Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей у детей

На правах рукописи

ШЕВЕЛЕВ Алексей Николаевич

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ

14.00 25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор СТРАЧУНСКИЙ Леонид Соломонович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор УШКАЛОВА Елена Андреевна Доктор медицинских наук, профессор АВДЕЕВА Татьяна Григорьевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится "09" сентября 2005 г в /А, часов на заседании диссертационного совета Д 208 097.02 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, г Смоленск, ул. Крупской, д. 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан " « А 2005 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Яйленко А. А

ямб-*.

-3-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

¿МОЯ-

Актуальность темы

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций у детей Они развиваются у 15% детей и нередко протекают бессимптомно (Э НеНе^ею, 1995; М С. Игнатова, 2001) Прогноз во многом зависит от адекватной и своевременно начатой антимикробной терапии, которая необходима для профилактики прогрессирующего поражения почек и системных осложнений (1^апз1еу Р.в., 1981; НоЬегтап А , е.а., 1999) Выбор антибиотика проводится в основном эмпирически, до получения результатов бактериологического исследования мочи, и основан на локальных данных по чувствительности уропатогенов к антибиотикам

Для обеспечения адекватной терапии необходимы современные знания о структуре возбудителей ИМП у детей и их чувствительность к антибиотикам.

Имеющиеся данные по структуре и резистентности уропатогенов в России носят противоречивый характер, а качество их часто вызывает сомнение В связи с этим возникла необходимость в проведении многоцентрового исследования для получения современных данных.

Цель исследования

Разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии внебольничных ИМП у детей на основании данных по чувствительности возбудителей и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов.

Задачи исследования.

1. Определить структуру возбудителей внебольничных ИМП у детей в

России.

2. Изучить резистентность основных возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам

3 Выделить наиболее активные антибактериальные препараты в отношении основных возбудителей внебольничных ИМП у детей.

4. Изучить механизмы резистентности (продукцию бета-лактамаз расширенного спектра действия и аминогликозидомодифицирующих ферментов) возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам

5. Провести анализ распространенности различных фенотипов множественной резистентности основных возбудителей ИМП и определить наиболее активные препараты в отношении полирезистентных штаммов.

6 Исследовать структуру назначений антимикробных препаратов детям с внебольничными ИМП.

Научная новизна исследования

Впервые:

• В ходе многоцентрового проспективного клинико-микробиологического исследования изучены структура возбудителей внебольничных ИМП у детей и их резистентность к антимикробным препаратам.

• Исследованы механизмы резистентности (продукция бета-лактамаз расширенного спектра действия и аминогликозидомодифицирующих ферментов) возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам.

• С помощью фармакоэпидемиологического исследования выявлены типичные ошибки при терапии внебольничных ИМП у детей.

Практическая ценность работы

1. Результаты изучения структуры возбудителей внебольничных ИМП у детей позволили разработать рекомендации по мониторингу за анти-биотикорезистентностью возбудителей ИМП в России

2. На основании изучения резистентности основных возбудителей определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии внебольничных ИМП у детей в России

3 Выявлены основные ошибки врачей при выборе антимикробной терапии внебольничных ИМП у детей и разработаны предложения по оптимизации эмпирической терапии ИМП

Основные положения, выносимые на защиту

1 В России отмечается высокий уровень резистентности основного возбудителя внебольничных ИМП у детей (Escherichia coli) к ампициллину и ко-тримоксазолу

2. Наиболее активными антибиотиками в отношении уропатогенных штаммов E.coli являются цефалоспорины II-IV поколения, карбапене-мы, аминогликозиды, амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин и фосфомицин.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования апробированы и внедрены в работу следующих ЛПУ' кафедра педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, г Москва; Научный центр здоровья детей РАМН, г Москва; кафедра педиатрии 2 Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии, г. Санкт-Петербург; детская областная клиническая больница, г Смоленск; кафедра педиатрии Оренбургской государственной медицинской академии, г. Оренбург; детский медицинский центр, г Казань, областная детская клиническая больница, г Иркутск; областная дет-

ская клиническая больница, г. Нижний Новгород.

Практические рекомендации, разработанные в ходе выполнения диссертационной работы, использованы при подготовке одобренного Минздравом РФ пособия для врачей "Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей", разработанные в Научно-методическом центре Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности, НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и кафедрой педиатрии Российской медицинской академии постдипломного образования для педиатров, детских урологов, клинических фармакологов, а также утвержденного Департаментом здравоохранения по Смоленской области пособия для врачей «Внебольничные инфекции мочевыводящих путей у детей и подростков (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение)», разработанного в Смоленской государственной медицинской академии для врачей-педиатров, детских нефрологов, урологов, клинических ординаторов, интернов и студентов.

Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, а также широко используются при проведении циклов последипломного образования в НИИ антимикробной химиотерапии.

Апробация работы

Результаты работы доложены на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных болезней у детей" (Москва, 2001 г.), 29-й и 30-й конференциях молодых ученых (Смоленск, 2001-02 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, общей хирургии, микробиологии Смоленской государственной медицинской академии (2005 г.), а также представлены в виде стендо-

вых докладов на IV Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Париж, 2002 г ) и 42-й междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Сан-Диего, 2002 г ),

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 -в зарубежной печати, 3 - в центральной печати и 3 - в местной печати.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 184 источник, в том числе 26 отечественных и 158 иностранных Работа иллюстрирована 29 таблицами и 23 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения намеченной цели было проведено многоцентровое проспективное, эпидемиологическое исследование, в которое включали детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет с клиническими проявлениями вне-больничной инфекции верхних или нижних отделов мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит) и при условии выделения из мочи возбудителя в титре >105 КОЕ/мл Материалом для исследования являлись анамнестические сведения, жалобы пациентов, клинические данные, полученные из амбулаторных карт и историй болезни, а также образцы мочи для бактериологического исследования.

Клиническая часть настоящей работы выполнена в 8 исследовательских центрах городов Центрального (Москва, Смоленск), Северо-Западного (Санкт-Петербург), Приволжского (Казань, Нижний Новгород, Оренбург) и Сибирского (Иркутск) федеральных округов.

Микробиологические методы Была определена чувствительность внебольничных возбудителей ИМП к ампициллину, амоксицилли-ну/клавуланату, цефуроксиму, цефотаксиму, цефтриаксону, цефоперазону, цефтазидиму, цефтибутену, цефепиму, меропенему, гентамицину, нетилми-цину, амикацину, ко-тримоксазолу, нитрофурантоину, налидиксовой кислоте, ципрофлоксацину, нитроксолину, фосфомицину Исследование чувствительности проводилось количественным методом путем определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотиков для каждого микроорганизма Для определения МПК антибиотиков применялся метод разведения в агаре. Для тестирования использовали агар Мюллер-Хинтон (ВВ1, США) в соответствии с методикой ЫСС1_Б, 2002 г Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями и критериями МССиВ, 2002 Интерпретацию чувствительности к нитроксолину выполняли согласно

критериям CA-SFM (Комитет по антибиотикам французского общества микробиологов), 2003 г Контроль качества определения чувствительности проводился параллельно с тестированием исследуемых возбудителей с помощью контрольных штаммов АТСС, рекомендованных NCCLS' E.coli АТСС 25922, E.coli АТСС 35218, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853.

Расчет уровня антибиотикорезистентности проводился с помощью программы M-Lab (НИИАХ) Все полученные в ходе исследования данные вносились в базу данных, созданную в СУБД Access 2000, методом двойного ввода с последующей верификацией введенной информации

Изучение механизмов резистентности. Определение бета-лактамаз расширенного спектра действия у штаммов Е coli и Klebsiella pneumoniae проводили методом "двойных дисков", аминогликозидомодифицирующих ферментов у штаммов Е coli - фенотипическим методом.

Анализ фармакотерапии внебольничных ИМП Для изучения особенностей назначения педиатрами и детскими урологами антибактериальных препаратов для терапии внебольничных ИМП у детей в исследовании фиксировали данные о предшествующей антибактериальной терапии Указывали международное непатентованное и торговое названия препаратов, кратность их применения и длительность лечения

Результаты исследования и их обсуждение

Всего было обследовано 607 детей, среди которых 430 (70,8%) составили девочки и 177 (28,2%) - мальчики.

В исследование были включены 14,6% детей в возрасте от 1 месяца до 1 года, 9,6% детей - от 1 года до 3 лет, 25,9% детей - от 3 до 7 лет, 32,9% детей - от 7 до 12 лет и 17,0% детей - от 12 до 18 лет

Основным диагнозом у детей с внебольничными ИМП являлся хронический пиелонефрит (53,0%). Второе место по частоте занимала "инфекция мочевой системы" (18,7%), третье - острый пиелонефрит (13,0%) По поводу других диагнозов (острый цистит, хронический цистит и др ) было обследовано 15,3% детей.

