушениями репродуктивной функцией позволили создать алгоритм диагностики гиперандрогенного синдрома у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

Принцип, положенный в основу предлагаемого метода, заключается в строгой последовательности (этапности) диагностического поиска. При этом первый этап предусматривает проведение балльной оценки выявляемых клинических признаков, согласно разработанной методике ранжирования проявлений по их диагностической значимости (Рис 1.).

Балльная оценка клинических признаков разработана следующим образом: у 396 пациенток с подтвержденным синдромом гиперандрогении была оценена частота встречаемости акне, алопеции, гирсутизма, абдоминального ожирения, олигоменореи и аменореи (табл. 7).

Таблица 7

Шкала оценки клинических признаков гиперандрогении

Признак Баллы

ОТ > 80 см 1

Гирсутнос число по шкале Реггш1ап-Оа11\уеу > 8. но < 15 4

Гирсутное число по шкале Регптап-Оа11\уеу > 15 6

Акне. устойчивые к дерматологической терапии 4

Олигоменорея 5

Аменорея 8

Андроидиая алопеция 15

С помощью формулы Байеса (Bayes Th. 1958), позволяющей определить вероятность заболевания при наличии конкретного признака, полученные значения умножались на поправочные коэффициенты. Это позволило получить целые чисела и повышения веса диагностически более значимых признаков. Далее была разработана клиническая шкала прогноза наличия синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции - сумма баллов 9—11 соответствует «заметной» степени, 12 - 13 — «высокой», 14 - 17 - «очень высокой» степени вероятности. В соответствие с этими данными, на второй этап исследования с целью выявления гиперандрогении, перешли только те пациентки, которые имели сумму баллов не менее 9.

Рис. 1. Схема поэтапного алгоритма диагностики синдрома ГА у женщин репродуктивного возраста.

Объективизация жалоб пациенток с помощью использования бальной оценки признаков позволила значительно уменьшить число пациенток, нуждающихся в гормональном исследовании с целью лабораторного подтверждения наличия синдрома ГА, поскольку характерные для ГА жалобы предъявляли все 104 женщины, а объективные клинические проявления были обнаружены только у 84 (81 %) пациенток (рис. 2).

Рис. 2. Результаты объективной оценки жалоб пациенток II группы, N= 104.

С целью подтверждения эффективности разработанного поэтапного диагностического алгоритма был проведен третий этап исследования - его апробация у 104 женщин с нарушениями репродуктивной функции (II группа).

После проведения критической оценки клинических признаков ГА, на второй этап обследования перешли 84 женщины (81 %), которые имели вероятность синдрома гиперандрогении от «заметной» до «очень высокой», т.е. сумма баллов клинических признаков у этих больных составила 9 и более. Однако для подтверждения эффективности использования шкалы клинической вероятности наличия гиперандрогении нами был определен уровень общего тестостерона у всех 104 женщин II группы (табл. 8). Анализ полученных результатов показал, что существует статистически значимая (р < 0,005) корреляционная связь (rs = 0,61) между суммой баллов клинических признаков менее 8 и отсутствием лабораторно подтвержденной гиперсекрецией андрогенов, что подтвердило нашу гипо-

тезу о нецелесообразности выполнения дальнейшего обследования для выявления Г'А у женщин с «низкой» вероятностью гиперандрогении.

В результате анализа гормональных исследований, выполненных на втором этапе диагностики, гипотеза об имеющейся гиперандрогении лабораторно подтвердилась у 53 (51 %) пациенток II группы и соответствовала шкале клинической вероятности синдрома гиперандрогении от «заметной» до «очень высокой».

Таблица 8

Соответствие между клинической вероятностью и лабораторным

подтверждением синдрома гиперандрогении

Сумма баллов 0-8 9- 11 12-13 14-17

Вероятность ГА «низкая» «заметная» «высокая» «очень высокая»

Количество пациенток N = 104 20 44 35 5

Количество пациенток в каждой подгруппе НА НБ IIA ПБ IIA ПБ НА ПБ

0 20 25 19 23 12 5 0

Тобш, нг/лл М ± m - 31,7 ± 10,4 84,5 х 16,6 24,1 ±4,7 94,6 ± 32,7 27,07 ± 8,9 64,8 ± 7,9 -

ИСА %, М ± ш - 1,1 ±0,3 5,7 ±4,3 1,4 ±0.1 9 ± 8,1 1,5 ±0,4 3,3 ± 2,0 -

Коэффициент корреляции Спирмена rs 0,61 0,022 0,291 0,525

Р 0,005 0,886 0,085 >0,05

На третьем этапе диагностики изучался источник гиперсекреции андрогснов и метаболические осложнения гиперандрогенемии у 53 (51 %) пациенток II группы с клинически и лабораторно подтвержденной гиперандрогенией (повышением уровня общего тестостерона и/или индекса свободного андрогена). При выявлении гиперпролактинемиче-ского синдрома и гипотиреоза, пациенток направляли на консультацию к эндокринологу (табл. 9).

Результаты исследования гормонов пациенток II группы

Гормон Референтные интервалы, значение Группа II

ПА (N=53) ЦБ (/V = 51) Р

Лбе М±т Абс М ± т

ФСГ' 1,1-10.8 мМЕ/мл 53 6,9 ± 1.3 31 6,7 ± 1,2 0,2

ЛГ 1.7 - 13,3 мМЕ/мл 53 6,2 ± 3,3 31 6,3 =ь 3,2 0,8

ттг 0,3-4,2 мкМЕ/мл 53 1,6 ±0,8 31 1,5 ±2,3 0,7

ПРЛ 4,1-28,9 иг/мл 53 15,4 ±6,1 31 15,2 ± 5,9 0,8

Е2 40,7 - 220,4 ш /мл 53 60 А 1,9 31 59,8-лЛ ,9 0,5

Т общий 9,4 - 56 нг/дл 53 88 ±31 31 32 ± 1.2* <0,05

ГСПС 15 - 120 нмоль/л 53 68 -± 1,6 31 67,9 ± 1,6 0,7

ДГЭАС 0,4 - 2.7 мг/мл 53 3,85 ±0,6 Не исследовался

17-ОП 0,4- 1,2 нг/ыл 53 2,3 ± 0,4 Не исследовался

Примечание.* Показатели достоверно отличались от контрольных.

В результате обследования, всем 53 пациенткам II группы с подтвержденной гиперандрогенией, был выставлен диагноз синдром поли-кистозных яичников, т.к. у них были исключены иные причины гиперсекреции андрогенов и выявлены, как минимум, два из необходимых грех диагностических критериев СПЯ (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2003).

Для изучения клинической и экономической эффективности применения разработанного поэтапного алгоритма диагностики синдрома гипераидрогении у женщин репродуктивного возраст проведен сравнительный анализ между первой и второй исследуемыми группами. Оценивались следующие параметры: выявляемость синдрома гипераидрогении, частота определения источника гиперсекреции андрогенов. диагностика метаболических осложнений гиперапдрогенемии, выявление таких репродуктизно значимых заболеваний, как гипотиреоз и гипер-пролактинемический синдром.

Итак, выявляемость синдрома гипераидрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции при использовании разработанного поэтапного алгоритма диагност ики оказалась выше в 2.1 раза и составила

51 %, по сравнению с применением традиционного подхода к диагностике, где выявляемость гипсраидрогении составила 24 % (р < 0,05).

Использование разработанного нами диагностического алгоритма позволило уточнять генез синдрома гиперандрогении в 100 % случаев.

По данным проведенного исследования нарушения углеводного обмена были диагностированы у 15 (28 %), дислипидемия у 14 (26%) пациенток с гиперандрогенией, обследованных по разработанному алгоритму диагностики. Традиционный подход к диагностике синдрома гиперандрогении позволил выявить метаболические нарушения только у 1 (4 %) женщины (р < 0,05).

