Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Оксидантная и антиоксидантная системы у больных бронхиальной астмой в зависимости от методов использования глюкокортикостероидов в лечении, коррекция нарушений

На правах рукописи

КОЛОДЕЗНАЯ ИРИНА ЛЬВОВНА

ОКСИДАНТНАЯ И АНТИОКСИДАНТНАЯ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МЕТОДОВ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ В ЛЕЧЕНИИ, КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ

14.00.43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения РФ.

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Георгий Викторович Трубников

Научный консультант: .

кандидат биологических наук Лариса Петровна Галактионова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Иванович Алгазин доктор медицинских наук Татьяна Ивановна Мартыненко

Ведущая организация: Государственное образовательное

учреждение высшего профессионального образования Новосибирская государственная медицинская академия МЗ РФ

Защита диссертации состоится " " 2004 г. в № часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.02. в Алтайском государственном медицинском университете: 656099, г. Барнаул, пр-т Ленина, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656017, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 144.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Е.А. Цеймах

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) по современным представлениям является заболеванием, в основе которого лежит персистирующий воспалительный процесс в дыхательных путях, от степени активности которого всецело зависит тяжесть клинических проявлений заболевания (Чучалин А.Г., 1997; Kraft M. et al., 1996; Bousquet J. et al., 2000). В патогенезе воспаления ведущее значение имеет не инфекционный и не всегда иммунопатологический фактор, а, как правило, наличие локальной и системной гиперпродукции активных форм кислорода и азота (супероксидный радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал, оксид азота, пероксинитрит) с повреждением дыхательных путей (Новиков Ю.К., 1997; Кореняк Н.А., 1999; Antczak A., 1997). В физиологических условиях активация свободно-радикального процесса лежит в основе антибактериальной защиты, реакций детоксикации, в частности, ксенобиотиков, аэрополлютантов и других воздействий (Kita H., Gleich G.J., 1998). При этом активность оксидантной системы находится в адекватном равновесии с антиоксидантной, что формирует в норме состояние гомеостаза без поражения собственных тканей (De Boer J., et al., 1998; Lim H.B., et al., 1998). При патологических состояниях, как правило, наблюдается избыточная продукция активных форм кислорода при сниженном уровне антиоксидантной защиты, то есть возникает дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты, способствующий развитию оксидативного стресса. Последний проявляется дисбалансом не только в пораженном органе, но и повышением активности оксидантов со снижением общей антиоксидантной активности по оценке её в плазме и в эритроцитах (Клейнер А. И. и др., 1990; Гольденберг Ю.М., 1993; Болевич С. и др., 1997). Следует полагать, что недостаточность антиоксидантной системы в организме больных БА является одним из факторов патогенеза в фазе обострения, что способствует прогрессированию заболевания.

Исходя из предположений, что одним из ключевых звеньев в патогенезе обострения и тяжести течения заболевания является повышение концентрации активных форм кислорода со снижением активности антиоксидантных ферментов, обусловливающих состояние хронического оксидативного стресса, было проведено исследование динамики оксидантной системы и внутриклеточной активности основных антиоксидантных ферментов у больных БА, в

РОС. НАЦИОНАЛЫ'ЛЯ БНБЛ СП«

зависимости от фазы процесса и проводимой лекарственной терапии в условиях стационара.

Цель исследования. Изучение динамики показателей окси-дантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой при лечении с учетом методов использования глюкокортико-стероидов, коррекция нарушений.

Задачи исследования:

1. Изучение показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой в зависимости от фазы заболевания.

2. Изучение показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой в процессе лечения в зависимости от метода использования глюкокортикостероидов.

3. Обоснование возможности применения корригирующих лечебных препаратов в дисбалансе оксидантной и антиоксидантной систем, как дополнение к глюкокортикостероидной терапии.

Научная новизна. Представлены закономерности в изменениях показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой в фазе обострения на фоне проводимой стандартной базисной терапии с учетом метода использования глю-кокортикостероидов. Выявлена зависимость в состоянии оксидант-но-антиоксидантного статуса от метода лечебного применения глюкокортикостероидов и эреспала.

Практическая значимость. Применение в практическом здравоохранении выявленных закономерностей с обоснованием коррекции существующих стандартов лечения бронхиальной астмы способствует повышению эффективности лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных бронхиальной астмой в фазе обострения выявлено наличие оксидативного стресса, который выражается в значительной гиперпродукции свободно-радикальных метаболитов на фоне сниженной активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов.

