Автореферат и диссертация по медицине (14.03.05) на тему:Опиатные механизмы поведенческих нарушений при пикротоксиновом киндлинге

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

На правах рукопису

;ГЗ 0/1 '

ОЛІЙНИК Андрій Анатолійович

ОШАГШ МЕХАНІЗМИ ПОРУШЕНЬ ПОВЕДІНКИ ПРИ І1ІКРОТОКСИНОВОМУ КШДЛШЗІ

(експериментальне дослідження)

Ы.03.05 - патологічна фізіологія

Автореферат дисертації на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук

Одеса-19 96

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі нормальної фізіології Одеського державного медичного університету.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор

Олексій Антонович Шандра

Офіційни опоненти - доктор медичних наук, професор

Анатолій Іванович Гоженко доктор медичних наук, старший . науковий співпрацівник

Валерій Семенович Поиомарчук

Провідна установа - Харькі8сьхий державний медичний університет.

Захист відбудеться * 4 О.ЧНлЯ____________199?року о .УУ "Годині на засіданні

спеціалізованої ради Д 05.04.02 при Одеському державному медичному уншеоситеті (270100, Одеса, пров. Вапіхсвський,2).

Автореферат розіслано ‘ УО " ? ЇЇ А Ю МЗ 1996 року.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці університету.

Вчений секретар спеціалізованої ради, доктор медичних наук, професор

Л.С.Ґодлевський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. За даними Міжнародної Протиепілептичної Ліги та ЮЗ (1996), епілепсія належить до найбільш частих порушень діяльності ЦНС та уяв-г собою трипале, схильне до проіресування нервово-психічне захворювання іноманітної етіології, що проявлягться двома основними групами симптомів - паро-гізмальними розладами та більш-менш стійкими психічними розладами (Л.М.Катіег аі, 1996; К.КапетоІо еі аі, 1996). Захворюваність на епілепсію в різних країнах ко-вається від 40 до 100 випадків на 100000 населення (ИЯісІсіп-аІІ е< аі, 1993; А.Наихег еі аі, 1996; Я.ІХЗІютоп, 1996). ГІри цьому, у 60-70% хворих на епілепсію рначаються несудорожні порушення иароксизмального чи негіароксизмальноіо ха-ктеру, що можуть поєднуватись п судорожітм синдромом або становити провідний, інколи, єдиний прояв захворювання (Д.ЯсІїиІг <5 П.О.Ілк/ег.';, 1995; Р.ІУоІ/; 1996).

Поведінкові порушенім при епілепсії є надзвичайно різноманітними та можуть оявлятися у вигляді абсансних, психомоторних приступів, афективних, акінетичішх ипадків, а також інших несудорожиих пароксизмів або стійких ііггеріктальних роз-дів особистості, різноманітних форм епілептичіпіх психозів iJ.Jr.EngeІ & Ь.Ь.ІІосИа, 92; Т.Отгта еі аі., 1995; АМ.Каптг еі аі, 1996). До теперішнього часу, на відміну І судорожних проявів епілепсії, синдроми поведінкових иесудорожиих порушень не г 'єктом інтенсивних експеримеїггальних досліджені. (8.Г).$Іюп'оп, 1996). Однак, знач-погпиреність даних форм захворювання, відсутність ефективних засобів їх лікування, жкість перебіїу, ідо часто призводить до втрати працездатності хворих, обумошіюг гуальність вивчення патофізіологічних механізмів несудорожних порушень повеней.

Однією з найбільш адекватних форм епілептичного синдрому є модель кіндліпгу , зокрема, її модифікації у вигляді фармакологічного кіндлінгу, яка дозволяє ц'ворювати не тільки судорожні розлади, але й поведінкові порушення геріктального періоду (А.Л.Шандра и еоавт., 1990-1995; JMajkowsky, 1986;

І.БЬапсІга е( аі, 1989, 1992, 1996).

Особливий інтерес в аспекті вивчення новедінкопих иорутпеїп. представляє фар-кологічний кінддінг, ідо відтворюсться шляхом щодобових введень оконвульсивних доз епілентоіенів (А.А. Шандра, 1983; Г.II. Гірмжаїюпскіііі и еоавт., 85, 1988; АММазарати, 1990). Встановлено, що істотним компонентом механізмів ірмакологічного кіндлінгу та, зокрема, реакції на повторні введення пікротоксину є

актииаціи протиспілеїтічної системи та її важливої частини - ендогеїшої опіатної системи (Л.С.Годиіевский, 1992; АТИотав е/ аі, 1993; Р.С.Тогіеііа, 1994). Показано збільшення щільності опіатішх рецепторів в головному мозку щурів після генера-лізованих судорожних приступів (J.J.Frost еі аі, 1987), а також збільшення вмісту опіоідних пептидів у спиномозковій рідині, взятої в міжсудорожному періоді у кіндлінгових тварин (Г.Н.Крьіжановстй и еоавш., 1989). В гіпокампі при кіндлінзі визначено зменшення вмісту Р-ендорфіну та мет-енкефаліну (А.АЛІандра и еоавт., 1992). Застосувашія як агоністів опіатних рецепторів, так і їх блокаторів викликає різноманітні ефекти на поведінку тварин, характер та вираженість яких залежить від первинною функціонального стану тварин, шляхів застосування препарату, його дози та інших факторів (./.Гйо/лш еі а!., 1993; О.А.ОЬоп еі аі, 1993), що припускає участь різних систем опіатних рецепторів. Однак, роль окремих опіатних рецепторних систем в механізмах порушень поведінки при пікротоксиноаому кіндлінзі, а також питання щодо ролі опіатних речовин та угворень головного мозку в механізмах розвитку поведінкових розладів за цих умов лишаються нез'ясовашши. До теперішнього часу не вивчалися також впливи різних доз антагоністів опіатних рецепторів на характер поведінкових розладів та зміш збудливості утворень головного. мозку при нікротоксиновому кіндлінзі. Недостатньо опрацьована також кількісна оцінка ефектів опіатних антагоністів на поведінку. Встановлено залучення ендогенної опіатної системи до ефектів бепзодиазепшів (й.Тгірр & МЛІсМаї^Иіоп, 1992), однак, їх ефекти на опіат-обумовлені компонент порушення поведінки при нікротоксиновому кіндлінзі не вивчались. Таким чином, дослідження порушень поведінки за умов пікротоксинового кіндлінгу та ефектів різних доз опіатних ашагоністів, що блокують різні рецепторні групи опіатної системи може з'ясувати закономірності та механізми їх розвитку та ■ припинення.

