Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Онкогенез и профилактика рака поджелудочной железы на этапах хирургического и медикаментозного лечения хронического панкреатита
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.27
Автореферат диссертации по медицине на тему Онкогенез и профилактика рака поджелудочной железы на этапах хирургического и медикаментозного лечения хронического панкреатита
КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
Гришина Инга Юрьевна ООЗОБТВ54
ОНКОГЕНЕЗ И ПРОФИЛАКТИКА РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ
ЖЕЛЕЗЫ НА ЭТАПАХ ХИРУРГИЧЕСКОГО И МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
14.00.27-хирургия 14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
На правах рукописи
Краснодар - 2007
003057654
Работа выполнена в ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научные руководители: доктор медицинских наук
Рогаль Михаил Леонидович; доктор медицинских наук профессор Корочанская Наталья Всеволодовна.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор
Мануйлов Александр Михайлович; доктор медицинских наук профессор Яковлев Алексей Александрович.
Ведущая организация: ФГУ «Ростовский научно-исследовательский
онкологический институт» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Защита состоится « 7 .» 2007 г. в 10.00 на заседании
диссертационного совета Д208.038.01 при Кубанском государственном медицинском университете (КГМУ) по адресу: 350063, Краснодар, ул. Седина, 4, КГМУ, тел. (861) 262-73-75.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГМУ.
Автореферат разослан «¿я »¿£^¿£¿¿¿£-2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета профессор
Ю.Р .Шейх-Заде
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Изучение прогнозируемой заболеваемости раком в зависимости от его локализации и эпидемиологическая ситуация, сложившаяся в мире, свидетельствует о катастрофическом росте частоты и распространенности злокачественных опухолей пищеварительной системы [В.Т.Ивашкин, 2002; Д.Г.Заридзе, 2002; S.A.Bingham и соавт. 2003; A.B.Lowenfels, P.Maisotmeuve, 2004]. Смертность от рака органов пищеварения в 2 раза выше, чем смертность от рака легких; в 5,5 раза выше, чем от рака молочной железы и злокачественных опухолей других локализаций [W.A.Williamson, 1991; В.Т.Ивашкин 2002]. В 2002 г., по данным Института рака США, количество новых случаев рака поджелудочной железы (РПЖ) уступало лишь колоректапьному раку, но при этом смертность от колоректального рака составила 38%, а от РПЖ - 98% [A.Jemal и соавт. 2002]. В последние два десятилетия отмечено увеличение заболеваемости РПЖ в 2,5 раза [А.В.Калинин 1999; В.А.Кубышкин, В.А.Вишневский, 2003; B.Albert, А.В. Lowenfels, 2004].
К сожалению, в запущенных случаях РПЖ провести радикальное лечение невозможно. В связи с этим чрезвычайно актуальной является проблема ранней диагностики и профилактики РПЖ у лиц повышенного онкологического риска [А.В.Калинин, 1999; AJemal и соавт. 2002; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Диагноз онкологического заболевания в настоящее время не является фатальным [D.M.Parkin и соавт., 2002; Л.БЛазебник и соавт., 2003]. Однако, когда речь идет о РПЖ, от момента постановки диагноза до смерти проходит около 8 месяцев [В.Т.Ивашкин 2002], поэтому приоритетным в проблеме РПЖ является первичная и вторичная профилактика.
Первичная профилактика рака направлена на предотвращение воздействия на организм различных канцерогенных агентов [А.В.Калинин,
1999; W.Yel, J.Lagergrenl, 2002; SA.Bingham, N.E.Day и соавт, 2003]. Она включает в себя изменение рациона питания, отказ от курения, проведение хемопрофилактики (использование целого ряда химических веществ для предотвращения развития злокачественных новообразований или с целью обратного развития предраковых состояний), что является одним из наиболее перспективных направлений в профилактике рака [Т.С.Морозкина, 1989; А.И.Газиев, 2001; H.A.Norman и соавт., 2003]. Однако вопросы хемопрофилактики онкологической трансформации у пациентов с воспалительными заболеваниями поджелудочной железы (ПЖ) до настоящего времени детально не разработаны [ Д.Г.Заридзе, 2002; F.Li, 1996; Н. А. Norman и соавт., 2003].
Вторичная профилактика направлена на выявление и лечение предраковых состояний для предотвращения онкотрансформации. В рамках вторичной профилактики разрабатываются скрининговые программы раннего выявление рака у групп повышенного риска [N.R.Lemoine, 1997; В.Т.Ивашкин, 2002].
До настоящего времени нет единого мнения, какие факторы риска [R.Z.Stolzenberg-Solomon и соавт., 2002; S.S.Hecht, D.Hoffmann, 2005], заболевания и морфологические состояния предрасполагают к развитию РПЖ [A.Andren-Sandberg и соавт., 1997]. Для определения степени риска онкотрансформации этих состояний необходимо длительное динамическое проспективное наблюдение.
Не уточнено, влияют ли прямые хирургические вмешательства в лечении хронического панкреатита (ХП) на развитие РПЖ. В настоящее время нет единых схем и алгоритмов медикаментозной и хирургической профилактики РПЖ [S.A.Bmgham, N.E.Day и соавт., 2003].
Учитывая вышеизложенное, целью работы явилась разработка алгоритма вторичной профилактики и раннего выявления РПЖ на основании изучения взаимосвязи воспалительных и неопластических состояний ПЖ при различных клинико-морфологических вариантах
течения ХП в группах больных с проводимым хирургическим и медикаментозным лечением.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить чувствительность и специфичность клинических и морфологических факторов риска канцерогенеза в ПЖ у больных с осложненным и неосложненным ХП.
2. Провести сопоставительный клинико-морфологический анализ взаимосвязи предраковых изменений протоков и паренхимы ПЖ у пациентов с осложненным ХП.
3. Провести анализ влияния различных способов хирургического лечения осложненного ХП на канцерогенез в ПЖ.
4. Изучить результаты клинического и инструментальных методов исследования в отдаленном периоде после комплексного (хирургического и медикаментозного) лечения осложненного ХП, а также его влияние на показатели качества жизни (КЖ) пациентов и канцерогенез в ПЖ.
5. Разработать схему медикаментозной профилактики онкотрансформации ХП, включающую антиоксидантную терапию, влияющую на состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Новизна результатов исследования. Впервые установлены показания к своевременному оперативному лечению и динамическому наблюдению больных с ХП как компонент вторичной профилактики РПЖ; патогенетически обосновано введение антиоксидантов в комплексное лечение больных с различными формами ХП; оценено КЖ больных с ХП и его динамика после хирургического и комплексного медикаментозного лечения.
Теоретическая значимость исследования. Дана оценка чувствительности и специфичности классических факторов риска канцерогенеза в ПЖ, оценено комплексное прижизненное морфологическое состояние всего макропрепарата резецированного
сегмента ПЖ (диспластические изменения протокового эпителия, степень выраженности воспаления и фиброза в паренхиме ПЖ).
Практическая значимость исследования заключается в выделении групп повышенного риска развития РПЖ на основании проведенного клинического, морфологического, лабораторных и инструментальных исследований больных с осложненным ХП; обосновании необходимости динамического наблюдения, клинико-морфологической верификации предраковых изменений у больных с неосложненным ХП; разработке и патогенетическом обосновании методов вторичной профилактики раковой трансформации у больных с осложненным ХП, включающие комплексное хирургическое и медикаментозное лечение, морфологическую верификацию предраковых изменений в ПЖ, динамическое диспансерное наблюдение; прогнозировании развития РПЖ у больных с осложненным ХП на основании комплексной морфологической оценки ПЖ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 235 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, библиографии (101 источник на русском и 231 на иностранных языках) и приложений. Работа содержит 33 рисунка, 62 таблицы.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Для достижения цели и решения задач, поставленных в работе, обследовано 127 больных. В первую группу вошли пациенты с осложненным ХП (54 пациента), перенесшие оперативное лечение, причем в ней выделены три подгруппы - с малоинвазивным (38,9%), резецирующим (24,1%) и дренирующим (37,0%) типом оперативного вмешательства, во вторую группу (условно-контрольную) - лица с неосложненным ХП (53 человека), получавшие консервативное лечение, в третью группу (условно-контрольную) - пациенты с РПЖ (20 больных). Во всех исследуемых группах преобладали больные в возрасте от 41 до 60 лет.
У всех пациентов были изучены клинико-анамнестические данные, выполнялись лабораторные (общий и биохимический анализы крови и мочи, копрограмма) и инструментальные исследования (сонографическая визуализация органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография), а также морфологическая оценка резецированного сегмента ПЖ (изучение состояние протокового эпителия, согласно классификации панкреатических интраэпителиальных неоплазий (Pan-IN, 1996), наличия и выраженности фиброза и степени активности воспаления). Определялся уровень онкомаркеров (CA 19-9 (карбоантиген) и СЕА (карциэмбриональный антиген)) и показателей ПОЛ сыворотки крови (диеновые коньюгаты, каталаза, пероксидаза). КЖ оценивалось с помощью опросника MOS-SF-36.
Полученные данные были обработаны методом вариационной статистики. Расчет осуществлялся с помощью статистического пакета программ «Statistica 6,0» для «Microsoft Windows». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводили по Шапиро-Уилксу. При нормальном распределении рассчитывались следующие величины: выборочное среднее (М), выборочное среднеквадратичное отклонение (о), ошибка среднего арифметического (m). Коэффициент корреляции при нормальном распределении рассчитывался по методу Пирсона. Для отличающихся от нормального распределения признаков применялся расчет величин с использованием непараметрических методов: медиана (Me), квартили (Q0,25 и Q0,75), минимальное и максимальное значение признака. Сравнение групп проводилось с помощью U - критерия Манна-Уитни. Коэффициент корреляции рассчитывался по методу Кендалла.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
С 1998 по 2005 годы в РЦФХГ по поводу осложненного ХП выполнено 148 прямых оперативных вмешательств на ПЖ, катамнестически ни у одного больного не выявлено случаев злокачественной трансформации. Наряду с этим, анамнестически 40 % пациентов с РПЖ (таблица 1) наблюдались по месту жительства по поводу ХП, не подтвержденного инструментально-морфологическими методами.
Таблица 1
Факторы риска развития и прогрессирования заболевания у больных с осложненным хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы
Факторы риска Осложненный ХП, п=54, чел.(%) РПЖ, п= 20, чел.(%)
ХЭ в анамнезе 4(7,4) 2 (20,0)
Язвенная болезнь 6(11,1) 6 (30,0)
Сахарный диабет 5(9,3) 5 (25,0)
Курение (более 20 шт/сут) 9 (16,7) 6 (30,0)
Злоупотребление алкоголем
регулярно 13(24,1) 4 (20,0)
в анамнезе 14(25,9) 4 (40,0)
Проф. вредность 18 (33,3) 8 (40,0)
Частота обострений
непрерывно-рецидивирующий 15 (27,8) 0 (0,0)
2-4 раза в год 28(51,9) 0 (0,0) *
1-2 раза в год 8 (14,8) 4 (20,0)
менее 1 раза в год 3 (5,6) 4 (20,0)
впервые выявленный 0(0,0) 12 (60,0) *
Примечание: * - представлены достоверные отличия от показателей группы с ХП (р<0,05). ХЭ - холецистэктомия.
Действие классических факторов риска раковой трансформации у обследуемых больных ХП обладает невысокой чувствительностью (10,0 -50,0%), но достаточной специфичностью (57,9 - 93,5%), что делает их неприемлемыми для формирования групп индивидуального риска развития РПЖ (таблица 2). Пациенты с неосложненным ХП имели такие же факторы риска, однако из-за невозможности проведения морфологического
исследования ПЖ нельзя было сформировать индивидуальные группы
риска раковой трансформации для динамического наблюдения.
Таблица 2
Факторы риска канцерогенеза при хроническом панкреатите
Факторы риска Чувствитель Специфич Эффектив
ность, % ность, % ность, %
ХЭ в анамнезе 10,0 87,9 75,6
Язвенная болезнь 30,0 70,1 69,8
Сахарный диабет 75,0 89,7 79,5
Курение:
До 20 штук в сутки 35,0 70,1 64,6
Более 20 штук в сутки 30,0 84,1 75,6
Злоупотребление алкоголем
регулярно 30,0 82,2 86,0
эедко 30,0 80,4 72,4
в анамнезе 30,0 83,2 73,2
Проф. вредность 40,0 72,0 66,9
Частота обострений
непрерывно-рецидивирующий 0,0 86,0 72,4
2-4 раза в год 0,0 57,9 48,8
1-2 раза в год 30,0 62,6 55,9
менее 1 раза в год 30,0 93,5 81,9
Предоперационная подготовка больных является важной составляющей комплексного лечения пациентов с осложненным ХП. Приоритетное направление предоперационной подготовки в РЦФХГ -создание функционального покоя ПЖ с использованием микросферических полиферментных препаратов.
При исследовании клинической симптоматики на фоне предоперационной подготовки было установлено достоверное уменьшение проявлений болевого и диспепсического синдромов по следующим параметрам: боли в эпигастральной области, правом подреберье, опоясывающего характера, постоянной интенсивности, рвота, отрыжка, вздутие живота (р<0,05).
У большинства больных (85,2%) при поступлении наблюдались
амилаземия и амилазурия разной степени выраженности. После предоперационного лечения эти явления достоверно (р<0,05) купировались, что рассматривалось как функциональная готовность пациентов к проведению оперативного вмешательства.
У 5 (9,3%) больных была диагностирована стойкая гипергликемия. У всех этих больных сахарный диабет был расценен как вторичный инсулинзависимый. У 11 (20,4%) пациентов выявлена транзиторная гипергликемия на фоне обострения основного заболевания, которая была купирована назначением диеты.
Наиболее эффективным методом лечения осложнений ХП, восстанавливающим пассаж панкреатического секрета и купирующим болевой симптом, является хирургический. Хотя хирургическое лечение не может в полной мере устранить уже наступившее поражение ПЖ, выбор адекватного хирургического вмешательства обеспечивает стабилизацию патологического процесса, замедляя его прогрессирование. В настоящее время в хирургической панкреатологии определилось два направления, основанные на выполнении резецирующих (ликвидация осложнений, блока главного панкреатического протока и снижение давления в протоках путем удаления патологически измененной головки ПЖ), либо дренирующих (восстановление оттока панкреатического сока за счет формирования панкреатоэнтероанастомоза) операций при ХП.