2. Использование ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой приводит к положительной динамике клинико-функционалъных показателей, не оказывая существенно значимого воздействия на состояние оксидантной и антиоксидант-ной систем крови.

3. Стандартная терапия с использованием системного, а также сочетанного системного и ингаляционного методов введения

глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой приводит к снижению активности оксидантной системы, с одновременным угнетением антиоксидантной защиты.

4. Использование больными БА в комплексной терапии ингаляционных глюкокортикостероидов и эреспала способствует снижению показателей оксидантной системы, приводя к уменьшению выраженности оксидативного стресса.

Апробация. Материалы исследования были представлены и обсуждены на итоговых научно-практических конференциях (Барнаул, 2000, 2002,2003,2004 гг.), городских конференциях молодых ученых «Молодежь - Барнаулу» (Барнаул, 2000, 2001 гг.), на II научной конференции с международным участием, посвященная 80-летию со дня рождения профессора М.Г. Колпакова «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002 г.), на заседании кафедры факультетской терапии, на объединенном заседании кафедр Алтайского государственного медицинского университета (Барнаул, 2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 12 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста (без списка литературы), содержит введение, обзор литературы, главу материал и методы исследования, 3 главы с результатами собственных исследований, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы (56 отечественных и 180 иностранных источников). Диссертация содержит 46 таблиц и 3 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением было 104 больных бронхиальной астмой, находящихся в стационаре пульмонологического отделения ОКБ ст. Барнаул в 1999-2001 гг., по поводу обострения заболевания. Мужчин было - 53; женщин -51, в возрасте от 25 до 64 лет. Диагноз и степень тяжести БА устанавливались согласно положениям формулярной системы (1999 г.), для формулировки диагноза использовалась Международная классификация болезней (МКБ.10, 1995). Среди наблюдаемых больных была атопическая ^ 45.0), неатопическая (I 45.1), смешанная ^ 45.8) и поздняя астма (неуточненная - J 45.9).

В зависимости от проводимой базисной терапии на догоспитальном этапе, а также назначенной при поступлении с учетом используемого метода применения глюкокортикостероидов (ГК), больные были разделены на три группы. К первой группе отнесли 26 больных, комплексная терапия у которых включала ингаляционные ГК (ИГК), вторую - 25, в лечении которых были использованы системные ГК (СГК), третью - 53, получающих ИГК и СГК. В качестве ИГК использовался будесонид, а СГК применялся преднизо-лон орально и внутривенно.

Данные группы были сопоставимы по ряду признаков: полу, возрасту, длительности заболевания, формам БА, степеням тяжести, сопутствующей патологии. Больше половины больных составили лица среднего возраста (р = 0,58, 0,6 и 0,6 соответственно по группам), около трети больных (р = 0,31, 0,28 и 0,28) в молодом возрасте, а пожилые больные составили меньшее число (р = 0,12, 0,12 и 0,11) по группам, с длительностью анамнеза заболевания свыше 10 лет (р = 0,42, 0,44 и 0,43 по группам), с преобладанием аллергической (р = 0,46,0,44 и 0,45 по группам) и смешанной (р = 0,27,0,28 и 0,26) форм БА. Большее число больных в группах было со средней степенью тяжести БА (р = 0,58, 0,56 и 0,58), треть - с легкой перси-стирующей БА (р = 0,31, 0,32 и 0,30), с частотой обострения 2 раза в год (р = 0,62, 0,56 и 0,60).

Непосредственное клиническое обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальные методы) проводилось по общепринятой схеме. В первые три дня при поступлении, по показаниям в период пребывания в стационаре и в последние два дня перед выпиской проводились лабораторные (исследования крови, мочи, мокроты), инструментальные методы исследования с изучением функции внешнего дыхания, рентгенологическое исследование, ЭКГ.

Исследования функции внешнего дыхания проводились в утренние часы, натощак, после предварительного 30-минутного отдыха испытуемого в лаборатории на спирографе «БРШОУГТ-БРЪ (Швейцария). При интерпретации спирограммы особое внимание уделялось изменениям таких показателей, как форсированная жизненная емкость легких (РУС), объем форсированного выдоха за 1 секунду (РБУ]), индекс Тиффно (РБУ/РУС), форсированной скорости выдоха при 25-75% форсированной жизненной емкости легких (РБР ^%75%)- Амплитуду колебаний пиковой скорости выдоха (ПСВ) определяли, измеряя ПСВ утром после пробуждения, а также днем и вечером.