Мета дослідження. З'ясувати роль ендогеїшої опіатної системи головного мозку в механізмах несудорожних змін поведінки та збудливості утворень головного мозку при пікротоксиновому кіндлінзі.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості зміни споїтишої рухової активності, позно-тонічних реакцій та збудливості угворень головного мозку за умов розвинутого пікротоксинового кіндлішу.

-5-

2. Вивчити вплив різних доз налоксоїіу на зміни локомоторної активності та ха-ктер електричної активності утворень головного мозку тварин.

3. Визначити ефекти пнутрішньогіпокампалміого застосування блокатору ГЛМК-нзодиазепіи-СГ-іонофорного комплексу - пікротоксину та його введення в верхні горки чотиригорб'я (ВГЧ), а також ефекти внутрішньогіпокамиального застосування шісту рецепторів системи збуджуючих амінокислот - ЫМОЛ на біоелектричну ак-вність та поведінку тварин з розвинугим пікротоксшгавим кіндлінгом.

4. Вивчити ефекти підазеиаму, циназепаму га диазепаму на опіат-обумовлені рушення поведінки та зміни біоелектричної активності головного мозку.

5. Розробити математичну модель рухових порушень в умовах застосування тих доз налоксону, а також вивчити ефекти циназепаму за цих умов.

Наукова новизна досліджень. Встановлено, що розвиток пікротоксинового ідлішу супроводжується активацією ендогенної опіатної системи, а також виникнен-м характерних порушень поведінки та змінами біоелектричної активності головного >зку. Показано, що розвиток поведіпкових порушень при пікротоксиновому кіндліюі проводжуєстьея активацією центральних к- та 5-опіатних рецепторів, а підвищення ^електричної активності за цих умов є функцією ц-опіатних рецепторів. Вперше досижено вплив різних доз налоксону на рухові та електроенцефалографічні компоненти ведінколих порушень п умовах розвинутого пікротоксинового кіидлішу. Встановле-, що ефекти налоксону на поведінку та біоелектричну активність головного мотку арин за цих умов мають характерну залежність від дози ошатного антагоністу, а таж терміну спостереження з моменту його застосування. Вперше показана участь >іМК- та ЫМОА-систем гіпокампу в механізмах розвитку порушень поведінки та чвищепня збудливості утворені, лімбічної системи у тварин з розвинутим фотоксиновим кіндлінгом. Встановлена роль ГЛМК-систсми ВГЧ у пригніченні эелектрогенезу в утворегаїях веіпрального гіпокампу. Виявлена ефективність гидазе-му та циназепаму у припиненні опіат-обумовлених рухових розладів при фотоксиновому кіндлінзі. На підставі визначення КДзд показана більш значна сфек-вність циназепаму, у порівнянні до гидазенаму та диазепаму. Вперше розроблена ітематична модель налоксон-викликаних змін рухової активності у інтактних та здлінгових тварин, а також математична модель ефектів циназепаму.

Теоретичне і практичне значния роботи. Оіримані результати дозволяють розш рити уявлення про роль ендогенної ошатної системи в регуляції функцій нервової сі теми та показують патогенетичне значення модуляції функціональної активно опіатної системи головного мозку в механізмах розвитку поведінкових порушень п пікротоксиновому кіндлінзі. Встановлено, що розвиток пікротоксинового кіндлініу с проводжусться активацією ендогенної опіатної системи, збільшенням кількості опіг обумовлених нозно-тонічних реакцій, зниженням локомоторної активності, я підсилювалась під впливом великих доз налоксону, що блокують центральні р.-, к-більшіеть 6-оиіатних рецепторів та знижувалась під впливом малих доз налоксону, і переважно блокують ц-опіатні рецептори головного мозку. Досліджені ефекти гида: паму та циназепаму у попередженні та припиненні налоксон-викликаних поруше поведінки, а також в регуляції збудливості головного мозку може бути підставою що уточнення умов найбільш ефективного їх клінічного використання. Розроблена матем тична модель ефектів налоксону на порушення поведінки показує можливіс об'єктивної оцінки опіат-обумовлених компонентів цих порушень, що дозволяє проп зувати результати дослідів з урахуванням та кількісною оцінкою усіх патогенетичн факторів, які беруть участь в їх виникненні. Результати можуть бути використані в щ цесі викладання нормальної фізіології, патологічної фізіології, фармакології психіатрії с'іудентам медичних та біологічних вузів, а також в науково-дослідній робо-

Основні положенім, шо виносяться на захист

1. В умовах розвинутого пікротоксинового кіндлінту збільшується активність єн/

генної опіатної системи та підвищується чутливість до дії налоксону на рухову акт» ність та поведінку тварин. •

2. Зміни налоксон-викликаних порушень рухової активності та збудливості голе ного мозку залежать від дози налоксону та терміну з моменту його застосування.

3. Виникнення опіат-залежних компонентів поведінкових порушень п пікротоксиновому кіндлінзі зумовлено підвищенням збудження в утвореннях центрах ного гіпокамну, що модифікується ГАМК- та ИМЛА-залежними механізмаїи Активація утворенім протиепілеітгачної системи мозку - ВГЧ, сприяє нормалізаі поведінки у тварин та знижує збудження у вентральному гіпокампі.

4. Бензодиазспінові препарати - гидазенам та циназепам збільшують ефективні /

: налоксону, що викликають розвиток порушень поведінки та підвищення локомотор-ії активності. Ефективність гидазепаму та пиназепаму значно перевищує таку у диазе-іму за умов пікротоксинопого кіндлішу.

5. Поведінкопі порушення, що викликаються налоксоном у щурів із кротоксшговіш кіндлінгом задовільно ошісуються за допомогою рівняння реіресії, що ляс собою математичну модель розвитку несудорожних розладів поведінки при кротоксиновому КІНДЛІІІЗІ.

Апробація роботи. Матеріали дисертації докладені на Міжнародній конференції з ггань психіатрії (Ванкувер, 1992), 64-й підсумковій науковій конференції ОДМУ >деса, 1995), спільному засідаїпіі кафедр нормальної фізіології та загалі,ної й іінічної фармакології ОДМУ (Одеса, 1995, 1996), І Міжнародній Конференції Ук-іїнської ГІротиспілсптичної Ліги (Київ, 1996), Міжнародному симпозіумі з питань злекулярних та клітинних механізмів дії протиепілеіггичних препаратів (Генуя, 1996), V симпозіумі з питань епілеітгології (Белград, 1996), XII конференції по епілепсії 'аршава, 1996), II Європейському конгресі з епілеітгології (Гаага, 1996), Першому ипресі Української Протиепілептичної Ліги (Одеса, 1996), конференції з математич->го моделювання та компьіотерних технологій у сучасній медицині (Харків, 1996) та гршому Російському кошресі патофізіологів (Москва, 1996).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 друкованих робіт, з них 6-у тчизняних та 6 - у іноземних виданнях.

