Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Оптимизация диагностики и лечения острых отравлений карбамазепином у взрослых с позиций клинической токсикометрии

На правах рукописи

Павлова Жанна Евгеньевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ КАРБАМАЗЕПИНОМ У ВЗРОСЛЫХ С ПОЗИЦИЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ТОКСИКОМЕТРИИ

14.00.20 - Токсикология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи имени Н.В Склифосовского (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор A.C. Ермолов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук К.К. Ильяшенко

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор С.Г. Мусселиус доктор медицинских наук, профессор В.Б. Иванов

Ведущее учреждение: Федеральное государственное учреждение «Научно-практический токсикологический центр Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « « Л/ £Г2005 года в /У часов на заседании специализированного совета № Д.208.057.02 при ФГУ НИИ физико-химической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 119992, Москва, ул М Пироговская, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ НИИ физико-химической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Автореферат разослан « » _ 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

JI.JI. Васильева

gjwG-tf

Актуальность темы. Актуальность проблемы острых отравлений лекарственными веществами связана с ростом этой химической патологии во всем мире, в том числе и в России. Интенсивное развитие фармацевтической промышленности, увеличение выпуска различных лекарственных средств приводят к их постоянному накоплению в быту, бесконтрольному употреблению при самолечении, нередко с суицидальной целью, а также при токсикоманиях.

В общей структуре заболеваний химической этиологии наибольший удельный вес занимают отравления препаратами психотропного действия (Остапенко Ю.Н. и соавт.,2002).

Среди них в последние годы значительно увеличилось количество острых отравлений карбамазепином. В Москве число больных с этой патологией за период с 1999 по 2002 год возросло в 1,5 раза. Указанные экзотоксикозы отличаются тяжелым течением и летальностью, достигающей 19,6%. (Коваленко Л.А., 2002)

По данньм Европейской Ассоциации Токсикологических центров отравления противоэпилептическими препаратами, в том числе карбамазепином, в развитых странах занимают 6-7 место среди лекарственных отравлений (Маркова И.В., 1998).

Ряд авторов СBallengerl. С., 1984; Begley J.P., 1989; Edge W„ 1992; Hojer J., 1993; Seymour J.F., 1993; SchmidtS., Schmitz-Buhl M. 1995; Seyffart G, 1997; Spiller H.A., 2001), описывая симптомы отравления карбамазепином, приводят дозы принятого препарата или его концентрации в крови в отдельно взятых случаях. Однако малочисленность исследований не позволяет получить статистически достоверные данные о концентрационных порогах в крови этого токсиканта, которые являются объективными критериями тяжести интоксикации в первые часы заболевания и определяют тактику и объем лечебных мероприятий.

До настоящего времени нет единого мнения об эффективности методов эфферентной терапии при данном виде экзотоксикозов. Одни авторы считают обоснованным и высокоэффективным применение гемосорбции (Селезнев Е.Ф., Криков В:И.,1985) другие - гемодиализа (Михалева Е.И. и Захаренкова Н.М., 1998; Воск Е, Keller F., 1989). Поэтому изучение особенностей диагностики и лечения острых отравлений карбамазепином у взрослых является одной из актуальных проблем клинической токсикологии, которая требует определения объема неотложных мероприятий на всех этапах оказания квалифицированной медицинской помощи.

Цель исследования: определить объем и характер лечебно-диагностических мероприятий на основе токсикометрической оценки острых отравлений карбамазепином у взрослых

Задачи исследования:

1.С целью определения тяжести острых отравлений карбамазепином установить ее объективные критерии - концентрационные пороги препарата в

крови больных в первые часы от момента отравления с учетом токсикометриче-ской оценки клинических показателей и некоторых параметров гомеостаза.

2. Выявить наиболее часто встречающиеся осложнения в соматогенной стадии острых отравлений карбамазепином и прогностические критерии их развития.

3. Изучить в динамике основные изменения показателей гомеостаза при критических концентрациях карбамазепина в крови больных: гемореологии, иммунных тестов, уровня биогенных аминов, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

4.Определить объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях карбамазепина.

Научная новизна. Впервые проведена токсикометрическая оценка острых отравлений карбамазепином на основании сопоставления их клинических симптомов с содержанием токсиканта в крови больных в первые часы острой химической травмы и определены объективные критерии тяжести интоксикации - пороговые, критические и смертельные концентрации.

Получены новые сведения о характере нарушений показателей гомеостаза при различных уровнях химической травмы.

Установлено, что пороговые концентрации карбамазепина сопровождаются снижением агрегационной способности тромбоцитов, активацией процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, повышением кислородозависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов, а при критических и смертельных концентрациях обнаруживаются значительные расстройства клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, макро- и микрогемодинамики, показателей ПОЛ и АОС, биогенных аминов.

1 Обнаружено, что наиболее частым и тяжелым осложнением в соматогенной стадии острых отравлений карбамазепином являются пневмонии, развивающиеся при его критических и смертельных концентрациях. Выявлены клинические и лабораторные критерии их развития. Показано, что в патогенезе воспалительных процессов в легких имеет значение степень нарушения показателей иммунитета, неспецифической резистентности организма, кровообращения, параметров ПОЛ и АОС, биогенных аминов как до проведения лечебных мероприятий, так и их динамика на фоне проводимой терапии.

На основании результатов комплексной оценки клинических и лабораторных показателей определен объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях карбамазепина.

Практическая ценность полученных результатов. Результаты проведенного исследования позволили установить ранние объективные критерии тяжести острых отравлений карбамазепином, которые дают возможность определись тактику лечения уже при госпитализации больных.

Определена информативная ценность клинических, инструментальных и лабораторных показателей в оценке риска развития пневмоний при поступле-

: » щ I <>*ки * " < , д.

нии больных в стационар и на 1-е и 3-й сутки лечения и установлены диагностические критерии риска развития этого осложнения.

Определен оптимальный объем лечебных мероприятий соответствующий пороговым, критическим и смертельным концентрациям карбамазепина, который позволил снизить общую летальность при данной патологии в отделении токсикологической реанимации НИИ СП им Н В.Склифосовского в 4,3 раза.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику Московского городского центра острых отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Материалы исследования используются в преподавательской работе на кафедре клинической токсикологии Российской медицинской академии последипломного образования, а также при обучении специалистов на рабочем месте.

Материалы диссертации включены в компьютерную информационно-поисковую токсикологическую систему (КИПТС "POISON"- версия 3,0) государственного учреждения " Информационно-консультативный токсикологический центр" Минздрава России

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях»(СПб, 2004), на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), на двенадцатой конференции московского общества гемафереза (Москва, 2004), на городской научно-практической конференции «Диагностика и лечение токсико-гипоксичес-кой энцефалопатии при острых отравлениях веществами психотропного действия (Москва, 2005)

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Объективными критериями тяжести отравлений карбамазепином являются его концентрации в крови больных, определяемые в первые часы после отравления.

2 Основой патогенеза острых отравлений карбамазепином являются его фармакокинетические и фармакодинамические особенности, которые при действии токсичной дозы приводят к расстройствам гомеостаза, проявляющимся различной степенью нарушений показателей иммунитета, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы крови, гемореологии, уровня биогенных аминов, соответствующей его концентрационным порогам

3. Объем лечебных мероприятий при острых отравлениях карбамазепином зависит от его концентрационных порогов и наличия осложнений

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, 5 глав собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации Диссертация иллюстрирована 41 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель содержит 181 источник, из них 108 отечественные и 73 - зарубежные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методов исследования

Обследовано 150 больных с острыми отравлениями карбамазепином, подтвержденными химико-токсикологическими исследованиями, в возрасте 29,1±2,7 лет, среди них было 56,7% мужчин и 43,4%- женщин. В 31,3% наблюдений острое отравление произошло вследствие приема токсичной дозы карба-мазепина на фоне длительного лечения психического заболевания, а в остальных случаях - вследствие первичного приема токсичной дозы препарата. Основной причиной смерти в токсикогенной стадии отравлений была интоксикация, в соматогенной - пневмония.