Частота неосложненных и осложненных форм ИМП у обследованных детей составила 48,4% и 51,6% соответственно. Наиболее частыми осложняющими факторами являлись пузырно-мочеточниковый рефлюкс (13,3%), другие аномалии развития (12,5%), а также нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (10,4%) и гидронефроз (6,9%)

Результаты исследования показали, что ИМП у детей в подавляющем большинстве случаев вызывается одним видом микроорганизма

Основными возбудителями внебольничных ИМП у детей в России (рис 1) являются представители семейства Enterobacteriaceae (81,3%), главным образом E.coll, которая обнаруживалась в 53,1% случаев, с колебаниями от 41,3% до 83,4% в различных клинических центрах Другие уропато-гены выделялись значительно реже Так, Proteus spp был обнаружен у 8,5%, Enterococcus spp. - у 8,5%, «.pneumoniae - у 8,1%, Enterobacter spp - у 5,7%, P.aeruginosa - у 5,4%, Staphylococcus spp. - у 3,7% детей

Proteus spp (8,5%) Entemcoccus spp (8 5%)

Другие" (7,1 %)

Рис. 1. Структура возбудителей внебольничных ИМП у детей в России

У 7,1% больных выявлялись микроорганизмы, которые редко встречаются в клинической практике Morganella morganii - 2,1%, Klebsiella oxytoca -1,7%, Citrobacter freundii - 1,1%, Serratia marcescens - 0,8%, Acinetobacter Iwoffii - 0,3%, Acinetobacter baumannii - 0,3%, Citrobacter diversus - 0,2%, Streptococcus pyogenes - 0,2%, Flavobacterium spp. - 0,2%, Candida krusei - 0,2%.

Структура уропатогенов отличалась в различных регионах России Более высокая частота выделения K.pneumoniae выявлена в Санкт-Петербурге (12,3%); Enterococcus spp. - в Иркутске и Казани (соответственно 22,9% и 13,7%) Этот факт указывает на необходимость проведения регулярного регионального микробиологического мониторинга.

Полученные результаты о структуре возбудителей ИМП у детей вполне согласуются с литературными данными (С. Caban е а , 1996) и имеют важное практическое значение

В рамках данного исследования после выделения и идентификации возбудителя проводилось исследование их чувствительности к антимикробным препаратам (табл 1)

Таблица 1

Резистентность к антибиотикам основных возбудителей внебольнич-ных ИМП у детей в России, 2000-2001 гг. ___

Антибиотик E.coli, п=330 ® .(0 С § Е 1 ч 03 с Q. * Proteus spp., n=50 Enterococcus SPP-, n=50 P aeruginosa, n=34 Enterobacter SPP-, n=33 Staphylococcus spp., n=22

Ампициллин 51,5 98,0 74,0 HT* HT 93,9 HT

Амоксициллин/ клавуланат 3,9 11,8 2,0 HT HT 90,9 0

Цефуроксим 3,9 23,5 44,0 HT HT 48,5 9,1

Цефотаксим 2,1 19,6 6,0 HT HT 33,3 9,1

Цефтриаксон 2,4 19,6 8,0 HT HT 30,3 9,1

Цефтазидим 0 5,9 0 HT 5,9 27,3 HT

Цефоперазон 3,9 21,6 8,0 HT 29,4 39,4 HT

Цефтибутен 0 0 0 HT HT 24,2 HT

Цефепим 0,9 5,9 0 HT 8,8 12,1 9,1

Имипенем 0 0 0 HT 8,8 0 0

Гентамицин 9,7 31,4 16,0 38,0 35,3 48,5 36,4

Нетилмицин 5,4 27,5 10,0 HT 38,2 45,5 0

Амикацин 0 11,8 2,0 HT 5,9 9,1 9,1

Налидиксовая кислота 7,0 9,8 2,0 HT HT 18,2 HT

Ципрофлоксацин 2,7 0 0 14 20,6 0 4,5

Нитрофурантоин 2,1 27,5 38,0 0 HT 42,4 0

Фосфомицин 0 0 6,0 0 HT 6,1 0

Ко-тримоксазол 35,5 29,4 44,0 HT HT 51,5 9,1

НТ* - не тестировались

Аминопенициллины

Выявлен высокий уровень резистентности (51,5%) E.coli к ампициллину Эти данные полностью применимы к амоксициллину, который относится к этой же группе и не имеет микробиологических преимуществ по сравнению с ампициллином в отношении уропатогенов, так как оба антибиотика разрушаются ß-лактамазами грамотрицательных бактерий.

Исходя из полученных данных, ампициллин и амоксициллин не могут в настоящее время рассматриваться как препараты выбора для эмпирической терапии внебольничных ИМП у детей Их применение возможно только при условии чувствительности к ним уропатогена, выделенного у ребенка Аминопенициллины также не должны использоваться для лечения ИМП, вызванных K.pneumoniae и Enterobacter spp , поскольку эти микроорганизмы обладают природной резистентностью к ним

Амоксициллин/клавуланат

Основным механизмом развития резистентности E.coli, K.pneumoniae и ряда других представителей Enterobacteriaceae к ß-лактамным антибиотикам является продукция ß-лактамаз. Большинство ß-лактамаз подавляется ингибиторами, из которых наиболее известным является клавуланат (клавулано-вая кислота).