В РЦФХГ разработаны (1997-2007) органосберегающие варианты оперативного лечения, функционально обоснованные и направленные на восстановление нормального пассажа панкреатического сока и максимальное сохранение ДПК как важного органа регуляции функций верхних отделов пищеварительной трубки [В.И.Оноприев, 1999; Е.Ю.Гладкий, 2002]. Предложены способы максимального сохранения ДПК [МЛ.Рогаль, 1999] (рисунок 1). Задачей реконструктивного этапа при прямых вмешательствах на ПЖ в случае осложненного ХП с сохранением ДПК является создание наиболее функциональной конструкции
восстановления непрерывности желудочно-кишечного тракта, восстановление пропульсии и пассажа желудочного содержимого, панкреатического сока и желчи по наиболее активным хемоеенсорным зонам ДПК и начального отдела тонкой кишки для возможности сохранения регуляции экзосекреции ПЖ [Г.Ф.Коротько, 1999].
а б в
Рис 1. Типы прямых оперативных вмешательств. Вид а) гастропанкреатодуоденального комплекса после резекции головки ПЖ с сохранением ДПК ,п=2; б) гастро пан креато дуоденального комплекса после пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции с сохранением нижней горизонтальной ветви ДПК, п=11; в) пан креато дуоденального комплекса на этапе пересечения ПЖ при медиальной резекции ПЖ, п^20.
Вопрос о проведении того или иного типа лечения решался индивидуально. Распределение больных по типу оперативного вмешательства представлено в таблице 3.
Таблица 3
Распределение больных по типу оперативного вмешательства
Больные с ХП, подвергшиеся оперативному лечению, п=54, чел.(%)
VI ало и и ваз и в ное хирургическое лечение Прямые оперативные вмешательства
Дренирование панкреатических кист ЭПТ ПСПДР [ДСРГПЖ МРГ1Ж
12 (22,2) 9(16,7} 11(20,4) ¡2(3,7) 20(37,0)
Примечание: ЭПТ - эндоскопическая папиллотомия, ПСПДР — п ил оро сохраняющая панкреато дуоденальная резекция, ДСРГПЖ — дуоденумсохраияющая резекция поджелудочной железы, МРПЖ -медиальная резекция поджелудочной железы.
В раннем послеоперационном периоде летальных исходов не было.
Не было отмечено ни одного случая несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза и культи ПЖ.
Прямое оперативное вмешательство позволило получить макропрепараты для морфологической оценки состояния ПЖ. Оценить распространенность патологического процесса у всех исследуемых больных не представлялось возможным, так как 11(33,3%) пациентам была выполнена резекция но границе патологического очага (МРГТЖ).
Рис. 2. Изменения эпителия крупного протока по классификации Рап-IN ()996), Окраска гематоксилин-эозин, а) 1 степень. Увеличение хЮО. б) IB-II степень. Увеличение х 100. в) II степень. Увеличение х 400. г) III степень «плоскоклеточная метаплазия» протокового эпителия. Увеличение х 400.
Морфологический анализ биоптатоа выполнен 22 (66,7%) пациентам. Исследовались головка ПЖ у 13 (59,1%) пациентов, тело у 9 (40,9 %) больных. Во веек наблюдениях была обнаружена деформация протоков,
при этом спектр изменений оказался достаточно широк. Наряду с кистозно-расширенными протоками, содержавшими в просвете гомогенные оксифильные массы (белковые пробки), наблюдались протоки с неизмененным либо стенозированным просветом.
Особого внимания заслуживали диспластические изменения протокового эпителия разной степени выраженности, которые носили очаговый характер на фоне катаральных и атрофических изменений (рисунок 2).
Таблица 4
Морфологическая характеристика изменений протокового эпителия поджелудочной железы согласно классификации Рап-Ш (1996) у больных с
осложненным хроническим панкреатитом
и атрофия Пациенты Степень протоковых изменений Атрофия
N 1А га ПА ив III
ИБ 1778 в в в
ИБ 701 в в
ИБ 274 В в в
ИБ 782 В в в в
ИБ 1799 в в
ИБ 1800 в в в
ИБ 1730 в в в
ИБ 1441 в в
ИБ 190 в в в
ИБ 2090 в в
ИБ 691 в в в
ИБ 1692 в в
ИБ 345 в в
ИБ 132 в в
ИБ 119 в в
ИБ 33 в в в в
ИБ 119 в в в
ИБ 1489 в
ИБ 1647 в
ИБ 716 в ш в
ИБ 1459 в в в
ИБ 1750 в в в
Примечание: ИБ - история болезни, в - наличие признака. У одного и того же больного мы видели различные сочетания
диспластических изменений протокового эпителия (таблица 4). Структурная перестройка ПЖ характеризовалась значительной убылью экзокринной паренхимы. Наряду с неизмененными структурами, имелись дольки с резко выраженным интралобулярным фиброзом (у 7 (31,8%) пациентов), который сопровождался структурными перестройками долек, протоковой метаплазией, ацинусы замещались тубулярными структурами, выстланными уплощенным цилиндрическим эпителием. Обращала на себя внимание неравномерность размеров долек за счет различной выраженности атрофических изменений ацинусов в каждом случае.
При анализе взаимосвязи между перилобулярным и интралобулярным фиброзами выявлена умеренная прямая корреляция при высокой степени достоверности (К=0,59, р=0,03). Анализ взаимосвязи неопластических изменений протокового эпителия и степени выраженности перилобулярного фиброза в паренхиме ПЖ не обнаружил достоверной корреляционной взаимосвязи (К=0,21, р=0,36). Отсутствовала также взаимосвязь неопластических изменений протокового эпителия и степени выраженности интралобулярного фиброза в паренхиме ПЖ (К=0,05, р=0,84). Морфологические исследования выявили различные фазы воспалительно-регенераторного процесса, причем в 45,5% случаев активность воспалительного процесса носила умеренно выраженный характер. При анализе взаимосвязи степени активности воспаления в паренхиме ПЖ и степени неопластических изменений протокового эпителия достоверной корреляционной зависимости не выявлено (К=0,19, р=0,38). Воспалительная инфильтрация распространялась в глубь долек, имела характер как очаговый, так и диффузный.
При оценке взаимосвязи морфологических признаков и некоторых клинических характеристик корреляционный анализ выявил умеренную прямую взаимосвязь между диспластическими изменениями протокового эпителия ПЖ и длительностью заболевания (г=0,41); умеренную отрицательную взаимосвязь (г=-0,57) между степенью протоковых
изменений и ЭХО-плотностью ПЖ, что свидетельствует о снижении ЭХО-плотности на фоне длительно текущего патологического процесса с вероятным развитием диспластических изменений паренхимы ПЖ; умеренную прямую взаимосвязь (г=0,45) между изменениями протокового эпителия и амилаземией, что, возможно, связано с поступлением больных в стационар в фазе выраженного обострения ХП.
Малоинвазивное оперативное лечение выполнялось не только как самостоятельный метод, но и как один из этапов оперативного вмешательства, поэтому одному больному могли выполняться различные сочетания как малоинвазивных вмешательств, так и их совокупность с прямым оперативным лечением (таблица 5).
Таблица 5
Распределение повторных оперативных вмешательств у больных с
осложненным хроническим панкреатитом
Типы малоинвазивного оперативного лечения Тип повторного оперативного лечения
ЭПТ, чел.(%) Дренирование, чел.(%) Прямое оперативное лечение, чел.(%)
ЭПТ, п=9 4 (19,0) 3 (14,3) 4 (19,0)
Дренирование,п=12 5 (23,8) 6 (28,6) 13 (61,9)
После проведенных различных типов хирургического лечения у наблюдаемых пациентов достоверно (р<0,05, р<0,001) уменьшились проявления болевого, диспепсического синдром, проявления внешнесекреторной недостаточности. Все вышеперечисленные показатели имели лучшую динамику у пациентов с малоинвазивными и дренирующими типами хирургического лечения (рисунок 3).
А
до лечения через 2*3 мес через 6 мес через 1 год более 2 лет
с
до лечения через 2-3 мес через 6 мес через 1 год более 2 лет
□ боль в левом подреберье Ш боль в правом подреберье И опоясывающая И выраженная
ЕЗ рвота 0 снижение аппетита
□ часота ступа 2-4 раза в сутки в слабость В повышение массы тела
Рис. 3. Динамика клинических проявлений хронического панкреатита после проведенного хирургического лечения. Л) малой нвазив кого; В) резецирующего; С) дренирующего. Примечание; I - (р<0,05), 2 - (р<0,001) - достоверные отличия от показателей пациентов до оперативного лечения.
Таблица 6
Показатели свободнорадикального окисления липидов у больных с раком поджелудочной железы, с осложненным хроническим панкреатитом в до-
и послеоперационных периодах (после курсового приема антиоксидантов)
Показатели СРОЛ Контроль ная группа, п= 10 Больные с осложненным ХП Вольные с РПЖ, 1=16
До оператив ного лечения, п= 22 Через 6 мес. после оперативного лечения
Базисная терапия, п= 8 Базисная терапия и антиокси данты, п= 9
ДК, ед/мг липида
Мт 0,214 0,368 0,254 0,298 0,389
(325 0,301 0,697 0,453 0,365 0,650
Ме 0,311 0,986 0,563 0,456 0,970
075 0,325 1,112 0,657 0,654 1,288
Мах 0,401 1,365 0,784 0,945 1,654
Катал аза, моль/мин мл
Мт 20,47 10,45 17,45 18,01 10,23
<325 23,87 14,89 20,38 19,87 12,34
Ме 24,27 18,58 20,84 21,01* 16,69
(375 24,78 20,57 23,41 22,84 23,72
Мах 25,39 24,56 28,84 26,14 26,31
Пероксидаза, мкмоль/мин мл
Мт 500,12 467,34 421,03 462,15 412,35
<325 521,31 501,48 502,64 487,64 464,09
Ме 536,82 512,05 518,61 513,43 482,95
<375 554,59 532,64 531,20 534,61 439,9
Мах 598,65 554,01 550,12 568,20 521,32
Примечание: *- представлены достоверные отличия от показателей больных при поступлении (р<0,05). СРОЛ - свободнорадикальное
окисление липидов, ДК - диеновые коньюгаты.
Обширные оперативные вмешательства создают предпосылки для
возникновения окислительного стресса, поэтому после выписки из
стационара больным рекомендовался прием антиоксидантных препаратов,
в частности «Селцинк-плюс» (Бе - 50,0 мг, Ъи - 8,0 мг, а-токоферол - 35
МЕ, аскорбиновая кислота - 180,0 мг, р-каротин - 7,2 мг). При анализе
было выявлено снижение антиоксидантной защиты у больных во всех группах наряду с повышением активности ингибиторов СРОЛ, что отражает степень декомпенсации адаптационно-метаболических процессов при осложненных формах ХП и РПЖ. Однако достоверных отличий этих показателей в группах больных с осложненным ХП, неосложненным ХП и РПЖ в наших исследованиях мы не выявили (таблица б).
Совокупность органосохраняющих оперативных вмешательств, комплексной до- и послеоперационной реабилитации и активного наблюдения позволила предотвратить раковую трансформацию у наблюдаемых больных. За весь период наблюдения больных с осложненным ХП после проведения различных типов оперативного лечения (до 8 лет) не было выявлено ни одного случая раковой трансформации.
Для диагностики рака основными маркерами являются онкоантигены. У больных с РПЖ уровень экспрессии СА 19-9 и СЕА был повышен более чем в 7 раз. Необходимо отметить, что повышение уровня онкомаркеров происходит также и при обострении ХП (у некоторых больных до 3-х норм).
В качестве интегративного показателя оценки эффективности лечения использовались показатели физического и психического функционирования. В сравнении с показателями, выявленными до лечения, наблюдалось достоверное (р<0,05) улучшение по всем шкалам психического и физического функционирования. За послеоперационный период наблюдения достоверных изменений не выявлено, однако наблюдалось улучшение по всем шкалам, не достигающее показателей уровня здоровых лиц.
Всем больным с неосложненным ХП, находившимся на лечении, проводилась базисная терапия, объем которой определялся тяжестью заболевания. После стационарного лечения часть больных получала базисную терапию (ферментные, антисекреторные препараты, по
требованию - прокинетики, спазмолитики, антациды), другая группа пациентов — базисную терапию в сочетании с антиоксидантами («Селцинк-плюс»), т.к. в данной группе при отсутствии контроля высок риск развития опухолевой трансформации.
На фоне проводимого базисного и комплексного (базисное и антиоксидантное) лечения отмечалась трансформация болевого и диспепсического синдромов. Все учитываемые показатели имели достоверную положительную динамику (р<0,05). Достоверных отличий между клиническими показателями пациентов, получавших базисную и комплексную терапию в сочетании с антиоксидантами не выявлено, однако по большинству показателей последняя группа имела лучшие результаты лечения.
При сравнении динамики показателей ПОЛ сыворотки крови первой группы, получавшей базисную терапию, и второй группы, получавшей базисную и антиоксидантную терапию, выявлено, что переход заболевания в фазу ремиссии во второй группе происходит несколько быстрее, хотя и недостоверно. Для достоверной оценки влияния ангиоксидантов на трансформацию ХП в РПЖ необходим длительный прием этих препаратов и многолетнее проспективное наблюдение. Среднее значение уровня каталазы больных при поступлении по сравнению со здоровой группой было уменьшено в 1,2 раза, пероксидазы в 1,1 раз. Это объясняется истощением антирадикальной защиты у больных с ХП. На фоне проводимой терапии показатели увеличивались, но достоверные различия отмечались только в группе больных, которые принимали антиоксидантные препараты (таблица 7).
Динамика показателей КЖ по опроснику MOS SF-36 оценивалась через 6 и 12 месяцев от начала лечения. Проведенный нами анализ результатов консервативного лечения больных с неосложненными формами ХП выявил улучшение субъективного статуса пациентов.