С целью объективной оценки тяжести химической травмы в первые часы от момента приема карбамазепина определяли его концентрацию в крови больных, которая согласно классификации В.Н. Дагаева и соавт. (2001) может быть пороговой, критической и смертельной.

Определение карбамазепина и его метаболитов проводили методами высокоэффективной жидкостной хроматографии на автоматическом анализаторе REMEDI HS фирмы BIORAD (США) и хроматомасс-спектрометрии на приборе GCMS-QP5050 фирмы SHIMADZU (Япония).

Параметры центральной гемодинамики исследовали методом электрического импеданса по Кубичеку в модификации Ю.Т.Пушкаря и соавт. (1977). I При поступлении больных в стационар и в динамике проводили рентгеногра-1 фию органов грудной клетки, ФБС, ЭКГ.

Время свертывания крови определяли на электрокоагулографе Н-334. Содержание в крови фибриногена оценивали по методу Р.Г.Рутберг (1961) на коа-гулометрическом анализаторе ВС-10 ("Ренам"). Определяли кажущуюся вязкость крови при скорости сдвига от 250 до 10 обратных секунд и вязкость плаз-I мы на ротационном вискозиметре АКР-2, рассчитывали удельную и относи-I тельную вязкость крови, ИДЭ рассчитывали по гемореологической кривой (С А.Селезнев, Т.С.Мазуркевич, 1976), (И.И.Дементьева, Е.В.Ройтман, 1995) Кроме того, изучали агрегационную активность эритроцитов (В.А.Шестаков и Н.А.Александрова, 1974) и АДФ-индуцированную агрегационную активность тромбоцитов (Вот, 1962).

j Иммунологические исследования включали определение в крови абсо-I лютного и относительного содержания Т- и B-лимфоцитов {Joudal и соавт, 11972), концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G в сыворотке крови I (Manchini и соавт., 1965), содержания в крови ЦИК (Haskova и соавт., 1974), в ¡т.ч. БЦИК, СЦИК, МЦИК (Н.В Горячева и соавт., 1997), состояние фагоцитоза оценивали по латекс и НСТ-тестам (Х.Я. Басина, ЕВ. Стаховский, 1964; Ю.И Бажора и соавт., 1981).

Изменения ПОЛ и АОС в крови больных выявляли путем измерения со-1 держания первичных и вторичных продуктов ПОЛ - ДК и МДА (В Е Каган и соавт., 1986 и В.Б. Гаврилов и соавт., 1987) и показателей АОС - ТФ и ЦП

(Duggan, 1959 и Ravin, 1961). Коэффициент дисбаланса К в системе ПОЛ/А ОС рассчитывали по специальной формуле (Б.В. Давыдов, 1991).

Определяли в крови концентрацию серотонина (Б М, Коган и соавт, 1979) и гистамина (Shore и соавт., 1959).

Наряду с этим, исследовали клинический анализ крови, по общепринятым методикам, определяли содержание в крови общего белка, мочевины, креати-нина, амилазы, электролитный состав крови, парциальное давление кислорода и углекислого газа в артериальной крови, рассчитывали ЛИИ (Кальф-Калиф Я.Я., 1941).

Статистическую обработку полученных данных проводили методами вариационной статистики с использованием /-критерия Стьюдента, F-критерия Фишера и критерия х2 с применением поправки Иейтса (М. Кендал, М. Стьюарт, 1973), индекса «расстояния Андерсона-Бахадура» (В В.Власов, 1988) Результаты исследований и их обсуждение

Ретроспективный анализ результатов, полученных при сопоставлении клинических признаков с концентрацией токсиканта в крови больных в первые часы от момента отравления, позволил определить концентрационные пороги острых отравлений карбамазепином (табл. 1 ).

Таблица 1

Концентрационные пороги карбамазепина в крови больных при поступлении в стационар

Пороговые концентрации, мкг/мл п=30 Критические концентрации, мкг/мл п=102 Смертельные концентрации, мкг/мл п=18

10,9±3,1 25Д±5,9 53,1±6,3

Клиническая картина острого отравления при пороговых концентрациях карбамазепина характеризовалась первыми специфическими симптомами экзо-токсикоза, указывающими на нарушения функции ЦНС: сонливостью атаксией, заторможенностью, оглушением, в редких случаях возбуждением. Более чем у половины пациентов выявлена синусовая тахикардия на фоне сосудистой листании. У основной массы больных зрачки были средних размеров, в 10% наблюдений- умеренно расширены. У 90% пострадавших кожные покровы были нормальной окраски, повышенная влажность отмечена в 3,4% случаев. Оценка состояния по шкале Глазго соответствовала 13,1-10,4 баллам. Анализ параметров центральной гемодинамики свидетельствовал об умеренно выраженном гиперкинетическом типе кровообращения, парциальное давление кислорода и углекислого газа в артериальной крови, КОС находились в пределах нормы. Показатели клинических и биохимических анализов крови имели нормальные значения. Отклонения от нормы некоторых параметров гомеостаза в основном носили саногенетический характер (табл. 2).

Таблица 2

Показатели гомеостаза при различных концентрационных порогах карбамазепина в крови больных при их поступлении в стационар

Показатели Концентрации карбамазепина в крови:

Норма пороговые п=30 критические п=102 смертельные п=18

не осложнена* осложненная

1 2 3 4 5 6

Гематокрит, % 43,0±0,6 45,1±1,4 46,5±0,4* 48,7±0,7* 47,8+0,7*

Каж.вязк кр. при 250с"1,сП 4,9±0,08 5,2+0,5 5,23±0,05* 5,41±0,15* 5,57±0,15*

Каж.вязк кр при 10с"', сГ! 9,5±0,5 9,7±0,3 10,7±0,3* 11,7±0,6* 11,7±0,7*

Уд. вязк. кр. при 250с'1, сП/№ 0,102± 0,001 0,110±0,010 0,112±0,005* 0,126±0,003* 0,126±0,005*

Уд. вязк. кр. при 10с"', сП/№ 0,215± 0,004 0,193±0,011 одзб±о,оо9* 0,261±0,011* ОД67±0,011*