Комбинация амоксициллина с клавуланатом позволяет не только восстановить природную активность пенициллинов против грамотрицательных бактерий и пенициллинорезистентных стафилококков, но и расширить спектр активности аминопенициллинов за счет грамотрицательных бактерий с природной устойчивостью к ним Так, например, резистентность E.coli и K.pneumoniae к ампициллину и амоксициллину составляет 51,5% и 100% соответственно, а к амоксициллину/клавуланату - 3,9% и 11,8% Необходимо также отметить, что в отношении K.pneumoniae и Proteus spp амоксициллин/клавуланат был более активен (резистентность 11,8% и 2,0% соответст-

венно), чем цефуроксим (23,5% vs 44,0%), цефотаксим (19,6% vs 6,0), цеф-триаксон (19,6% vs 6,0) и цефоперазон (21,6% vs 8,0).

Цефалоспорины

Цефалоспорины II-IV поколения обладают высокой активностью в отношении E.coli. Резистентность не превышала 3,9%, причем не было выявлено резистентных штаммов к цефтазидиму и цефтибутену, а к цефепиму она составляла 0,9%. Цефтазидим, цефтибутен и цефепим были самыми активными среди цефалоспоринов в отношении K.pneumoniae и Proteus spp (резистентность 5,9% vs 0%; 0% vs 0%; 0,9% vs 0% соответственно) Наиболее высокой активностью против Enterobacter spp. обладал цефепим с уровнем резистентности 12,1%, что в 2-3 раза ниже, чем к другим цефалоспори-нам В отношении Р aeruginosa наиболее активными цефалоспоринами были цефтазидим и цефепим (резистентность 5,9% и 8,8% соответственно).

Из пероральных препаратов наиболее высокая активность отмечалась у цефтибутена, превосходящая некоторые парентеральные цефалоспорины в отношении ряда грамотрицательных возбудителей (резистентных штаммов E.coli, K.pneumoniae, Proteus spp. не выявлено).

Карбапенемы

Среди всех возбудителей внебольничных ИМП, кроме Р aeruginosa (резистентность в 5,9% случаев), устойчивых к имипенему штаммов не выявлено Важно отметить, что имипенем действует на Е coli и Klebsiella spp , продуцирующие ß-лактамазы расширенного спектра действия, из чего вытекает целесообразность его применения при тяжелых формах ИМП, вызванных полирезистентными микроорганизмами, а также при неэффективности других антимикробных препаратов.

Аминогликозиды

Высокая активность в отношении грамотрицательных бактерий (менее 10% резистентных E.coli к гентамицину и нетилмицину, отсутствие резистентных штаммов E.coli к амикацину), быстрое бактерицидное действие и

отсутствие перекрестной аллергии с ß-лактамами делает привлекательным их применение при внебольничных ИМП у детей. Однако ототоксичность, нефротоксичность и наличие только парентеральных лекарственных форм диктует необходимость их применения для эмпирической терапии внебольничных ИМП у детей исключительно в условиях стационара Наиболее безопасным среди современных аминогликозидов считается нетилмицин

Высокий уровень резистентности к гентамицину и нетилмицину (более 25%) у K.pneumoniae, P.aeruginosa и Enterobacter spp. ограничивает использование этих препаратов в качестве эмпирической терапии ИМП у детей, вызванных указанными возбудителями Амикацин в подобных случаях является препаратом выбора, поскольку частота резистентности к нему этих микроорганизмов составляет 5,9-11,8%.

Хинолоны

Налидиксовая кислота (нефторированный хинолон) обладает сравнительно высокой активностью в отношении E.coli, K.pneumoniae и Proteus spp. (резистентность 7,0%, 9,8% и 2,0%, соответственно). В то же время, частота резистентности к ней E.coli в два раза выше, чем к амоксицилли-ну/клавуланату или цефалоспоринам.

Ограниченное клиническое применение налидиксовой кислоты и других нефторированных хинолонов для терапии внебольничных ИМП обусловлено узким спектром активности, особенностями фармакокинетики (не создают терапевтических концентраций в крови и паренхиме почек), большой кратностью приёма и быстрым развитием перекрестной резистентности к фторхи-нолонам.

Фторхинолоны

К ципрофлоксацину были резистентны 2,7% штаммов E.coli, 4,5% -Staphylococcus spp., 14% - Enterococcus spp. Среди других Enterobacteri-aceae резистентных к ципрофлоксацину штаммов выявлено не было Наиболее высокий уровень резистентности выявлен у P.aeruginosa - 20,6%.