Диагностика функции щитовидной железы и гиперпролактинеми-ческого синдрома (исследование уровней тиреотропного гормона и пролактина в сыворотке крови) выполнена нами всем пациенткам II группы (100%). Субклинический гипотиреоз, который подлежит лечению с учетом репродуктивного возраста женщин, был выявлен у 9 % пациенток II группы (б среднем 'ГТГ 4,9 ± 0,9 мкМЕ/мл, св. Т4 2,3 ± 0,4 нг/дл). Гиперпролактинемический синдром был исключен у всех обсле-дованныых пациенток П группы (концентрация ПРЛ в среднем составила 17,3 ± 2,7нг/мл). В группе контроля исследование уровня тиреотропного гормона было выполнено у 72 (73 %) женщин, субклинический гипотиреоз был выявлен у 3 % пациенток. Определение уровня пролакти-па в сыворотке крови в группе контроля выполнялось, так же как и в основной группе, всем женщинам (100%), гиперпролактинемия была обнаружена у 3(3 %) пациенток.

Па наш взгляд, рекомендовать разработанный метод для выявления синдрома гиперандрогении и его осложнений целесообразно лишь в том случае, если будет доказана его не только клиническая, но и экономическая эффективность. Поэтому, мы включили в наше исследование клипико-экономический анализ различных диагностических подходов (табл. 10).

Клинико-экономическая эффективность выявления синдрома гиперандрогении традиционным способом и с использованием разработанного алгоритма

Показатель I группа, N = 99 11 группа, N= 104

Всего консультаций специалистов 269 155

Средняя стоимость обследования, М± т рублей 6254 ±257 3290 ± 64*

Средняя стоимость исследования концентрации гормонов, М± т, рублей 3366 ± 123 1551± 14*

Стоимость одного выявленного случая ГА 26343 6193

Экономические потери 323759 92222

Срок обследования в днях, М±т 61,8 ±5,3 34,8 ±3,3*

Примечание. * Показатели, которые достоверно отличались от контрольных, р < 0,05.

В результате оценки клинико-экономической эффективности применения рутинного подхода к диагностике синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста и предлагаемого поэтапного алгоритма мы получили, что стоимость одного выявленного случая традиционным путем в 4,2 раза выше. Затраты на исследование содержания гормонов в крови в I группе более чем в 2 раза больше, чем в основной (р < 0,05). Достоверно более высокая стоимость обследования пациенток 1 группы была обусловлена большим количеством консультаций гинеколога и смежных специалистов, что, в свою очередь, увеличивало объем инструментальных и лабораторных методов обследования. Помимо этого традиционный подход к диагностике характеризовался более длительным периодом амбулаторного обследования по сравнению с предлагаемым методом (в 1,8 раза,/? < 0,05).

Таким образом, учитывая рандомизированный подход к формированию групп для изучения, можно предположить, что столь высокая частота выявления гиперандрогении и метаболических осложнений у женщин молодого возраста во второй группе обусловлена использованием разработанного нами алгоритма диагностики.

ВЫВОДЫ

1. На этапе амбулаторного гинекологического обследования пациенток репродуктивного возраста клинические проявления гиперандро-гении выявляются в 23 % случаев.

2. Традиционный подход к диагностике синдрома гиперандроге-нии у женщин с нарушениями репродуктивной функции характеризуется низкой выявляемостью данной патологии (24 %), низкой дифференциацией источника гиперсекреции андрогенов (17,2 %), что определяет высокую частоту повторного консультирования пациенток (55,9 %)

3. Ранжирование симптомов гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции позволяет выделить диагностически значимые клинические признаки и присвоить им следующую балльную оценку: андрогензависимая алопеция (15 баллов), аменорея (8 баллов), гирсутное число по шкале Регптап-ОаПи'еу более 15 (6 баллов), олиго-менорея (5 баллов), гирсутное число по шкале Регптап-СаПу/еу от 8 до 14, акне (4 балла), окружность талии более 80 см (1 балл). Согласно разработанной шкале вероятности наличия синдрома гиперандрогении сумма баллов 9-11 соответствует «заметной» степени, 12 - 13 - «высокой», 14 - 17 - «очень высокой» степени вероятности.

5. Клиническая и экономическая эффективность разработанного поэтапного алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции подтверждается достоверно более высокой частотой выявления синдрома гиперандргении (51 % против 24 %,р < 0,05), уменьшением сроков обследования в 1,8 раза (34,8 ± 3,3 против 61,8 ± 5,3 суток р < 0,05) и сокращением в 4,2 раза затрат на верификацию диагноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первый этап обследования пациенток, предъявляющих характерные для гиперандрогении жалобы, заключается в выявлении объективных клинических признаков этого синдрома и их балльной оценке в зависимости от диагностической значимости. Согласно разработанной методике, баллы присваиваются следующим образом: андроидная алопеция - 15 баллов аменорея - 8 баллов; счет по шкале Регптап-Оа11\уеу более 15-6 баллов, олигоменорея - 5 баллов; счет по шкале Регшпап-Оа1^еу более 8, но менее 14-4 балла; акне, устойчивые к дерматологической терапии - 4 балла; окружность талии более 80 см - 1 балл. Подсчет и оценка суммы баллов клинических признаков позволяет выдвинуть гипотезу о наличии гиперандрогении: если сумма баллов 9-11 - «заметная» вероятность, 12 - 13 - «высокая», 14-17 «очень высокая» вероятность синдрома гиперандрогении. У пациенток с суммой баллов менее 9, дальнейшее обследование не целесообразно, поскольку вероятность наличия гиперандрогении у них крайне низкая.

2. Исследование гормонов в сыворотке крови выполняется для лабораторного подтверждения гипотезы об имеющейся гиперандрогении пациенткам с суммой баллов клинических признаков 9 и более, т.е. имеющим вероятность наличия гиперандрогении от заметной до очень высокой.

3. Пациенткам с клинически и лабораторно подтвержденной гипе-рандрогенией необходимо определять источник гиперсекреции андроге-нов посредством определения дегидроэпиандростерона сульфата и 17-а-гидрокси-прогестерона в сыворотке крови, а так же метаболические осложнения гиперандрогенемии - исследование глюкозы и иммунореактив-ного инсулина в сыворотке крови натощак, расчет индексов НОМА и Саго, определение липидограммы.

СПИСОК

АД - артериальное давление ВДКН - врожденная дисфункция

коры надпочечников ГСПС - глобулин связывающий

половые стероиды ДГЭАС - дегидроэлиандростерон

сульфат Е2 - эстрадиол ИМТ - индекс массы тела ИРИ - иммунореактивный инсулин

ИСА - индекс свободного андро-гена

ЛГ - лютеинизирующий гормон МПЛ — высокомолекулярный про-лактин

МРТ - магнигорезонансная томография

СОКРАЩЕНИЙ

ОБ - окружность бедер ОТ - окружность талии ПРЛ - пролактин Т - тестостерон общий ТГ - триглицериды Т4 св. - тироксин свободный ТЗ св. - трийодтиронин свободный ТТГ - тиреотропный гормон ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС - общий холестерин ХС-ЛПВП - холестерин липопро-

теидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопро-

теидов низкой плотности 17-ОП- 17-а-гидроксипрогестерон

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. Гиперандрогения как междисциплинарная проблема // Сборник материалов IV Национального конгресса терапевтов (XX Съезд российских терапевтов). - М., 2009. -С. 50.

2. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. Гиперандрогения как междисциплинарная проблема: современные подходы к диагностике // Проблемы женского здоровья. - 2009. - № 4. - С. 46 - 54.

3. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. Диагностика гиперандрогении и ее метаболических осложнений в реальной практике // Материалы Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия)». -М.,2009. - С. 203.

4. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. Диагностика синдрома ги-перандрогении в реальной практике (ретроспективный анализ) // Фарматека. - 2009. - № 17. - С. 48 - 51.

5. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. К вопросу о диагностике гипе-рандрогенных состояний в терапевтической практике // Сборник тезисов Съезда терапевтов юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра». - Ростов н/Д, 2009. - С. 34.

6. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. Реальность обследования женщин с гиперандрогенией // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., 2009. - С. 271 - 272.

7. Волкова Н.И., Димитриади Т.А. Трудности диагностики ги-перандрогении у женщин // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. - № 6. - С. 97 - 100.

8. Волкова Н.И., Рымашевский А.Н., Димитриади Т.А. Диагностика гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Таврический медико-биологический вестник. - Симферополь, 2010. - № 4. - С. 248.

9. Волкова Н.И., Рымашевский А.Н., Алексеева H.A., Димитриади Т.А. Клиническое применение метода диагностики синдрома гиперандрогении у женщин // Материалы XI Всероссийского научного форума Мать и дитя. - М., 2010. - С. 332.

10. Волкова Н.И., Рымашевский А.Н., Димитриади Т.А. Клиническое использование алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2011. - № 1. - С. 28 - 31.

11. Волкова Н.И., Рымашевский А.Н., Алексеева H.A., Димитриади Т.А. Оценка клинических проявлений синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Сборник тезисов Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы». - М., 2011. - С. 144.

12. Волкова Н.И., Рымашевский А.Н., Димитриади Т.А. Сравнительный анализ различных подходов к диагностике синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Известия высших учебных заведений. Северо-кавказский регион. Естественные науки. - 2011. - № 3. - С. 94 - 97.

if. v' V.

2010013069

Подписано в печать 18.10.2011.

Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Усл. псч. л.

Тираж 100 экз. Заказ № 110.

Издательство ГБОУ ДПО РО «Ростовский институт повышения квалификации п профессиональной переподготовки работников образования» 344011. Росгов-на-Дону, ¡тер Гвардейский, 2/51 пер. Доломаиовский.

2010013069

Оглавление диссертации Димитриади, Татьяна Александровна :: 2011 :: Ростов-на-Дону

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СИНДРОМ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ У ЖЕНЩИН:

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Этиология синдрома гиперандрогении.

1.2. Метаболизм андрогенов у женщин.

1.3. Формы синдрома гиперандрогении и клинические проявления.

1.4 Диагностика синдрома ГА.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Дизайн и построение исследования.

2.2. Характеристика объекта исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Физикальное и инструментальное обследование.

2.3.2. Лабораторное обследование.

2.3.3. Методы клинико-экономического анализа.

2.4. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика пациенток с нарушениями репродуктивной функции и характерными для гиперандрогении жалобами.

3.2. Анализ реальной практики ведения пациенток с нарушениями репродуктивной функции и подозрением на гиперандрогению (ретроспективное исследование).

3.3.1. Разработка поэтапного алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

3.3.2. Клиническая апробация разработанного поэтапного алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у пациенток фертильного возраста с нарушениями репродуктивной функции.

3.4. Сравнительный анализ клинической и экономической эффективности обследования женщин с нарушениями репродуктивной функции при использовании разработанного алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении и традиционного подхода.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Димитриади, Татьяна Александровна, автореферат

Проблеме диагностики синдрома гиперандрогении (ГА) в современной врачебной практике уделяется большое внимание в связи с высокой распространенностью данной патологии среди женщин фертильного возраста. Так, по данным различных авторов, в мире у 10-30 % женщин имеются клинические признаки ГА, при этом более 4 % случаев от всех гинекологических заболеваний приходится на синдром ГА [41; 84; 109; 127]. Несмотря на многочисленные работы в данной области отечественных и зарубежных исследователей, до настоящего времени так и не найдено объяснения столь высокой частоты встречаемости синдрома ГА в популяции женщин.

Клинические проявления ГА хорошо известны, при этом, они крайне разнообразны и не специфичны. Именно поэтому данная категория женщин попадает в поле зрения врачей различных специальностей - педиатров, терапевтов, дерматологов, гинекологов, эндокринологов. Так, к дерматологу пациентки могут обратиться с такими проявлениями андрогензависимой дермопатии как угревая сыпь, алопеция или гирсутизм; к терапевту - по поводу дислипидемии, артериальной гипертензии, различных проявлений атеросклероза; поводом обращения к эндокринологу могут быть изменения углеводного обмена, ожирение по абдоминальному типу, синдром инсулиновой резистентности. Синдром ГА представляет собой важную проблему гинекологии, поскольку избыточная секреция андрогенов в организме женщины является одной из основных причин нарушений менструальной и репродуктивной функций. Так, частота оли-гоменореи, аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений колеблется от 15 до 77 % [141; 163]. Длительное существование хронической ановуляции и ГА повышает риск развития рака эндометрия и молочных желез. Исследования ряда авторов показали, что 60 — 75 % случаев бесплодия эндокринного генеза вызваны гиперсекрецией андрогенов, частота невынашивания беременности, по различным данным составляет от 20 % до 50 % [158; 161; 204], что обусловлено нарушением функционирования фетоплацентарной системы, развитием плацентарной недостаточности и как следствие внутриутробным страданием плода [143]. Клинические и биохимические изменения при ГА у женщин - главные причины метаболических нарушений, которые приводят к потере здоровья, из-за серьезных сердечнососудистых нарушений - артериальной гипертензии, дислипидемии, нарушений углеводного обмена - гипергликемии, инсулиноре-зистентности, гиперинсулинемии, сахарного диабета 2 типа. Учитывая этиологические факторы, ГА может быть не только функционального, но и опухолевого генеза и влиять не только на качество, но и на прогноз жизни пациентки.

Таким образом, имея столь разнообразные клинические проявления, высокую распространенность, синдром ГА представляет диагностическую проблему для самого широкого спектра специалистов. К сожалению, до настоящего времени, не разработаны единые подходы к диагностике и лечению синдрома ГА. Однако, несмотря на многообразие предлагаемых методов лабораторной и инструментальной диагностики ГА, отсутствие единых подходов приводит как к гипер-, так и к гиподиагностике этого серьезного состояния. Это обусловливает актуальность дальнейшего изучения данной проблемы, а также необходимость усовершенствования методов диагностики синдрома ГА.

На основании вышеизложенного ЦЕЛЬЮ настоящего ИССЛЕДОВАНИЯ явилось повышение эффективности диагностики синдрома гиперан-дрогении у пациенток с нарушениями репродуктивной функции.

Для выполнения указанной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Проанализировать частоту встречаемости клинических симптомов ги-перандрогении у пациенток репродуктивного возраста, обратившихся за амбулаторной гинекологической помощью (в течение двухлетнего периода).

3. Провести ранжирование диагностической значимости симптомов ги-перандрогении и на основании их интегральной оценки разработать клиническую шкалу прогноза наличия синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые проведено ранжирование различных клинических проявлений синдрома гиперандрогении и методов их оценки по диагностической значимости.

5. Зарегистрирована заявка на выдачу патента РФ № 2010118696 от 11.05.2010 г «Способ диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТ

- уменьшено число необоснованных обследований;

- улучшена выявляемость синдрома гиперандрогении и его метаболических нарушений;

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в изданиях, рекомендованных перечнем ВАК МО и науки РФ - 5. Зарегистрирована заявка на выдачу патента РФ № 2010118696 от 11.05.2010 «Способ диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Частота встречаемости клинических проявлений гиперандрогении у пациенток репродуктивного возраста, обратившихся за амбулаторной гинекологической помощью, составляет 23 %, согласно изученной выборке. Характеристиками традиционного подхода к диагностике синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции являются: низкая выявляемость (24 %), недостаточное установление генеза синдрома гиперандрогении (17,2%), высокая частота повторного консультирования пациенток (55,9 %).