Отн. вязк. крови 5,3±1,12 4,52±0,81 5,4±0,2 5,6±0,4 5,8±0,3

Вязкость плазмы, сП. 1,8±0,02 2,040,19 2,1±0,09* 2,5±0,11* 2,3±0,08

ИДЭ, у е 1,094±0,004 1,051+0,012* 1,096±0,015 1,139+0,041 1,084±0,035

АТ,%оп пл 30,0±2,0 21,7±1,8* 34,5±1,5 37,4±2,2* 39,2±3,5*

АЭ, % оп.лл 10,0±0,2 9,5±1,3 11,9±0,3* 13,1±0,2* 13,9±1,3*

ФГ, г/л 3,2±0,3 4,1±0,5 3,7±0,5 4,8±0,3* 6,4+0,8*

Лейкоциты, тыс /мкл. 6,5±3,0 8,9±1,8 10,8±2,3 16,5±2,7* 14,5+2,7

Нейгрофилы, % 61,0±5,0 70,8±4,1 79,3±4,6* 88,8+2,4* 88,8±2,1*

Лимфоциты, % 28,9±9,0 26,2±3,9 15,4+3,2 8,2±1,4* 8,2+1,6*

Т-лф., кл/мкл 920±25,0 1027±115 575,0+64* 539,0±58* 513,2±59,2*

Т-лф., % 55,0±3,0 58,7±6,1 39,0±2,6* 44,2±4,7* 44,2±4,3

В-лф., кл/мкл 192,0±15,0 221,6±21,1 201,0±19,0 99,0±25* 91,0+27,3*

В-лф, % 14,0±2,0 14,9±1,8 21,6±1,3* 7,9±1,1* 7,9±2,1*

Латекс-тест, % 45,0+3,0 45,8±1,5 41,1 ±4,2 35,6+2,7* 36,7±2,7*

НСТ-тест, % 8,6±0,5 18,2±1,7* 16,2±2,3* 30,3±2,6* 31,3 ±2,1*

иНСТ-тесг, % 18,4±1,0 25,6±2,1* 24,8±2,3* 23,1±2,5 28,8±5,3

М, г/л 1,5±0,1 1,1±0,3 1,3±0,4 1,1±0,3 1,0±0,4

(7, г/л 12,0±1,2 10,9±0,5 9,7±0,3 8,2±0,5* 8,3±1,1*

Продолжение таблицы 2

/ 2 3 4 5 6

СЦИК, у е/мл 43,0±1,0 66,9+5,2* 57,3+6,2* 69,7+9,1* 78,7+8,0*

МЦИК, у.е/мл 76,0+2,0 94,3+5,8* 132,0±21,0* 119,0±9,8* 126,9±8,8*

ДК, ДДгзз/мл мг 0,62±0,03 1Д±0,09* 1,12±0,9* 1,10±0,05* 1,12±0,13*

МДА,нмоль/мл 1,27+0,07 3,3+0,25* 2,21±0,12* 1,96+0,11* 1,81+0,15*

ТФ, мкг/мг-мл 3,24±0,15 6,9±0,49* 5,39±0,45* 4,42±0,17* 4,75±0,33*

ЦП, мг/100 мл 31,8±2,1 27,1±3,3 32,8±2,1 29,4±1,9 25,4±2,2*

К, у.е. 1,12±0,1 2,21±0,33* 1,81 ±0,5 2,21±0,29* 2,18±0,28*

Серотонин, мкмоль/л 0,84±0,10 0,78+0,18 1,01+0,13 1,15+0,11* 1,17+0,13*

Гистамин, мкмоль/л 0,09±0,01 0,09±0,02 0,14±0,03 0,19+0,02* 0,21 ±0,03*

Примечание ■ * - достоверность различий по отношению к норме /><0,05;

При критических концентрациях карбамазепина в крови уровень сознания изменялся следующим образом: в 21,6% случаев при концентрации 15,4±3,9 мкг/ мл отмечали сопор, у 29,4% больных при концентрации 23,9±4,7 мкг/мл - поверхностную кому, а при повышении концентрации до 31,4±7,1мкг/мл в 49% наблюдений кома была глубокой. В связи с нарушениями внешнего дыхания 36,3% пострадавших проводили интубацию трахеи, в 20,5% случаев ИВЛ. У подавляющего большинства больных зрачки были нормальных размеров, отмечали тахикардию со склонностью к гипотензии в 73,5% случаев, бледность кожных покровов. У 9 больных (8,8%) на догоспитальном этапе отмечали рвоту, в 3 случаях судорожные припадки. Пневмонию в данной группе больных регистрировали в 44,1% наблюдений, трофические расстройства кожи у 9,8% больных.

Исходя из того, что пневмония была основным осложнением у данного контингента больных и сопровождалась высокой летальностью, мы сочли целесообразным анализ полученных данных провести в сравнительном аспекте в 2 группах пострадавших для определения наиболее информативных показателей в оценке риска развития указанного осложнения. Первую - составили 57 человек с не осложненным пневмонией течением заболевания, вторую - 45 пациентов, у которых возникли воспалительные процессы в легких.

Из таблицы 3 следует, что больные с осложненным течением интоксикации были в 1,2 раза старше лиц сравниваемой группы, экспозиция карбамазепина от момента его приема до госпитализации также была больше в 1,4 раза. Поверхностная и глубокая комы у пациентов второй группы были продолжительнее, чем в противоположной - в 1,5 и в 1,8 раза соответственно, длительность расстройств сознания, требующая интубации трахеи была больше в 4 раза, а - ИВЛ в 3,9 раза Следует отметить, что эти различия носили достоверно значимый характер.

Таблица 3

Клинические критерии развития пневмоний при критических концентрациях карбамазепина в крови

Показатели Течение заболевания

не осложненное п=57 осложненное п—45

Возраст (лет) 33,3±3,1 41,1±4,3

Экспозиция яда (ч) 4,7±0,4 6,9±0,8*

Частота развития пневмоний (%) 44,1*

Длительность поверхностной комы, (ч) 10,8*1,9 16,7±5,1

Длительность глубокой комы, (ч) 14,1±2,3 25,б±4,1*'

Длительность интубации трахеи, (ч) 19,4±2,7 39,В±5,7*

Длительность ИВЛ (ч) 10,5±2,1 41,5±4,9*

Трофические расстройства кожи (%) 3,5 17,7*

Койко-день 5,8±0,40 15,2±1,5 *'

Примечание * - достоверность различий между группамир<0,05.

При рентгенологическом (таблица 4) исследовании у основной массы больных пневмонию регистрировали на 2,7±0,3 день после госпитализации, однако у 9,2% пациентов она была выявлена уже при поступлении в стационар.

Таблица 4

Распределение больных по характеру патологических процессов в легких

Рентгенологические признаки Не осложненное течение Осложненное пневмонией

Абс. % Абс. %

Без НИИ гатологических измене- 32 74,4 3 6,8*

Вен нный застой 8 18,6 18 40,9*

Гил звенгиляция 2 4,6 1 2,3

Инг срстициональный отек - - 10 22,7*

Аль аеолярный отек 2 4,5

Аспирация 1 2,4 6 13,6*

Вое ция целительная инфильтра- - - 4 9,2

ИТОГО 43 100 44 100

Примечание- *досговерность различий в частоте наличия признака в сравниваемых группах больных по критерию X2 с применением поправки Иейгеса,р<0,05

Наряду с воспалительными инфильтратами в легких, в первые сутки пребывания в стационаре были обнаружены венозный застой, отек легких, аспирация, частота которых у лиц с осложненным течением заболевания была достоверно значимо выше, чем у больных первой группы, что позволяет их расценивать в качестве рентгенологических критериев риска развития пневмоний Это согласуется с результатами исследований, полученных К.К.Ильяшенко и Е.А.Лужниковым (2004) при других экзотоксикозах и указывет на неспецифичность указанных признаков.

Таблица 5

Распределение больных по формам поражения трахеобронхиального дерева

Признаки Не осложненное течение Осложненное течение

Абс. % Абс. %

Катаральный трахеобронхит 14 70,0 13 40,6*

Эрозивный трахеобронхит 4 20,0 19 59,4*

Без патология 2 10,0 0 0

ИТОГО 20 100 32 100

Примечание*досговерность различий в частоте наличия признака в сравниваемых группах больных по критерию X2 с применением поправки Иейтеса,р<0,05

По данным ФБС (табл.5) , проведенной в первые сутки после отравления, у больных второй группы превалировало эрозивное поражение трахеобронхиального дерева (59,4%), тогда как у больных с не осложненным течением заболевания преобладал катаральный трахеобронхит (70%)

На ЭКГ в подавляющем большинстве случаев имела место синусовая тахикардия, нарушения проводимости по сократительному миокарду обнаружены в небольшом проценте случаев, а метаболические изменения в миокарде зарегистрированы у 43,3% больных, в 26,9% наблюдений выявлены признаки гипо-калиемии.

Нарушение центральной гемодинамики при критических концентрациях карбамазепина в крови происходило по гиперкинетическому типу. При этом производительность сердца поддерживалась за счет нарастающей тахикардии на фоне снижения УОС, больше выраженного у пациентов второй группы, вследствие уменьшения венозного возврата крови на фоне относительной гипо-волемии, обнаруженной при отравлениях препаратами нейротоксического действия В.И .Браташ (1988), Е.А. Лужниковым и Л Г. Костомаровой (2000), а также за счет снижения сократительной способности миокарда в условиях артериальной гипоксемии, обусловленной острой дыхательной недостаточностью (Савина А.СД989; К.К. Ильяшенко, Е А. Лужников ,2000).

Показатели КОС и газов крови у пациентов первой группы не имели достоверно значимых различий с нормой, а во второй характеризовались достоверным снижением сатурации артериальной крови, напряжения кислорода и углекислого газа артериальной крови до 85,9 ±1,7%, 77,9±1,7 мм.рт.ст., 36,3±1,1 мм.рт.ст. соответственно.