Назначение фторхинолонов детям до 18 лет противопоказано Использование данной группы препаратов допускается при осложненных пиелонефритах, вызванных P.aeruginosa или полирезистентными грамотрица-тельными возбудителями, когда неэффективны другие антибиотики

Ко-тримоксазол

Ко-тримоксазол, все еще широко рекомендуемый при ИМП, обладает в настоящее время низкой активностью в отношении всех протестированных возбудителей, резистентность Enterobacter spp, Proteus spp., E.coli, К.pneumoniae составила 51,5%, 44,0%, 35,5%, 29,4%, соответственно Единственным исключением были стафилококки, резистентность которых составила всего 9,1%

Фосфомицин

Все основные возбудители ИМП (Б coli, К.pneumoniae, Enterococcus spp., Staphylococcus spp ) были чувствительны к фосфомицину. Незначительное число резистентных штаммов (6,0-6,1%) отмечено только среди Proteus spp и Enterobacter spp.

Нитрофурантоин

Нитрофурантоин обладает высокой активностью в отношении £ coli (резистентность - 2,1%). Однако данный препарат значительно менее активен в отношении других грамотрицательных бактерий, резистентность К.pneumoniae составляет 27,5%, Proteus spp - 38%, Enterobacter spp -42,4%.

Механизмы резистентности E.coli и K.pneumoniae к ß-лактамам и аминогликозидам

В ходе исследования у 4,8% (16/330) штаммов E.coli с пониженной чувствительностью (МПК>1) к одному из цефалоспоринов III были выявлены 2,4% (8/330) штаммов E.coli, продуцирующие ß-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС), обусловливающие соответствующий уровень ре-

зистентности E.col к пенициллинам и цефалоспоринам II-IV поколения.

Также необходимо отметить, что продукция БЛРС была выявлена у 31,4% (16/51) штаммов К.рпеитотае, причем большинство БЛРС-продуцирующих штаммов были выделены в Санкт-Петербурге - 8/10 (80%) и Москве-4/15 (26%).

Неодинаковая чувствительность к аминогликозидам была связана с продукцией аминогликозидомодифицирующих ферментов (АМФ) AAC(3)-V и AAC(3)-IV, инактивирующих гентамицин, тобрамицин и нетилмицин, в 73,1% (19/26) и 11,5% (3/26) случаев соответственно, а также продукцией АМФ ANT (2"), инактивирующего гентамицин и тобрамицин в 7,7% (2/26) случаев Следует отметить, что к действию указанных ферментов устойчив амикацин

Перекрестная и ассоциированная резистентность E.coli к антимикробным препаратам

Анализ резистентности показал, что более 30% штаммов обладали множественной резистентностью к двум и более различным группам антибиотиков, причем ассоциированную резистентность одновременно к двум группам проявляли 22,7% изолятов, к трем - 7,8% штаммов, к четырем и пяти - по 3,9 и 2,1% штаммов Е. coli соответственно Наиболее часто множественная резистентность штаммов E.coli к двум группам антимикробных препаратов была обусловлена фенотипом амлициллин-ко-тримоксазол (20,6%), к трем препаратам - ампициллин-аминогликозид-ко-тримоксазол (3,9%), к четырем и пяти - ампициллин-цефалослорин-аминогликозид-ко-тримоксазол (1,8%) и ампициллин-амоксициллин/клавуланат-цефалоспорин-аминогликозид-ко-тримоксазол (0,9%) соответственно

В отношении многих полирезистентных внебольничных штаммов высокой активностью обладали цефтазидим, цефтибутен, цефепим, имипенем, амикацин, ципрофлоксацин и фосфомицин.

Фармакоэпидемиологическое исследование антимикробных препаратов при внебольничных ИМП у детей

При фармакоэпидемиологическом исследовании антимикробной терапии внебольничных ИМП у детей и изучении типичных ошибок, допускаемых врачами при выборе препаратов, назначаемые антибиотики группировали следующим образом, группа 1 - АМП, эффективность которых при ИМП не доказана или сомнительна; группа 2 - АМП, которые показали свою эффективность в клинических испытаниях, но в настоящее время в России к ним имеется высокий уровень резистентности, группа 3 - АМП с доказанной в клинических испытаниях эффективностью, высокой микробиологической активностью и противопоказанные для применения у детей; группа 4 - АМП являющиеся оптимальными для терапии внебольничных ИМП у детей

К группе 1 отнесены нитроксолин, фуразолидон, фуразидин, доксицик-лин, макролиды, метронидазол, линкомицин, пенициллин, цефазолин и др (доля их назначения составила 37,8%); к группе 2 - ко-тримоксазол, ампициллин и амоксициллин (частота их назначений составила 30,1%); к группе 3 - норфлоксацин и ципрофлоксацин - 2,9%, к группе 4 - ингибиторозащищен-ные пенициллины (амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины II-III поколения, нефторированные хинолоны (пипемидовая и налидиксовая кислоты), аминогликозиды II-III поколения, фосфомицина трометамол и нитрофуран-тоин (суммарная частота назначений этих препаратов составила 29,2%).