2. Диагностически значимыми клиническими признаками синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции, являются: андрогензависимая алопеция (15 баллов), аменорея (8 баллов), гирсутное число по шкале Регптап-Оа11\уеу более 15 (6 баллов), олигоменорея (5 баллов), гирсутное число по шкале Регптап-Оа11\¥еу от 8 до 14 и акне (4 балла), окружность талии более 80 см (1 балл). Вероятность наличия синдрома гиперандрогении при сумме баллов менее 9 соответствует «низкой» степени, 9 - 11 - «заметной», 12 - 13 - «высокой», а 14 - 17 - «очень высокой» степени вероятности.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста"

ВЫВОДЫ

1. На этапе амбулаторного гинекологического обследования пациенток репродуктивного возраста клинические проявления гиперандрогении выявляются в 23 % случаев.

2. Традиционный подход к диагностике синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции характеризуется низкой выявляемостью данной патологии (24 %), низкой дифференциацией источника гиперсекреции андрогенов (17,2%), что определяет высокую частоту повторного консультирования пациенток (55,9 %)

3. Ранжирование симптомов гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции позволяет выделить диагностически значимые клинические признаки и присвоить им следующую балльную оценку: андрогенза-висимая алопеция (15 баллов), аменорея (8 баллов), гирсутное число по шкапе Ferriman-Gallwey более 15 (6 баллов), олигоменорея (5 баллов), гирсутное число по шкале Ferriman-Gallwey от 8 до 14, акне (4 балла), окружность талии более 80 см (1 балл). Согласно разработанной шкале вероятности наличия синдрома гиперандрогении сумма баллов 9—11 соответствует «заметной» степени, 12 — 13 - «высокой», 14 - 17 - «очень высокой» степени вероятности.

4. Разработанный алгоритм диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции характеризуется строгой последовательностью, оптимальным количеством и спектром методик исследований. Подтверждением его высокой эффективности явилась апробация, проведенная на необходимом и достаточном объеме выборки пациенток для получения статистически достоверных результатов.

5. Клиническая и экономическая эффективность разработанного поэтапного алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у женщин с нарушениями репродуктивной функции подтверждается достоверно более высокой частотой выявления синдрома гиперандргении (51 % против 24 %, р < 0,05), уменьшением сроков обследования в 1,8 раза (34,8 ±3,3 против 61,8 ± 5,3 суток р < 0,05) и сокращением в 4,2 раза затрат на верификацию диагноза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первый этап обследования пациенток, предъявляющих характерные для гиперандрогении жалобы, заключается в выявлении объективных клинических признаков этого синдрома и их балльной оценке в зависимости от диагностической значимости. Согласно разработанной методике, баллы присваиваются следующим образом: андроидная алопеция - 15 баллов аменорея - 8 баллов; счет по шкале Регптап-Оа11\уеу более 15-6 баллов, олигомено-рея - 5 баллов; счет по шкале Реттап-Оа11\¥еу более 8, но менее 14-4 балла; акне, устойчивые к дерматологической терапии - 4 балла; окружность талии более 80 см - 1 балл. Подсчет и оценка суммы баллов клинических признаков позволяет выдвинуть гипотезу о наличии гиперандрогении: если сумма баллов 9 - 11 - «заметная» вероятность, 12 - 13 - «высокая», 14 - 17 -«очень высокая» вероятность синдрома гиперандрогении. У пациенток с суммой баллов менее 9, дальнейшее обследование не целесообразно, поскольку вероятность наличия гиперандрогении у них крайне низкая.

3. Пациенткам с клинически и лабораторно подтвержденной гиперанд-рогенией необходимо определять источник гиперсекреции андрогенов посредством определения дегидроэпиандростерона сульфата и 17-а-гидроксипрогестерона в сыворотке крови, а так же метаболические осложнения гиперандрогенемии - исследование глюкозы и иммунореактивного инсулина в сыворотке крови натощак, расчет индексов НОМА и Саго, определение липи до граммы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Димитриади, Татьяна Александровна

1. Андреева, Е. Н. Опыт применения нового комбинированного орального контрацептива «Жанин» в коррекции андрогензависимых дермопатий при синдроме поликистозных яичников // Гинекология. 2002. - Т. 4. - № 4. -С. 172- 174.

2. Балаболкин, М. И., Клебанова Е.М., Креминская В.М Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство. М.: Медицина, 2002. - 752 с.

3. Бирюкова, М. С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. М.: Знание, 2000.- 164с.

4. Васнев, С. А. Статистика: учебное пособие. М.: МГУП, 2001. - 170 с.

5. Вихляева, Е. М. Эндокринная гинекология. М.: Медицина, 2002. - 520 с.

6. Власов, В. В. Введение в доказательную медицину. М.: Медиа Сфера, 2001.-392 с.

7. Волкова, Н. И., Димитриади Т.А. Диагностика синдрома гиперандрогении в реальной практике (ретроспективный анализ) // Фарматека, эндокринология. 2009. - № 17. - С. 48 - 51.

8. Волкова, Н. И., Рымашевский А.Н., Димитриади Т.А. Клиническое использование алгоритма диагностики синдрома гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста // Мать и Дитя в Кузбассе. 2011. - № 1.-С.28-30.

9. Волкова, Н. И., Димитриади Т.А. Трудности диагностики гиперандрогении у женщин // Кубанский научный медицинский вестник. 2009. - № 6. - С. 97-99

10. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: пособие для врачей / Г.А. Мельниченко, Е.И. Марова, Л.К. Дзеранова, В.В. Вакс. М.: Москва, 2007.-45 с.

11. Гончаров, Н. П., Кация Г.В., Ниджник А.Н. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. М.: АДАМАНТЪ, 2004. - 160 с.

12. Гончаров, Н. П. Кортнкостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М.: Медицина, 2002. - 180 с.

13. Гончаров, Н. П. Определение тестостерона в биологических средах: методологические и методические проблемы // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 9. - С. 22-25.

14. Гончаров, Н. П. Сравнительный анализ определения уровня тестостеронав сыворотке крови различными методами // Проблемы эндокринологии. -2005.-Т. 51. № 6. - С. 31-36.

15. Гаспаров, А. С. Клиника, диагностика и отдаленные результаты лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1996.-40 с.

16. Гринхальд, Т. Основы доказательной медицины: Пер. с англ. М.: ГЭО

17. ТАР-МЕД, 2004. 240 с. 13. Дедов, И. И. Болезни органов эндокринной системы. - М.: Медицина, 2000.-205 с.

18. Дедов, И. П., Мельниченко Г.А. Синдром поликистозных яичников. М.:1. МИА, 2007.-361 с.

19. Дедов, И. И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей:норма и патология. М.: Медицина, 2002. - 180 с.

20. Дедов, И. И, Мельниченко Г.А. Эндокринология: национальное руководство. М.: Медицина, 2008. - 1064 с.

21. Дедов, И. П., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: учебник.

22. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 432 с.

23. Дуринян, Э. Р., Байбарина Г.В. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении // Акушерство и гинекология. -2002.-№4.- С. 62-64.

24. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины /

25. В.В. Фадеев, Г.А. Мельниченко, И.И. Дедов и др. М.: МАИ-ПРИНТ -2009.-51 с.23.3иневич, Я. JI. Ведение пациенток с бесплодием на фоне гиперандрогении: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002. - 24 с.

26. Жаркий, Н. А., Кузьмина С.А. Клинико-гормональные и эхографическиепараллели при синдроме гиперандрогении // Проблемы репродукции. -2001,-№6. -С. 27-32.