Оценка лабораторных показателей, исследованных в первые часы химической травмы, показала, что при не осложненном пневмонией течении заболевания изучаемые параметры находились в пределах физиологической нормы. У больных противоположной группы имел место умеренный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, содержание лимфоцитов было меньше на 27,3% нижней границы нормы, обнаруживало тенденцию к снижению общее количество белка, а уровень кретинина к - повышению. ЛИИ превышал норму в 2,8 раза, что указывало на наличие эндотоксикоза у данной категории больных. Содержание электролитов в обеих группах больных приближалось к нижней границе нормы, что вероятно связано с фармакологическими особенностями карбамазепина, являющегося блокатором натриевых каналов

Уже в первые часы после отравления (табл. 2) у больных исследуемых групп обнаружено достоверно значимое по сравнению с нормой повышение вязкостных характеристик крови при высоких и низких скоростях сдвигового напряжения, плазмы, агрегационной способности эритроцитов. Достоверное увеличение AT на 24,6 % и содержания фибриногена в 1,5 раза зарегистрировано только у пациентов второй группы, что согласуется с данными Е.А.Лужникова и соавторов (2003). Выявленные изменения гемореологии способствовали развитию микро-циркуляторных расстройств. Можно предположить, что на данном этапе интоксикации эти нарушения носят компенсаторный характер, т.к замедление до определенного уровня кровотока на микроциркуляторном уровне создает предпосылки для более полной экстракции из крови кислорода тканями и предотвращает возникновение энергетических расстройств и гипоксии.

Анализ иммунограмм обнаружил у больных обеих групп признаки токсической иммунопатии, характеризующиеся лейкоцитозом в сочетании с лимфоци-гтенией, редукцию клеточного звена иммунитета, нарушения в его гумораль-м звене, увеличение метаболической активности нешрофильных гранулоци-s, что подтверждает результаты ранее проведенных исследований при отравлениях психотропными препаратами.(А.Д. Алехин и соавт,1988; A.B. Мамонов,1989; Е.В. Ястребова, Л К.Здановская,1991). По нашему мнению, достоверно значимое по сравнению с показателями пациентов первой группы снижение содержания в крови лимфоцитов, абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов, увеличение кислородозависимого метаболизма нейтрофилов у лиц второй группы, можно рассматривать в качестве диагностических критериев риска развития пневмоний уже при поступлении больных в стационар.

При критических концентрациях карбамазепина выявлена значительная активация процессов ПОЛ и компонентов АОС, с преобладанием продуктов перок-сидации, больше выраженном при осложненном течении интоксикации. Анало-

то не то

гичные результаты были получены Н А.Каляновой (2002) при изучении состояния ПОЛ и АОС у больных с отравлениями психотропными препаратами различных фармакологических групп. В этих группах больных содержание в крови серото-нина и гистамина превышало норму на 10% и на 30% соответственно

Исследования показателей гомеостаза, проведенные в динамике, выявили их большую напряженность на фоне проводимого лечения у больных с осложненным течением заболевания и позволили установить лабораторные критерии развития пневмоний (таблица 6).

Таблица 6

Динамика показателей гомеостаза у больных с критическими концентрациями карбамазепина в крови

I 1оказатсли Сроки исследования

1-е сутки 3-й сутки 5-7-е сутки

неосл. осл. не осл. осл неосл. осл.

Лейк, тыс.в мкл 13,1+0,6* 18,1±0,7* 8,7±1,1 14,7±1,7* 7,9±03,1 12,4±1,9

Лимф,% 12,1±2,1 6,1±2,5* 18,8±3,1 12,5±3,1 24,9±2,9 19,8+3,3

Т - лф , кл/мкл 958±101 699±189 979±99 1175±453 1191+78* 1164±168

В - лф, кл/мкл 200+32 92,1+21,2* 160+55 102+19,5* 188146 1891+21,5

^М, 1/л 1,3+0,1* 1,0+0,1* 1,5±0,9 1,2±0,1* 2,1±0,5 1,3+0,3

/й в, г/л 12,1±1,4 8,9±1,3* 10,4±2,1 8,1±1,6* 11,7±1,3 9,1±1,2*

НСТ-тесг, % 31,7±3,8* 34,2±6,7* 28,6±5,8* 29,3+7,3* 16,5±4,7 25,1+5,1*

СЦИК, у.е/мл. 63,4+5.5* 78,6+7,3* 79,1 ±7,7* 79,6±5,3* 84,2±10,6* 110,3±9,2*

МЦИК, у.е/мл 157±20* 142±12* 190±23* 168±16* 189±12* 198±21*

Каж вязк.кр при 250с"', сП 6,0+0,6 5,6+0,5 6,1 ±0,6 4,9±0,2 5,3±0,8 5,0±0,2

Каж.вязк.кр. при 10с'1, сП 13,0±1,9 12,9±2,4 10,4+1,6 11,5±1,7 9,6+2,8 10,7±1,5

Вязк. пл., сП 2,2+0,3 2,4±0,06* 2,1 ±0,3 2,29±0,07* 2,0±0,2 2,51 ±0,14*

АЭ, %оп.пл. 20,1±2,8* 15,6±2,7* 11,3±1,7 12,0±3,6 13,3+3,4 25,3±4,6*

АТ, %оп пл. 31,3±5,6 31,6+6,6 33,6±2,8 48,1+5,9* 34,3±6,4 51,6±6,6

ФГ, г/л 5,6+1,2* 8,1+2,1* 4,7±0,7* 8,7+4,2 4,1+0,5 8,1+1,6*

ДК, ДЛгз^мг мл 0,78±0,08 1,15±0,09 1,3110,07* 1,13±0,07* 1,16±0,05* 0,81^0,01*

МДА, нмоль/мл 1,73+0,13* 2,27+0,12* 1,63+0,09* 2,64+0,12* 1,93±0,03* 3,1+0,09*

ТФ, мкг/мл мг 7,4+0,25*, 5,4±0,15* 6,59±0,28* 6,87±0,31* 6,81 ±0,23* 5,1±0,13*

К, у .е. 1,17±0,1 2,7±0,5* 1,3+0,4 1,25+0,27 1,7±0,4 2,5±0,6*

Серотонин, мкмоль/л 1,1±0,17 1,35±0,12* 0,91±0,11 1,17+0,3 0,89±0,13 1,16±0,27

Гнетам ин, мкмоль/л 0,15±0,01* 0,16±0,02* 0,11±0,03 0,19±0,02* 0,13±0,04 0,22+0,05*

Примечание. * - достоверность различий в исследуемых группах больных, /КО,05.

У пациентов первой группы, начиная с первых суток от начала лечения, лейкоцитоз и лимфоцитопения уменьшались, восстанавливалось абсолютное и относительное количество В - лимфоцитов, в группе сравнения содержание лейкоцитов превышало норму в 2,8 раза, а содержание лимфоцитов было ниже ее в 4,7 раза. Происходило падение абсолютного и относительного содержания B-лимфоцитов в 2 раза ниже нормы и показателя противоположной группы Наработка супероксидного радикала кислорода, хотя и обнаруживала тенденцию к снижению, у больных второй группы оставалась более высокой, а концентрация иммуноглобулинов классов М и G была достоверно ниже нормы на всех этапах исследования. При течении экзотоксикоза, осложненном пневмонией, на 3 сутки обнаружен рост агрегационной активности тромбоцитов в 1,5 по сравнению с нормой и исходными значениями, а также содержание фибриногена в 2,5 раза выше нормы при оценке в динамике. В ее пользу свидетельствовали высокие значения гистамина, определяемые при динамическом исследовании.

Среди показателей ПОЛ и А ОС, наиболее характерным для развития пневмонии был прогрессирующий рост концентрации МДА в крови больных на фоне проводимого лечения. Это согласуется с результатами Н.А.Каляновой (2002).

У всех больных со смертельной концентрацией карбамазепина ведущим симптомом была глубокая кома, вплоть до атонической у 27,7%., длительностью 29,1±5,4 часа, сопровождавшаяся острой дыхательной недостаточностью, потребовавшей проведения ИВЛ продолжительностью 34,9±6,5 часа. У половины пострадавших зрачки были умеренно расширены, в остальных случаях нормальной величины. Кожные покровы бледные. В 11% случаев выявлена бради-кардия, носившая прогностически неблагоприятный характер, у остальных больных регистрировали тахикардию.