Особиста участь автора. Автор самостійно планував, виковував експериментальні іслідження, обробляв та обговорював результати, робив висновки роботи та положені, що виносяться на захист.

Структура та обсяг дисертації. Робота складається із вступу, огляду літератури, шсу методик дослідження, результатів власних досліджень. Загальний обсяг дисер-ції складає 182 сторінки машинописного тексту. Фактичний матеріал ілюстровано 24 ілюнками та зведено у 11 таблиць. Покажчик літератури включає 269 джерел, з них і українською та російською мовами, 211 - іноземних джерел.

MATEPIAJIІ МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Досліди були проведені на 765 щурах-самцях лінії Вістар масою 200-300г Пікротоксиновий кіндлінг формували за методикою Г.Н.Крыжаноеского и comm (1985). Тваринам дослідних груп здійснювали щоденні внугрішньоочеревні введенш пікротоксину в підпорошвій дозі (0.9 мг/кг) на протязі 24 діб. Розвитої пікротоксшювою кіндлінгу коїпролювали після кожного введення конвульсаіпу з; даними латентного періоду виникнення перших судорог, генералізованого клоніко тонічного припадку та інтенсивності судорог за допомогою 6-бальної шкалі (А.А.ІІІапдра, 1985). Тваринам контрольних груп за аналогічних умов вводили 0.9 °/ розчин NaCl.

Тваринам з розвинутим пікротоксиновим кіндлінгом за умов ефірного раут наркозу за допомогою апарату Ковача “СЭЖ-3” та відповідно до координа' стереотаксичного атласу G.Paxinos & C.Watson (1982) проводили імплантацію катоді для мікроін'екцій та реєструючих електродів. Операційну підготовку тварин стереотаксичу імплантацію реєструючих електродів здійснювали за методикок Я.Буреша (1991). Внугрішньошлуночкові введення налоксону тваринам здійсшовали і різних дозах - 20 нмоль, 100 нмоль, 500 нмоль, 1000 нмоль, 2000 нмоль за допомогок мікроін'єктора “Hamilton” (USA) зі швидкістю 1.0 мкл/хв в обсязі 0.5-1.0 мкл за умої вільної поведінки. Біоелектричні потенціали реєстрували в утвореннях енторинально кори, хвостатого ядра, ііпокампу та ВГ'Ч за доиомоіою 16-канальноп електроенцефалографу “Medicor” (Угорщина). Щоб запобігти циркадианні зміш активності ендогенної опіатної системи введення налоксону та реєстрацік біоелектричної активності головного мозку проводили у однаковий час доби.

Дослідження ефектів внутрішиьошлуночкового введення препаратів проводили Ні двох групах моделей генералізованої епілептичної активності - гострих генералізовани: судорогах, індукованих системним застосуванням пікротоксину (2.0 мг/кг, в/оч) та во шшцевої епілептичної активності, індукованої введенням в утворення іінокаміг пікротоксину (25 мкг) та NMDA (50 мкг). Для характеристики вогнищевої епілептичне активності використовували показники амплітуди потенціалів (мВ), а також частоті розрядів за 1 хв спостереження. Застосовували також показник потужності вогниш який розраховували шляхом помноження середньої амплітуди потенціалів на іюказни середньої частоти. При цьому досліджували зміни потужності вогнищ епілептичної ак

ивності після застосування препаратів відносно початкового рівня потужності, який риймализа 100%.

Спонтанну рухову активність оцінювали у тесті “відкритого ноля” (К.СЛазаренко соавт., 1982; Н.ГАлександрова, /954). Дослідження горизонтальної рухової ктивпості (кількість пересічених квадратів) та вертикальної рухової активності кількість вертикальних стійок) проводили протягом формування пікротоксинового індлішу після першого введення конвульсаігіу та через кожні 4 доби, а також у тварин ! розвинутим кіндлінгом через 10, 30 та 60 хвилин після застосування налоксону. [ослідженпя позпо-тонічних та поведінкових реакцій здійснювали за методикою /.Myslobodsky et al. (1981). Згідно цієї методики, поведінкові прояви оцінювали за опомогою одинадцяти тестів, кожен з яких визначав опіоідні чи нейролептичні іехапізми. Аналіз позно-топічних реакцій та поведінкових проявів зводився до ияшіення перевага опіат-обумовленого чи нейролептичного характеру порушень.

Введення диазепаму, гидазепаму та цшіазепаму здійснювали в дозі 1.0 мг/кг в/оч) за 30 хв до мікроін'екції налоксону. Порівняльний аналіз дії бензодиазепінових репаратів проводили на підставі змін ефективних доз (ЕД) налоксону, що викликали озвіггок у турів торсіонних рухів. Ефективні дози налоксону' - ЕД16, ЕД^. ЕДм, ЕДюо озраховувалися за методикою нробіт-аналізу (Аі.Л.Беленькнії, 1963).

В роботі використовувались препарати: налоксон, пікротоксин, NMDA - фірми Sigma" (США), хлорід натрію - ізогонічний розчин, нембутал, ефір, гексенал, d-)бокурарін - "Orion" (Фінляндія), диазепам - “AWD” (Німеччина), гидазепам та ;иназенам - Фізико-хімічний інститут ім. акпд.( ).В.Боннського НАП України.

По закінченню дослідів гістологічно верифікували локалізацію елекіродів і зон ведення препаратів.

Результати опрацьовували за допомогою загальноприйнятих параметричних та іепараметричішх методів статистичного аналізу (Д.Сепетлиєв, 1968; Е.В.Гублер, ІА.Генкин, 1973).

Відтворення математичних моделей поведінкових реакцій здійснювалось за умов сперимсптіп із застосуванням аглебраїчних поліномів. Планування експериментів та бробка оіриманих даних проводилась з використанням несиметричних планів тину ЛххМ2 та М^М^Мз (В.Е.Бродсюш, 1982; В.А.Вознесенскчй и соавт., 1982). Необхідні ритерії розраховувались за допомогою програми "SigmaStat" (США, 1994) на персо-

налыюму компьютсрі ІВМІ486. Графічне оформленім роботи виконано за допомогою програми “І Іагуигсі ОгарЬіев” (США, 1991) та спеціалізованого пакеїу прикладних програм "8І£гпаР1оІ" (США, 1994).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ Вплив різних доз налоксону иа поведінку тварии та біоелектричну активність утворень головного мозку

Формувашм пікротоксинового кіндлінгу супроводжувалось зниженням показників горизонтальної рухової активності у тесті “відкритого поля” починаючи з 8-го введення иікротоксшіу і до останнього його застосувашм (Р<0.05) Вертикальна рухова активність підсилювалась на початку розвитку пікротоксинового кіндліигу, що було зафіксовано після 4-го введенім конвульсашу: 5.3±0.4 веріикальних стійок у досліді супроти 3.2±0.3 стійок в контрольній ірупі (Р<0.05). Надалі, після 6-то введення пікрогокешіу кількість вертикальних стійок зменшувалась та по завершению формувати нікроіокоиновоіо кіндліигу даний показник був менше початкового рівня (2.2±0.3 та 3.1±0.3, відповідно) (Р0.05).