Специальные методы исследования включали изучение показателей- оксидантной системы по определению в плазме крови уровня общей прооксидантной активности (ОПА) и концентрации тиобарбитуратреактивных продуктов (ТБРП) и антиоксидантной системы по определению общей антиоксидантной активности (ОАА) и внутриклеточной активности антиоксидантных энзимов: супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ) и глутатионперокси-дазы (ГП) в гемолизате эритроцитов. Контрольную группу составили 30 человек (14 мужчин, 16 женщин), с отсутствием заболеваний, которая была сформирована в соответствии со специальными рекомендациями по исследованию оксидантного и антиоксидантного статуса (Подопригорова В.Г., 1989), предусматривающими испольт зование доноров в возрасте 30-45 лет, сдававших кровь с частотой менее 3 раз в год.

Статистическая обработка результатов проводилась по методам, описанным С. Глянц (1999) с проведением дисперсионного анализа и подсчетом критерия Ньюмена-Кейлса (в случае сравнения 3-х групп), парного критерия Стьюдента (в случае сравнения группы до и после лечения), критерия Даннетта (для сравнения показателей исследуемых групп с контрольной), для оценки качественных показателей использовался Лкритерий, критерий Мак-Нимара. Различия считались достоверными при Р<0,05. Расчеты выполнены с помощью программы BIOSTAT на персональном компьютере IBM типа PC AT под управлением операционных систем Microsoft Windows - 95/98.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных. Ведущими клиническими признаками (табл. 1) у больных почти одинаково по группам были приступы удушья преимущественно в дневное, а также и ночное время, наличие кашля, одышки. При сочетании БА с ХОБ, кашель был с выраженным продуктивным характером. При лабораторных исследованиях у части больных выявлены признаки активности воспалительного процесса: количество лейкоцитов во II группе было достоверно большим (Pi<0,05), чем в I группе, что с учетом клинических данных было связано у них с обострением ХОБ, это подтверждается достоверно большим значением у них фибриногена (Pi<0,05, Рг<0,05) и сиаловых кислот (Pi<0,05), число

эозинофилов периферической крови в I группе было достоверно большим, чем во II и III группе ^К0,05, Рз<0,05), это можно объяснить тем, что в I группе чаще, чем в других, аллергены выступали как индукторы и триггеры заболевания. При анализе цитологического исследования мокроты выявлено достоверно большее содержание нейтрофилов в мокроте у больных II группы, чем в I группе ^К0,05), что было связано с наличием большого количества больных в этой группе с активностью воспалительного процесса в брон-хо-легочной системе.

Таблица1

Основные клинические симптомы и лабораторные показатели у больных БА по группам

Симптомы I группа п = 26 II группа п = 25 III группа п = 53 Критерий, достоверность

абс. Р. абс. Р- абс. Р-

Приступы удушья 24 0,92 22 0,88 50 0,94 у? = 0,962 Р = 0,618

• дневные 3,35±0,21 3,76±0,31 3,72±0,28 F = 0,482 Р = 0,619

- ночные 1,54±0,12 2,08±0,19 2,06±0,17 F = 2,469 Р = 0,090

Кашель 11 0,42 16 0,64 25 0,47 X*= 2,745 Р = 0,253

Одышка 25 0,96 25 1,0 51 0,96 = 0,978 Р = 0,613

Количество лейкоцитов крови 5,74±0,37 Pi<0,05 8,72±0,74 р2>0,05 7,92±0,51 Рз<0,05 F = 5,637 Р = 0,005

Количество эозинофилов крови 4,11±0,21 р,<0,05 3,23±0,17 р2<0,05 2,75±0,11 р3<0,05 F = 20,545 Р = 0,0001

Фибриноген, г/л 2,9±0,2 Pi<0,05 3,9±0,25 р2<0,05 3,2±0,16 Рз>0,05 F = 5,155 Р = 0,007

Сиаловые кислоты, усл. ед. 0,186±0,011 Pi<0,05 0,246±0,016 Р2>0,05 0,212±0,013 Рз>0,05 F = 3,341 Р = 0,039

Нейтрофилы в мокроте 17,6±0,9 Р,<0,05 23,4±1,8 Рг>0,05 21,3±1,3 рз>0,05 F = 3,173 Р = 0,046

Примечание: Pt - достоверность различий между показателями I и II гр.; Рг - то же между показателями II и III гр.; Р3 - то же между показателями I и III гр.