Пневмония была диагностирована в 22,2% наблюдений, что было, вероятно, обусловлено малой продолжительностью жизни больных, составившей 1,8±0,5 дня. Трофические расстройства кожи обнаружены в 11% случаев.

При электрокардиографическом исследовании в 11,1% случаев обнаружена синусовая брадикардия, в остальных наблюдениях тахикардия, а также нарушения атрио-вентрикулярной, внутрижелудочковой проводимости и блокада правой ножки п. Гиса Это подтверждает результаты, ранее полученные другими авторами (B.Beezman,1985; J.D. Apfelbaum; M.J.EUenhornl997, M.J.Hennesi,2001) Признаки метаболических нарушений выявлены у 94,4% пациентов, а гипокалиемии в 38,9% случаев

Производительность сердца у лиц со смертельными концентрациями карбамазепина была снижена, несмотря на выраженную тахикардию, тку данной категории больных развивался синдром «малого» сердечного выброса, УОС составлял 63,5 % от нормы, снижалось и периферическое сопротивление сосудов, что в конечном итоге приводило к прогрессированию гипотензии и способствовало развитию острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Нарушения центральной гемодинамики сопровождались артериальной гипоксемией и гипокапнией в сочетании с метаболическим ацидозом, который у большей части больных имел компенсированный характер.

Обращает на себя внимание, что лейкоцитоз и лимфоцитопения при смертельных концентрациях карбамазепина были менее выражены , чем у больных с критическими концентрациями, однако нарастал палочкоядерный сдвиг, ЛИИ был выше нормы в 5,6 раза, что указывало на дальнейшее развитие эндотоксикоза. При этом происходило увеличение в крови по сравнению с верхней границей нормы концентрации мочевины, в 2 раза, а креатинина в 1,2 раза. Содержание калия было на 25% меньше нижней границы нормы. Имела место гипопротеинемия. Выявленные нарушения показывают, что при смертельных концентрациях карбамазепина происходит снижение детоксикацион-ных возможностей организма.

При высоких значениях гематокрита нарушения вязкостных и клеточных показателей гемореологии носили более выраженный характер, чем при критических концентрациях токсиканта (табл 2) и усугубляли расстройства микроциркуляции, которые в сочетании со снижением сосудистого тонуса способствовали депонированию крови на периферии и уменьшению венозного возврата.

Показатели иммунограмм свидетельствовали о значительных расстройствах как в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, так и в системе неспецифической резистентности организма. При высокой метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов их бактерицидный патенциал оставался низким, что приводило к незавершенности фагоцитоза.

Активация процессов ПОЛ и увеличение в крови компонентов АОС в целом приводили к дисбалансу в системе с превалированием продуктов перокси-дации, также как и при пороговых и критических канцентрациях токсиканта.

Высокое содержание в крови биогенных аминов усугубляло нарушения внешнего дыхания и кровообращения у данного контингента больных.

Выявленные грубые нарушения во всех изучаемых звеньях гомеостаза у больных со смертельными концентрациями карбамазепина, несмотря на проводимые лечебные мероприятия, приводили к летальному исходу большей частью в токсикогенной стадии отравления.

Проведенные морфологические исследования органов и тканей умерших от отравлений карбамазепином во всех случаях обнаружили тяжелые поражения печени в виде стеатоза. При гистологическом исследовании стеатогенат выявлено преобладание крупнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов над мелко-и среднекапельной. В некоторых случаях зарегистрированы лимфоги-стиоцитарная инфильтрация портальных трактов, коагуляционные моноцеллю-лярные и зональные некрозы гепатоцитов, тельца Маллори, признаки внутриклеточного холестаза. Поражение печени при данной патологии обнаружены и другими авторами (Е.И.Михалева и Н.М.Захаренкова,1998; Л.Н.Зимина,2002; J.F.Seymour, 1993; K.R. Kaufman,1999; A.Grieco et all.2001), однако их причина до настоящего времени не установлена.

У 18 (56,2%) умерших выявлены изменения в поджелудочной железе в виде: липоматоза, очагового жирового панкреонекроза, фиброза, тотального жирового панкреонекроза, что согласуется с данными Л.Н Зиминой (2002). Следует отметить, что выявленные морфологические изменения печени и поджелудочной железы клинически протекали бессимптомно. Изменения других органов проявлялись неспедифическими дисциркуляторными и дистрофическими расстройствами. Очаги воспаления в легких носили тотальный и субтотальный характер с абсцедированием.

Из изложенного следует, что уже при пороговых концентрациях карбама-зепина, ответная реакция организма формируется с участием элементов, направленных на развитие адаптационно-приспособительных механизмов, поддерживающих клеточный метаболизм на должном уровне. То есть формируется функциональная система, которая, согласно теории П К. Анохина (1971), носит динамический характер в зависимости от данной ситуации и непременно приводит к конечному приспособительному эффекту, полезному для организма именно в этой ситуации (В.Г.Бокша,1991)

Факторизация изучаемых признаков показала, что при критических уровнях карбамазепина ведущими механизмами в патогенезе данного заболевания в первые часы химической травмы являются нарушения гемореологии, клеточного звена иммунитета и фагоцитоза.

Возрастание концентрации токсиканта в организме до критического и смертельного уровней способствует включению в патологический процесс новых элементов, зачастую отягощающих течение заболевания.

Обнаруженные нами высокие концентрации гистамина и серотонина усугубляют нарушения системы дыхания и кровообращения Эти вещества суммарно обладают мощным бронхоконстрикторным эффектом. Наряду с этим, гистамин приводит к повышению проницаемости легочных капилляров и бронхиальных венул (Ю.Вп^Ьат, Р..1.0\уеп,1975), увеличивая поры их эндотелия, а серотонин вызывает повышение давления в капиллярах. Это на фоне повышенной проницаемости увеличивает выход воды во внесосудистое пространство легких, способствуя развитию его отека и прогрессированию артериальной гипоксемии. Нарушения в системе гемореологии и свертывающей системы крови приводят к расстройствам органной микрогемодинамики и снижению эффективной гемоциркуляции за счет снижения объема циркулирующей крови и сократительной способности миокарда, вследствие выраженных в нем метаболических изменений и гипокалиемии. В условиях артериальной гипоксемии активизируются процессы перекисного окисления липидов, оказывая повреждающее действие на мембраны клеточных структур. Известно, что чрезмерная активация процессов кислородного метаболизма нейтрофилов в условиях нарушения микроциркуляции в органах может привести к проявлению агрессии не только в отношении микробных и других чужеродных объектов, но и в отношении собственных тканей (Ф.З. Маянский, О.И Пикуза ,1993). Указанные явления в сочетании с выявленным вторичным иммунодефицитным состоянием

играют большую роль в генезе пневмоний при данной патологии, а также могут привести к развитию острой дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности.

Этиоспецифическое лечение при острых отравлениях карбамазепином, как и при других препаратах психотропного действия, осуществлялось усилением естественной детоксикации и применением методов искусственной деток-сикациквдйНШШЗ

Прввшцянив желудка через зонд на догоспитальном этапе проведено 75,3% больных, в остальных случаях при поступлении в стационар.

Повторное промывание желудка через зонд в стационаре осуществляли 47 больным (46,1%) с критическими и 12 пациентам (66,6%) со смертельными концентрациями карбамазепина.

После завершения промывания желудка 83 пострадавшим (55,3%) через зонд вводили энтеросорбенты (активированный уголь, СУМС, полифепан, Микросорб, Оптисорб), которые позволяли снижать концентрацию токсиканта в желудочном содержимом на 60%, что сопровождалось улучшением общего состояния больных.

Всем больным с аспирационным синдромом и нарушением функции внешнего дыхания в первые часы после госпитализации выполняли диагностическую и санационную фибробронхоскопию. Количество ФБС в дальнейшем зависело от выраженности воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве и составляло от 2 до 5 процедур.