27. Йен, С. С. К., Джафаре Р.Б. Репродуктивная эндокринология: Пер. с англ.- М.: Медицина, 1998. Т. 2. 456 с.

28. Калинина, Н. А., Медведева О.В. Дифференцированный подход к лечению угревой болезни и гирсутизма у женщин с гиперандрогенией // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. - № 3. - С. 30 - 32.

29. Карпищенко, А. И. Медицинские лабораторные технологии. СПб.: Интермедика, 2002. Т. 2. 470 с.

30. Комаров, Е. К. Особенности функции коры надпочечников у больных сгиперандрогенией различного генеза // Акушерство и гинекология. -2001. -№ 12.-С. 41-44.

31. Коптева, А. В., Дзенис И.Г., Бахарев В.А. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы: обзор литературы // Проблемы репродукции. 2000. - № 3. - С. 28 - 35.

32. Краснопольский, В. И. Синдром поликистозных яичников: методическоепособие. М.: Медицина, 2005. - 40 с.

33. Кулаков, В. И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология.

34. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 347 с.

35. Левин, Н. J1. Врожденная гиперплазия коры надпочечников // Эндокринология: учебник / Под ред. H.JI. Левина. М.: Медицина, 1999. - С. 119 - 136.

36. Ляшко, Е. С., Сонич М.Г., Тимофеев С.А. Влияние гиперандрогении нарепродуктивную функцию женщины // Медицинская помощь. 2000. -№4.-С. 22-25.

37. Майорова, А. В., Шаповалов B.C., Ахтямов С.Н. Угревая болезнь в практике врача дерматокосметолога. М.: «Фирма Клавель», 2005. - 85 с.

38. Малявская, С. И. Изолированное пубархе у девочек // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50. - № 5. - С. 14-17.

39. Манухин, И. Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. М.: Геотар-Медиа, 2006. - С. 107

40. Манухин, И. Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции поэндокринной гинекологии. М.: МИА, 2006. - 243 с.

41. Манухин, И. Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М.: МИА, 2004. - 192 с.

42. Масюкова, С. А. Акне: проблема и решение // Consilium Medicum. 2002.-Т. 2.-№ 5.-С. 1 11.

43. Мельниченко, Г. А. Доказательная эндокринология : руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 640 с.

44. Мельниченко, Г. А. Практическая эндокринология. М.: Практическаямедицина, 2009. 352 с.

45. Меньшиков, В. В. Методические рекомендации по разработке референтных величин лабораторных показателей. М.: Медицина, 1983. - 60 с.

46. Меньшиков, В. В. Клиническая лабораторная аналитика // Основы клинического лабораторного анализа / Под ред. В.В. Меньшикова. В 2 т. М.: Агат-Мед, 2002. - Т. 1. - С. 346 - 442.

47. Меньшиков, В. В. Стандартизация в клинической лабораторной медицине.

48. Организационные и метрологические аспекты. М.: МИА, 2005. - 251 с.

49. Молочков, В. А., Шишков М.В., Корнеев Л.В. Комплексное лечение вульгарных угрей // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2004. № 2. - С.7 - 10.

50. Монахов, С. А., Иванов О.Л., Самгин М.А. Антиандрогенная терапия акне у женщин // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2005.-№3.-С. 66-70.

51. Нго, Т. Т., Ленхоффа Г. Иммуноферментный анализ: Пер. с англ. М.:1. Мир, 1988.-446 с.

52. Назаренко, Г. И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: МИА, 2000. - 360 с.

53. Назаренко, Т. А., Дуринян Э.Р., Байбарина Г.В. Гиперандрогения: практическое руководство. М.: Геотар-Медиа, 2004. - 28 с.

54. Овсянникова, Т. В., Сперанская Н.В., Глазкова О.И. Андрогены в физиологии и патологии женского организма // Гинекология. 2000. Т. 2. - № 2.-С. 28-32.

55. Овсянникова Т. В., Демидова И.Ю., Глазкова О.И. Гонадотропная функция инсулина. Гиперандрогения и гиперинсулинемия: обзор литературы // Проблемы репродукции. 2004. - № 6. - С. 5 - 8.

56. Особенности адреналового стероидогенеза у больных с врожденной дисфункцией коры надпочечников вследствие дефекта 21-гидроксилазы / И.П. Серебрякова, Л.И. Великанова, Н.В. Ворохобина и др. // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 6. - С. 22 - 26.

57. Особенности функции коры надпочечников у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией / Т.В. Овсянникова, Н.Д. Фанченко, Н.В. Сперанская и др. // Проблемы репродукции. 2001. - № 6. - С. 30 - 35.

58. Пищулин, А. А., Андреева E.H., Карпова Е.А. Синдром гиперандрогенииу женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. М.: РАМН, 2003. - 87 с.

59. Пищулин, А. А., Бутов A.B., Удовиченко О.В. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза: обзор литературы // Проблемы репродукции. 1999. Т. 5. - № 3. - С. 6 - 16.

60. Подзолкова, Н. М., Глазкова О.Л. Симптом, синдром, диагноз (дифференциальная диагностика в гинекологии). М.: ГЭОТАР-МЕД, 2005. - 518 с.

61. Прилепская, В. Н., Острейкова Л.И. Ярина: научная брошюра. М.: Медпресс-информ., 2004. 124 с.

62. Роговская, С. И. Андрогензависнмые поражения кожи и возможности ихкоррекции у женщин // Гинекология. 2004. Т. 5. - № 1. - С. 23 - 29.

63. Роговская, С. И., Телунц A.B., Савельева И.С. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции // Provisorum. 2002. - № 8. -С. 28-30.

64. Серов, В. Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. М.: Медпресс-информ, 2004. - 528 с.

65. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х,2005.-304 с.

66. Синдром гиперандрогении у женщин: методическое пособие для врачей /

67. И.И. Дедов, E.H. Андреева, A.A. Пищулин и др. М.: Медицина, 2006. - 40 с.

68. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение: методическое пособие для врачей / И.И. Дедов, E.H. Андреева, A.A. Пищулин и др. М.: Геотар-Медиа, 2005.-40 с.

69. Сметник В. П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководстводля врачей. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. - 582 с.

70. Сметник, В. П., Тумилович Л.Г. Гинекология: руководство для врачей.

71. М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 591с.

72. Суворова, К. Н., Котова Н.В. Акне // Новый медицинский журнал. 2006.-№3.-С. 7- 10.

73. Разумова, С. А. Изменение эндокринных показателей у женщин репродуктивного возраста, страдающих акне: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2004.-32 с.

74. Твердофазный иммуноферментный анализ: сборник научных трудов.

75. СПб.: Институт им. Пастера, 1988. 160 с.

76. Теория и практика иммуноферментного анализа / A.M. Егоров, А.П. Осипов, Б.Б. Дзантиев, Е.М. Гаврилова. -М.: Высшая школа, 1991. 288 с.

77. Телунец, А. В. Гиперандрогения девочек-подростков // Акушерство и гинекология. 2001. - № 1.-С. 8- 11.

78. Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков // Гидеон Рихтер в СНГ: Научно-информационный медицинский журнал. 2002. - № 3. - С. 7 - 19.

79. Фадеев, В. В. Заболевания щитовидной железы в регионе лёгкого йодногодефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. М.: Издательский дом Видар. - М., 2005. - 240 с.

80. Фадеев, В. В., Чагай Н.Б., Бакулина Е.Г. Низко дозированный тест с адренокортикотропным гормоном в диагностике неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников // Проблемы эндокринологии. 2010. - № 2. - С. 10 - 14.

81. Фадеев, В. В., Чагай Н.Б. Сложности дифференциальной диагностики итерапии неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников у пациенток репродуктивного возраста // Проблемы репродукции. 2009. Т. 15. - № 3. - С. 93 - 98.