Таблица 7
Показатели свободнорадикального окисления липидов у больных с неосложненным хроническим панкреатитом и в динамическом
наблюдении на фоне базисной и антиоксидантной терапии
Показатели Здоровые, п= 10 При посгуплен ии, п=38 Через 6 мес. лечения
Базисная терапия,п= 17 Базисная терапия и антиоксиданты, п= ?.1
ДК, ед/мг липида
Мт 0,214 0,314 0,421 0,302
<325 0,301 0,511 0,447 0,376
Ме 0,311 0,651 * 0,505 * 0,473 * *
075 0,325 0,682 0,524 0,519
Мах 0,401 0,862 0,687 0,678
Каталаза, моль/мин мл
Мт 20,47 13,54 17,45 17,25
<225 23,87 16,54 18,70 20,15
Ме 24,27 19,46 * 20,00 * 22,34 * *
(¿75 24,78 21,30 20,87 24,60
Мах 25,39 22,36 25,67 27,41
Пероксидаза, мкмоль/мин мл
Мт 500,12 412,35 456,35 465,32
(225 521,31 477,32 465,25 487,26
Ме 536,82 487,34 495,32 * 523,62 * *
<375 554,59 500,11 507,33 546,21
Мах 598,65 541,10 587,12 587,65
Примечание: * - представлены достоверные отличия от показателей здоровых людей (р<0,05), ** - от показателей больных при поступлении (р<0,05).
Клинические факторы риска, показатели ПОЛ, онкомаркеры оказались недостаточно чувствительны и информативны, и только морфологическая диагностика позволяет оценить истинный риск онкотрансформации. В связи с приведенными данными следует выставлять своевременные показания к хирургическому лечению осложнений ХП. Это позволяет производить морфологическую оценку состояния патологических изменений в резецированном сегменте ПЖ и выявлять предраковые изменения в ней.
21
ВЫВОДЫ
1. Обследование больных с раком поджелудочной железы выявило в 40% случаев неосложненный хронический панкреатит в анамнезе, что свидетельствует о его маскирующей или фоновой роли при раке поджелудочной железы и диктует необходимость более широкого выставления показаний к проведению инструментальной и морфологической верификации диагноза хронического панкреатита.
2. Диспластические изменения протокового эпителия поджелудочной железы по данным гистологического исследования у больных с хроническим панкреатитом носят мозаичный характер, не зависят от выраженности воспалительного процесса в паренхиме органа, степени выраженности фиброза и длительности заболевания, в связи с чем клинические и морфологические признаки следует оценивать в совокупности. Комплексная морфологическая оценка резецированного сегмента поджелудочной железы позволяет выявить индивидуальный риск развития рака поджелудочной железы и сформировать группы послеоперационного наблюдения.
3. Хирургическая профилактика онкотрансформации заключается в своевременном выставлении показаний к проведению оперативного лечения осложненного хронического панкреатита. Независимо от метода хирургического лечения (дренирующее, резецирующее, малоинвазивное), проводимого больным с осложненными формами хронического панкреатита, при динамическом наблюдении (до 8 лет) не выявлено случаев раковой трансформации в поджелудочной железе, что свидетельствует об эффективности комплексного лечения и активного наблюдения как метода вторичной профилактики рака поджелудочной железы.
4. Вторичная профилактика рака заключается в скршшнговом наблюдении пациентов с предраковыми состояниями (хронический панкреатит) и предраковыми изменениями протокового эпителия
(дисплазия, метаплазия). Анамнестическая оценка влияния классических факторов риска канцерогенеза в поджелудочной железе (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, курение, злоупотребление алкоголем, профессиональные вредности, длительность заболевания) показала их невысокую чувствительность (10,0 - 50,0%), но достаточную специфичность (57,9 - 93,5%) для развития рака поджелудочной железы.
5. Изменения показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови имеются у 96,1% больных с хроническим панкреатитом, что обосновывает применение совместно с базисной терапией антиоксидантных препаратов, на фоне которой уровень диеновых коньюгатов снижается на 53,8%, а показатели каталазы и пероксидазы повышаются на 13,2 %.
РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Корочанская Н.В., Гришина И.Ю., Семенихина Т.М. Послеоперационное течение осложненного хронического панкреатита // Тезисы. Выездной пленум НОГР «Новые горизонты гастроэнтерологии». Новосибирск. - Москва. - 2004. - С.255 - 257.
2. Корочанская Н.В., Гришина И.Ю., Семенихина Т.М., Полупанова Н.В. Влияние комплексного хирургического и антиоксидантного лечения на содержание диеновых коньюгатов у больных с осложненным течением хронического панкреатита //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, тез. докл. - 2005. - №1-2. - С.231.
З.Оноприев В.И., Корочанская Н.В., Семенихина Т.М., Кадырова Л.М., Полупанова Н.В., Гришина И.Ю. Особенности послеоперационной реабилитации больных, перенесших панкреатодуоденальную резекцию при осложненном течении хронического панкреатита //Актуальные вопросы современной курортологии, восстановительной медицины и реабилитации. Юбилейная научно-практическая конференция, посвященная 85-летаю института- Пятигорск. - 2005. - С. 163 - 164.
4. Семенихина Т.М., Кадырова Л.М., Полупанова Н.В., Гришина И.Ю. Нутриционная поддержка и диетотерапия больных, перенесших панкреатодуоденальную резекцию //Гастроэнтерология Юга России. -2005. - Спецвыпуск-С. 159 - 160.
5. Рогаль М.Л., Корочанская Н.В., Понкина О.Н., Гришина И.Ю. Комплексная оценка морфологических изменений протоков поджелудочной железы при хроническом панкреатите //Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - №10(91). - С. - 85 - 89.
Подписано к печати 29.03.2007 г. Заказ №10/03, Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО "Ризограф", г. Краснодар, ул. Коммунаров, 31
Оглавление диссертации Гришина, Инга Юрьевна :: 0 ::
.:. СТР
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ .:.
ВВЕДЕНИЕ (общая характеристика работы).
ГЛАВА 1.! ПРЕДРАКОВЫЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).;.
1.1.Современные тенденции эпидемиологии воспалительных и онкологических заболеваний поджелудочной железы.
1.2.Факторы риска развития рака поджелудочной железы.16,
1.3.Современные взгляды на патоморфологию предраковых состояний поджелудочной железы.
1.4.«Окислительный стресс» как фактор; онкогенеза предраковых заболеваний. 1.5.Первичная профилактика рака поджелудочной железы.
1 .б.Вторичиая профилактика онкологических заболеваний" поджелудочной железы.
1.6.1 .Методы медикаментозной профилактики. .36 ¡.
1.6.2.Технологии оперативного лечения осложнённых : форм хронического панкреатита, как метод профилактики, раковой трансформации.
1.7.Проблемы диагностики предраковых заболеваний поджелудочной железы.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2,1 .Клиническая характеристика обследованных групп.
2.2.Методы обследования больных
2.2.1 .Общеклинические методы обследования больных. 2.2.2.Специальные методы обследования больных.
2.2.2.1.Ультразвуковое исследование органов брюшной полости • 3 : •
2.2.2.2.Эзофагогастродуоденоскопия;.
2.2.2.3.Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография и дуоденоскопия.
2.2.2.4.Морфологичекое исследование фрагментов поджелудочной железы.;.
2.2.2.5.Определение онкомаркеров:.
2.2.21б.Оценка свободнорадикального окисления липидов:.:.
2-2.2:7.0ценка отношениям алкоголю по опроснику GAGE.
2.2.218.0ценка качества жизни по опроснику MOS-SF-36. .;.
2.2.2.9.Количественная характеристика проведенных исследований.
2131Методы лечения; обе ледуёмых больных. 69г
2.3.1.Методики прямого оперативного вмешательства, проводимые больным с осложненными формами хронического панкреатита-.:. 2.3.2.Малоинвазивные методы. лечения: хронического панкреатита.:.
2.3.3.Медикаментозное- лечение больных с осложненными» формами ' хронического панкреатита. . .:.;.
2:3.3.1 .Базисная терапия:. ;.;.
2.3.3.2. Антиоксидантная терапия.
2.4.Мет0ды обработки полученных результатов.91;
Резюме.и.•:.;.
ГЛАВА 3.ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННЫМИ ФОРМАМИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА КАК ВТОРИЧНАЯ
3.1.Предоперационная подготовка больных с хроническим панкреатитом.!.
3;2.Клиническая характеристика пациентов при поступлении и после проведения предоперационной подготовки.
З.З.Сонографическая характеристика панкреатодуоденального комплекса;
Г :■'■■': ■ ■• '■ 4 : . 1 ■■'■.'■' . :
3.4-Эндоскопическая характеристика эзофагогастродуоденального комплекса.:.;„.
3.5.Трансформация лабораторных показателей крови,и мочи в процессе предоперационной подготовки.
3.6.Факторы риска развития и про1рессирования заболевания.
3.7.Показатели качества жизни больных с хроническим панкреатитом в процессе предоперационнойшодготовки;.
3.8.Типы оперативного лечения осложненных форм хронического : панкреатита.;. . 3.8.1.Мал оинвазивное лечение осложненных форм хронического панкреатита.!.;.;.;. 1:
3.8.2.Прямые оперативные вмешательства на поджелудочной железе 114 :
3.9.Морфофункциональиая характеристика паикреатодуоденальиого ? комплекса оперированных 3.10.Послеоперационная реабилитация больных, перенесших прямое | оперативное вмешательство на поджелудочной железе:.Г30Х
Резюме.:.,.Л
5 ГЛАВА 4. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С
НЕОСЛОЖНЕННЫМИ ФОРМАМИ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА 4.1 Факторы риска развития и прогрессирования заболевания у больных с I: неосложненнымхроническим панкреатитом.^.
4.2. Принципы консервативного лечения неосложненного хронического панкреатита.
4.3. Динамика клинических симптомов в процессе1 консервативного лечения.
Ь ' 4.4. Инструментальный мониторинг состояния больных с неосложнеиным хроническим панкреатитом.
4.4.1. Сонографическая характеристика поджелудочной железы.
4.4.2. Эндоскопическая характеристика эзофагогастродуоденального комплекса.
4.4.3. Лабораторные показатели крови больных с неосложненными формами хронического панкреатита.
4.5. Оценка качества жизни пациентов с неосложненным хроническим панкреатитом.
Резюме.
ГЛАВА 5. ХИРУРГИЧЕСКАЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ПРОФИЛАКТИКА РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обсуждение полученных результатов). ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Гришина, Инга Юрьевна, автореферат
Изучение прогнозируемой заболеваемости раком в зависимости от его локализации и эпидемиологическая ситуация, сложившаяся в мире, свидетельствует о катастрофическом росте частоты и распространенности злокачественных опухолей пищеварительной системы [В.Т.Ивашкин, 2002; Д.Г.Заридзе, 2002; S.A.Bingham и соавт. 2003; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Смертность от рака органов пищеварения в 2 раза выше, чем от рака легких; в 5,5 раза выше, чем от рака молочной железы и злокачественных опухолей других локализаций [W.A.Williamson, 1991; В.Т.Ивашкин 2002;]. В 2002 г., по данным Института рака США, количество новых случаев рака поджелудочной железы (РПЖ), уступило место лишь колоректальному раку, но при этом смертность от колоректального рака:составила 38%, а от РПЖ - 98% [AJemal и соавт. 2002]. В последние два десятилетия отмечено увеличение заболеваемости РПЖ в 2,5 раза [А.В.Калинин 1999, A.B.Lowenfes, P.Maisonneuvy, 2001; В.А.Кубышкин, В.А.Вишневский, 2003; Н.В.Маршутина и соавт., 2003; Ministry of Health, Labour and Welfare, 2003; B.Albert, A.B. Lowenfels, 2004].
К сожалению, в запущенных случаях РПЖ провести радикальное лечение невозможно. В связи с этим чрезвычайно актуальной является проблема ранней диагностики и профилактики РПЖ у лиц повышенного онкологического риска [А.В.Калинин, 1999; J.D.Potter, 2002; A Jemal и соавт. 2002; A.B.Lowenfels, P.Maisonneuve, 2004]. Диагноз онкологического заболевания в настоящее время не является фатальным [D.M.Parkin и соавт., 2002; Л.Б.Лазебник и соавт., 2003]. Однако,; когда речь идет о РПЖ, от момента постановки диагноза до смерти проходит около 8 месяцев [В.Т.Ивашкин 2002], поэтому приоритетным в проблеме РПЖ является первичная и вторичная профилактика.
Первичная профилактика рака направлена на предотвращение воздействия на организм различных канцерогенных агентов [А.В.Калинин,
1999; W.Yel, J.Lagergrenl, 2002; S.A^Bingham, N.E.Day и соавт., 2003]. Она включает в себя изменение рациона питания, отказ от курения, проведение хемопрофилактики (использование целого ряда химических веществ, для предотвращения развития злокачественных новообразований или с целью обратного развития предраковых состояний), что является одним из наиболее перспективных направлений в профилактике рака [И.Г.Салихов, К.П.Агишев, 1980; Т.С.Морозкина, 1989; А.И.Газиев, 2001; H.A.Norman и соавт., 2003]. Однако вопросы хемопрофилактики онкологической трансформации у пациентов с воспалительными заболеваниями поджелудочной железы (ПЖ) до настоящего времени детально не разработаны [Н.П.Напалков и соавт:, 1989; Д;Г.Заридзе, 2002; F.Li, 1996; Н. А. Norman и соавт., 2003].
Вторичная профилактика направлена на выявление и лечение предраковых состояний для предотвращения онкотрансформации. В рамках вторичной профилактики разрабатываются скрининговые программы раннего выявление рака у групп повышенного онкологического риска [N.R.Lemoine, 1997; В.Т.Ивашкин, 2002].
До настоящего времени нет единого мнения, какие факторы риска [W.Yel и соавт., 2002; R.Z.Stolzenberg-Solomon и соавт., 2002; S.S.Hecht, D.Hoffmann, 2005], : заболевания и морфологические состояния предрасполагают к развитию РПЖ [A.Andren-Sandberg и соавт., 1997]. Для определения степени риска онкотрансформации этих состояний необходимо длительное динамическое проспективное наблюдение.