Собственные наблюдения дают основание считать, что при пороговых концентрациях карбамазепина оптимальный объем лечебных мероприятий включает энтеросорбцию в сочетании с фармакологической стимуляцией кишечника, инфузионную терапию (в объеме до 2,5- 4 л в сутки), форсированный диурез, проводимый под контролем содержания калия и натрия в плазме крови, с последующей коррекцией обнаруженных нарушений водно-электролитного равновесия в организме. Длительность форсированного диуреза зависит от регресса клинических симптомов заболевания и в среднем составляет 16,3±3,6 часа.

Для выведения из организма карбамазепина при критических и смертельных концентрациях использовали различные варианты детоксикационной терапии.

Больным в сопорозном состоянии (22 человека) и в поверхностной коме (15 человек), наряду с указанным выше лечением, проводили ХГТ, которая снижала концентрацию самого карбамазепина и его активного метаболита кар-бамазепин 10,11-epoxide и значительно увеличивала содержание водорастворимого метаболита 10,11-diOH. Под влиянием ГХН у 12 больных в сопоре сознание восстановилось в 1,9 (р<0,05) раза быстрее, чем при использовании ЭС и ФД, тогда как у больных, находившихся в коматозном состоянии, эта разница не имела достоверной значимости. Это указывает на целесообразность у данной категории лиц сочетания ГХН с активными методами детоксикации.

У 48 больных базовым методом детоксикации была гемосорбция, проведение которой комбинировали с различными сочетаниями методов физической и химической гемотерапии и ЭС. 35 пациентам в указанный комплекс детоксикации вместо ЭС для прерывания энтерогепатической циркуляции карбамазе-пина был включен кишечный лаваж (таблица 7).

Таблица 7

Влияние методов детоксикации на клинические показатели при острых отравлениях карбамазепином

Показатели ГС+ФХГТ КЛ+ГС+ФХГТ Д%

Длительность расстройств сознания 29,9±4,3 18,7±3,1* -37,4

Продолжительность ИВЛ 40,5±4,1 25,5+5,1 -37

Время пребывания в токсикореанимации 48,9+7,1 29,1+4,9 -40,4

Летальность в токсикогенной стадии 29,2% 17,1% -41,4

Летальность в соматогенной стадии 33% 14% -57,5

Число пневмоний 24/54,2% 18/51,4% -25

Летальность от пневмоний 37,5% 27,8% -25,8

Продолжительность лечения 12,8+1,4 8,8±1,1 -31,2

Примечание' *достоверность различий между группами р<0,05

При использовании кишечного лаважа в комплексе детоксикации в 1,6 раза быстрее восстанавливались сознание и самостоятельное дыхание , в 1,7 и в 2,3 раза уменьшалась летальность в токсикогенной и соматогенной стадиях отравления соответственно, в 1,4 раза сокращалось время пребывания больных в стационаре Наряду с этим отмечена опережающая динамика восстановления некоторых показателей гомеостаза, проводимости и метаболических нарушений миокарда. В целом можно отметить, что оба детоксикационных комплекса оказывают благоприятное воздействие на миокард и показатели гомеостаза, однако, вариант, включающий КЛ обладает более выраженным положительным эффектом. Это указывает на необходимость его применения у больных с критическими и смертельными концентрациями карбамазепина.

Кроме указанного выше лечения, в случаях развития отека легких для его купирования вводили фуросемид.

Для стабилизации микроциркуляции с учетом выявленных нарушений свертывающей системы крови и гемореологии назначали гепарин и никотиновую кислоту С целью профилактики и лечения воспалительных осложнений бронхолегочной системы использовали антибиотики, а также методы физиоге-мотерапии ЛГТ и УФГТ, приоритетность которых зависела от степени нарушений показателей гомеостаза. Выраженная иммунопатия служила показанием к

назначению УФГТ. При грубых нарушениях гемореологии использовали ЛГТ. У ряда больных эти процедуры чередовали.

В результате проводимого лечения общая летальность при острых отравлениях карбамазепином снизилась с 19,6% в 1999 г. до 4,6 % в 2003 г.

ВЫВОДЫ

1. При поступлении больных в стационар в первые часы после отравления пороговые концентрации карбамазепина в крови составляют 10,9±3,1 мкг/мл, критические - 25,1±5,9 мкг/мл, смертельные - 53,1±6,3 мкг/мл.

2 Пороговые концентрации карбамазепина в крови характеризуются появлением первых специфических симптомов отравления и сопровождаются достоверно значимым по сравнению с нормой снижением в 1,4 раза агрегаци-онной способности тромбоцитов, увеличением в 2,1 раза метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов, в 1,5 раза -СЦИК и в 1,2 раза-МЦИК преобладанием в 1,9 раза процессов пероксидации в системе ПОЛ и АОС.

При критических концентрациях карбамазепина в крови в 21,6% случаев регистрируется сопор (концентрация токсиканта -15,4±3,9 мкг/мл), в 29,4% наблюдений - поверхностная кома ( при концентрации -23,9±4,7 мкг/мл), а у 49% больных - глубокая кома ( при концентрации -31,4±7,1 мкг/мл)

4: Расстройства гомеостаза проявляются достоверно значимым по сравнению с нормой увеличением вязкостных характеристик крови и плазмы, повышением в 1,3 раза АЭ и в 1,2 раза АТ, в 1,5 раза ФГ, в 1,4 раза концентрации се-ротонина, в 2,1 раза - гистамина; развитием вторичного иммунодефицитного состояния в сочетании с увеличенным в 3,5 раза кислородозависимым метаболизмом нейтрофилов, преобладанием в 2 раза продуктов ПОЛ над компонентами АОС.

5". При смертельных концентрациях карбамазепина в крови в 100% случаев наблюдается глубокая кома, сопровождающаяся нарушениями эффективной гемоциркуляции, развитием синдрома «малого сердечного выброса» и острой дыхательной недостаточности, требующей длительного проведения ИВЛ.

6. Нарушения гомеостаза носят более выраженный характер, чем при критических концентрациях, но в своем большинстве не имеют достоверно значимых различий с одноименными параметрами больных с осложненным течением заболевания.

При критических концентрациях карбамазепина пневмонии регистрируются в 44,1% наблюдений, трофические расстройства кожи в - 9,8% случаев, при смертельных- у 22,2 % и у 11% больных соответственно.

Ъ. При пороговых концентрациях карбамазепина в крови детоксикация организма включает ЭС с фармакологической стимуляцией кишечника и ФД При критических концентрациях, сопровождающихся сопором, базовым методом де-токсикации служит ХГТ, а при наличии комы и при смертельных концентрациях карбамазепина в комплекс детоксикаионных мероприятий добавляется КЛ в

комбинации с ГС и методами физио- и химиогемотерапии различной модификации в зависимости от конкретной клинико-лабораторной ситуации

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При острых отравлениях карбамазегшном для объективной оценки тяжести заболевания при поступлении больных в стационар и выбора адекватного тяжести объема лечебных мероприятий необходимо определять концентрацию токсиканта в крови.

2. В качестве дополнительных критериев оценки тяжести интоксикации и эффективности лечебных мероприятий следует исследовать показатели иммунитета, гемореологии, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, уровня биогенных аминов при поступлении больных в стационар и в динамике на фоне проводимой терапии.

3. Для ускоренного выведения карбамазепина из организма при его пороговых концентрациях следует использовать энтеросорбцию с фармакологической стимуляцией кишечника, инфузионной детоксикационной терапией в объеме 2,5-4 литров в сутки и форсированный диурез.

4. При критических концентрациях карбамазепина у больных в сопорозном состоянии дополнительно следует применять химиогемотерапию путем внутривенного введения 400 мл 0,06% раствора гипохлорита натрия в одну из центральных вен со скоростью 60-80 капель в минуту.

5 При критических концентрациях карбамазепина у больных в коме и его смертельных концентрациях первоочередным методом в комплексе детоксика-ции должен быть КЛ, который следует комбинировать с ГС и методами физио-и химиогемотерапии, технология которых определяется клинической картиной и нарушениями лабораторных показателей.