Таким образом, рациональная антимикробная терапия при внебольничных ИМП у детей назначалась в 29,2% случаев Наиболее частыми ошибками при выборе антибиотиков для терапии внебольничных ИМП у детей являлись назначение препаратов с низкой или неустановленной эффективностью, а также выбор препаратов с низкой микробиологической активностью

Выводы

1. Наиболее распространенным возбудителем внебольничных ИМП у детей является E.coli (53,0%). Гораздо реже - другие уропатогены, такие как Enterococcus spp. (8,5%), Proteus spp. (8,5%), K.pneumoniae (8,1%)

2 В России отмечается высокий уровень резистентности Е coli, выделенной у детей с внебольничными ИМП, к ко-тримоксазолу (35,5%) и ам-пицилину (51,5%).

3 Наиболее активными антимикробными препаратами в отношении штаммов Е. coli, выделенных у детей с внебольничными ИМП, являются цефалоспорины II-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин и фосфомицин

4 Резистеность к ß-лактамам у 2,4% внебольничных штаммов E.coli и 31,4% K.pneumoniae связана с продукцией ß-лактамаз расширенного спектра действия, тогда как резистенность к аминогликозидам II поколения обусловлена продукцией АМФ, преимущественно AAC(3)-V (73,1%).

5 В 36,5% случаев у детей с внебольничными ИМП были выделены мно-жественнорезистентные штаммы E.coli, у которых фенотип в 20,6% случаев был обусловлен сочетанной резистентностью к ампициллину и ко-тримоксазолу В отношении указанных полирезистентных штаммов E.coli высокой активностью обладали цефтазидим, цефтибутен, цефе-пим, имипенем, амикацин, ципрофлоксацин и фосфомицин

6 В России в 29,2% случаев внебольничных ИМП у детей выбирается рациональная тактика антимикробной терапии Наиболее частыми ошибками при выборе антибиотиков для терапии внебольничных ИМП у детей являются назначение препаратов с низкой или неустановленной эффективностью, а также выбор препаратов с низкой микробиологической активностью

Практические рекомендации

1. При планировании и проведении мониторинга антибиотикорезистент-ности ИМП необходимо в первую очередь определять уровень резистентности E.coli.

2 В настоящее время в России для эмпирической терапии внебольнич-ных ИМП у детей необходимо ограничить назначение антимикробных препаратов с высоким уровнем резистентности (ко-тримоксазол, ампициллин) и следует применять наиболее активные антимикробные препараты - амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, нитрофурантоин и фосфомицин Согласно полученным данным следует внести соответствующие изменения в имеющиеся учебные и методические пособия, посвященные вопросам терапии ИМП у детей.

3. В целях сокращения нерациональных назначений антимикробных препаратов при внебольничных ИМП у детей необходимо внедрение в клиническую практику пособий для врачей, содержащих уточненную информацию по этиологии и современной тактике лечения этих инфекций

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у детей // Детский доктор - 2000. - № 5. - С 32-33. (Соавт Страчунский Л.С )

2. Анализ ошибок идентификации возбудителей инфекций мочевыводящих путей у детей по результатам многоцентрового исследования АРМИД Научно-практический журнал "Клиническая лабораторная диагностика", 9, 2001. - С 26. (Соавт. Кречикова О И , Сухорукова М В )

3 Внебольничные инфекции мочевыводящих путей у детей и подростков (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение): учебное пособие для врачей // Под ред проф Страчунского Л С , проф. Козловой Л.В -Смоленск" СГМА, 2004 - 20 стр (Соавт Козлова Л В , Страчунский Л С , Бекезин В В , Дружинина Т. В , Козлова А. И )

4. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей (пособие для врачей утверждено Минздравом РФ) // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2002 Т 4 - С 337-46. (Соавт. Коровина Н А , Захарова И.Н., Страчунский Л.С., Эйдельштейн И.А , Кречикова О И., Папаян А В., Фаязова М П., Зоркин С Н , Абрамов К С , Като-сова Л.К., Козлова Л В , Бекезин В В , Дружинина ТВ , Вялкова A.A., Гриценко В А., Марусина НЕ., Ахунзянов А А., Агапова ЕД, Фокина Б.Ю., Паслова Л Ю , Мильнер Б Б )

5. Резистентность штаммов K.pneumoniae, выделенных у детей с амбулаторными инфекциями мочевыводящих путей // IV Международная конференция МАКМАХ "Антимикробная терапия", сборник тезисов, 2001 -С. 39 (Соавт. Сивая О В., Фаращук А.Н.)