При исследовании функции внешнего дыхания у больных БА регистрировалось достоверное (Р<0,05) снижение всех показателей, по сравнению с контрольной группой, без существенного различия по группам. Среднее значение FEVi в исследуемых группах составило около 60%, что по рекомендованным критериям соответствует средней степени тяжести БА. При определении уровня бронхиальной обструкции у всех пациентов регистрировалось снижение показателей проходимости бронхов разного диаметра, причем наибольшее наблюдалось в мелких бронхиолах (РЕР75%) и наименьшее в крупных бронхах (Б^Р25У.). Изменения показателей функции внешнего дыхания согласуются с данными суточной вариабельности ПСВ, которая составила около 30%, без значимого различия по группам, что соответствует среднетяжелой БА.

У ряда больных с начала наблюдения и в последующем, возникли не связанные с задачами исследования отступления от стандартов рекомендованной ступенчатой терапии БА с использованием ПС Это было обусловлено, с одной стороны, невозможностью обеспечения должными препаратами и их относительно дорогой стоимостью, следовательно, недоступностью для больных, что в основном касалось ИГК. Поэтому часть больных на догоспитальном этапе находились уже на лечении с использованием только СПС, в частности, и при легкой степени тяжести БА. С другой стороны, ряд пациентов отказались от применения СГК из-за боязни возможных осложнений, они были ориентированы лишь на использование только ИГК, в том числе и при тяжелом течении БА, также начиная с предгоспитального периода.

Применение различных схем лечения, использованных в клинике, в итоге привело к улучшению самочувствия больных, достоверному (Р<0,05) снижению частоты дневных и ночных приступов удушья, уменьшению кашля, снижению его продуктивности, возрастанию толерантности к физической нагрузке. Это подтверждается положительной динамикой с улучшением физикальных данных, снижением активности воспалительного процесса по лабораторным тестам крови и мокроты, с достоверным снижением (Р<0,001) суточного разброса ПСВ до 20%, что соответствует легкой персистирующей БА.

Достоверно увеличились показатели функции внешнего дыхания, характеризующие бронхиальную проходимость у больных по группам при выписке из стационара ^К0,05) по сравнению с таковыми при поступлении (табл. 2).

Таблица 2

Показатели функции внешнего (Х±т) дыхания у больных по группам

Показатели I группа n = 26 II группа n = 25 III группа n = 53

поступлю r. выписка поступ-лен. выписка поступ-лен. выписка

FVC, % 83,3±3,7* 97,3±4r2 P,<0,05 76,7±1,9* 96,4±3,1 Pi<0,05 79,1 ±2,6* 95,3±2,1 P,<0,05

FEV,, % 65,i±2,8* 81,2±3,6 P,<0,0 64,5±3,2* 80,7±3,8 P,<0,05 63,2±2,2* 83,4±4,5 Pi<0,05

FEVj/FVC 70,6±2,4* 86,2±2,4 Pi<0,05 65,2±2,8* 89,7±4,2 Pi<0,05 67,4±3,1* 89r3±5,4 P,<0,05

FEF75, % 30,1±1,1* 35,7±1,6* P(<0,05 27,5±1,9* 44,6±3,I* P,<0,05 29,5±1,6* 43,6±3,3* P,<0,05

FEFso, % 36,1±2,2* 56,4±0,9* P,<0,05 3I,1±2,0* 50,9±3,6* P,<0,05 33,5±1,9* 50,3±1,1* Pi<0,05

FEF25, % 47,3±1,8* 56,4±0,9* P,<0,05 41,0±2,2* 61,2±4,0* P,<0,05 44,4±2,1* 59,3±3,4* P,<0,05

PEF,% 49,3±3,6* 61,6±ЗД* P,<0,05 45,1 ±1,9» 66,2±2,1* P,<0,05 5 0,1 ±4,3* 64,15±2,5* Pi<0,05

Примечание: Р! - достоверность различий при сравнении показателей с исходными; • - то же при сравнении показателей с контрольной гр. (Р<0,05).

Следует отметить, что показатели ^С, FEV1 и БЕМ/^С, как интегрирующие тесты суммарной бронхиальной проходимости, при выписке достигли значения контрольной (Р>0,05), однако при дифференцированной оценке с учетом величины бронхов выявлено, что БЕБ 25-75% (БЕР 25%» Рй^о»/« РЕр75%) оставалась достоверно ниже показателей контрольной группы (Р<0,05), последнее указывает на сохраняющуюся бронхообструкцию у больных БА после проведенного лечения.

Оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой и его изменение в процессе лечения. Полученные результаты исследования показателей оксидантно-антиоксидант-ного статуса во всех группах согласуются с литературными дан-

ными (Клейнер А.И. и др., 1990; Гольденберг Ю.М., 1993; Кубыш-кин А.В. и др., 1993; Даниляк И.Г. и др., 1995; Болевич С. и др., 1997), что характерным для этого заболевания является значимо повышенный (Р<0,05) уровень промежуточных и конечных продуктов свободно-радикального окисления в плазме (рис. 1), на. фоне сниженной (Р<0,05) по сравнению с контрольной группой не только ОАА, но и внутриклеточной активности антиоксидантных энзимов - СОД, КАТ, ГП в эритроцитах (рис. 2).

80 60 40 20 0

гЗн т

f-1——>•

контроль 1 группа 2 группа 3 группа

□ ОПАПТБРП

Рис. 1. Показатели оксидантной системы у больных БА при поступлении

Рис. 2. Показатели антиоксидантной системы у больных БА при поступлении

Естественно, что это обусловливало наличие у исследуемых пациентов весьма высокого уровня оксидативного индекса, рассчитываемого как отношение уровня общей оксидантной активности

плазмы к уровню общей антиоксидантной активности эритроцитов и рассматриваемого как показатель интенсивности оксидативного стресса (табл. 3).

Таблица 3

Оксидативный индекс (ОПА плазмы/ОАА эритроцитов) у больных БА при поступлении в стационар по группам

Примечание: • - достоверность различий при сравнении с показателями в контрольной группе (Р<0,05).

Использование ИГК в комплексной терапии больных БА приводило к снижению оксидантных показателей (рис. 3), но достоверности различия в них по сравнению с исходными не было достигнуто: ОПА (1 = 0,457, Р = 0,650) и ТБРП (1 = 0,937, Р = 0,353). Существенных изменений показателей антиоксидантной системы в эритроцитах также не было зарегистрировано (рис. 4): ОАА (1 = 0,457, Р = 0,650), СОД (1 = 0,316, Р = 0,753), ГП (1 = 1,105, Р = 0,275) и КАТ (1=0,772, Р = 0,444).

Таким образом, проводимое лечение с использованием ингаляционного метода глюкокортикоидной терапии, ведущего к существенно выраженной положительной динамике большинства клинико-функциональных показателей у больных БА, не оказало существенно значимого воздействия на системный оксидантно-антиоксидантный статус организма.

При использовании в лечении СГК у больных II группы показатели оксидантной системы существенно снизились: ОПА (1 = 3,246, Р = 0,002) и ТБРП (1 = 2,977, Р = 0,005), хотя они и не достигли уровня показателей контрольной группы (РК0,05), что характеризует достоверно выраженное снижение уровня активных форм кислорода в плазме (рис. 3). В эритроцитах этих больных при выписке наступило выраженное снижение антиоксидантных показателей (рис. 4): ОАА (1 = 2,431, Р = 0,019), СОД (1 = 2,197, Р = 0,033), ГП (1 = 2,116, Р = 0,040) и КАТ (1 = 2,201, Р = 0,033). Таким образом, применение СГК у больных БА значимо повлияло как на оксидантную систему с существенным снижением всех по-

казателей, так и на антиоксидантную систему, вызвав значительное угнетение ее.

Рис. 3. Изменение показателей оксидантной системы у больных бронхиальной астмой по группам в зависимости от метода глюкокортикостероидной терапии

Рис. 4. Изменение показателей антиоксидантной системы. у больных бронхиальной астмой по группам в зависимости от метода глюкокортикостероидной терапии

У больных III группы комплексная терапия с использованием сочетанного приема ИГК и СГК приводит к существенному снижению показателей как оксидантной системы в плазме: ОПА (t = 2,243, Р = 0,027) и ТБРП (t = 2,693, Р = 0,008), хотя ни один из них не достиг величин контрольной группы, так и антиоксидантной системы в эритроцитах: ОАА (t = 2,797, Р = 0,006), СОД (t = 2,130, Р = 0,036), ГП (t = 2,997, Р = 0,003) и КАТ (t = 2,184, Р = 0,031). Данное изменение оксидантно-антиоксидантного статуса свидетельствует о том, что терапия больных БА с использованием соче-танного применения ИГК и СГК ведет к достоверному снижению уровня активных форм кислорода в плазме и одновременному угнетению активности антиоксидантной системы (рис. 3,4).

При сравнительном анализе показателей по группам выявляется, что, несмотря на столь различное влияние ингаляционных и системных ГК на оксидантно-антиоксидантный статус, оксидатив-ный индекс независимо от метода приема ГК остается на более высоком уровне по сравнению с контрольной группой (рис. 5).