6 В качестве лабораторных критериев риска развития пневмоний следует использовать следующие показатели гомеостаза: при поступлении больных в стационар - снижение в крови на 46% уровня иммуноглобулинов класса М; на 1-е сутки - увеличение более чем в 2,5 раза по сравнению с нормой количества лейкоцитов, снижение в 4 раза содержания лимфоцитов и в 2 раза относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов; на 3-й сутки - сохраняющийся низкий уровень иммуноглобулинов класса М и в, увеличение в 1,5 раза АТ, а также повышенное более чем в 2 раза содержание в крови фибриногена и достоверно значимо высокий уровень гистамина на всех этапах исследования, а также прогрессирующий рост содержания в крови МДА.

Работы, опубликованные по теме диссертации

1.Ермохина, Т.В. Сравнительная оценка нарушений лабораторных показателей гомеостаза у больных при критических концентрациях в крови азалеп-тина и финлепсина / ТВ. Ермохина, К К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, Ж.Е. Павлова, С.Ю. Евграфов, М.В. Белова, Б.В. Давыдов, Н В Федорова, Г.В. Булава, И.А. Бурыкина, Е.Е. Биткова, А.Н Ельков // Токсикологический вестник. 2004.-№6.-С. 26-30.

2.Евграфов, С.Ю. Влияние лазерной гемотерапии на показатели эндоток-сикоза при пневмониях, осложняющих острые отравления психофармакологическими средствами / С Ю. Евграфов, К К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, Ж Е. Павлова, A.A. Назаркин / Там же - С. 20.

3.Гольдфарб, Ю.С. Клиническая токсикометрия эндотоксикоза при острых экзогенных отравлениях / ЮС. Гольдфарб, Е.А. Лужников, А.Н Ельков, К.К. Ильяшенко, А М Марупов, Ж Е Павлова // Двенадцатая конференция Московского общества гемафереза- Тез докл.М.25-26 мая 2004-С 15

4.Петров, С.И Применение гипохлорита натрия в комплексном лечении острых отравлений карбамазепином / С.И.Петров, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, Ж.А. Лисовик, MB. Белова, Ж.Е. Павлова // Человек и лекарство: тез докл XI Росс, нац конгр. - М., 19-24 апреля, 2004 - С. 619.

5.Ильяшенко, К.К Компенсация гипоксии при острых отравлениях психотропными препаратами и прижигающими жидкостями / К.К. Ильяшенко, А.Н. Ельков, Ж Е. Павлова, С Ю. Евграфов // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях: Мат. Всеросс. научно-практ конф СПб., 7-8 октября 2004 г. - С. 75-76.

6.Сыромятникова, Е Д. Влияние артериальной гипоксемии на показатели эндотоксикоза при острых отравлениях психотропными препаратами / Е Д Сыромятникова, Ю А. Грызунов, К.К. Ильяшенко, С Ю Евграфов, Ж.Е. Павлова // Там же. - С. 120-122.

7 Ильяшенко, К К. Влияние нарушений кислородотранспортной функции крови на развитие энцефалопатии у больных с острыми отравлениями психотропными препаратами / К.К Ильяшенко, С Ю.Евграфов, Ж Е.Павлова // Диагностика и лечение токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами психотропного действия: Мат город научно-практ конф М., 2005.-Т. 178.-С. 9-12.

Список сокращений.

АОС - антиоксидантная система

АТ - агрегационная активность тромбоцитов

АЭ - агрегационная активность эритроцитов

В-лф. - В-лимфоциты

ГС - гемосорбция

ГХН - гипохлорит натрия

ДК - диеновые конъюгаты

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИДЭ - индекс деформируемости эритроците

иНСТ - индуцированный НСТ-тест

К - коэффициент дисбаланса в системе ПОЛ и АОС

КЛ - кишечный лаваж

ЛГТ - лазерная гемотерапия

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МЦИК - циркулирующие иммунные комплексы малых размеров

НСТ - нитросинего тетразолия тест

ОДН - острая дыхательная недостаточность

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ПОЛ - перекисное окисление липидов

Ра02 - напряжение кислорода в артериальной крови

РаС02 - напряжение углекислого газа в артериальной крови

САД - среднее артериальное давление

СЦИК - циркулирующие иммунные комплексы средних размеров

Т-лф. -Т-лимфоциты

ТФ - альфа-токоферол

УОС - ударный объем сердца

УФГТ - ультрафиолетовая гемотерапия

ФГ - фибриноген

ФБС - фибробронхоскопия

ФД - форсированный диурез

ХГТ - химиогемотерапия

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЦП - церулоплазмин

ЧСС - число сердечных сокращений

ЭС - энтеросорбция

ЭКГ - электрокардиограмма

^ А - иммуноглобулины класса А

^ в - иммуноглобулины класса в

М - иммуноглобулины класса М

Отпечатано в ООО типографии «Форум»

г. Тольятти, ул. Радищева-12 Подписано в печать 15.04.2005 г. Заказ 274. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз.

»-9161

РНБ Русский фонд

5452

I

I

Актуальность темы. Актуальность проблемы острых отравлений лекарственными веществами связана с ростом этой химической патологии во всем мире, в том числе и в России. Интенсивное развитие фармацевтической промышленности, увеличение выпуска различных лекарственных средств приводят к их постоянному накоплению в быту, бесконтрольному употреблению при самолечении, нередко с суицидальной целью, а также при токсикоманиях.

В общей структуре заболеваний химической этиологии наибольший удельный вес занимают отравления препаратами психотропного действия. По сведениям Московского городского центра острых отравлений НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского и ГКБ №33 в 2000-2001 гг. в Москве из 20,4 и 20,3 тысяч госпитализированных больных с острыми химическими отравлениями 39,9% и 48,8% соответственно составляли случаи острых отравлений психотропными препаратами, летальность при которых , по сравнению с 1999 г, выросла на 18,8%. [88].

Среди них в последние годы значительно увеличилось количество острых отравлений карбамазепином. В Москве число больных с этой патологией за период с 1999 по 2002 год возросло в 1,5 раза. Указанные экзотоксикозы отличаются тяжелым течением и летальностью, достигающей 19,6%. [52].

По данным Европейской Ассоциации Токсикологических центров отравления противоэпилептическими препаратами, в том числе карбамазепином, в развитых странах занимают 6-7 место среди лекарственных отравлений [76].

Ряд авторов [113, 116, 134, 142, 167, 165, 166, 170] описывают симптомы отравления карбамазепином, приводят дозы принятого препарата или его концентрации в крови в отдельно взятых случаях. Однако малочисленность исследований не позволяет получить статистически достоверные данные о концентрационных порогах в крови этого токсиканта, которые являются объективными критериями тяжести интоксикации в первые часы заболевания и определяют тактику, и.объем лечебных мероприятий.

До настоящего времени нет единого мнения об эффективности методов эфферентной терапии при данном виде экзотоксикозов.Одни авторы считают обоснованным и высокоэффективным применение гемосорбции [98], другие -гемодиализа [83, 118]. Поэтому изучение особенностей диагностики и лечения острых отравлений карбамазепином является одной из актуальных проблем клинической токсикологии, которая требует определения объема неотложных мероприятий^ на всех этапах оказания квалифицированной медицинской помощи.

Цель исследования: определить объем и характер лечебно-диагностических мероприятий на основе токсикометрической оценки острых отравлений карбамазепином у взрослых

Задачи исследования:

1 .С целью определения тяжести острых отравлений карбамазепином, установить ее объективные критерии - концентрационные пороги препарата в, крови больных в первые часы от момента отравления с учетом^ токсикометрической оценки клинических показателей и некоторых параметров гомеостаза.

2. Выявить наиболее часто встречающиеся осложнения в соматогенной стадии острых отравлений карбамазепином и прогностические критерии их развития.

3.Изучить в динамике основные изменения показателей гомеостаза при критических концентрациях карбамазепина в крови больных: гемореологии, иммунных тестов, уровня биогенных аминов, системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

4.0пределить объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях карбамазепина.