6. Чувствительность к антибиотикам возбудителей ИМП у детей // V Международная конференция МАКМАХ "Антимикробная терапия", сборник тезисов, 2002. - С. 10. (Соавт Асеева В Г, Зоркин С.Н., Абрамов К.С., Катосова Л К., Новак В.Л., Апакина A.B., Степанов A.B.)

7. Mechanism of resistance to aminoglycosides E.coli isolated from children with community-acquired urinary tract infections (CAUTis) // 4th European Congress of Chemotherapy and infection, abstracts, Paris, France, May 47, 2002 - P. 86 (Co-authors: Reshedko G , Edelstein I., Kozlova L , Korovina N., Zorkin S., Katosova L., Papajan A., Marusina N , Ahmetova L., Vjalkova A., Agapova E., Fokina B ) 8 Resistance of E.coli isolated from children with community-acquired urinary tract infections (CAUTIs) in Russia Results of multicenter study "ARMID" // Proceedings of 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Diego, CA, USA 27-30 September, 2002 - P 253. (Co-authors' Stratchounski L., Korovina N., Edelstein I., Kozlova L., Zorkin S., Katosova L., Papajan A., Marusina N., Vjalkova A., Agapova E.)

Дата сдачи в печать 14 07.05 Формат 60X84/16 Тир. 100 Зак 3669/3 Печ листов 1.0 Отпечатано в типографии ООО «Принт-Экспресс» Лиц ПЛД № 71-38 от 07 09.99 г г. Смоленск, проспект Гагарина, 21, т: (0812) 32-80-70

РНБ Русский фонд

2006-4 13523

»12924

Актуальность темы

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных бактериальных инфекций у детей. Они развиваются у 1-5% детей и нередко протекают бессимптомно [7, 74]. Прогноз во многом зависит от адекватной и своевременно начатой антимикробной терапии, которая необходима для профилактики прогрессирующего поражения почек и системных осложнений [79]. Выбор антибиотика проводится в основном эмпирически, до получения результатов бактериологического исследования мочи, и основан на локальных данных по чувствительности уропатогенов к антибиотикам.

Для обеспечения адекватной терапии необходимы современные знания о структуре возбудителей ИМП у детей и их чувствительность к антибиотикам.

Имеющиеся данные по структуре и резистентности уропатогенов в России носят противоречивый характер, а качество их часто вызывает сомнение. В связи с этим возникла необходимость в проведении многоцентрового исследования для получения современных данных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии внебольничных ИМП у детей на основании данных по чувствительности возбудителей и фармакоэпидемиологии антимикробных препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить структуру возбудителей внебольничных ИМП у детей в России.

2. Изучить резистентность основных возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам.

3. Выделить наиболее активные антибактериальные препараты в отношении основных возбудителей внебольничных ИМП у детей.

4. Изучить механизмы резистентности (продукцию бета-лактамаз расширенного спектра действия и аминогликозидомодифицирующих ферментов) возбудителей внебольничных ИМП у детей к антимикробным препаратам.

5. Провести анализ распространенности различных фенотипов множественной резистентности основных возбудителей ИМП и определить наиболее активные препараты в отношении полирезистентных штаммов.

6. Исследовать структуру назначений антимикробных препаратов детям с внебольничными ИМП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

• В ходе многоцентрового проспективного кпинико-микробиологического исследования изучены структура возбудителей внебольничных ИМП у детей и их резистентность к антимикробным препаратам.

• Исследованы механизмы резистентности (продукция бета-лактамаз расширенного спектра действия и аминогликозидомодифицирующих ферментов) у основных возбудителей ИМП к антимикробным препаратам.

• С помощью фармакоэпидемиологического исследования выявлены типичные ошибки при терапии внебольничных ИМП у детей.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. Результаты изучения структуры возбудителей внебольничных ИМП у детей, позволило разработать рекомендации по мониторингу за антибиотикорезистентностью возбудителей ИМП в России.

2. На основании изучения резистентности основных возбудителей, определены наиболее активные антимикробные препараты для терапии внебольничных ИМП у детей в России.

3. Выявлены основные ошибки врачей при выборе антимикробной терапии внебольничных ИМП у детей и разработаны предложения по оптимизации эмпирической терапии ИМП.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. В России отмечается высокая резистентность основного возбудителя (E.coli) внебольничных ИМП у детей к ампициллину и ко-тримоксазолу.