82. Чагай, Н. Б. Метаболический гомеостаз и его коррекция у пациенток сразличными формами ановуляции: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2003.-22 с.

83. Чернуха, Г. Е. Гиперандрогении и принципы их терапии у женщин репродуктивного возраста // Качество жизни. Медицина. 2004. - Т. 3. -№6.-С. 17-20.

84. Чернуха, Г. Е., Валуева Л.Г., Сметник В.П. Метаболические эффекты стероидных антиандрогенов при лечении больных с СПКЯ // Проблемы репродукции. 2004. - № 1.-С. 19-24.

85. Шаргородская, А. В., Пищулин A.A., Мельниченко Г.А. СПКЯ в возрастном аспекте: обзор литературы // Проблемы репродукции. 2003. - № 1.-С. 28-32.

86. Шилин, Д. Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии // Фарматека. 2004. - № 12.-С. 12-19.

87. Шилин, Д. Е. Коррекциям метаболических эндокринных нарушений прилечении гиперандрогении у девочек и девушек // Фарматека. 2003. - № 16.-С. 65-71.

88. Шилин, Д. Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии // Лечащий врач. 2003. - № 10. - С. 36-39.

89. AACE Hyperandrogenism: Guidelines / Goodman N., Bledsoe M., Cobin R., etal // Endocrinology Practice. 2007. - Vol. 7. - N2. - P. 120-134.

90. Abbott D.H., Barnett D.K., Bruns C.M. Androgen excess fetal programming offemale reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? // Human Reproduction Update. 2005. - N 11. - P. 357-374.

91. Adams J., Poison D.W., Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in womenwith anovulation and idiopathic hirsutism. // Clinical Research. 1986. - Vol. 293.-P. 355-359.

92. Ageing and hair cycles / Courtois M, Loussouarn G, Hourseau С et al // Dermatology. 1995. - Vol.132. - P. 86-93.

93. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome a new world-widedefinition: a consensus statement from the International Diabetes Federation // Diabetic Medicine. 2006. - Vol. 23. - P. 469 - 480.

94. Allolio B., Hahner S., Weismann D. Management of adrenocortical carcinoma

95. Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. - Vol. 60. - 273 - 281.

96. An unusual steroid-producing ovarian tumour: case report /Stephens J.W., Katz

97. J.R., McDermott N et al // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17. - P. 1468 - 1471.

98. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients /

99. R.Azziz, L. A. Sanchez, E. S. Knochenhauer et al. // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. - Vol. 89. - N 2. - P. 453 - 462.

100. Androgens and oligomenorrhoea in hirsute women / Salman K., Spielvogel R.L.,

101. Miller J.L. et al // Academy Dermatology. 1991. - Vol. 24. - P. 423 - 425.

102. Androgen parameters and their correlation with body weight in one hundredthirty-eight women thought to have hyperandrogenism / Wild R.A., Umstot E.S., Andersen R.N. et al // Obstetrics and Gynecology. 2003. - Vol. 146. -P. 602-606.

103. Atherogenic metabolic profile in PCOS patients: role of obesity and hyperandrogenism /Castelo-Branco C., Steinvarcel F., Osorio A. et al // Gynecological Endocrinology.-2010.-Vol. 26.-N 10.-P. 736-742.

104. Balen A.H., Laven J.S., Tan S.L. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions // Human Reproduction Update. -2003. Vol. 9. - N 6. - P. 505 - 509.

105. Bayes Th. An essay towards solving a problem in the doctrine of chances //

106. Biometrika. 1958. - Vol.45. - N 3 - 4.

107. Barnes B.R. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism // Clinical Obstetricsand Gynecology. 2005. - Vol. 11. - N 2. - P. 89 - 92.

108. Beyond adrenal and ovarian androgen generation increased peripheral 5 a-reductase activity in women, with polycystic ovary syndrome / Mi. Fassnacht,

109. N. Schlenz, S.B. Schneider et al. // Clinical Endocrinology and Metabolism. -2003. Vol. 88. - N 6. - P. 2760 - 2766.

110. Birch M.P., Messenger J.F., Messenger A.G. Hair density, hair diameter and the prevalence of female pattern hair loss // Dermatology. 2008. - Vol.144. -P. 297-304.

111. Body composition characteristics and body fat distribution in lean women with PCOS / S.Kirchengast, J.Huber // Human Reproduction. 2006. - Vol. 16.-P. 1255- 1260.

112. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man // Clinical Endocrinology and Metabolism. 1991. - Vol.73. - P. 691 -695.

113. Characterization of functionally typical and atypical types of polycystic ovary syndrome / Hirshfeld-Cytron J., Barnes R.B., Ehrmann D.A. et al // Clinical Endocrinology and Metabolism, 2009. - Vol. 94. - N 5. - P. 1587 - 1594.

114. Christ-Crain M: Comparison of different methods for the measurement of serum testosterone in the aging female / Christ-Crain M., Meier C, Huber P et al // Swiss Med Wkly. 2004. - Vol. 3. - N13-14. - P. 193 - 200.

115. Cibula D., Citcova R., Clerici A. Increased risk of non-insulin dependent diabetes mellitus, arterial hypertension and coronary artery disease in perimeno-pausal women with hystory of the PCOS // Human Reproduction. 2000. -Vol. 24.- 1050-1052.

116. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists: Practice Bulletin. ACOG // Clinical Obstetrics and Gynecology. 2002. - Vol. 41. -N12.-P. 1389- 1402.

117. Comparison of three methods for 17alphahydroxyproesterone / V.D. Castra-cane, T. Gimpel // Annals of Clinical Biochemistry. 1997. - Vol. 11. - N 4. -P. 179- 185.

118. Concepts for a model of good-medical laboratory services / Haeckel R., Bohm M., Capel P.J. et al. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. -1998. Vol. 36. - N 6. - P. 399 - 403.

119. Congenital Adrenal Hyperplasia/Phyllis W., Speiser M.D., Perrin C White et al // The new England of Medicine. 2003. - Vol. 349. - P. 776 - 788.

120. Daniels T.L., Berga S.L. Resistance of gonadotropin releasing hormone drive to sex ster-old-induced suppression in hyperandrogenic anovulation // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007. - Vol. 82.-N 12. - P. 4179 - 4183.

121. Decreased Cortisol secretion in nonclassical 21-hydroxylase deficiency before and during glucocorticoid therapy / N. Weintrob, S. Israel, L. Lazar et al. // Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002. - Vol. 15. -N 7. - P. 985 - 991.

122. DHEA Transformatiom in Target Tissues. Proceedings of the International Symposium / Despres J.P., Belanger A. et al // Metabolism. 1995. - Vol. 44. -N4.-P. 513-519.

123. Diagnostic value of calculated testosterone indices in the assessment of polycystic ovary syndrome / Hahn S., Kuehnal W., Tan S. et al // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2007. - Vol. 45. - P. 202-207.

124. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? / Carmina E., Koyama T., Chang L. et al // Obstetrics and Gynaecology. 2002. - Vol.167. - P. 1807 - 1812.

125. Dreno B., Poli F. Epidemiology of acne // 20-th World Congress Dermatology ann Dermatology Venerology. 2002. - 132 p.

126. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis // Endocrine Reviews. 1997. - Vol. 18. -P. 774 - 800.

127. Elevated androgens in women with PCOS / K.B. Apparao, L.P. Lovely, Y. Gui et al. // Biology of Reproduction. 2005. - Vol. 66. - P. 297 - 304.

128. Elevated serum progesterone levels during pituitary suppression may signify adrenal hyperandrogenism / T. Eldar-Geva, E.J. Margalioth, B. Brooks et al // Fertility and Sterility. 1997.-Vol. 67,-N5.-P. 959-961.