Таким чином, розвиток пікротоксинового кіндлішу викликав зміни рухової активності тварин, що характерізувались первинним її підвищенням та подальшим зни-жешмм спонтанної локомоції.

Застосувашм налоксону в дозі 20 нмоль (в/шл) не впливало на показники спонтанної горизонтальної та вертикальної рухової активності інтактних щурів. Збільшення дози налоксону до 100 нмоль, 500 нмоль та 1000 нмоль супроводжувалось зменшенням кількості пересічених квадратів та вертикальних стійок (на 35-70%) на протязі 60 хв спостереженім. При застосуванні налоксону в дозі 1000 нмоль у 6 з 10 тварин розвивалися міофасціальні клонуси мімічних м'язів, передніх кінцівок та торсіошіі рухи. Ефективна доза налоксону, що викликала розвиток зазначених поведінкових порушень у 50% щурів (ЇІО50) склала 793.7+134.8 нмоль. Через 10 хв після введенім інтактним тваринам високої дози налоксону' (2000 нмоль) діялося збільшення горизонтальної (на 41.1 %) та вертикальної (на 42.3 %) (Р0.05) рухової активності, але подальше спосте-режешм через 60 хв після застосувашм антагоніс ту показало зниженім показнику горизонтальної рухової активності у 4 рази, а показнику вертикальної рухової активності у 28 разів, щодо відповідних даних у тварин контрольної іруни (Р<0.001).

Таким чином, в цілому, ефекти налоксону у інтактних щурів на локомоторну ак-

-11 -

зність характерізувалися розвитком гіпокінезії.

Застосування зростаючих доз налоксону тваринам контрольної групи викликало івиток птозу, приведення задніх та екстензію передніх кінцівок. Збільшення дози атного аптагопісту супроводжувалося також послідовним підвищенням тонусу хво-і та послабленням захвату речей передніми ланами. Кількість таких опіат-/мовлепих порушень за цих умов змінювалась від 8 із 11 (при дії 100 нмоль налоксо-і до 4 із 11 (при дії 2000 нмоль налоксону), що не відрізнялося від даною показнику у актшіх тварин - 6 із 11 оиіат-обумовлених ознак (Р>0.05).

У тварин із пікротоксшювим кіндлінгом застосування налоксону в дозі 20 нмоль гжувало рівень локомоторної активності на протязі 60 хвилин спостереження, але, итагочн з дози 100 іімоль налоксон призводив до збільшення показників рухової ивності. Кількість пересічених квадратів "відкритого поля” через 60 хв після засто-іаиня великих доз налоксону (1000 нмоль чи 2000 нмоль), відповідно, у 9.5 та 12.0 (ів, а кількість вертикальних стійок у 18 та 30 разів перевищувала такі показники у ірин контрольних груп (Р0.001). Підсиленім локомоторної активності кіндлінгових іріпі за цих умов супроводжувалося розвитком експлозивних реакцій у вигляді висо-с стрибків, немотивованого тікання іі вокалізації. Застосування великих доз налоксо-викликало розпиток у псіх експериментальних тварин торсіонних рухів, нриводячих перевертань та трати рівновага. Характерним був також розвиток у деяких щурів юз 7-12 хв після застосування налоксону м'язових здригань кінцівок, що розповсюд-валися на м'язи тулубу та переходили протягом 3-5 хв у генералізовані клонічні су-іопі. Середньоефектишга доза налоксону (ІЮ»), що викликала розпиток торсіонних ;ів за цих умов бугла значно нижчою у порівнянні до інтактних щурів та складала 1.6+40.3 нмоль (Р<0.001).

Таким чином, отримані дані свідчать, що формувати пікротоксинового кіндлішу іроводжувалося активацією ендогенної опіатної системи мозку, зниженням спонтан-

рухової активності та розвитком оиіат-обумовлених порушень поведінки. 5СИЛЄШШ локомоторної активності у цих тварин спостерігалося тільки під впливом іикої дози налоксону, яка призводила до виключення крім р-опіапшх рецепторів, ьшість к- та 8-опіатних рецеїпорів. Цей факт свідчить про важливу роль к- та 5-атних рецепторних систем у коїпролі рухової активності при иікротоксиновому длінзі, а також їх можливу участь в діяльності ендогенної протиепілептичної систе-

- 12ми мозку.

Протягом формувати пікротоксшювого кіндлініу зростала кількість ознак опіатиої ригідності (до 9 із 11 показників), а застосування налоксону в діапазоні від 20 НМоль до 2000 нмоль знижувало даний показник, відповідно з 8 до 0.5 опіат-обумошіешіх порушень із 11 (РО.ОІ). У тварин даних груп порушувався корнеальний рефлскс та рефлекс переверташш, знижувався тонус хвоста. Відзначався розвиток виразного птозу, гіперальгезії, відведення задніх кінцівок та ряд інших поведіпкових порушень, іцо обумовлені неопіоідшши механізмами.

Вивчення стереотипних компонентів поведінки тварин - "оСпрушувашш мокрої собаки", ірумішу та гризіння, які є дофамін-залежшши (R.M.Post, 1981; M.C.Vrijmoed-cle Vries et ai, 1986) проводили паралельно з урахуванням стрибкової активності через 30 хв після внутрішньошлуночкового застосування 500 нмоль налоксону на протязі 2 хв. Мікроін'скция налоксону інтактним щурам викликала розвиток інтенсивних стереотипних обтрушувань, кількістю 9-12 на хв, епізодів грумінгу (4-7/ хв), а також стукотіння зубами у 8 з 10 тварин. При цьому, у щурів не спостерігалося розвитку стрибкової активності.

Застосування налоксону в дозі 500 нмоль тваринам із пікротоксиновим кіндлінгом викликало менш виразні обтрушування - до 1-3 обтрушувань на хв, а інтенсивність поведінки чистки - до 1-2 епізодів ірумінгу на хвилину. Гризіїшя відзначалося у 2 щурів з

10. Тварини даної груші демонстрували високі стрибки, кількість яких коливалася від 7 цо 13 стрибків на хв.