Не уточнено, влияют ли прямые хирургические вмешательства в лечении хронического панкреатита (ХП) на развитие РПЖ. В настоящее время нет единых схем и алгоритмов медикаментозной и хирургической профилактики РПЖ [S.A.Bingham, N.E.Day и соавт., 2003].
Представленные данные свидетельствуют об актуальности проблемы настоящего исследования.
Цель:
Разработать алгоритм вторичной профилактики и раннего выявления РПЖ на основании изучения взаимосвязи воспалительных и неопластических состояний ПЖ при различных клинико-морфологических вариантах течения ХП в группах больных с проводимым хирургическим и медикаментозным лечением.
Задачи:
1. Оценить чувствительность и специфичность клинических и морфологических факторов риска канцерогенеза в ПЖ у больных с осложненным и неосложненным XI I.
2. Провести сопоставительный клинико-морфологический анализ взаимосвязи предраковых изменений протоков и паренхимы ПЖ у пациентов с осложненным XI I.
3. Провести анализ влияния различных способов хирургического лечения осложненного ХП на канцерогенез в ПЖ.
4. Изучить результаты клинических и инструментальных методов исследований в отдаленном периоде после комплексного (хирургического й медикаментозного) лечения осложненного ХП, а также его влияние на показатели качества жизни (КЖ) пациентов и канцерогенез в ПЖ.
5. Разработать схему медикаментозной профилактики онкотрансформации ХП, включающую антиоксидантную терапию, влияющую на состояние системы перекисного окисления липидов (ПОЛ).
Новизна результатов исследования
В настоящей работе впервые:
1) установлены показания к своевременному оперативному лечению и динамическому наблюдению больных с ХП как компонент вторичной профилактики РПЖ; !
2) патогенетически обосновано введение антиоксидантов в комплексное лечение больных с различными формами ХП;
3) оценено КЖ больных с ХП и его динамика после хирургического и комплексного медикаментознрго лечения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту ;
1. Вторичная профилактика РПЖ у больных с ХП заключается в проведении хирургического лечения, направленного на устранение осложнений, удаление пораженного сегмента ДНК, нормализацию морфофункциональных взаимосвязей в гастродуоденопанкреатобилиарном комплексе, базисной и антиоксидантной медикаментозной терапии, динамическом наблюдении с морфологической верификацией предраковых изменений в ПЖ.
2. Наиболее прогностически значимыми в отношении раковой трансформации ПЖ являются диспластические изменения протокового эпителия ПЖ, которые носят мозаичный характер, не зависят от выраженности воспалительного процесса в паренхиме органа, степени выраженности фиброза и длительности заболевания.
3. У 93,3 % больных с различными формами ХП выявляется нарушения в системе свободнорадикального окисления липидов, которые корригируются назначением антиоксидантных препаратов.
Теоретическая значимость исследования
1. Впервые оценена чувствительность и специфичность взаимосвязей между классическими факторами риска и канцерогенеза в ПЖ.
2. Впервые дана комплексная прижизненная морфологическая оценка всего макропрепарата резецированного сегмента; ПЖ (диспластические изменения протокового эпителия, степень выраженности воспаления и фиброза в паренхиме ПЖ).
Практическая значимость исследования
1. На основании проведенных клинического, морфологического, лабораторных и инструментальных исследований больных с осложненным ХП выделены группы повышенного риска развития РПЖ. 2. Обоснована необходимость динамического наблюдения, клинико-морфологической верификации предраковых изменений у больных с неосложненным ХП.
3. Разработаны и патогенетически обоснованы методы вторичной профилактики раковой трансформации у больных с осложненным ХП, включающие комплексное хирургическое и медикаментозное лечение, морфологическую верификацию предраковых изменений в: ПЖ, динамическое диспансерное наблюдение.
4. Предложены критерии прогнозирования развития РПЖ у больных с осложненным ХП на основании комплексной морфологической оценки ПЖ. ■ . ■
Сведения о практическом использовании результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 5 научных сообщений, из них 1 статья в центральной печати. ;
Результаты исследования были доложены на научно-практических конференциях молодых ученых, проводимых в РЦФХГ (2 сообщения); III региональной научно-практической ; конференции молодых ученых и студентов «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 21-24 апреля 2005г.).
Заключение диссертационного исследования на тему "Онкогенез и профилактика рака поджелудочной железы на этапах хирургического и медикаментозного лечения хронического панкреатита"
196 ВЫВОДЫ
1. Обследование больных с раком поджелудочной железы выявило в 40% случаев неосложненный хронический панкреатит в анамнезе, что свидетельствует о его маскирующей или фоновой роли при! раке поджелудочной железы и диктует необходимость более широкого выставления показаний к проведению инструментальной и Морфологической верификации диагноза хронического панкреатита.;
2. Диспластические изменения протокового эпителия поджелудочной железы по данным гистологического исследования у больных с хроническим панкреатитом носят мозаичный характер, не зависят от выраженности воспалительного процесса в паренхиме органа, степени выраженности фиброза и длительности заболевания, в связи с чем клинические и морфологические признаки следует оценивать в совокупности, Комплексная морфологическая оценка резецированного сегмента поджелудочной железы позволяет выявить индивидуальный риск развития рака поджелудочной железы и сформировать группы послеоперационного наблюдения. ;
3. Хирургическая профилактика онкотрансформации заключается в своевременном выставлении показаний к проведению оперативного лечения осложненного хронического; панкреатита. Независимо от метода хирургического лечения (дренирующее, резецирующее, малоинвазивное), проводимого больным с осложненными формами хронического панкреатита, при динамическом наблюдении (до 8 лет) не выявлено случаев раковой трансформации в поджелудочной железе,1 что свидетельствует об эффективности комплексного лечения и активного наблюдения как метода вторичной профилактики рака поджелудочной железы.
4. Вторичная профилактика рака заключается в скрининговом наблюдении пациентов с предраковыми состояниями (хронический панкреатит) и предраковыми изменениями протокового эпителия (дисплазия, метаплазия). Анамнестическая оценка влияния классических факторов риска канцерогенеза в поджелудочной железе (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, курение, злоупотребление алкоголем, профессиональные вредности, длительность заболевания) показала их невысокую чувствительность (10,0 - 50,0%), но достаточную специфичность (57,9 - 93,5%) для развития рака поджелудочной железы.
5. Изменения показателей перекисного окисления липидов в сыворотке крови имеются у 96,1% больных с хроническим панкреатитом, что обосновывает применение совместно с базисной терапией антиоксид антных препаратов, на фоне которой уровень диеновых коньюгатов снижается на 53^8%, а; показатели каталазы и пероксидазы повышаются на 13,2 %.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Увеличение в настоящее время числа больных, страдающих РПЖ, поздняя его диагностика, неудовлетворительные результаты комплексного оперативного и химиотерапевтического лечения, низкая 5-ти летняя выживаемость больных, свидетельствует об актуальности настоящего исследования.
На сегодняшний день нет общепринятых методов скрининга РПЖ. Создание групп повышенного риска, активное выявление рака при скрининге являются основой его вторичной профилактики.
В ряде исследований последних лет показано, что при ХП повышен риск развития РПЖ, поэтому многие авторы рассматривают его как факультативный предрак. В нашем исследовании у 40% пациентов с РПЖ ранее клинически был диагностирован ХП, не подтвержденный инструментально-морфологическими методами. Данные литературы и результаты настоящего исследования свидетельствуют о необходимости, более тщательного наблюдения за больными с клинической картиной ХП с проведением дополнительных методов диагностики (РХПГ, морфологическая верификация) для раннего выявления РПЖ.
Идентификация; морфологических изменений в протоках ПЖ по Рап-Ш в операционном материале; способствует раннему выявлению пациентов, имеющих высокий риск развития РПЖ. Морфологическая оценка протокового эпителия была -выполнена всем прооперированным больным. Изменения протокового эпителия ПЖ в исследуемом материале носили мозаичный ; характер, ; не зависели от выраженности воспалительного процесса в паренхиме органа, степени фиброза и длительности заболевания, в связи с чем все данные признаки оценивали комплексно. Только: оценка всего резецированного сегмента ПЖ позволяет определить индивидуальный риск развития рака и сформировать группы индивидуального послеоперационного наблюдения.
• . ■ 192 .'
Разработанные: к настоящему времени алгоритмы предоперационной подготовки больных являются составляющей комплексного лечения пациентов с осложненным ХП. Предоперационная подготовка направлена как на, максимально возможную нормализацию функции ПЖ, так и на профилактику послеоперационного панкреатита, , что позволяет снизить послеоперационную летальность и количество ранних послеоперацирнных осложнений: Приоритетным направлением предоперационной подготовки в РЦФХГ, активно применяемом в нашем исследовании, является создание функционального покоя ПЖ с использованием микросферических поли ферментных препаратов.
В РЦФХГ разработаны и внедрены органосберегающие варианты оперативного лечения, характеризующиеся: функциональной обоснованностью и направленные на максимальное сохранение ДПК как важного органа в регуляции функций верхних отделов пищеварительной трубки. ; ■
Под наблюдением находились больные, которым выполнялись, дренирующие и резецирующие типы оперативного лечения: Оценка динамики основных симптомов: ; заболевания продемонстрировала высокую эффективность всех типов оперативных вмешательств. Выбор; метода, оперативного: лечения, производился индивидуально: Сочетание Ърганосохраняющих оперативных вмешательств и послеоперационной реабилитации, применяемых в РЦФХГ, продемонстрировало высокую эффективность и отсутствие летальных исходов. ' '
Послеоперационная реабилитация больных заключалась в использовании щадящего режима питания,; антисекреторной терапии, ферментотерапии, применении анальгетиков. ■
Диспансерное наблюдение проводилось всем больным после выписки из стационара. Оно включало динамический контроль данных лабораторных и инструментальных, исследрваний с целью коррекции лечебной тактики.
Совокупность органосохраняющих оперативных вмешательств, комплексной до- и послеоперационной: реабилитации и активного 'наблюдения позволила предотвратить раковую трансформацию у наблюдаемых больных (за; 8-ми летний период наблюдения ни в одном случае раковой трансформации не было выявлено):
По данным литературы имеется целый ряд общих факторов в этиологии ХП и РПЖ. Анализ влияния классических факторов риска раковой трансформации у больных ХП показал их невысокую чувствительность, но достаточную специфичность.
Оценка результатов проводимого лечения показала достоверное: уменьшение клинических проявлений заболевания* отмечалась положительная динамика в биохимических показателях крови; и мочи, показатели КЖ достоверно улучшались, не достигая уровня; значений в здоровой популяции.
В процессе оценки активности процессов СРОЛ сыворотки крови у обследованных нами: больных было выявлено повышение: уровня ДК, снижение показателей: пероксидазы и катал азы, что рассматривалось как снижение антиоксидантной защиты, поддерживающее воспалительный процесс в самой ПЖ.
После выписки из стационара больные получали базисную терапию* включающую ферментные, антисекреторные препараты, по требованию -прокинетики, спазмолитики,! антациды, а, также антиоксидантные препараты. Динамика показателей ПОЛ сыворотки крови первой группы, получавшей базисную терапию* и второй группы, получавшей базисную и антиоксидантную терапию, показала более быстрое и стойкое достижение ремиссии во второй группе, хотя различия были статистически недостоверны. Только при длительном приеме антиоксидантов и
Г . 194 многолетнем проспективном наблюдении возможна достоверная оценка >! ■. их влияния на трансформацию ХП в РПЖ.
Ранняя диагностика опухолевого процесса возможна; при. обнаружении онкоантигенов в сыворотке крови: У больных с РПЖ наблюдалось повышение уровня экспрессии СА 19-9 и СЕД более чем в 7 V раз, что соответствует данным литературы.
• В группе пациентов с неосложненным ХП, получавших только консервативную терапию, не были сформированы группы * индивидуального риска развития рака из-за невозможности проведения морфологической оценки состояния протокового эпителия ПЖ.
Оценка взаимосвязи клинических и морфологических факторов риска и канцерогенеза в ПЖ; проведение сопоставительного клинико-; морфологического анализа предраковых : изменений протоков/ и
5 паренхимы ПЖ; сравнительный; анализ влияния различных способов хирургического лечения на канцерогенез в ПЖ; изучение результатов ; клинических и морфологических исследований показали необходимость в
5; скрининговом наблюдении пациентов с предраковыми состояниями и; предраковыми изменениями; протокового эпителия, более широком ^ выставлении показаний к проведению- инструментальной и морфологической верификации диагноза ХП, своевременном,выставлении! | показаний к проведению оперативного лечения осложненного ХП. Таким образом; поставленные перед исследованием^ задачи выполнены; цель, | достигнута.
В заключении выражаю глубокую благодарность директору РЦФХГ проф. В.И.Оноприеву за предоставленную возможность проводить | исследования по теме диссертационной работы; научным руководителям:
I • • доктору; медицинских наук, руководителю центра заболеваний ПЖ
М.Л.Рогалю, доктору медицинских наук проф., заведующей отделом до-и послеоперационной реабилитации Н.В.Корочанской за методическую I помощь и непосредственное участие в проведении данного исследования.
Выражаю искреннюю признательность коллективам патологоанатомического отделения, лаборатории экологической гастроэнтерологии и лечебного питания за помощь в проведении трудоемких лабораторных исследованиях, а также всем своим коллегам, помощь и поддержку которых я ощущала на всех этапах написания данной работы.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Гришина, Инга Юрьевна
1. Артемьева H.H., Савинов И.П., Лисочкин Б.Г.,. Пузань М.В., Крюкова- F.F.,. Образов В.И., Крапивина С. А. Хронический кальцифицирующий панкреатит: калькулез протоков и кальциноз паренхимы железы // Вестник хирургии им. Грекова. -1991- №2. -С. 122127. ■
2. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост // Биох. --2000. №1. - С. 127- 138.
3. Аксель Е.М., Давыдов М.И, Ушакова Т.И; Злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта: основные статистические показатели и ¡тенденции// Совр. онкол. — 2001.-№4. С.36-41.
4. Александров В.А., Беспалов В .Г. Принципы и перспективы; химиопрофилактики рака // Вопр. онкол. 1991. - Т.37, №1. - С.37- 39.
5. Багненко С.Ф., Курыгин А;А., Рухляда Н.В., Смирнов А.Д. Хронический панкреатит: Руководство для врачей. СПб:: Питер-416С.