2. Наиболее активными антибиотиками в отношении уропатогенных штаммов Е coli, являются амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, карбапенемы, аминогликозиды, нитрофурантоин и фосфомицин.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования апробированы и внедрены в работу следующих

ЛПУ:

- Кафедра педиатрии Российской медицинской. академии последипломного образования МЗ РФ, г. Москва;

- Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва;

- Кафедра педиатрии 2 Санкт-Петербургской государственной педиатрической академии, г. Санкт-Петербург;

- Детская областная клиническая больница, г. Смоленск;

- Кафедра педиатрии Оренбургской государственной медицинской академии, г. Оренбург;

- Детский медицинский центр, г. Казань;

- Областная детская клиническая больница, г. Иркутск;

- Областная детская клиническая больница, г. Нижний Новгород.

Практические рекомендации, разработанные в ходе выполнения диссертационной работы, использованы при подготовке одобренного Минздравом РФ пособия для врачей "Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей", разработанные в Научно-методическом центре Минздрава РФ по мониторингу антибиотикорезистентности, НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии и кафедрой педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования для педиатров, детских урологов, клинических фармакологов, а также утвержденного Департаментом здравоохранения по Смоленской области пособия для врачей «Внебольничные инфекции мочевыводящих путей у детей и подростков (эпидемиология, клиника, диагностика, лечение)», разработанного в Смоленской государственной медицинской академии для врачей-педиатров, детских нефрологов, урологов, клинических ординаторов, интернов и студентов.

Основные положения работы введены в лекционный курс, семинарские и практические занятия на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной медицинской академии, а также широко используются при проведении циклов последипломного образования в НИИ антимикробной химиотерапии.

АПРОБАЦИЯ

Результаты работы доложены на научно-практической конференции педиатров России "Фармакотерапия инфекционных болезней у детей" (Москва, 2001 г.), 29-й и 30-й конференциях молодых ученых (Смоленск, 2001-02 гг.), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, госпитальной педиатрии, общей хирургии, микробиологии Смоленской государственной медицинской академии (2005 г.), а также представлены в виде стендовых докладов на IV Европейском конгрессе по химиотерапии и инфекциям (Париж, 2002 г.) и 42-й междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Сан-Диего, 2002 г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 -в зарубежной печати, 3 - в центральной печати и 3 - в местной печати.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 184 источник, в том числе 26 отечественных и 158 иностранных. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 23 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее распространенным возбудителем внебольничных ИМП у детей является Е. coli (53,1%). Гораздо реже - другие уропатогены, такие как Enterococcus spp. (8,5%), Proteus spp. (8,5%), К. pneumoniae (8,1%).

2. В России отмечается высокий уровень резистентности Е. coli, выделенной у пациентов с внебольничными ИМП у детей, к ко-тримоксазолу (35,5%) и ампицилину (51,5%).

3. Наиболее активными антимикробными препаратами в отношении штаммов Е. coli, выделенных у пациентов с внебольничными ИМП у детей, являются цефалоспорины II-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, амоксициллин/клавуланат, нитрофурантоин и фосфомицин.

4. Резистеность к р-лактамам у 2,4% внебольничных штаммов Е. coli и 31,4% К. pneumoniae была связана с продукцией р-лактамаз расширенного спектра действия, тогда как резистенность к аминогликозидам II поколения была обусловлена продукцией АМФ, преимущественно AAC(3)-V (73,1%).

5. В 36,5%) у детей с внебольничными ИМП были выделены множественнорезистентные штаммы Е. coli, у которых фенотип в 20,6% случаев был обусловлен сочетанной резистентностью к ампициллину и ко-тримоксазолу. В отношении указанных полирезистентных штаммов Е. coli высокой активностью обладали цефтазидим, цефтибутен, цефепим, имипенем, амикацин, ципрофлоксацин и фосфомицин.

6. В России в 29,2% случаев внебольничных ИМП у детей выбирается рациональная тактика антимикробной терапии. Наиболее частыми ошибками при выборе антибиотиков для терапии внебольничных ИМП у детей, являются назначение препаратов с низкой или неустановленной эффективностью, а также выбор препаратов с низкой микробиологической активностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании и проведении мониторинга антибиотикорезистентности ИМП необходимо в первую очередь определять уровень резистентности Е. coli.

2. В настоящее время в России для эмпирической терапии внебольничных ИМП у детей необходимо ограничить назначение антимикробных препаратов с высоким уровнем резистентности (ко-тримоксазол, ампициллин) и следует применять наиболее активные антимикробные препараты - амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, аминогликозиды, карбапенемы, нитрофурантоин и фосфомицин. Согласно полученным результатам необходимо внести соответствующие изменения в имеющиеся учебные и методические пособия, посвященные вопросам терапии ИМП у детей

3. В целях сокращения нерациональных назначений антимикробных препаратов при внебольничных ИМП у детей необходимо внедрение в клиническую практику пособий для врачей, содержащих уточненную информацию по этиологии и современной тактике лечения этих инфекций.