1,2

контроль ИГК СГК ИГК+СГК

Рис. 5. Оксидативный индекс больных бронхиальной астмой в зависимости от метода использования глюкокортикостероидов

Для возможной коррекции обнаруженных изменениях окси-дантно-антиоксидантной системы были исследованы больные, с

учетом назначения в комплексной терапии фенспирида (эреспала). Данный препарат обладает, как следует из описания фармакотера-певтических свойств (Pipy В., Evrard Y., 1992; Thardin J.F. et al.t 1993; Pinelli E. et al., 1994), бронхолитическим и противовоспалительным действием, что обусловлено различными свойствами препарата: антагонистической деятельностью на уровне Ш-гистаминных рецепторов и спазмолитическим папаверинопо-добным эффектом, уменьшением действия различных противовоспалительных факторов (цитокинов, TNF-альфа, производных арахидоновой кислоты и свободных радикалов). Препарат был назначен тем больным, у которых в клинической картине наблюдался продуктивный кашель. С учетом этого обстоятельства больные были по группам дифференцированы на две подгруппы в каждой. В первую вошли больные, в лечении которых был использован фенспирид, вторую составили больные без использования в лечении фенспирида.

У больных I группы, комплексная терапия которых включала ♦ ИГК и фенспирид, при выписке из стационара зарегистрировано достоверное (Р<0,05) снижение показателей оксидантной системы: ОПА (t = 2,324, Р = 0,039) и ТБРП (t = 3,688, Р = 0,003), по сравнению с исходными. В подгруппе, не получающей данный препарат, достоверных изменений оксидантной системы не было обнаружено ОПА (t = 0,501, Р = 0,619) и ТБРП (t = 0,165, Р = 0,870). Статистически значимых изменений показателей антиоксидантной системы в обеих подгруппах не было найдено.

Использование СГК и фенспирида в подгруппе у больных II группы приводило к достоверному снижению (Р<0,05) показателей как оксидантной, так и антиоксидантной систем, однако при сравнении с показателями подгруппы без данного препарата не было обнаружено достоверных отличий между ними (Р>0,05), что, вероятно, можно объяснить преимущественным действием ГК на исследуемые показатели.

Использование фенспирида в лечении больных БА, комплексная терапия которых включает ИГК и СГК, не вызывает значимых изменений оксидантно-антиоксидантного статуса по сравнению с больными, не получающими препарат, что, вероятно, также можно объяснить подавляющим действием сочетанного метода ГК терапии на изучаемые показатели.

выводы

1. У больных бронхиальной астмой в фазе обострения имеет место оксидативный стресс, выражающийся в значительной (превышающей показатели у здоровых в среднем в 12 раз) гиперпродукции свободно-радикальных метаболитов на фоне сниженной (по сравнению со здоровыми на 20%) активности внутриклеточных ан-тиоксидантных энзимов.

2. Использование ингаляционных ПС в стандартном лечении больных БА приводит к положительной динамике клинико-функциональных показателей, но не оказывает существенно значимого воздействия на показатели оксидантно-антиоксидантной системы крови.

3. При стандартной терапии с использованием системных ГК у больных БА выявляется существенное снижение показателей оксидантной системы (на 33% от исходных) при одновременном угнетении показателей антиоксидантной защиты (на 12% от исходных).

4. При стандартной терапии с использованием сочетания системных и ингаляционных ГК у больных БА отмечается значимое снижение показателей оксидантной системы (на 25% от исходных) с угнетением антиоксидантной защиты (на 16% от исходных).

5. При комплексной терапии больных БА с использованием ингаляционных ГК и фенспирида отмечается уменьшение активности оксидантной системы со снижением выраженности .оксидатив-ного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные закономерности в изменении активности ок-сидантной и антиоксидантной систем, как одного из ведущих звеньев в патогенезе бронхиальной астмы, обосновывают ориентацию врача на целесообразность использования при лечении больных ингаляционных глюкокортикостероидов.

2. У больных бронхиальной астмой, особенно при наличии сопутствующего хронического бронхита (поздняя астма) целесообразно использование в комплексе со стандартной терапией фенспирида.

список

научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Состояние антиоксидантного статуса у больных с хронической обструктивной болезнью легких // Сборник резюме IX национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 1999. С. 329 (соавт. Варшавский БЛ., Галактионова Л.П., Кореняк Н.А.).

2. Влияние ингаляций Бенакорта на оксидативный статус больных бронхиальной астмой // Сборник резюме IX национального конгресса по болезням органов дыхания. М, 1999. С. 331 (соавт. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Галактионова Л.П., Кореняк Н.А.).