6. Баранова A.A., Климанской Е.В., Римарчук Г.В. Детская гастроэнтерология. Москва. 2002. -592 С.
7. Баранская Е.К., В.Т. Ивашкин? Клинический спектр предраковой патологии желудка// Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 4 2002-№3-.С.7- 14.
8. Белоус А. Патоморфология предраковых состояний толстой кишки// Рос. журн. гастроэнт., гепатол:, колопроктол. 2002- №4. - С. 50 - 55.
9. Белоусов A.C., Водолагин В.Д., Жаков В.П. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение болезней органов пищеварения -Москва. Медицина. 2002. - 423 С.
10. Брехов Е.И., Калинников В.В. Опухолевое поражение поджелудочной железы его лечение // "Кремл. мед. Клин, вестник" 2000. - № 2. - С.12-18.
11. Габриэль С.А. Эндоскопические чреспапиллярные методы диагностики и лечения холедохолитиаза. Дисс. канд. мед. наук. (14.00.27).-Краснодар: Кубанская гос. мед. академия. 2005- 155 С.(цитировано с личного разрешения автора).
12. Газиев А.И. Ликопин потенциальное средство профилактики рака и сердечно-сосудистой патологии // Bon. биолог., мед. и фарм. химии. - 2001— №3- С. З - 10.
13. Галил-Оглы Г.А., Паклина O.B., Цвиркун В.В. Внутрипротоковая интраэпителиальная неоплазия и протоковый рак поджелудочной железы // Арх. Патол. 2005- №6 - С.З 1 - 34.
14. Гарин A.M., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.: Инфомедия Паблишерз. — 2003. — С. 171— 236.
15. Гладкий Е.Ю. Клинико-эксперименальные аспекты функциональной топографии панкреатодуоденального комплекса. Дисс. канд. мед. наук. (14.00.27).- Краснодар: Кубанская гос. мед. академия. 2000- 186 С. (цитировано с личного разрешения автора).
16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — Перевод с англ. М.: Практика. -1998. - 459 С.
17. Гмошинский И.В., Мазо В.К. Селен в питании: краткий обзор// Medicina Altera. 1999.-№4.-С. 18-22.
18. Голиков С.Н., Солюцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. —Л., 1986. 148 С.
19. Гребнев А.Л. Хронические панкреатиты 7/ Руков. по гастроэнтерол. в 3-х т. /Под ред. Ф.И. Комарова и А.Л. Гребнева. М.: Медицина, 1996. -Т.З.-С. 81-112.
20. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения// «СОТИС» С.-Петербург, 1997 515 С.
21. Губергриц Н.Г, Христич Т.Н. Клиническая панкреатология //ООО «Лебедь» Донецк-2000.-204С.
22. Гурцевич В.Э. Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. M., 2000. - С. 193-204.
23. Далидовнч K.K. Предраковые состояния органов пищеварения// Минск. 1996.-67 С.
24. Данилов М.В. Панкреатит:; основные принципы диагностики и лечения// Рус. мед. жур. 2001. - Т. 9, №13-14. - С. 556-559.
25. Данилов М.В., Глабай В.П., Буриев И.М., Вихорев А.В., Мылыников А.Г., Ширяева C.B., Саввина Т.В., Грушко С.А. Проблемы хирургии хронических заболеваний поджелудочной железы // Хир. 1993: -№3. — С. 55-62. V
26. Дергачев А.И. Ультразвуковая; диагностика заболеваний внутренних органов: Справочное пособие М: : Издательство РУДН, 1995- 334 С.
27. Дыгай A.M., Клименко Н.А. Воспаление и гемопоэз. Томск: ;Изл-во Том. ун-та. - 1992. - 27 С.
28. Жукова; Е.Н. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибиора протеаз а 1- антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите // Тер. архив. 2000. - №2. - С.29-3 Г.
29. Журавлева Т.Д., Суплотов С.Н., Киянюк Н.С., Абубокирова О.Ю. Возрастные особенности свободного радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты в эритроцитах здоровых людей // Клин, и; лабор. диагн. -2003. №8. - С. 17- -20. ;
30. Забровская И.А., Банникова М.В.// Вестн. РАМН. 1995. - № 6. - С. 53-60. ;
31. Заридзе Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака // Арх. патол. 2002. - № 2- С. 53 - 61.
32. Заридзе Д.Г., Яковлева Е.Э., Макстмович Д.М. // Вестн. ОНЦ РАМН. 1990. -№1. С.45-47.
33. Зенков Н.К. Меньшикова Е.Б. // Успехи соврем, биол. 1993. — Т.113, вып.З.-С. 286-296.
34. Зулькарнаев Т.Р., Шакиров Д.Ф., Фархутдинов P.P. Свободнорадикальное перекисное окисление у рабочих нефтеперерабатывающей промышленности// Клин, и лаб. диагностика. -2001.-№6.-С. 14 16: i
35. Ивашкин В.Т. Предраковые заболевания органов пищеварения -передний край науки и практики здравоохранения// Рос. журн. гастроэнт. гепатол. колопроктол. — 2002. № 4. - С. 42 -44.
36. Ивашкин В.Т. Современная гастроэнтерология и предопухолевые заболевания пищеварительной системы// Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 2002. — №3. - С.4—7.
37. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Пискунов Г.Г., Ивлев A.C., Селезнев Ю.К. О классификации хронического панкреатита// Клин.мед. — 1990. -№10. С.96 99.
38. Калинин A.B. Рак поджелудочной железы// Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол.,; колопроктол.1 1999. - № 1. - С.78- 83.
39. Киселев Ф.А. Канцерогенез // Под ред. Д.Г. Заридзе. М., 2000. - С. 132- 135.
40. Коган Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 2002. - №3 - С. 32 - 36.
41. Коган Е.А. Морфологическая характеристика, морфогенез и гистогенез опухолей. Патологиеская анатомия: Курс лекций // Под ред. Серова В.В., Пальцева М.А. М.^медицина, 1998. - С. 247 - 262.
42. Коган Е.А. Патоморфология предрака// РЖГГК. 2002. - №5.: - С.54-58.
43. Кокуева О.В. Лечение хронического панкреатита // Клин. мед. 1999. -№ 8. -С.41 -46.
44. Королюк В.В., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. дело. -1988. №1. - С. 16.
45. Коротько Г.Г. Хронический панкреатит, функциональная и морфологическая характеристика //Пособие для врачей. Краснодар. 2003. -58 С.
46. Коротько Г.Ф. Регуляция секреции поджелудочной железы// Росс, журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. - №4. - С.6- 15.
47. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы.- М.: «Триада-Х»,2002.-224 С.
48. Кубышкин В.А. Рак поджелудочной железы // СопБ.-Меё. Хирургия. —2003. № 8. - С.8 - 12. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. М.:
49. Медпрактика-М. 2003. 375 С.
50. Кузин М.И., Данилов М.В., Благовидов Д.Ф. Хронический панкреатит. М.: Медицина. - 1985. — 368 С.
51. Кузнецов В.В., Красногоров В.Б., Федоров Ю.П., Павлов А.И., Саразов М.П. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система при хроническом панкреатите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. - №5. - С. 125.
52. Лазебник Л.Б., Хомерики G.F. Ильченко Л.Ю. с соавт. Пути сокращения онкологической заболеваемости в гастроэнтерологии и смертности от рака органов пищеварения.// Экспер. и клин, гастроентерол. -2003.-№6.-С. 134-141.
53. Маев И.В. Эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты ассоциации хронического панкреатита и рака поджелудочной железы// Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2005. - №2. - С.12 - 16.
54. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной железы цепь последовательных событий или самостоятельное заболевание?// Клин. мед. - 2005. - №2. - С. 12 - 16.
55. Макаренко A.B. Хирургическая коррекция панкреатической протоковой гипертензии при хроническом осложненном панкреатите// Дисс. канд. мед. наук. (14.00.27).-Краснодар: Кубанская гос. мед. академия. 2005.-С. 155. (цитировано с личного разрешения автора).
56. Манзюк Л.В. Химиотерапия рака поджелудочной железы первые обнадеживающие результаты//РМЖ. - 2002-№ 24. - С.6-9.
57. Маршутина Н.В;, Сергеева Н.С., Мишунина М.П., Кирсанова В.А. и соавт. Исследование серологического опухолевого маркера CA 242 приколоректальном раке и злокачественных новообразований поджелудочной железы // Рос. онкол. журн. -2003. -№6. С.27-29.
58. Махов; В.М. Этиологические аспекты диагностики и лечения хронического панкреатита // РМЖ. 2002. -№2. - С.З- 8.
59. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит// Терапевтический архив. -2001. №1. - С. 62- 65.
60. Митьков В.В. Клиническое: руководство по ультразвуковой; диагностике//М.: Видар, 1996-Т. 1.-335 С.
61. Михайлов В.Я. К клинике и морфологии рака головки поджелудочной железы// Вопр. онкол. -1969: №2; - G.11-16.
62. Морозкина Т.С. Энергетический; обмен и питание при злокачественных новообразованиях//Под ред. Шапота B.C. — Минск.: Беларусь. 1989.-191 С.
63. Напалков Н.П. Общая онкология: руководство для врачей// Под ред. Напалкова Н.П. -Л: Медицина 1989: - G.648;
64. Немцова Е.Р., Сергеева Г.В., Безбородова O.A., Якубовская Р.И. Антиоксиданты место и роль в онкологии// Рос. онколог, журн. - 2003. -№5. - С.48- 53.
65. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П., Шаповальянц С.Г. Хронический панкреатит. Тольятти: П/п «Современник», 1997. - 174 С.
66. Новик A.A., Ионова Т.И1 Руководство по исследованию качества жизни в медицине Москва Из-во: ОЛМА-ПРЕСС. 2002. - 314 С.
67. Оганесян K.P. Антиоксидантное: влияние корням солодки на активность каталазы крови при вибрационном стрессе// Бюллетень эксперимент, биол. и мед. 2002. - №8. - 157 - 159.
68. Онкологическая служба Краснодарского края в фактах и цифрах за 10 лет (1995-2004гг.). Краснодар- 2005. Под редакцией Дудика Ю.Е., Гесленко Л.Г. - 320 С.
69. Оноприев' В.И., Коротько Г.Ф., Рогаль М.Л., Восканян С.Э.
70. Панкреатодуоденальная резекция (Аспекты хирургической техники, функциональные последствия).- Краснодар. 2005- 135 С.
71. Оноприев В.И., Мануйлов A.M. К вопросу формирования поджелудочно-кишечного анастомоза при панкреатодуоденальной резекции // Клин. хир. 1982. - №11. - С. 14- 17.
72. Орловский A.B. Обратное тормоение панкреатичской секреции у человека Дисс. кан. мед. наук. (14.00.17) — Краснодар: Кубанская гос. мед. академия, 1999 С.176. (цитировано с личного разрешения автора).
73. Охлобыстин A.B. Новые данные о патогенезе наследственного панкреатита // Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 1999. -Т. 9. №4 - С. 18-23.
74. Паклина О.В., Щеголев А.И., Галил-Оглы Г.А., Скуба Н.Д. Классификация опухолей; экзокринной части поджелудочной железы// Архив патол. 2005. - № 3. - G. - 45 - 50.
75. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Диагностика и хирургическое лечение рака поджелудочной железы// Рос. журн. гастроэнт.,. гепатол., колопроктол. 1997. - Т.7 №5. - С.67 - 72.
76. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Рак поджелудочной железы: диагностика и лечение на современном этапе// Анналы хир. гепатол. 1998. -Т.З, №1. - С. 96-111.
77. Попов Т., Нейковская Л. Метод определения пероксидазной активности// Гигиена и санитария. 1971. - №10. - С.89 - 91.
78. Рогаль М.Л. Клинические и; морфо-функциональные детерминанты хирургического лечения осложненного хронического панкреатита; Дисс. док. мед наук. (14.00.27.) Краснодар: Кубанская гос. мед. академия, 1999-G.219. (цитировано с личного разрешения автора).
79. Салихов И.Г., Агишева К.Н. Перекисное окисление липидов и его значение в патологии внутренних органов// Казан, мед. журн. 1986. - №3. - С.200 - 203.
80. CappicoB Д.С., Саввина T.B. Патоморфология заболеваний поджелудочной железы // Данилов М.В., Федоров В. Д. Хирургия поджелудочной железы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1995. -С.57-97.
81. Саркисян ГЛ., Булычева Т. И., Караполян С.Р., Точенов A.B., Шавлохов B.C. Возможности ранней диагностики опухолей // Терапевт, архив. 2005. -№4. - С.ЗЗ - 37.
82. Скуя Н. А. Заболевания поджелудочной железы. —М.:Медицина.-1986. 240 О.
83. Соколов H.H. Случай дуоденопанкреатэктоии. // Вестн. хир. 1929. Т. 16. -№51. -С. 168. :
84. Старостин Б.Д. Комбинированная терапия ХП.// Эксперимент, и клин. гастроэнт. 2003. - №3. -С. 58 - 61.
85. Трапезников H.H., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ // Москва. 2001.- 295 С.
86. Турусов B.C., Белицкий Г.А.// Канцерогенез. М., 2000. - С. 106 -121. •
87. Ушкалова E.A. Применение октреотида в гастроэнтерологии// Фарматека (Спец. вып.). -2005. -№1. 8С.
88. Хазанов А.И., Васильев А.П., Спесивцев В.Н. Хронический панкреатит, его исходы и течение// Рос. журн. гастроэнт., гепатол., колопроктол. 1999. - №4. - С. 24-30.
89. Хансон К.П.// Успехи геронт. 1999. - Вып. 3. - С. 103 - 110.
90. Хронический панкреатит. Современные концепции патогенеза, диагностики и лечения// А.А. Шалимов, В.В. Грубник, Джоэл Горовиц, А.И. Зайчук, А.И. Ткаченко -К.: Здоровье, 2000.-256 С.
91. Циммерман Я. С. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний.// Пермь. 2003. - 288 С.