Таким чином, активація ендогенної опіатиої системи, що супроводжувала розвиток пікротоксшювого кіндлішу викликала зменшення виразності налоксон-викликаної їтереотшшої поведінки. За даними YMiyamoto & А.Е. Таке тог і (1993) стрибкова ак-ивііість може контролюється ендогенними оніоідними пептидами, зокрема, енке-[шіінами, тому її розвиток під впливом налоксону при пікротокешювому кінддіизі мо-<с відображувати зміни чутливості мозку до дії ендогешшх опіоідних факторів.

Реєстрація біоелектричної активності головного мозку у інтактних та кіндяінгових варин, а також її зміни під впливом налоксону проводилась в еіггоршшльній корі, вен-ральному гіиокамні - утворенні, що проявляє властивості патологічної детермінанти ри фармакологічному кіндлинзі (Г.Н.Крьіжановшш, 1990, 1991), а також в хвостато-іу ядрі - утворенні, що відіїрас важливу ролі, в реалізації рухових актів, та порушень

'ведіпки (Р.Ф.Макулькін та співаєш, 1996; А.Я.СооІз, 1984).

Біоелектрична активність у тварин із нікротоксиновіш кіндлінгом харак-лчувалася наявністю в електроенцефалограмі десинхронізоваїюї активності (3-аназону із амплітудою потенціалів 40-50 мкВ, а також нерегулярними егіайк-нльовими комплексами амплітудою 100-120 мкВ. Потужність її в енторинальній корі, зстатому ядрі та утвореннях вентрального гіпокампу була, відповідно, в 1.3, 1.5 та 2.2 ш вище рівня біоелекіричної актшшоеіі у тварин інтактної груші. Застосування ма-і дози налоксону (20 нмоль, із/шл) і наріїнам із ііікрошкеиновнм кіндлішті виклика-иостунове зниження показнику потужності в егморипальшн корі (на 28 %), хвосігігу ядрі (на 34 %) та вентральному гіпокампі (на 42%) протягом 3 год спостереження, така доза налоксону (1000 нмоль) у тварин із иікрошкеиновим кіндлінгом призводи-до збільшенім біоелекіричної активності в енторинальній корі (на 57 %), хвостатому >і (на 63 %) та нейтральному гінокамні (на 74 %) через 1 год після введення анта-істу. Через 3 год піоле застосування налоксону показник потужності імпульсації в

і досліджуваних утвореннях також перевищував початкові значення в 2.3-2.9 разів, [чому більш потужна активність реєструвалася в угвореннях вентральною гіпокампу

0.05).

Таким чином, розвиток иікрогоксииовош кіндлішу супроводжувався підсиленням :лектричпої акгишіосп в утвореннях лімбічної системи. Блокування цешральних р-птшх рецепторів за допомогою малої дози налоксону сприяло послабленню иіектричної активності у венгрильному гінокамні. Розвиток гготужної рсинхронпої біоелекіричної активності в угвореннях лімбічної системи під впливом ікої дози налоксону може вказувати також на ігеоніоідпі механізми її розвитку.

Вивчення внутрішпьогінокампальних механізмів підвищення збудливості мозку мов пікрогоксшюшо кіндлішу проводилося на моделі вопшщевої епілептичної ак-іосгі, яка створювалась у вентральних відділах гіпокампу за допомогою «ін'єкцій пікротоксшіу (25 нг) та ИМІЗА (50 нг). Застосування пікротоксину при-ило до розвитку відносно слабкою вогнища епілептичної активності. Тривалість шшш вогнища складала від 42 до 80 хв, що було менш ніж у щурів контрольної и (Р<0.05). Дашні ефекг усувався введенням налоксону (5.0 мг/кт, в/оч) за 10 хви-до внугріїпньопнокамішлиюі мікроіп'скції пікротоксину. За цих умов відбувалося іування стійкою за амплітудою та частотою ьошшца епілептичної активності, по-

тужність якого була на 41.5 % більшою аналогічного показник}' у тварин контрольної групи (Р<0.05). Потужність вогнища, викликаного за допомогою ЫМОА була в 2.1 рази більшою у тварин із пікротоксиновим кіндлінгом, порівняно із вогнищем у щурів контрольної груші (Р<0.05). Застосування налоксону (5.0 мг/кг, в/оч) за 10 хв до мікроін'єкції №уГОА підсилювало потужність вопшщ епілептичної активності як у щурів із пікротоксиновим кіндлінгом (на 21.4 %) (Р<0.05), так і у ііггактних тварин (на 25.7 %) (Р<0.05).

Таким чином, у'тварин із пікротоксиновим кіндлінгом спостерігалося зменшення чутливості вентральних ділянок гіпокампу до епілептогенної дії пікротоксину. Усуваній цього явища під впливом налоксону вказує на його ендогенну опіатну природу. Підсилення потужності ЫМОА-викликаних вогнищ епілептичної активності за умов пікротоксшювого кіндлінгу показало залучешіість до його розвитку внутрішньоііпокампальних збуджуючих механізмів, зокрема, системи збуджуючих амінокислот.

Вивчення ролі протиепілептичної системи, зокрема, впливу хімічної активації ВГЧ, в механізмах біоелектрогенезу в утвореннях вентрального гіпокампу та розвитку постіктальних поведінкових розладів при пікротоксиновому кіндлінзі проводилося в окремих серіях дослідів.

У щурів контрольної групи, тестуюче застосування пікротоксину (1.0 мг/кг, в/оч), услід за внутрішньоколікулярною мікроін’єкцією пікротоксину (20 нг) викликало у 75 % тварин розвиток через 24-29 хв генералізованих клоніко-тонічшіх приступів із падінням на бік та вегетативними розладами. В цей період на ЕБГ у вентральному гіпокампі реєструвалася гіперсинхронна спайк-хвильова активність амплітудою 360450 мкВ та частотою 1-2 в 1 с. По завершенню судорожного припадку поведінка у всіх щурів характерізувалося розвитком позних порушень типу “ошатної ригідності” (10 ознак із 11) та гіпокінезії. У вентальному гіпокампі спостерігалося раптове припинення спайк-хвильової активності та розвиток ізоелектричної ЕЕГ, яка тривала 3.2+0.8 хв.