3. Использование показателей оксидантного и антиоксидантного статуса для лабораторного мониторинга сердечнососудистых и легочных заболеваний // Клиническая лабораторная диагностика. М., 1999. №9. С. 17 (соавт. Варшавский БЛ., Ельча-нинова С.А., Галактионова Л.П., Кореняк НА, Нагайцев В.М., Чек-рий О.В.).

4. Прерывистая нормобарическая гипокситерапия, окси-дантный статус и показатели внешнего дыхания у больных бронхиальной астмой // Сборник резюме X национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2000. С. 168 (соавт. Обере-мок А.Н., Трубников Г.В.).

5. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса в оценке эффективности терапии больных бронхиальной астмой // Молодежь - Барнаулу: Сб. докл. городской науч.-практ. конф. Барнаул, 2000. С. 140-141.

6. Влияние ингаляций Бенакорта на оксидативный статус больных бронхиальной астмой // Immunorehabilitation. 2000. №2. С. 49 (соавт. Ельчанинова С.А., Варшавский Б Л., Галактионова Л.П., Кореняк Н.А.).

7. Parameters of the oxidant and antioxidant status in assessment of efficacy of therapy of the patients by a bronchial asthma // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Сб. докл. II Российской конф. молодых ученых с международным участием. М, 2001. Т. 2. С. 156 (соавт. Трубников Г.В.).

8. Влияние ингаляционной и системной глюкокортикоид-ной терапии на оксидантно-антиоксидантный статус больных брон-

хиальной астмой // Тезисы докладов Европейского конгресса по астме и VI съезда иммунологов и аллергологов СНГ. М., 2001. С. 244 (соавт. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Оберемок А.Н., Галактионова Л.П.).

9. Оксидативный статус в оценке эффективности лечения больных бронхиальной астмой с использованием эреспала // Сборник резюме XII национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2002. С. 261 (соавт. Трубников Г.В., Галактионова Л.П., Олейник СИ.).

10. Оксидантный и антиоксидантный статус больных хроническим бронхитом и пневмонией // Пульмонология. 2002. №4. С. 37-40 (соавт. Трубников Г.В., Варшавский Б.Я., Галактионова Л.П., Ельчанинова С.А., Кореняк Н.А.).

11. Оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой при ингаляционной и системной глюкокортикоид-ной терапии // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: Сб. тез. II науч. конф. с международным участием. Новосибирск, 2002. С. 31 (соавт. Варшавский Б Л., Галак-тионова Л.П.).

12. Оксидативный статус в оценке эффективности терапии больных бронхиальной астмой пожилого возраста // Вестник Российского государственного медицинского университета. М, 2003. №2 (спецвыпуск). С. 17 (соавт. Галактионова Л.П.).

13. Показатели оксидативного стресса у больных бронхиальной астмой в зависимости от метода глюкокортикоидной терапии // Сборник резюме XIII национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2003. С. 252 (соавт. Трубников Г.В., Галактионова Л.П.).

14. Оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой при ингаляционной и системной глюкокортикоид-ной терапии // Терапевтический архив. 2003. №3. С. 21-24 (соавт. Варшавский БЛ., Трубников Г.В., Галактионова Л.П., Кореняк Н.А., Оберемок А.Н.).

15. Показатели оксидативного гомеостаза у больных бронхиальной астмой в зависимости от проводимой глюкокортикосте-роидной терапии // Сборник тезисов докладов итоговой научно-практической конференции, посвященной 50-летию АГМУ. Барнаул, 2004. С. 142.

Подписано в печать 11.05.2004. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 170.

Типография Алтайского государственного университета: 656049, Барнаул, ул. Димитрова, 66

»12954

Бронхиальная астма по современным представлениям является заболеванием, в основе которого лежит персистирующий воспалительный процесс в дыхательных путях, от степени активности которого всецело зависит тяжесть клинических проявлений заболевания (Kraft M. et al., 1996; Bousquet J. et al, 2000). В патогенезе воспаления ведущее значение имеет не инфекционный и не всегда иммунопатологический фактор, а, как правило, наличие локальной и системной гиперпродукции активных форм кислорода и азота (супероксидный радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал, оксид азота, пероксинит-рит) с повреждением дыхательных путей. В физиологических условиях активация свободно-радикального процесса лежит в основе антибактериальной защиты, реакций детоксикации, в частности, ксенобиотиков, аэрополлютантов и других воздействий (Kita H., Gleich G.J., 1998). При этом активность оксидант-ной системы находится в адекватном равновесии с антиоксидантной, что формирует в норме состояние гомеостаза без поражения собственных тканей (De Boer J., et al., 1998; Lim H.B., et al., 1998). При патологических состояниях, как правило, наблюдается избыточная продукция активных форм кислорода при сниженном уровне антиоксидантной защиты, то есть возникает дисбаланс в системе оксиданты-антиокиданты, способствующий развитию оксидативного стресса. Последний проявляется дисбалансом не только в пораженном органе, но и повышением активности оксидантов со снижением общей антиоксидантной активности по оценке её в плазме и в эритроцитах (Клейнер А.И. и др., 1990; Гольденберг Ю.М., 1993; Болевич С. и др., 1997). Следует полагать, что недостаточность антиоксидантной системы в организме больных БА является одним из факторов патогенеза в фазе обострения, что способствует прогресси-рованию заболевания.