129. Empirical estimation of free testosterone from testosterone and sex hormone-binding globulin immunoassays / Ly LP, Handelsman. DJ // Endocrinology. -2005.-Vol. 152.-N3.-P. 471 -478.

130. Endocrinological markers for assessment of hyperandrogenemia in hirsute women / Mueller A., Cupisti S., Binder H., et al // Recent Progress in Hormone Research. 2007. - Vol. 67. - P. 35 - 41.

131. Endogenous androgen levels and cardiovascular risk profile in women across the adult life span / Bell R.J., Davison S.L., Papalia M.A. et al // Menopause.- 2007. V. 14. - N 4. - P. 630 - 638.

132. Essah P.A., Nestler J.E. The metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome // Endocrinology Investigation. 2006. - Vol. 29. - P. 270-280.

133. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline / Kathryn A., Martin R., Jeffrey Chang et al // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. - Vol. 83. - N 8. - P. 316 - 320.

134. Evaluation of assays available to measure free testosterone / Morley JE, Patrick P, Perry HM // Metabolism. 2002. - Vol. 51. - N 5. - P. 554 - 559.

135. Evaluation of the newborn with developmental anomalies of the external genitalia. American Academy of Paediatrics, Committee on Genetics // Pediatrics. 2000. - Vol. 106. - P. 138-142.

136. Fertility in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency / N.M. Stikkelbroeck, A.R. Hermus, D.D: Braat, B.J. Often // Obstetrics Gynecology Survice. 2003. - Vol. 58. - N 4. - P. 275 - 284.

137. Ferriman D, Gallwey J.D. Clinical assessment of body hair growth in women // Clinical Endocrinology and Metabolism. 1961. - Vol. 21. - P. 1440- 1447.

138. Gene analysis of steroid 5a-reductase in hyperandrogenic women / LEmino-vic, R.Komel, J.Prezelj et al. // Croatian Medical. 2005. - Vol. 46. - N 4. -P. 664-669.

139. Haeckel R. The meaning of good laboratory practice (GLP) for the medical, laboratory // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 1999. - Vol. 37. -N2.-P. 169.

140. Hirsutism / H.S.Willenberg, M.Bahlo, W.A.Scherbaum et al // The new England of Medicine.-2006.-Vol. 354.-N 14.-P. 1533 1 535.

141. Hirsutism / Mofid A., Seyyed Alinaghi S.A., Zandieh S. et al // Clinical Practice. 2008. - Vol. 62. - P. 433 - 443.

142. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S et al // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. - N 7. - P. 412-419.

143. Hormonal profile of women with self reported symptoms of oligomenorrhoea and/or hirsutism: North Finland Birth Cohort 1966 study / Taponen S., Marti-kainen H., Jarvelin M.R. et al // Clinical Endocrinology end Metabolism. -2003.-Vol. 88.-P. 141-147.

144. How common are polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome in women with Cushing's syndrome? / Kaltsas G.A, Korbonits M., Isidori A.M. et al // Clinical Endocrinology. 2000. - Vol. 53. - P. 493-500.

145. Hyperandrogenicity is an alternative mechanism underlying oligomenorrhoea or amenorrhoea in female athletes and may improve physical performance / Rickenlund A., Carlstrom K., Ekblom B et al // Fertility and Sterility. 2003. -Vol. 79.-P. 947-955.

146. Hyperandrogenemia in patients presenting with acne / Slayden S.M., Moran C., Jr Sams W.M. et al // Fertility and Sterility. 2001. - Vol. 75. - N 5. - P. 889-892.

147. Idiopathic hirsutism / R. Azziz, E. Carmina, M.E. Sawaya // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21,-N4.-P. 347-362.

148. Influence of body mass index and age on the grade of hair growth in hirsute women of reproductive age / Ruutiainen K., Erkkola R., Gronroos M.A. et al // Fertility and Sterility. 1998. - Vol. 50. - P. 260 - 265.

149. Intracrinology and the skin /Labrie F, Luu-The V, Labrie C et al // Recent Progress in Hormone Research. -2000,- Vol. 54. -N 5 6. - P. 218 - 247.

150. Interference in immunoassay is an underestimated problem / Ismail A.A., Walker P.L., Cawood M.L. et al // Annals of Clinical Biochemistry. 2002. -Vol. 39.-P. 366-373.

151. Investigation of adrenal functions in patients with idiopathic hyperandro-genemia / H.Atmaca, F.Tanriverdi, K.Unluhizarci et al. // Endocrinology. -2006. Vol. 155.-N 2.-P. 307-311.

152. Kathryn A., Martin R., Jeffrey Chang. Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2008. - Vol. 93. -N 4. - P. 105 - 120.

153. Klee G. Laboratory techniques for recognition of endocrine disorders Saunderrs. Philadelphia, 2003. 1670 p.

154. Kozloviene D. The evaluation of clinical signs and hormonal changes in women who complained of excessive body hair growth / D. Kozloviene, G. Kazanavicius, V. Kruminis // Medicine. 2005. - Vol. 41. - P. 487 - 495.

155. Labrie F. Adrenal androgens and intracrinology // Seminars in Reproductive Medicine Med. 2004. - Vol. 22. - N 4. - P. 299 - 309.

156. Maternal and female fetal virilization caused by pregnancy luteomas / Wang Y.C., Su H.Y., Liu J.Y. et al // Fertility and Sterility. 2005. - Vol. 84. - P. 509-513.

157. Matenal serum levels of dehydroepiandrosterone sulfateand? Labor, induction inposttern pregnancies / Mi. Doganay, E. Erdemoglu, A.F. Avsar et al // Obstetrics and Gynecology. 2004. - Vol. 85. - N 31. - P. 245 - 249.

158. Maternal reproductive hormone levels after repeated- ACTH application to pregnant gilts / F. Schneider, K.P: Brussow, E. Kanitz et al // Animal Reproduction Science. 2004. - Vol. 81.-N 3-4.-P. 313 -327.

159. Maternal serum androgens in pregnant women with polycystic ovarian syndrome: possible implications; in prenatal androgenization / T. Sir-Petermanni, M. Maliqueo, B. Angel et al // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17. - N 10.-P. 2573 -2579.

160. Maternal serum oestrogen and androgem concentrations, in preeclamptic and uncomplicated pregnancies / Troisi R., N. Pbtischmani J.I.M. Roberts et all // Epidemiology. 2003. - Vol. 32. - N 3. - P. 455 - 460.

161. Matsumoto A.M., Bremner W.J. Editorial: Serum testosterone assays accuracy matters // Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2004. - Vol. - 89. -P. 520-524.

162. Measurement properties of the calendar of premenstrual experience in patient with premenstrual syndrome / M.Feuerstein, W.S.Shaw // Reproduction Medicine. 2002. - Vol.47. - P. 279 - 289.

163. Measurement of free testosterone in normal women and women with androgen deficiency: comparison of methods / Miller K.K., Rosner W., Lee-H et al // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. - Vol. 89. - N 2. - P. 525-533.

164. Middle J.G. Dehydroepiandrostenedione sulphate interferes in many direct immunoassays for testosterone // Annals of Clinical Biochemistry. 2007. -Vol. 44.-P. 173-177.

165. Nardo L.G., Gelbaya T.A. Evidence-based approach for the use of ultrasound in the management of polycystic ovary syndrome // Minerva Ginecology. -2008. Vol. 60. - N 1. - P. 83 - 89.

166. Norwood O.T. Incidence of female androgenetic alopecia (female pattern alopecia) // Dermatology Surgery. 2001. - Vol. 27. - P. 53-54.

167. Orme S, Cullen D.R, Messenger A.G. Diffuse female hair loss: are androgens necessary?//Dermatology. 1999. -Vol. 141.-P. 521-523.