92. Ahlgren J.D. Epidemiology and risk factors in pancreatic cancer// Sem. in Oncol. 1996. - Vol. 23. -P.241-250.
93. Ahmad M.S., Fazal F., Rahman A. Activities of flavonoids for the cleavage of DNA in the presence of Cu (II): correlation with generation of active oxygen species//Carcinogenesis. 1992. - Vol. 13. - P.605 - 608.
94. Akiba S, Hirayama T. Cigarette smoking and cancer mortality i risk in Japanese ; men and womenresults from reanalysis of the six-prefecture cohort study data//Environ Health. Perspect. 1990. - Vol.87.- P. 19-26.
95. Alatas E. Alatas O. Metintas M. Diagnostic value of CEA, CAI5-3, CA 19-9, CYFRA 21-1, NSE and TSA assay in pleural effusions// Lung Cancer. -2001. • Vol. 31, № 1.-P. 9-16.
96. Albert В., Lowenfels A.B. Epidemiology and Prevention of Pancreatic Cancer // Japanese J. of Clin. One. 2000. - Vol. 34. - P. 238-244.
97. Alexakis N., Ghaneh P., Connor S., Raraty M., Sutton R., Neoptolemos J.P. Duodenum- and spleen-preserving total pancreatectomy for end-stage chronic pancreatitis// Br. J. Surg. 2003. - Vol. 90, N11. - P. 1401 - 1408.
98. Ammann R.W., Heitz P.U., Kloppel G. The "two-hit" pathogenetic concept of chronic pancreatitis// Int. J. Pancreatol. 1999. - Vol. 25, N3. - P.251. ;
99. Andren-Sandberg A, Dervenis C, Lowenfels. Etiologic links between chronic pancreatitis and pancreatic cancerИ Scand. J. Gastroenterol. 1997. -Vol. 32, № 2. - P.97-103.
100. Appel MJ., van Garderen-Hoetmer A., Woutersen R.A. Lack of inhibitory effects of beta-carotene, vitamin C, vitamin E and selenium on development ofductular adenocarcinomas in exocrine pancreas of hamsters// Cancer Lett. -1996.-Vol. 103, №2.-P. 157-162.
101. Aruoma O.I. Nutrition and health aspects of free radicals and antioxidants //Fod Chem. Tooxicol. 1994. - Vol. 32. - P. 671 - 683.
102. Augustine P., Ramesh H. Is tropical pancreatitis premalignant// Am. J. Gastroenterol. 1992.-Vol. 87.-P. 1005-1008.
103. Baghurst P.A., McMichael A.J., Slavotinek A.H., Baghurst K.I., Boyle P., Walker A.M. A case-control study of diet and cancer of the pancreas//! Am. J. Epidemiol.-1991.-Vol. 134.-P. 167-179.
104. Banks P.A. Pancreatitis. PI. med. Books. - New-York - London. 1979.230 P.
105. Bansal P., Sonnenberg A. Comorbid occurrence of cholelithiasis and gastrointestinal cancer// Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. -1996. Vol. 8. - P. 985 -988. ;
106. Barber D.A. Harris S.R. Oxygen free radicals and antioxidants: a review.// Am. J. Parm. 1994. - Vol. 34, №9. - P. 26 - 35.
107. Barthet M., Valantin V., Spinosa S., Bernard J.P., Sahel J. Clinical course and morphological features of chronic calcifying pancreatitis associated with pancreas divisum// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. - Vol.7, N10. - P. 993-998,
108. Beger H.G., Krautzberger W., Bittner R., Buchler M., Limmer J. Duodenum-preserving résection of the head of the pancreas in patients with severe chronic pancreatitis// Surgery 1985 - Vol. 97. № 4. - P. 467 - 473.
109. Bingham S.A., Day N.E., Luben R. Dietari fibre in food and protection against colorectal cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC): an observational study// Lancet. -2003. -Vol.361. -P.1496- 1501.
110. Binstock M., Krakow D., Stamler J. Coffee and pancreatic cancer: An analysis of international:mortality data// Am. J. Epid. -1983. Vol. 118. -P. 630-640.
111. Block G. Epidemiologic Evidence Regarding Vitamin C and Cancer// Am. Journal of Clin. Nutr.-1991.-Vol. 54.-P. 1310 1314.
112. Bockman D.E., Buchler M., Malfertheiner P., Beger P.G. Analysis of nerves in chronic pancreatitis// Gastroenterology. 1988. - Vol. 94. - P. 14591469.
113. Boring C.C., Squires T.S., Tong T. Cancer statistics, 1994 // CA Cancer J. 1994.-Vol. 44.-P.7-26.
114. Bornman P.C., Beckingham I. J. Chronic pancreatitis// BMJ. 2001. -Vol. 322. - P.660-663.
115. Brae D.J., Lillemoe K.D., YeoC.J. // Am. J. Surg. Pathol. 1998. - Vol.22. -P. 163 -169.
116. Brinton M.H., Pellegrini C.A., Stein S.F., Way L.W. Surgical treatment of chronic pancreatitis// Am. J. Surg. 1984. - Vol. 148. - P. 754 - 759. i
117. Buchler M.W., Malfersteiner P. Acute pancreatitis: Novel concepts in biology and therapy// Berlin; Viena: Blakwell Wissen-Schafts-Verlag. 1999. -548 P.
118. Bueno de Mesquita H.B. Intake of foods and nutrients and cancer of the exocrine pancreas: a population-based case-control study in The Netherlands// Int. J. Cancer. 1991.- Vol.48. - P. 540 - 549.
119. Bulbulyan M.A., Ilychova S., Zaridze D.G. Cancer mortality amongwomen in the Russian printing industry// Amer. J. Industrial Med. 1999 36.-P.166-171.-Vol.
120. Burney P.G. Serologic precursors of cancer: serum micronutrients and the subsequent risk of pancreatic cancer // Am. J. Clin. Nutr. 1989. - Vol. 49. - P. 895-900.
121. Byers T., Guerrero N. Epidemiologic evidence for vitamin C and vitamin E in cancer prevention// Am. J. of Clin. Nutr. 1995. - Vol. 62. - P.1385 - 1392.
122. Calle E.E., Murphy T.K., Rodriguez C., Thun M.J., Heath C.W. Diabetes mellitus and pancreatic cancer mortality in a prospective cohort of United States adults// Cancer Causes. Control. 1998. -Vol.9, №4. - P.403 - 410.
123. Cameron I., Marion R., Billy B., Drendan D. Is H. pylori infection in Childhood a risk factor for Gastric Cancer ?// Pediatrics. 2001. - Vol. 107. № 2. -P.373 - 380.
124. Cavallini G. Is chronic pancreatitis a primary disease of the pancreatic ducts? A new pathogenetic hypothesis// Ital. J. Gastroenterol. 1993. - Vol. 25. -P. 391-396.
125. Chadirian P., Simard A., Baillargeon J. Tabacco, Alcohol and coffee and cancer of the pancreas//Cancer.-1991. Vol.67. - P.2264-2270.
126. Chappuis P.O., Ghadirian P., Foulkes W.D. The role of genetic factors in the etiology of pancreatic adenocarcinoma: an update// Cancer Invest. 2001. -Vol.19.-P. 65-75.
127. Chari S.T., Mohan V., Pichumoni C.S et al. Risk Of pancreatic carcinoma in tropical calcifying pancreatitis: an epidemiologic study// Pancreas. 1994. -Vol. 9. - P. 62 - 66.
128. Christine A., Iacobuzio-Donahue , Anirban Maitra, Grace L. Discovery of Novel Tumor Markers of Pancreatic Cancer using Global Gene Expression Technology// Am. J. of Pathology. 2002. - Vol. 160. - P. 123 9- 1249.
129. Clavel F., Benhamon E., Auquier A. Coffee, alcohol, smoking and cancer of the pancreas: a case-control study// Int. J.Canc. -1989. Vol. 43. - P. 17- 21.
130. Collins J.J., Esmen N.A., Hall T.A. A review and meta-analysis of formaldehyde exposure and pancreatic cancer // Am. J. Ind. Med. 2001. -Vol.39.-P.336-345.
131. Cooperman A.M. Surgery and chronic pancreatitis // Surg. Clin. North. Am.-2001.-Vol. 81, №2.-P. 431-455.
132. Crichopoulou A., Lagiou P., Kuper H., Trichopoulos D. Cancer and Mediterranean dietary traditions // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. -Vol. 9.-P. 869-873. .
133. Crnogorac-Jurcevic T., Missiaglia E., Blaveri E. Molecular alterations in pancreatic carcinoma: expression profiling shows that dysregulated expression of S100 genes is highly prevalent // J. Pathol. 2003: - Vol. 201. - P. 63 -74.
134. Cullen J.J., Mitros F. A., Oberley L.W. Expression of Antioxidant Enzymes in Diseases of the Human Pancreas: Another Link between Chronic Pancreatitis and Pancreatic Cancer // Pancreas. 2003. - Vol.26, № 1. - P.23 -27. ' ■
135. De Flora S., Izzotti A., D'Agostini F. Multiple points of intervention in the prevention of cancer and other mutation-related diseases // Mutat. Res. 2001. Vol. 480-481. P. 9 - 22.
136. Dieter P., Artl U., Fitzke E. Different regulation of the formation of intra-and extracellular oxygen radicals in macrophages // Biol. Signals. 1995. -Vol.4, №6.- P.331-337. ;
137. Doll R., Peto R., Wheatley K., Gray R, Sutherland I. Mortality in relation to smoking: 40 years observations on male British doctors see comments.// Br. Med. J. 1994. - Vol.309. - P.901 - 905.
138. Dominique S. M., Giovannucci E., Willett W., Colditz G.A. Dietary Meat, Dairy Products, Fat, and Cholesterol and Pancreatic Cancer Risk in a Prospective Study // Am. J. Epidemiol. 2003. - Vol. 157. - P. 1115 - 1125.
139. Du W.D., Yuan Z.R., Sun J., Tang J.X. Gheng A.O. Therapeutic efficacy of high-dose vitamin G on acute pancreatitis and its potential mechanisms // World J. gastroenterol. 2003. - Vol. 9. - P. 2565 - 2569.
140. Duffy J.P., Reber H.A. Surgical treatment of chronic pancreatitis // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 2002. - Vol. 9. N6. - P. 659-668.
141. Dutta S.K., Miller P.A., Greenberg L.B. Levander Selenium and acute alcoholism// Am. J. of Clin. Nutr. 1983. - Vol. 38. - P. 713-718.
142. Ebbehoj N. Pancreatic tissue fluid pressure and pain in chronic pancreatitis //Danish Med. Bull. 1992. - VoL 39. - P. 128-133.
143. Ebbehoj N., Borly L., Madsen P., Svendsen L.B. Pancreatic tissue pressure and pain in chronic pancreatitis // Pancreas. 1986. - Vol. 1. - P. 556 - 558.
144. Eckhauser F., Cowles R., Colletti L. Subtotal pancreatectomy for chronic pancreatitis// World J. Surg. 2003. - Vol. 13. - P. 1116- 1120.
145. Eddes E., Verkijk M., Gielkens H., Biemond I., Bemelman W., Lamers C., Masclee A. Pancreatic polypeptide secretion in patients with chronic pancreatitis and after pancreatic surgery// Int. J. Gastrointest. Cancer. 2001. - Vol. 29, N3. -P. 173-180.
146. Ekbom A., Helmick C., Zack M. Ulcerative colitis and colorectal cancer. A population-based study//N. Engl.J. Med. 1990. -Vol.323.-P. 1228 - 1233.
147. Ekbom A., Karlsson B.M., McLaughlin K., Adami H.O. Risk of pancreatic and peri-ampullar cancer following cholecystectomy: a population-based cohort study//Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol.41, № 2. -P. 387-391.
148. Evans J.D., Wilson P.G., Carver C., Bramhall S.R., Buckels J.A.,: Mayer A.D., McMaster P., Neoptolemos J.P. Outcome of surgery for chronic pancreatitis // Br. J. Surg. 1997. - Vol. 84, N5. - P. 624 - 629.
149. Everhart J., Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis // JAMA 1995. - Vol.273, № 20. - P.1605- 1609.
150. Falk R.T., Pickle R.W., Fontham E.T. Life-style risk factors for pancreatic cancer in Louisiana: A case -control study // Am. J. Epid. 1988. - Vol.128. -P.324- 336
151. Farkas G., Leindler L., Daroczi M., Farkas G. Jr. Organ-preserving pancreatic head resektion in chronic pancreatitis // Br. J. Surg. -,2003. Vol. 90, Nl.-P. 29-32.
152. Fayenz S. I fattori alimentari nella genesi del cancro gástrico // Minerva Dietol. Gastroenterol.- 1985. Vol.31, № 4. - P. 689-703.
153. Fernandez E., La Vecchia C., D'Avanzo B., Negri E., Franceschi S. Family history and the risk of liver, gallbladder, and pancreatic cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Pre v. 1994. - Vol. 3, № 3. -P. 209-212.
154. Fernandez E., La Vecchia C., Decarli A. Attributable risks for pancreatic cancer in northern Italy// Cancer Epidem. Biomarkers Prev. 1996. - Vol. 5, № 1. - P 23- 27.
155. Fraser G. E. Associations between diet and cancer, ischemic heart disease, and all-cause mortality in non-Hispanic white California Seventh-day Adyentists //Am. J. of Clin. Nutrit.;- 1999. Vol. 70, № 3. - P. 532 - 538.
156. Fraumeni J.F. Cancer of the pancreas and biliary tract: Epidemiological considerations // Cane. Res. 1975. - Vol. 35. - P.3437- 3446.
157. Frey C.F., Amikura K. Local resection of the head of the pancreas combined with longitudinal pancreaticojejunostomy in management of patients with chronic pancreatitis // Am. Surg. 1994. - Vol. 220. - P. 492 - 507.
158. Frey O.F., Suzuki M., Isaji : S. Treatment of chronic pancreatitis complicated by obstruction of the common bile duct of duodenum// World J. Surg.- 1990.-Vol. 14, No. 1.-P. 59-69.
159. Frey Ch.F., Child III C.G., Fry W. Pancreatectomy for chronic pancreatitis//Ann. Surg. 1976. - Vol. 184. - P. 403 - 413.
160. Friedman G.D., Eeden S.K. Risk factors for pancreatic cancer: an exploratory study // Int. J. Epidem. 1993. - Vol.22. - P.30 - 37.