Исходя из предположений, что одним из ключевых звеньев в патогенезе обострения и тяжести течения заболевания является повышение концентрации активных форм кислорода со снижением активности антиоксидантных ферментов, обусловливающих состояние хронического оксидативного стресса, было проведено исследование динамики оксидантной системы и внутриклеточной активности основных антиоксидантных ферментов у больных БА, в зависимости от фазы процесса и проводимой лекарственной терапии в условиях стационара.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение динамики показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой при лечении с учетом методов использования глюкокортикостероидов, коррекция нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Изучение показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой в зависимости от фазы заболевания.

2. Изучение показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой в процессе лечения в зависимости от метода использования глюкокортикостероидов.

3. Обоснование возможности применения корригирующих лечебных препаратов в дисбалансе оксидантной и антиоксидантной систем, как дополнение к глюкокортикостероидной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Представлены закономерности в изменениях показателей оксидантной и антиоксидантной систем у больных бронхиальной астмой в фазе обострения на фоне проводимой стандартной базисной терапии с учетом метода использования глюкокортикостероидов. Выявлена зависимость в состоянии оксидантно-антиоксидантгого статуса от метода лечебного применения глюкокортикостероидов и фенспирида.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Применение в практическом здравоохранении выявленных закономерностей с обоснованием коррекции существующих стандартов лечения бронхиальной астмы способствует повышению эффективности лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. У больных бронхиальной астмой в фазе обострения выявлено наличие окси-дативного стресса, который выражается в значительной гиперпродукции свободно-радикальных метаболитов на фоне сниженной активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов.

2. Использование ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой приводит к положительной динамике клинико-функциональных показателей, не оказывая существенно значимого воздействия на состояние оксидантной и антиоксидантной систем крови.

3. Стандартная терапия с использованием системного, а "также сочетанного системного и ингаляционного методов введения глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой приводит к снижению активности оксидантной системы, с одновременным угнетением антиоксидантной защиты.

4. Использование больными БА в комплексной терапии ингаляционных глю1 кокортикостероидов и фенспирида способствует снижению показателей оксидантной системы, приводя к уменьшению выраженности оксидативного стресса.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 12 в центральной печати

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

выводы

1. У больных бронхиальной астмой в фазе обострения выявлено наличие окси-дативного стресса, который выражается в значительной (превышающей показатели у здоровых в среднем в 12 раз) гиперпродукции свободно-радикальных метаболитов на фоне сниженной (по сравнению со здоровыми на 20%) активности внутриклеточных антиоксидантных энзимов.

2. Использование ингаляционных ГК в стандартном лечении больных Б А приводит к положительной динамике клинико-функциональных показателей, но не оказывает существенно значимого воздействия на показатели окси-дантно-антиоксидантной системы крови.

3. При стандартной терапии с использованием системных ГК у больных БА выявляется существенное снижение показателей оксидантной системы (на 33% от исходных), при одновременном угнетении показателей антиокси-дантной защиты (на 12% от исходных).

4. При стандартной терапии с использованием сочетания системных и ингаляционных ГК у больных БА отмечается значимое снижение показателей оксидантной системы (на 25% от исходных) с угнетением антиоксидантной защиты (на 16% от исходных).

5. Использование больными в комплексной терапии Б А ингаляционных ГК и фенспирида приводит к уменьшению активности оксидантной системы со снижением выраженности оксидативного стресса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленные закономерности в изменении активности оксидантной и анти-оксидантной систем, как одного из ведущих звеньев в патогенезе бронхиальной астмы, обосновывают ориентацию врача на целесообразность использования при лечении больных ингаляционных глюкокортикостероидов.

2. У больных бронхиальной астмой, особенно при наличии сопутствующего-хронического бронхита (поздняя астма) целесообразно использование в комплексе со стандартной терапией фенспирида.