Тестуюче застосування пікротоксину (1.0 мг/кг, в/оч) тваринам із пікротоксиновим кіндлінгом після білатеральної внутрішньоколікулярної мікроін’єкції пікротоксину (20 нг) призводило до збільшення (на 66.7 %) (Р<0.05) латентного періоду виникнення генералізованого клоніко-тонічного судорожного приступу, а також зменшеїпія важкості судорожних реакцій (на 73.3 %) (РО.ОІ), по відношенню до

арин контрольної груші. Судорожні реакції у цих тварин супроводжувалися війковими потенціалами у вентральному гіпокампі амплітудою 200-380 мкВ та стотоіо 0.3-0.5 і) 1 о. Пості судорожний період у цих тшіпіш характерну па вся дсутніопо гіпокінезії, а іакож менш шіра-зшіми ніж у ширші коні рольної і руни опаіт-іумовлеішми позними порушеннями (4.5 ознак "ошатної ригідності” з 11) (Р<0.05). сля закінчення припадку в утвореннях вешральното гіпокампу реєструвалася ізькоамплітудна (до 60 мкІЗ) десинхронізована біоелектрична актшшість.

Таким чином, хімічна активація ВГЧ призводить до зменшення поведінкових ірушень, що спостерігалися в поетирисіупному періоді у тварин із пікротоксиновим ііддішом, а також зниження рівня постприступної депресії ЕЕГ в утвореннях іггралмюге гіпокампу. Сучасні дині (\Llsai сі иі, 1995) свідчи і ь, що нираженість істіктальпої депресії у тварин залежнії, від вмісту ендогенних оиіоідних факторів. >му, її послаблення за умов хімічної активації утворення протиепілентичної системи -'Ч, може характерізуваги підвищення активності ендогенної опіатної системи мозку.

Вплив бсшодиаісііііюшіх (БДЗ) препаратів на опіат-залежні компоненти порушень поведінки та зміни біоелектричної активності утворень головного мопсу при нікрокіксініошіму КІІІ.І ІІІІ ІІ

Вивчений ефектів іасіооунаїїші БДЗ препаратів - диазепаму (1.0 мг/кг, в/оч), гида-паму (1.0 мг/кг) та цнназенаму (1.0 мі/кг, в/оч) на налоксон-обумовлене (500 нмоль, іпл) підвищення рухової активності кіндлінтвих тварин показало, що введення гида-паму та циназенаму знижувало показник IX)pизoшaJlЬнoї рухової активносгі до і.7+1.8 та 12.(Н1.0, відповідно, що було на 48.5 % (Р<0.001) та 63.0 % (Р<0.()01) ниж-ніж у щурів кошролмшх іруп. Під виливом іидазепаму га циназенаму зменшувались кож показники вертикальної рухової активності - в 2.2 (Р<0.0У) та в 4.0 (Р<0.001) зи, відповідно, у порівнянні з ширинами кошрольних іруп. Показники юризонталь-ії та вертикальної рухової активносгі в ірупах тварин, що одержували диазепам скла-

і, відповідно, 27.5+3.2 пересічених квадратів та 5.5+0.7 вертикальних стійок, що не дрізнялося під таких показників у щурів контрольної і руни (Р>0.05).

Послаблення локомоторної активності під виливом БДЗ препаратів еупроводжу-лося збільшенням кілі,косі і опіаг-обумовлених компонентів иозно-тонічннх реакцій -

2 та в 4 рази, відповідно, при застосуванні гидаченаму та циназенаму, у порівнянні до арии із пікротоксиновим кііідліншм, яким застосовували тільки налоксон. В групі

щурів із введенням диазепаму відзначалося 2.5 з 11 опіат-обумовлених компонента поведінкових реакцій, що не відрізнялося від цього показнику в контрольній групі - 1.5

з 11 (Р>0.05).

Результати дослідів по з'ясуваїппо впливу похідних БДЗ на зміни ефективних доз налоксону, іцо викликають розвиток торсіошшх рухів у інтактних та кііідлінговюі щурів, відображеЕіі на малюнку 1. Застосування шдазепаму підвищувало дозу налоксону до 899+231 нмоль, а циназепаму - до 1314+239 нмоль, щодо розвитку торсіошіш рухів у 50% тварин (ЁД50) із пікротоксиновим кіндлінгом, що було, відповідно, у 5.0 та

Мал.1. Вплив диазенаму, гидазепаму та циназепаму на зміни ефективних доз налоксону, що викликають при внуїріишьоіплуночковому застосуванні розпиток торсіонних порушень типу “корчів” у тварин із пікротоксииопим кіндлінгом. '

Позначення: по осі абсцис - еффективні дози налоксону - ЕВ16, ЕВ50, Е084 и ЕО100. но осі ординат - доза налоксону, нмоль.

'.3 разів вище (Р<0.001) цього показнику у тварин контрольної групи. За умов введення (иазепаму ІЮ50 налоксопу складала 365+94 нмоль, що було у 2 рази вище цього юказнику в ірупі тварин і пікротокоиіювим кіндлінгом без застосування препарату РО.ОІ), але значно нижче налоксопу в ірупі інтактних тварин, яка складала /93+134 нмоль (Р<().001).

Таким чшюм, застосування підазепаму та цшіазепаму запобігало розвитку оніат-юумовлених порушень поведінки у тварин із пікротоксиновим кіндліншм. Результати ікспериментів показали також більш високу ефективність цшіазепаму, по відношенню ю диазепаму та гидазепаму.

Дослідженій впливу щшазепаму па оніат-обумовлені зміни біоелектричної актив-юсті в енторинальній корі, хвостатому ядрі та вентральному гіпокампі показало, що іротягом І шд після введення налоксопу потужність біоелектричної активності в досліджуваних утвореннях мозку знижувалася, в середньому у двічі, а через 3 год післе зведення налоксопу потужність у всіх утвореннях складала не більше 30% від ночатко-іоіо рівня. При цьому, даний показник був майже у 8.5 разів меншим, по відношенню цо такого у щурів контрольної групи, а також у 4 рази менше порівняльно з групою тварин, яким вводили диазепам в аналогічних умовах. Таким чином, застосування іцшазеїшму тваринам із пікротоксиновим кіпдлішом запобігало налоксон-викликаному іТІдсилсншо біоелектричної активності в утвореннях лімбічної системи.

Математ ичне модсліонаїиїн іюис-дінкоїшх порушень в умовах застосунаннм налоксопу та введении цинаїснаму

Основною метою одержання математичної моделі в даній серії експериментів було встановлення кілі,кісних взаємозв'язків між різними компонентами налоксон-викликаних порушень поведінки. ,

Зазначена методика використовувалась для вивчення змін показників спонтанної рухової активності протягом 60 хв з моменту застосування різних доз налоксопу. Обробка експериментальної інформації показала принципову можливість опису змін показників горизонтальної та вертикальної рухової активності рівняннями параболи, а також одержання тримірних поверхнеи відіуку (геометричних інтерпретацій моделей).