161. Fryzek J.P., Garabrant D.H., Harlow S.D., Severson R.K., Gillespie B.W. A case-control study of self-reported exposures to pesticides and pancreas cancer in southeastern Michiga // Int. J. Cancer. 1997. - Vol.72. - P.62 - 68.
162. Furukawa H. Diagnostic Clues for Early Pancreatic Cancer//Japan. J. of Clin. Oncology. 2002.- Vol. 32. -P.391-392;
163. Garabrani D.H., Held J., Langholz B. DDT and related compounds and risk of pancreatic cancer // J. Nat. Cane. Inst. 1992.-:Vol. 84 - P.764-771. ;
164. Georgelin T., Schee M. Antioxidant status in patients with hereditary chronic pancreatitis and alcoholics of papers- submitted to the American gastroenterological association // Gastroenterology. 1998. - Vol.114, № 4. -P.461 -465.
165. Gerster H. The potential role of lycopene for human health // J. Am. Coll. Nutr.- 1997.-Vol. 16.-P. 109- 126.
166. Ghadirian P., Baillargeon J., Simard A., Perret C. Food habits and pancreatic cancer: a case-control study of the Francophone community in Montreal, Canada // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -1995. -Vol.4. P.895 -899. :
167. Glasbrenner B., Adler G. Evaluating pain and the quality of life in chronic pancreatitis // Int. J. Pancreatol. 1997. - Vol. 22, N3. - P. 163- 170.
168. Gold E.B., Gordis L., Diener M.D., Seltser R., Boitnott J.K., Bynum T.E. Diet and other risk factors for cancer of the pancreas // Cane. 1985. - Vol.55. -P.460 - 467.
169. Gomez J.A., Molero X., Vaquero E., Alonso A., Salas A. Vitamin E attenuates biochemical and morphological features associated with developmentof chronic pancreatitis // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. -Vol. 287.-P. 162- 169.
170. Gordis L. Consumption of methylxanthine-containing beverages and risk of pancreatic cancer // Cane. Lett. 1990. - Vol.52, № 1. - P. 1- 12.
171. Grem J. The prognostic importance of tumor marcers in adenocarcinomas of the gastrointestinal tract // Curr. Opin. Oncol. 1997.- Vol.9. - P. 380 - 387.
172. Gromadziriska J., Wasowicz W. // Int.J. Occup. Med. And Environ. Health. -2000. -№3.-P. 233-245.
173. Guice K.S., Miller D.E., Oldham K.T., Townsend C.M. Superoxide dismuthase and catalase: a possible role in established pancreatitis // Am. J. surg. 1986. Vol. 1.-P. 163- 169.
174. Hecht S.S., Hoffmann D. Tobacco-specific nitrosamines, an important group of carcinogens in tobacco and tobacco smoke // J. Pancr. 2005. - Vol. 6, №2.-P. 122- 127.
175. Hedberg M., Ogren M., Janzon L., Sternby N.H. Pancreatic carcinoma following gastric resection. A case-control study based on 21,660 consecutive clinical necropsies at Malmo University Hospital // Int. J. Pancreatol. 1997. — Vol. 21. - P.219 - 224.
176. Heuch I., Kvale G., Jacobsen B.K. Use of alcohol, tobacco and coffee and risk of pancreatic cancer // Br. J.Canc. 1983. - Vol. 48. - P. 637 - 643. ;
177. Higdon J. Antioxidant Vitamins and Health: Cardiovascular Disease, Cancer, Cataracts, and Aging // Am. J; of Clin. Nutr. 2004; - Vol. 80, № 1. - P. 239.
178. Ho H.S., Frey C.F. Current approach to the surgical management of chronic pancreatitis// Gastroenterologist. 1997. - Vol. 5, N2. - P. 128 - 136.
179. Hoffmann D., Adams J.D. Carcinogenic tobacco-specific N-nitrosamines in snuff and in the saliva of snuff dippers // Cancer Res. 1981. - Vol.41. -P.4305 —4308.
180. Houglum K., Filip M., Witztum J.L., Chojker M. Malondialdehyde and 4-hydroxynonenal protein adducts in plasma and liver of rats with iron overload // J. Clin. Invest. 1990. - Vol.86, №6.-P.1991 - 1998.
181. Howe G.R., Burch J.D. Nutrition and pancreatic cancer // Cane. Causes Control. 1996. - Vol.7. - P.69 - 82.
182. Howe G.R., Ghadirian P., Bueno de Mesquita H.B., Zatonski W., Baghurst P. A. A collaborative case-control study of nutrient intake and pancreatic cancer within the SEARCH programme // Int. J. Cane. 1992. - Vol.51. - P.365 - 372.
183. Hruban R.H. Molecular pathogenesis of pancreatic cancer // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006. - Vol. 20, № 2. - P. 211 - 226.
184. Hruban R.H., Adsay N.V., Albores-Saavedra J. Pancreatic intraepithelial neoplasia: a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions // Am. J. Pathol. 2001. - Vol.7. - P. 579-586.
185. Huang J.J., Yeo Ch.J., Sohn T.A., Lillimoe K.D. Qualiti of life and outcomes after pancreaticoduodenectomy // Ann. Surg. 2000. - Vol. 231, N6. -P. 890-898.
186. Jcob R.A., Burn B.J Oxidative damage and defense// Am.J. Clin. Nutr. -1996.-Vol. 63.- P. 985-990.
187. Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancer Statistics, 2002// CA Cancer J. Clin. 2002. - Vol. 52. - P.23 - 47.
188. Jimenez R.E., Castillo C.F., Rattner D.W., Chang Y., Warshaw A.L. Outcome of pancreaticoduodenectomy with pylorus preservation or with antrectomy in the treatment of chronic pancreatitis // Ann. Surg. 2000: - Vol. 231:-P. 293 -300.
189. Johnson F.E., LaRegina M.C., Martin S. Cholecystokinin inhibits pancreatic and hepatic carcinogenesis // Cane. Detect. Prev. 1983. - Vol. 6. -P.389 -402.
190. Jolanta G., Wojciech W. The role of reactive oxygen species in the development of malignancies // Int. J.Occup. Med. And Environ. Health. 2000. -Vol. 13.№ 3.-P. 233-245.
191. Karlson B.M., Ekbom A., losefsson S., McLaughlin J.K., Fraumeni J.F. The risk of pancreatic cancer following pancreatitis: an association : due to confounding? // Gastroenterol. 1997. - Vol. 113, № 2. - P.587 - 592. ;
192. Kastan M.B., Onyekwere O., Sidransky D. Participation of p-53 protein in the cellular response to DNA damage // Cane. Res. 1991. -Vol. 51. - P.6304 -6311.
193. Kazzaz X. A., Xu J., Palaia T. A. Cellular oxygen toxicity. Oxidant injury without apoptosis // X. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 25. - P. 15182 -15186.
194. Kern S.E., Hruban R.H., Hidalgo M., Yeo C.J. An introduction to pancreatic adenocarcinoma genetics, pathology and therapy // Cane. Biol. Ther. -2002.-Vol.1. P.607 - 613.
195. Key T.I., Allen N.E., Spencer E.A., Travis E.A. The effect of diet: on risk of cancer // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 861 - 868.
196. Kinlen L.X., Mc Pherson K. Pancreas cancer and coffee and tea consumption. A case-control study // BrJ.Canc. 1984. - Vol.49. - P. 93 - 96.
197. Kloppel G. Progression from acute to chronic pancreatitis. A pathologist's view// Surg. Clin. North Am. 1999. - Vol. 79, N 4. - P. 801 - 814. ,
198. Kloppel G., Maillet B. The morphological basis for the evolution of acute pancreatitis into chronic pancreatitis // Virchows Arch. Pathol. Anat. Histopathol. 1992. -Vol. 420. - P. 1- 4.
199. Knight J.A. Diseases related to oxygen-derived free radicals // Ann. Clin. Lab. Sci.-1995. Vol. 25,№2.-P. 111-121.
200. Konopaka M., Rzeszowska-Wolny J. The bystander effect-induced formation of micronucleated cells is inhibited by antioxidants, but the parallelinduction of apoptosis and loss of viability are not affected // Mutat. Res. 2006. -Vol. 593. — P.32- 38.
201. Koopmann J., Zhang Z., White N. Serum diagnosis of pancreatic adenocarcinoma using surface-enhanced laser desorption and ionization mass spectrometry // Clin. Cane. Res. 2004. -Vol. 10. - P. 860 - 868.
202. F. Cancer Epidemiology and Prevention// Eds D. Schottenfeld, J. Fraumeni. New York, 1996. - 558 P.1.n Y , Tamakoshi A., Kawamura T., Inaba Y., Kikuchi S., Motohashi Y. A prospective cohort study of cigarette smoking and pancreatic cancer in Japan //
203. Maass N., Hojo T., Ueding M. Expression of the tumor suppressor gene Maspin in human pancreatic cancers // Cancer Res. 2001. - Vol.7. - P. 812 -817. .
204. Mac Mahon B, Yen S., Trichopoulos D., Warren K., Nardi G. Coffee and cancer of the pancreas //N. Engl. J. Med. 1981. - Vol.304, № 2. - P.630 - 633.
205. Mack T.M., Yu M.C., Hanisch R. Pancreas cancer and smoking, beverage consumption, and past medical history // J.Nat.Canc.Inst. 1986. - Vol.76. -P.6823 - 6849.
206. Mai V., Hoold A., Peters U. Dietary fibre and risk of colorectal cancer in the Breast Cancer Demonstration Project follow-up chort // Int. J. Epidemiol. -2003.-Vol. 32.-P. 234-239.
207. Malka D., Hammel P., Maire F., Rufat P., Madeira I., Pessione F., Ruszniewskil P. Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis // Gut.-2002.-Vol.51.-P. 849-852.
208. Markowitz J.S., Rattner D.W., Warshaw A.L. Failure of symptomatic relief after pancreaticojejunal decompression; for chronic pancreatitis. Strategies for salvage//Arch. Surg.-1994. Vol. 129, N4. - P. 374 - 379.
209. Mc Kinnel. Biological Basis of Cancer //- USA5 Cambridge Univ. Press. -1998.-368 P.■ . ' McFaul C. D., Greenhalf W., Earl J., Howes N., Neoptolemos J. P. Anticipation in familial pancreatic cancer // Gut. 2006. - Vol.55. - P.252 - 258.
210. Mills P.K., Beeson W.L., Abbey D.E., Fraser G.E., Phillips R.L. Dietary habits and past medical history as related to fatal pancreas cancer risk among Adventists// Cancer. 1988. - Vol.61. - P.2578 - 2585.
211. Monson R., Lyon J. Proportional mortality among alcoholics // Cane. -1975.-Vol. 36.-P.1077-1079.
212. Moorthy T.R., Nalini N., Narendranathan M. Ultrasound imaging in tropical pancreatitis // J.Clin. Ultrasound. 1992. - Vol.20, № 6. - P.389 - 393.
213. Nealon W.H., Thompson J.C. Progressive loss of pancreatic function in chronic pancreatitis is delayed by main pancreatic duct decompression // Ann. Surg. 1993. - Vol. 217. - P. 458- 468.
214. Nealon W.H., Townsend C.M. Jr., Thompson J.C. Operative drainage of the pancreatic duct delays functional impairment in patients with chronic pancreatitis. A prospective analysis // Ann. Surg- 1988 Vol. 208, N° 3 - P. 321-329.
215. Niederau C., Schultz H.U., Letko G. Involvement of free radicals in the pathophysiology of chronic pancreatitis: potential of treatment with antioxidant and scavender substances // Klin. Wochenschr. 1991. - Vol.69. - P. 10181024.;
216. Norell S.E., Ahibom A., Erwarld R. Diet and pancreatic cancer: A case-control study // Am. J. Epid. 1986. - Vol.124. - P.894 -902.
217. Norman H.A., Ritva R. B., Feldman E., Heber D., Nixon D. The Role of Dietary Supplements during Cancer Therapy // J. Nutr. 2003. - Vol; 133. -P.3794- 3799.
218. Ojajarvi A., Partanen T., Ahibom A., Boffetta P., Hakulinen T., Jourenkova N. Risk of pancreatic cancer in workers exposed to chlorinated hydrocarbon solvents and related compounds: a meta-analysis // Am. J. Epidem. 2001. - Vol.153. - P.841 - 850.
219. Ojajarvi A., Partanen T.J., Ahibom A.; Boffetta P., Hakulinen T., Jourenkova N., Kauppinen T.P., Kogevinas M. Occupational exposures and pancreatic cancer: a meta-analysis // Occup. Environ Med. 2000. - Vol.57, № 5. - P.316- 324.
220. Okuda K., Ohishi K. Pancreatic cancer and alcohol // Clin.Gastr. 1981. -Vol. 10. -P.479-484.
221. Okusalca T., Tesshi Yamada, Masato Maekawa. Serum Tumor Markers for Pancreatic Cancer: The Dawn of New Era? // J. Pancr. 2006. - Vol. 7, № 4. -P.332-336.
222. Owyang C. Control of exocrine pancreatic secretion // Regul. Peptides. -1989.- Vol. l.-P. 1-7.
223. Ozcelik H., Schmocker B., Di Nicola N., Shi X.H., Langer B., Moore M., Taylor B.R., Narod S.A., Darlington G. Germline BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patients// Nat. Genet. 1997. - Vol.16, № 1. -P. 17 - 18.
224. Parkin D.M., Muir C., Whelan S.L., Gao Y.T., Ferlay J., Powell J. I Cancer Incidence in Five Continents // IARC Scientific Publications. 1992. - Vol. 120. -P 1025 - 1033.
225. Parkin D.M., Whelan S., Ferlau J. Cancer incidence in five continents // Int. Agency for Res. on Can. 2002. - Vol. 8 - P. 155 - 157.
226. Parkinson D. Oxygen free radicals: in search of a unifying theory of disease // Intensive Crit. Care Nurs. 1995. Vol. 11, № 6. - P.336 - 340. ■
227. Perera F. P. Cancer Epemiologi and Prevention// Eds D. Scottenfeld, J, Fraumeni. New York, 1996. - 417 P.
228. Peters U., Sinha R., Chatteeljee N. Dietary fibre and colorectal cancer early detection program // Lancet. 2003. - Vol: 361. - P. 1491 - 1495.