168. Ovarian and adrenal steroidogenic: LH/HCG / T.Piltonenl, R. Koivunenl, L.Morin-Papunenl et al // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17. - N 3. - P. 620-623.

169. Paracrine/autocrine control of female reproduction / Reis F.M., Cobellis L., Luisi S et al // Gynecological Endocrinology. 2000. - Vol. 14. - P. 464 - 475.

170. Parker C. Dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate production in the human adrenal during development and aging // Steroids. -1999. Vol. 64. - N 9. - P. 640 - 647.

171. PCOS: etiology, complications, and treatment / K.L. Hoyt, M.C. Schmidt // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2004. - Vol. 8. - N 3. - P. 155 - 163.

172. Performance characteristics of a novel tandem mass spectrometry assay for serum testosterone / Kushnir M.M., Rockwood A.L., Roberts W.L. et al // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2006. - Vol. 52. - P. 120 - 128.

173. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemical features in young women / Michelmore K.F., Balen A.H., Dunger D.B. et al // Clinical Endocrinology. 1999. - Vol. 51. - N 6. - P. 779 - 786.

174. Prenatal diagnosis for congenital adrenal hyperplasia in 532 pregnancies / M.I. New, A. Carlson, J. Obeidr et al. // Clinical Endocrinology end Metabolism. 2004. - Vol. 86. - N 12. - P. 5651 - 5657.

175. Prineas R.J., Folsom A.R., Kaye S.A. Central adiposity and increased risk of coronary artery disease mortality in older women // Ann Epidemiology. -1993.-Vol. 3.-N l.-P. 35-41.

176. Pugeat M. Insulin resistance, PCOS and metformin // Drugs. 2005. - Vol. 58.-N l.-P. 41-46.

177. Pyne A. H. Overview of Steroidogenic Ensymes in the Pathway from Cholesterol to Active Steroid Hormones // Endocrine Reviews. 2004. - Vol. 25. -N6.-P. 947-970.

178. Reference intervals for testosterone, androstenedione and SHBG levels in healthy females and males from birth until old age / Elmlinger M.W., Kuhnel W., Wormstall H., et al // Clinical Laboratory. 2005. - Vol. 51. - P. 625-632.

179. Regelson W., Loria R., Kalimi M. Dehydroepiandrosterone (DHEA) the 'mother steroid'. Immunologic action // Academy of Sciences 1994. - Vol. 719. - P. 553 -563.

180. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored

181. PCOS Consensus Workshop Group // Fertility and Sterility. 2004. - Vol. 81.-N 1. - P.19-25.

182. Risk of Cardiovascular Events in Mothers of Women with Polycystic Ovary Syndrome / Kai I., Cheang, Pharm.D. et al // Endocrinology Practice. 2008. - Vol. 14. - N 9. - P. 1084-1094.

183. Rittmaster R.S. Antiandrogen treatment of polycystic ovary syndrome // Endocrinology end Metabolism Clinics North America. 1999. - Vol. 28. - N 2.-P. 404-421

184. Role of androgens in female-pattern androgenetic alopecia, either alone or associated with other symptoms of hyperandrogenism / Vexiau P., Chaspoux C., Boudou P. et al // Archives Dermatological Research. 2000. - Vol. 292. -P. 598-604.

185. Role of ovary and adrenal glands in hyperandrogenemia in patients with PCOS / N.Kamel, V.Tonyukuk, R.Emral et al. // Clinical Endocrinology. Diabetes.-2005.-Vol. 113.-N2.-P. 115-121.

186. Rosenfield R.L. Hirsutism // Clinical practice. 2005. - Vol. 353. - P. 2578 -2588.

187. Rosenfield R.L. Hirsutism and the variable response of the pilosebaceous unit to androgen // Investigative Dermatology Symposium Proceeding. 2005. -Vol. 10.-P. 205-208.

188. Screening women with polycystic ovary syndrome for metabolic syndrome / Dokras A., Bochner M., Hollinrake E. et al // Obstetrics and Gynecolgy. -2005.-Vol.-106.-P. 131-137.

189. Stocco D.M., Clark B.J. Regulation of the acute production of steroids in steroidogenic cells // Endocrine Reviews. 1996. - Vol. 17. - P. 221-244.

190. Swanson M., Sauerbrie E.E., Cooperberg P.L. Ultrasound diagnostic of PCOS // Clinical Ultrasound. 1991. - Vol. 9. - P. 219-229.

191. Task Force on the Phenotype of the Polycystic Ovary Syndrome of The Androgen Excess and PCOS Society / Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Diamanti-Kandarakis E. et al // Fertility and Sterility. 2009. - Vol. 91. - N 2. -P.456 - 488.

192. Testosterone concentration and oligomenorrhoea in women with acne / Hasinski S., Telang G.H., Rose L.I. et al // Dermatology. 1997. - Vol. 36. -P. 845-847.

193. Testosterone, sex hormone-binding globulin and free androgen index among adult women: chronological and ovarian aging / Sowers M.F., Zheng H., McConnell D. et al // Human Reproduction. 2009. - Vol. 24. - N 9. - P. 2276-2285.

194. The evaluation and treatment of androgen excess. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine // Fertility and Sterility. 2006. - Vol. 86. - N 5. - P. 241 - 247.

195. The index of individuality is often a misinterpreted quantity characteristic /Petersen P.H., Fräser C.G., Sandberg, S. et al // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 1999.-Vol. 37.-P. 655-661.

196. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unse-lected population / Azziz R., Woods, K.S., Reyna, R., et al // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004. - Vol. 89. - 2745-2749.

197. The value of the low-dose dexamethasone suppression test in the differential diagnosis of hyperandrogenism in women / Kaltsas G.A., Isidori A.M., Kola B.P. et al // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003. - Vol. 88. - P. 2634-2643.

198. Thorin-Savoure A., Kuhn J.M. Hyperandrogenism and pregnancy // Ann Endocrinology. 2002. - Vol. 63. - N 5. - P. 443 - 451.

199. Tissue production of androgens in women with acne /Lookingbill D.P., Horton R., Demers L.M. et al // Academy Dermatology. 1985. - Vol. 12. - P. 487 - 487.

200. Turpeinen U. Validation of a method for routine clinical practice // Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51. - P. 1472 - 1479.

201. Ultrasound evaluation of PCO, PCOS and OHSS / Battaglia C., Mancini F., Pérsico N., Zaccaria V., de Aloysio D. // Reproduction Biomed Online. -2004.-Vol.9.-N6.-P. 614-619.

202. Venkatesan A.M., Dunaif A., Corbould A. (2001) Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: progress and paradoxes // Recent Progress in Hormone Research. Vol. 56. - P. 295 - 308.

203. White P.C., Speiser P.W. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21- Hydroxylase Deficiency // Endocrine Reviews. 2000. - Vol. 21. - N 3. - P. 245-291.

204. Witchel S.F., Lee P.A. Identification of heterozygotic carriers of 21-hydroxylase deficiency: sensitivity of ACTH stimulation tests // Medical Genetics. 1998. - Vol. 76.-N4.-P. 337-342.

205. Wild R.A. Long-term health consequences of PCOS // Human Reproduction Update. 2002. - Vol. 8. - P. 231 - 241.

206. Zhou R., Bird I.M., Dumesic D.A. Adrenal hyperandrogenism is induced by fetal androgen excess in a rhesus monkey model of polycystic ovary syndrome // Clinical Endocrinology and Metabolism. 2005. - Vol. 90. - P. 6630-6637.

207. Zouboulis C.C., Piquero-Martin J. Update and future of systemic acne treatment // Dermatology. 2003. - Vol. 206. -N 1. - P. 37-53.

208. Zouboulis C.C, Degitz K. Androgen action on human skin f rom basic research to clinical significance // Cutis. - 2004. - Vol. 13. -N 4. - P. 5 - 10.