В усіх моделях були виявлені ефекти парних взаємодій, тобто поведінкові ефекти певної дози налоксопу в значній мірі визначалися іерміїюм із моменту його в/шл застосування. Так, через 10 хв після мікроін'єкції налоксопу інтактним тваринам горизон-

Мал.2. Математичні моделі зміни горизонтальної рухової активности у тварин із пікротоксиновим кіндлінгом.

Позначення:

А - ефекти різних доз налоксопу на горизонтальну рухову активність у інтактних щурів;

Б - ефекти різних доз налоксону на горизонтальну рухову активність у тварин із пікротоксиновим кіндлінгом;

В - ефекти системного застосування циназе-паму (1.0 мг/кг) на викликані налоксоном зміни горизонтальної рухової активності при пікротоксиновому кіндлінзі.

По осі X - час спостереження з моменту центрального застосування налоксопу (хв);

По осі \’ - доза налоксону (нмоль);

По осі 7і - показник горизонтальної рухової активності в %, відносно до інтактних тварин (без налоксону).

По осі ТА та 22 - показник горизонтальної рухової.активності в %, відносно до інтактних тварин, яким вводили відповідні дози налоксону.

тальна рухова активність знижувалася із збільшенням його дози і це зниження тривало, поки доза антагоністу не перевищила 300 нмоль (мал.2,А). Подальше збільшення дози сприяло зростанню горизонтальної рухової активності, що припускає гетерогенні механізми контролю локомоторної активності. Збільшення часу спостереження до 40-60 хв не впливало па форму за теж пост і рухової активності від дози налокеону (вона залишалася параболічною), проте, змінювалися параметри цієї параболи (мал.2,А). Характер та швидкість зміни горизонтальної рухової активності за цих умов були схожі щодо показників вертикальної рухової активності, хоч по абсолютним величинам ці характеристики були різні.

Аналіз математичної моделі, що відображує вплив налокеону на горизонтальну рухову активність у тварин із иікрогокешговим кіндліншм, показав, що найбільш істотним фактором, який виливає на зміни спонтанної рухової активності турів за цих умов, є доза налокеону. Однак, швидкість збільшення локомоторної активності в значній мірі залежить від часу з моменту мікроін'єкції ошатного антагоністу. Мінімальна швидкість приросту активності була відзначена через 10 хв після введення налокеону, а максимальна - через 60 хв з моменту його застосування (мал.2,Б). Даний факт може свідчити про активацію протягом часу після мікроін'єкції налокеону додаткових ендогопних механізмів, що підсилюють локомоторну активність та еупроводжу-юіь формування инсроиімлшового кіпдлішу.

Зміна показнику швидкості приросту локомоторної активності при пікротоксиновому кін;(лшзі може відображувати модулюючий вплив оиіатної системи на ГАМК- та дофаміперпчпу нейромедіаторні системи, які також приймають участь у контролі рухової активності та поведінки. Підтвердженням даного положеній було математичне моделювання ефектів циназепаму (мал.2.,В). Застосування цшшзеиаму (1.0 мі/кг, в/оч) ие змінювало спрямованість ефектів налокеону за умов викликаних його застосуванням порушень поведінки у кіндлінгових тварин, проте, зменшувало швидкість приросту рухової активності протягом 60 хв спостережеіпм, а також знижувало виразність локомоторної стимуляції - у 5.6 та 7.3 разів, відповідно, до показників горизонтальної та вертикальної рухової активності.

Таким чином, впровадження математичного моделювання експериментів дозволило виявиш та кількісно оціпіти вплив різних факторів та їх взаємовідносин на характер цільової функції. Геометрична інтерпретація та аналіз моделей за допомогою

спеціалізованих комп'ютерних програм наочно показала залучешш різних механізмів щодо розвитку налоксон-вішіиканих змін рухової активності, а також ефективність ципазепаму у припиненні зазначених порушень поведінки.

ВИСНОВКИ

1. Формування пікротоксииового кіндлішу супроводжувалось зниженням локомоторної активності, яке усувалося застосуванням відносно великих доз налокеону (1000 нмоль та 2000 нмоль), що вказує на участь к- та 8-опіатних рецепторів у кошролі рухової активності при пікротокеиновому кіндлінзі.-

2. У тварин із розвинутим пікротоксиновим кіндлінгом збільшуються опіат-обумовлені позно-тонічні реакції, виникнення яких доза-залєжно блокується налоксоном.

3. Розвиток пікротоксииового кіндлішу викликає активацію ендогенної ошатної системи, що супроводжується послабленням налоксон-викликаної (500 нмоль) стереотипної поведінки. За цих умов у тварин спостерігається підвшцеїшя стрибкової активності.

4. У тварин із пікротоксиновим кіндлінгом спостерігається гіперсинхронна активність в утворетіях лімбічної системи. Її гальмування під впливом малої дози налок-сопу (20 нмоль, в/шл) вказує на участь ц-оніатної рецепторної системи в механізмах розвитку' пікротоксииового кіндлішу. Застосування налокеону у великій дозі (1000 нмоль, в/шл) викликало збільшення амшіітуди та частоти розрядів, підсилення гіперсинхронної активності, потужність якої була найбільшою у вентральному гіпокампі.

5. Протягом формування пікротоксииового кіндлішу спостерігається зменшенім чутливості веіггральшіх ділянок гіпокампу до епілептогешюї дії пікротоксину. Застосування налокеону (5.0 мг/кг, в/оч) усуває даний ефект, а також суттєво збільшує потужність нікротоксин-викликаних вогнищ епілептичної активності та тривалість їх існування.

6. Хімічна активація ВГЧ - утвореній протиепілептичної системи, призводить до зменшення рівня постіктальних розладів поведінки, при пікротоксішовому кіндлінзі та послабленню явища “постприсіупної депресії” у вентральному гіпокампі.

7. Гидазепам та цшшепам зменшують вираженіеть опіат-залежних компонентів Фушень рухової актиьіюсгі та поведінки у тварин із пікротоксшювим кіндлінгом. зрівняльна оцінка покаже більшу ефектшшіеть ципазешму відносно до диазепаму та дазепаму.

8. Впровадження методів математичного моделювання иоводінковнх порушень ірмалізус процедуру аналізи шлокеон-вшшшашіх змін рухової активності у тварин та жазує кількісну взаємозалежність цих змін від дози налокеону га терміну сіюстере-:ішя після його инуфіншьошлуночкового застосування. За умов математичного моде->вашія встановлені нроїшіежш виливи налокеону на зміни рухової активності у гактних та кіидлінгових турів. Застосувати щшазепаму тваринам із фотоксиновим кіндлінгом не змінювало характер та спрямованість опіат-залежних ін рухової активності, але значно зменшувало значення факторів дози ошатного ан-гонісіу та терміну з моменту його застосування, щодо розвитку порушень поведінки.