229. Peto R., Darby S., Deo H. Smoking cessation and lung cancer in UK since 1950: combination of national statistic with two case-control studies // BMJ. -2000. Vol. 321.-P. 323 - 329.
230. Porta M., Ayude D., Aiguacil J., Jario M. Expioring environmental causes of altered ras effects: Fragmentation plus integration? // Mol. Carcinogeneses. -2003.- Vol.36, №2. P. 45 - 52.
231. Posadas E. M., Simpkins F., Liotta L. A., MacDonald C. Kohn E. C. Proteomic analysis for the early detection and rational treatment of cancer -realistic hope? //Annals, of Oncol. 2005. - Vol.16, X2-l.-P.l6- 22.
232. Potter J. D. Invited Commentary: Pancreas Cancer-We Know about Smoking, but Do We Know Anything Else? // Am. J. of Epidem. 2002. - Vol: 155,X°9.-P. 793-795.
233. Preston-Martin S. Increased cell division as a cause of human cancer // Cane. Res. 1990. - Vol. 50. - P. 7415 - 7421.
234. Prinz R.A. Pancreatic duct drainage // In; The Pancreas / Edited by H.G. Beger, A.L. Warshaw, M.W. Buchler, D.L. Carr-Locke, J.P. Neoptolemos, C. Russel, M.G. Sarr. UK: Cambrige, 1998. - Vol. 1. - Ch. 89. - P. 829 - 836.
235. Quilliot D., Dousset B., Guerci B., Dubois F., Drouin P., Ziegler O. Evidence That Diabetes Mellitus Favors Impaired Metabolism of Zinc, Copper, and Selenium in Chronic Pancreatitis // Pancreas. 2001. - Vol. 22, № 3. - P. 299-306.
236. Rachael Z. Stolzenberg-Solomon, Pietinen P., Michael J. B., Taylor P.R., Dietary and Other Methyl-Group Availability Factors and Pancreatic Cancer Risk in a Cohort of Male Smokers// Am. L of Epidem. 2001. - Vol. 153, № 7. - P. 680-687;
237. Raderer M., Wrba F., Kornek G., Maca T., Koller D.Y., Weinlaender G. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer //. Oncology. 1998. - Vol.55. - P. 16 -19.
238. Rautalahti M., Huttunen J. Antioxidants and carcinogenesis // Ann.;Med. -1994. Vol.26, № 6. - P. 435 - 441.
239. Riboli E., Norat T. Epidemiologic evidence of the protective effect: of fruit and vegetables on cancer risk // Am. J. of Clin. Nut. 2003 . -Vol. 78, № 3 . - P. 559-569.
240. Rocca G., Gaia E., Iuliano R., Caselle M.T., Rocca N., Calcamuggi G., Emanuelli G. Increased incidence of cancer in chronic pancreatitis // J. Clin. Gastroenterol. 1987. - Vol.9. - P. 175 - 179.
241. Rose D.P. Effects of dietary fatty acids on breast and prostate cancers: evidence from in vitro experiments and animal studies // Am. J. Clin. Nutr. -1997. Vol. 66. - P. 1513 - 1522.
242. Rosewicz S., Wiedenmann B. Pancreatic carcinoma // Lancet. 1997. Vol.349. P. 485 - 489.
243. Rosty C., Christa L., Kuzdzal S. Identification of hepatocarcinoma-intestine-pancreas/pancreatitis-associated protein I as a biomarker for pancreatic ductal adenocarcinoma by protein biochip technology // Cancer Res. 2002. — Vol. 62.-P. 1868-1875.
244. Rulyak S.J., Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Brentnall T.A. Risk factors for the development of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds // Gastroenterol. 2003. - Vol. 124. - P. 1292 - 1299.
245. Russell R.C. Indication for Surgery // The Pancreas UK: Cambrige, 1998. -Vol. l.-Ch. 87.-P. 815-823.
246. Safi F., Schlosser W., Falkenreck S. CA 19-9 serum course and prognosis of pancreatic cancer // Int. J. Pancreatology. 1996. - Vol. 20. - P. 155 - 161.
247. SahuS.C., Washington M.C.// Cancer Lett. 1991. - Vol. 58. - P. 75 - 79.
248. Sakorafas G.H., Farnell M.B., Farley D.R., Rowland C.M., Sarr M.G. Long-term results after surgery for chronic pancreatitis // Int. J. Pancreatol. — 2000.-Vol. 27, N2.-P. 131-142.
249. Sapy P. Arkosy P. Szappanos M. Simple reconstructive method in cases of duodenum-preserving , subtotal resection of the head of pancreas // Hepatogastroenterology; 1998. - Vol. 45, N23. - P. 1870 - 1873.
250. Schoenberg M.H:, Birk D., Beger H.G. Oxidative stress in acute and chronic pancreatitis // Am. J. Nutr. 1995. - Vol. 62. - P.1306 - 1314.
251. Schoenberg M.H., Buchler M., Pietzyk C., Uhl W. Lipid peroxidation and glutathione metabolism in chronic pancreatitis // Pancreas 1995. Vol. 1- P.36 -43.
252. Shin Y.K. Sohn U.D. Choi M.S. Kum G., Sim S.S. Effects of rutine and harmaline in rat reflux-esophagitis // Autom Autacoid Pharmacol. 2002. -VoLl.-P.47-55.
253. Silverman D.T., Brown L.M., Hoover R.N., Schiffman M., Lillemoe K.D., Schoenberg J.B., Swanson G.M., Hayes R.B., Greenberg R.S. Alcohol and pancreatic cancer in blacks and whites in the United States// Cane. Res. 1995. -Vol.55, № 21.-P.4899- 4905.
254. Silverman D.T., Dunn J.A., Hoover R.N., Schiffman M., Lillemoe K.D., Schoenberg J.B. Cigarette smoking and pancreas cancer: a case-control study based on direct interviews // J. Natl. Cancer Inst. 1994. - Vol.86. - P. 1510 -1516.
255. Silverman D.T., Schiffman M., Everhart J. Diabetes mellitus, other medical conditions and familiar history of cancer as risk factors for pancreatic cancer // Br. J. Cane. 1999. -Vol.80. - P. 1830 - 1837.
256. Statistics and Information Department, Minister's Secretariat, Ministry of Health, Labour and Welfare. Vital Statistics of Japan 2003 (in Japanese). Ministry of Health, Labour and Welfare, Tokyo.
257. Schlosser W., Schoenberg M.H., Rhein E. Pancreatic carcinoma in chronic pancreatitis with inflammatory tumor of the head of the pancreas / W. Schlosser, M.H. Schoenberg, E. Rhein // Z. Gastroenterol. 1996. - Vol. 34, N 1.-P.3-8.
258. Steven H. Antioxidants Suppress Apoptosis // J. Nutr. 2004. Vol: 134. -P. 3179-3180.
259. Stolzenberg-Solomon R.Z., Blaser M.J., Limburg P.J., Perez-Perez G., Taylor P.R., Virtamo J. Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer II I. Natl. Cane. Inst. 2001. - Vol. 93. - P.937 - 941.
260. Stolzenberg-Solomon R.Z., Pietinen P., Taylor P.R., Virtamo J., Albanes D. Prospective study of diet and pancreatic cancer in male smokers // Am. J. Epidem.-2002.-Vol.155. P.783-792.
261. Suschetet M., Siess M.-H., Le Bon A.V. Canivenc-Lavier M.-C.// Polyphenols 96: 18-th Internationanal Conference on Poliphenols. Bordeaux, 1996. - 121P.
262. Takada T., Yasuda H., Nagashima I., Amano H., Yoshiada M., Toyota N. Duodenum-preserving total pancreatic; head resection and pancreatic head resection with segmental duodenostomy // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 2003. -Vol. 104.-P. 476-480.
263. Talamini G., Falconi M., Bassi C. Chronic pancreatitis: relationschip to acute pancreatitis and pancreatic cancer // J. Pancreas. 2000. - Vol.1. - P. 69 -76.
264. Tascilar M., van Rees B.P., Sturm P.D., Tytgat G.N., Hruban R.H., Goodman S.N. Pancreatic cancer after remote peptic ulcer surgery // J. Clin. Pathol. 2002. - Vol.55. - P. 340 - 345.
265. Traverso L.W., Longmire W.P. Jr. Preservation of the pylorus in pancreaticoduodenectomy // Surg. Gynecol. Obstet. 1978. - Vol. 146. - P. 959962.
266. Trezeciak A., Matecka-Panas E., Romanowicz-Makowska H., Kulig A.// Post. boil, komorki. 2001. - Vol.28. №4. - P.543 - 559.
267. Trimble J.R., Parsons J.W., Sherman C.P. A one-stage operation for the cure of carcinoma of the ampulla of Vater and the head of the pancreas // Surg. Gynecol. Obstet. 1941, - Vol. 73. - P. 711 - 722.
268. Tytgat G.N.J., Bruno M.J. Chronic pancreatitis // London: Tines Mirror Internat. Publ. Ltd. 1996. - 36 P.
269. Ura H., Makino T., Ito S. Combined effects of cholecystectomy and lithocholic acid on pancreatic carcinogenesis of N-nitrosobis(2-hydroxypropyl)amine in Syrian golden hamsters // Cancer Res. 1986. - Vol.46. - P.4782 - 4786. :
270. Van Gulik T.M., Eddes E.H. Gastrointestinal surgery and gastroenterology. VI. Chronic pancreatitis: surgical aspects // Ned. Tijdschr. Geneeskd.-;2000-Vol. 144, №6.-P. 268-274.
271. Van Heek N., Meeker A., Kern S. Telomere Shortening Is Nearly Universal in Pancreatic: Intraepithelial Neoplasia // Am. J. Pathol. 2002. Vol. 161.-P. 1541-1547.
272. Vickers S.M., Chan C., Heslin M.J., Bartolucci A., Aldrete J.S. The role of pancreaticoduodenectomy in the treatment of severe chronic pancreatitis // Am. Surg. 1999. - Vol. 65, N12. - P. 1108 - 1112.
273. Vojdani A., Bazargan M. New evidence for antioxidant properties of vitamin C // Cancer Detect. Prev. 2000: - Vol. 24, № 6. - P. 508 - 523.
274. Warshaw A.L. Pain in chronic pancreatitis. Patients, patience, and the impatient surgeon // Gastroenterology 1984. - Vol. 86- P. 987 - 989.
275. Wartanowicz M. Potrzbnicka K. Udziatkwasu ascorbinego, to-koferolu oraz retinolu w procesach karcinogenezy // Wiad. Lek. 1988. -Vol.41, № 8. -P.507 - 513.
276. Watanapa P., Williamson R.C. Experimental pancreatic hyperplasia and neoplasia: effects of dietary and surgical manipulation // Br. J. Cancer. 1993. -Vol.67. -P.877-884.
277. Weinstein L.B. Santella R. M., Perera F. Cancer Prevention and Control // Eds P. Greenwald, B. Kramer, D. Weed. New York, 1995. -110 P.
278. Wen-wu C., Lu-ming L., Ying-jian K. Khonglin fangzhi zazhi // China J. cancer Prev. and Treat. 2003. - Vol. 10. №4. - P.386 - 387.
279. Whipple A.O., Parsons W.B., Mullens C.R. Treatment of carcinoma of the ampulla ofVater // Ann. Surg. 1935.- Vol. 102. - P. 763- 779.
280. Whitcomb D.C., Gorry M.C., Preston R.A., Furey W., Sossenheimer M.J: Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14. - P. 141- 145.
281. Whitcomb D.C., Pogue-Geile K. Pancreatitis as a risk for pancreatic cancer //Gastroenterol. Clin. North. Am. 2002. - Vol. 31. -P. 663 - 678.
282. Whiteley G.S.W. Long-term pain relief without surgery in chronic pancreatitis: value of antioxidant therapy // Gastroenterol. 1993. - Vol.104. -P .343-359. ;
283. Williamson W.A., Ellis F.H., Gibb S.P. Barrett's esophagus. Prevalence and incidence of adenocarcinoma // Arch. Intern; Med. 1991. - Vol.151. - P. 2212-2216.
284. Wong D.J., Paulson T.G., Prevo L.J., Galipeau P.C., Longton G., Blount P.L. pl6(INK4a) lesions are common, early abnormalities that undergo clonal expansion in Barrett's metaplastic epithelium // Cancer Res. 2001. - Voi. 61. -P. 8284-8289.
285. Woutersen R.A., Appel M.J., Van; Garderen-Hoetmer A. Modulation of pancreatic: carcinigrnesis by antioxidants // Food- Chem. Toxicol! 1999: — Vol.37.-P. Ill - 127. '
286. Wyllie R. Hereditary pancreatitis // Amer. J Gastroenterol. 1997. -Vol.92, № 7. - P. 1080 - 1097.
287. Wynder E.L., Mabuchi K., Maruchi N., Fortner J.G. A case control study of cancer.-of the pancreas // Cancer. 19731 - Vol.31. - P:641^- 648.
288. Yel W., Lagergren^ Ji, Weiderpass E. H-G Adamil and A Ekboml AlcohoKabuse and the;risk of pancreatic cancer//Gut. -2002. Vol!51. - P;236 -239. ; : ' ' ; '
289. Yea^ W.,,Eagergrena Ji,,Nyrna^-O'i, Ekboml A. Risk of pancreatic cancer after cholecystectomy:: a cohort study in; Sweden* // Gut. 2001. -Vol.49. - P. 678-681.
290. Yonezawa S. Classification of types of intraductal papillary-mucinous neoplasm of the pancreas: a consensus study // Virchows. Arch. 2005. —, Vol;447 - P.794 - 799.
291. Zamboni G., Menestrina F., Searpa A. Pancreatic Fibroses with pseudoneoplastic endocrine proliferation // Int. Acad. Pathol. And 8th World Congr. Dublin, 4-9 Sept. - 1988: Book Abstr. - 158 P.
292. Zografos G.N., Bean A.G., Bowles M., Williamson R.C. Chronic pancreatitis and neoplasia: correlation or coincidence // HPB Surg. 1997. -Vol.10, №4.-P.235-239.