Научная новизна. Впервые проведена токсикометрическая оценка острых отравлений карбамазепином на основании сопоставления их. клинических симптомов с содержанием токсиканта в крови больных в первые часы острой химической травмы и определены объективные критерии тяжести интоксикации - пороговые, критические и смертельные концентрации.

Получены новые сведения о характере нарушений показателей гомеоста-за при различных уровнях химической травмы.

Установлено, что пороговые концентрации карбамазепина сопровождаются снижением агрегационной способности тромбоцитов, активацией процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, повышением кислородозависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов, а при критических и смертельных концентрациях обнаруживаются значительные расстройства клеточного и гуморального звеньев иммунитета, фагоцитоза, макро и-микрогемодинамики, показателей ПОЛ и АОС, биогенных аминов.

Обнаружено, что наиболее частым и тяжелым осложнением в соматогенной стадии острых отравлений карбамазепином являются пневмонии, развивающиеся при его критических и смертельных концентрациях. Выявлены клинические и лабораторные критерии их развития. Показано, что в патогенезе воспалительных процессов в легких имеет значение степень нарушения показателей иммунитета, неспецифической резистентности организма, кровообращения, параметров ПОЛ и АОС, биогенных аминов как до проведения лечебных мероприятий так и их динамика на фоне проводимой терапии.

На основании результатов комплексной оценки клинических и лабораторных показателей определен объем лечебных мероприятий при пороговых, критических и смертельных концентрациях карбамазепина.

Практическая ценность полученных результатов. Результаты проведенного исследования позволили установить ранние объективные критерии тяжести острых отравлений карбамазепином, которые дают возможность определить тактику лечения уже при госпитализации больных.

Определена информативная ценность клинических, инструментальных и лабораторных показателей в оценке риска развития пневмоний при поступлении больных в стационар и на 1-е и 3-й сутки лечения и установлены диагностические критерии риска развития этого осложнения.

Определен оптимальный объем лечебных мероприятий соответствующий пороговым, критическим и смертельным концентрациям карбамазепина, который позволил снизить общую летальность при данной патологии в отделении токсикологической реанимации НИИ СП им. Н.В.Склифосовского в 4,3 раза.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику Московского городского центра острых отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского.

Материалы исследования используются в преподавательской работе на кафедре клинической токсикологии Российской медицинской академии последипломного образования, а также при обучении специалистов на рабочем месте.

Материалы диссертации включены в компьютерную информационно-поисковую токсикологическую систему (КИПТС "POISON"- версия 3,0) государственного учреждения " Информационно-консультативный токсикологический центр" Минздрава России.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Всероссийской научно-практической конференции « Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях»(СПб,2004),на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2004),на двенадцатой конференции московского общества гемафереза (Москва,2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Объективными критериями тяжести отравлений карбамазепином являются его концентрации в крови больных, определяемые в первые часы после отравления.

2. Основой патогенеза острых отравлений карбамазепином являются его фармакокинетические и фармакодинамические особенности, которые при действии токсичной дозы приводят к расстройствам гомеостаза, проявляющимся различной степенью нарушений показателей иммунитета, перекисного окисления липидов, антиоксидантной системы крови, гемореологии, уровня биогенных аминов, соответствующей его концентрационным порогам.

3. Объем лечебных мероприятий при острых отравлениях карбамазепи-ном зависит от его концентрационных порогов и наличия осложнений.

ВЫВОДЫ

1. При поступлении больных в стационар в первые часы после отравления пороговые концентрации карбамазепина в крови составляют 10,9±3,1 мкг/мл, критические-25,1±5,9 мкг/мл, смертельные-53,1±6,3 мкг/мл.

2. Пороговые концентрации карбамазепина в крови характеризуются появлением первых специфических симптомов отравления и сопровождаются достоверно значимым по сравнению с нормой снижением в 1,4 раза агрегаци-онной способности тромбоцитов, увеличением в 2,1 раза метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов, в 1,5 раза -СЦИК и в 1,2 раза-МЦИК преобладанием в 1,9 раза процессов пероксидации в системе ПОЛ и АОС.

3. При критических концентрациях карбамазепина в крови в 21,6% случаев регистрируется сопор (концентрация токсиканта -15,4±3,9 мкг/мл), в 29,4% наблюдений - поверхностная кома (при концентрации - 23,9±4,7 мкг/мл), а у 49% больных - глубокая кома (при концентрации -31,4±7,1 мкг/мл)

Расстройства гомеостаза проявляются достоверно значимым по сравнению с нормой увеличением вязкостных характеристик крови и плазмы, повышением в 1,3 раза АЭ и в 1,2 раза AT, в 1,5 раза ФГ, в 1,4 раза концентрации серотонина, в 2,1 раза-гистамина; развитием вторичного иммунодефицитного состояния в сочетании с увеличенным в 3,5 раза кислородозависимым метаболизмом нейтрофилов, преобладанием в 2 раза продуктов ПОЛ над компонентами АОС.

4. При смертельных концентрациях карбамазепина в крови в 100% случаев наблюдается глубокая кома, сопровождающаяся нарушениями эффективной гемоциркуляции, развитием синдрома « малого » сердечного выброса и острой дыхательной недостаточности, требующей длительного проведения ИВЛ.

Нарушения гомеостаза носят более выраженный характер, чем при критических концентрациях, но в своем большинстве не имеют достоверно значимых различий с одноименными параметрами больных с осложненным течением заболевания.

5. При критических концентрациях карбамазепина пневмонии регистрируются в 44,1% наблюдений, трофические расстройства кожи в - 9,8% случаев, при смертельных- у 22,2 % и у 11% больных соответственно.

6. При пороговых концентрациях карбамазепина в крови детоксикация организма включают ЭС с фармакологической стимуляцией кишечника и ФД. При критических концентрациях, сопровождающихся сопором базовым методом детоксикации служит ХГТ, а при наличии комы и при смертельных концентрациях в комплекс детоксикационных мероприятий добавляется КЛ в комбинации с ГС и методами физио- и химиогемотерапии различной модификации в зависимости от конкретной клинико-лабораторной ситуации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При острых отравлениях карбамазепином для объективной оценки тяжести заболевания при поступлении больных в стационар и выбора адекватного тяжести объема лечебных мероприятий необходимо определять концентрацию токсиканта в крови.

2. В качестве дополнительных критериев оценки тяжести интоксикации и эффективности лечебных мероприятий следует исследовать показатели иммунитета, гемореологии, перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови, биогенных аминов при поступлении больных в стационар и в динамике на фоне проводимой терапии.

3. Для ускоренного выведения карбамазепина из организма при его пороговых концентрациях следует использовать энтеросорбцию с фармакологической стимуляцией кишечника, инфузионной детоксикационной терапией в объеме 2,5-4 литров в сутки и форсированный диурез.

4. При критических концентрациях карбамазепина у больных в сопорозном состоянии дополнительно следует применять химиогемотерапию путем внутривенного введения 400 мл 0,06% раствора гипохлорита натрия в одну из центральных вен со скоростью 60-80 капель в минуту.

5. При критических концентрациях у больных в коме и смертельных концентрациях карбамазепина основным методом в комплексе детоксикации должен быть кишечный лаваж, который следует комбинировать с ГС и методами физио- и химиогемотерапии, технология которых определяется клинической картиной и нарушениями лабораторных показателей.

6. В качестве лабораторных критериев риска развития пневмоний следует использовать следующие показатели гомеостаза: при поступлении больных в стационар сниженные на 46% иммуноглобулины класса М; на 1-е сутки увеличение более чем в 2,5 раза по сравнению с нормой количества лейкоцитов, снижение в 4 раза содержания лимфоцитов и в 2 раза относительного и абсолютного количества В -лимфоцитов; на 3-й сутки сохраняющийся низкий уровень иммуноглобулинов класса М и G,увеличение в 1,5 раза AT, а также повышенное более чем в 2 раза содержание в крови фибриногена и достоверно значимо высокий уровень гистамина на всех этапах исследования , прогрессирующий рост в крови МДА.