СПИСОК ДРУКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Влияние активации верхних бугорков четверохолмия на судорожную актив-ешь при пикротоксиновом юшдлшие И Физиол. жури. им. И.М.Сеченова. -1992. -^8, N.7. -С.27-33 (в ouiuaiu. с А.А.Шандрою, Л.С.Годлевеьким, С Л.Віхреепок).

2. The influence о/ activation of superior colliculus on convulsive activity during ■rotoxin kindling II J. Neuiosci. Behav. Physiol. -1993. -Vol.23, N6. -P.562-567 (в вавт. с О. А.Шандрою, Л.С.Годлевським, С.Л.Віхрестюк).

3. Mathematics modeling of behavioral disturbances in rats under conditions of ex-■imental abstinent syndrome II School ol' Fundamental Medicine Journal. -1996. -Vol.2,

. -P.91-92 (u співані, з О.А.Шандрою, Л С.Годлевським, Р.С.Вастьяновим).

4. To the brain opiate rgic mechanisms role in depressive syndrome pathogenesis 11

zophrenia. -Abstr. -Vancouver, 1992. -S.65 (в співавт. с О.А.Шандрою,

ІГодлевським, А.М.Мазараті, Р.С.Вастьяновим).

5. Дослідження нових похідних ветдиаіепінш на експериментальній моделі атноі абстиненції у пацюкіо Н 64 підеумк. наук. коиф. ОДМУ. -Тез. дон. -Одеса, >5. -С.63.

6. Влияние противо'лшленшических препаратов на судорожную ашиииость, юоцироваїшую ншоксоном у крыс с пикротоксин-вызванным киндлингом // Тез.

доп. І Міжнародної Конф. Української Протиспілептичної Ліга.- Київ, 1996. -С.12 (в співавт. з Л.С.Годлевським, Р.С.Вастьяновим).

7. Эффекты бенздиазепинов нового поколения на экспериментальный опиатный абстинентный синдром II Тез. докл. I Российского конгресса по патофизиологии. -Москва, 1996. -С.31 (в співавт. с Л.С.Годлевським, С.А.Андронати, Т.Л.Карасьовою, Р.С.Вастьяновим).

8. Ефекти різних доз налоксону на рухові порушення та розвиток епілептичної

f.

активності (EnA) у тварин з фармакологічним кіндлінгом П Тез. доп. І Конгреса Української Протиепілептичної Ліги.- Одеса, 1996. -С:52 (в співавт. з І.Моалою).

9. Naloxone-precipitated seizures: effects of antiepileptic treatment II Proceeding of the XII conference of epilepsy. -Warsaw, 1996. -P.27 (в співавт. з О.А.Шандрою, Р.С.Вастьяновим, Л.С.Годлевським, А.І.Брусєіщовим).

10. The influence of new benzodiazepines upon manifestations of opiate withdrawal

syndrome // Molecular Targets and Cellular Mechanisms of Antiepileptic Drugs. -Proc. Int. Symp., Genova, 1996. -P.53 (в співавт. з О.А.Шандрою, Л.С.Годлевським, С.А.Андронаті, Т.Л.Карасьовою). .

11. Pharmacological kindling as a model of epilepsy and opiate withdrawal seizures: behavioral andEEG responces I I Proc. XV Yugoslav symposium of epileptology with international participation. -Belgrad, 1996. -P.24 (в співавт. з О.А.Шандрою).

12. The role played by endogenous opioid system in the chemical kindling // Proc. II Eur. Congress of epileptology. -Hague, 1996. -P.37. (в співавт. з О.А.Шандрою, Р.С.Вастьяновим, С.В.Гатцуком).

JEINIKA.A. Opiate mechanisms of behavioral disturbances in the picrotoxin kindling condition

The dissertation submitted in fulfillment of requirements for a scientific degree of a can-Sate of medical sciences on the speciality 14.03.05 - Pathological Physioiosy, Odessa State :dical University, Odessa, 1996.

12 .•scientific publications are defended.

As a result of conducted researches is shewn, that the picrotoxin kindling formation led :he brain endogenous opiate system activation and development of behavior il disturbance;:, ich are sensitive to the opiate antagonists action. It was shown effects of different dozes v t naloxone on the spontaneous motor activity and behaviour of animals as weli as changes eiecincai activity of limbic structures was established. Modulating influence of ihc opiate •tem upon dopamin-dependent and GABA-dependent components of behavioral reactions ь shown. A decrease of the sensitivity of the ventral hippocamp structure to epileptogenic ;cts of the picrotoxin was also established under condition of the picroioxin kindling. For first time, in conditions of the used model the sensitivity of opiate-related components <>f lavioral desorders to suppressive action of hydazepam and cynazepam was shown. I'iine-irse regularities of the development of naloxone-induced behavioral disturbances are dead as well as eynazepam-modulating effects in these conditions are established on the basis mathematical modelling methods.

1ЕЙНИК A.A. Опиатпые механизмы поведенческих нарушений при пикротокепповом кипдлинге

Диссертация в виде рукописи на соискание ученой степени кандидата медицин-к нтк по специальности 14.03.05 - Патологическая физиоюгия, Ооесстй госу-ос:пвениый медицинский университет, Одесса, 1996.

Защищается 12 научных работ.

Б результате проведенных исследований показано, что формирование пикротск-ЮБого кинддянга сопровождается активацией эндогенной опиатной системы мозга, а ::кс развитием нарушений поведения, чувствительных к действию опиатных, анткге»-:тов. Установлены эффекты разных доз налоксона на двигательную аюлишоеть, по-»ение животных, а также изменения биоэлектрической активности структур димбиче->й системы. Показано модулирующее влияние опиатной системы на дофамин-1ПС!в:ые и ГАМК-зависимые формы поведенческих реакций. Установлено ськ:кепие зствютльности вентрального гиппокампа к енилепгогенному дейсшию пнкротокскна !i пикротоксиновом киндлинге. Установлено влияние активации верхних бугорков яверохолмия - структуры антзпилегггичсской системы мозга на поведенческие падения в постприступном периоде. В условиях используемой модели впервые показа-чувствителькость опиат-обусловденных компонентов поведенческих нарушений к притирутощему влиянию бензодиазепинов - гидазепама и циназепама, Определены: юномерности развития налоксон-вызванных двигательных расстройств, а также vc-говлепы модулирующие эффекты циназепама в этих условиях па основе методов гематического моделирования эксперимента.

Клточов! слова: ткротоксиновий кшдпшг, отатна система, рухова акгивгасть, вентральний ппокамп, налоксон, гидазепам, цииазепам.