Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Оксид азота как модулятор агрегационного процесса у больных гипертонической болезнью при старении

На правах рукописи

''" 'УУ/

ІСІ

с-'

Соболева Наталья Ивановна

ОКСИД АЗОТА КАК МОДУЛЯТОР АГРЕҐАЦИОННОГО ПРОЦЕССА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПРИ СТАРЕНИИ

14.01.30 — геронтология и гериатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Горшунова Нина Корниловна

доктор медицинских наук,

профессор Конев Юрий Владимирович

ГБОУ ВПО МГСМУ МЗиСР,

заведующий учебной частью

кафедры терапии, гериатрии и апитерапии

Факультета последипломного образования

доктор медицинских наук,

профессор Дворецкий Леонид Иванович

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗиСР,

заведующий кафедрой госпитальной терапии №2

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится , М 2012 г. в /^ часов на заседании диссер-

тационного совета Д.208.072.13 ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин-здравсоцразвития России по адресу: 129226, Москва, ул.1-я Леонова, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ по адресу: 129226, Москва, ул. 1-а Леонова, 16.

Автореферат разослан « 22. » с>сіьіло/амі 2012 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, 7

Кандидат биологических наук — Н.М.Соколова

f i 's: [ н i IAH

ьимшшекл I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Увеличение продолжительности жизни и рост когорты людей старшего возраста в общей популяции населения мира признается важнейшей демографической особенностью XXI века. По данным Федеральной службы государственной статистики на 1 января 2010 г. в Российской Федерации проживало 30,7 млн. людей пожилого возраста, что составило 21,6% от общей численности населения. Согласно прогнозу к 2016 году их доля приблизится к 25%.

Одним из наиболее частых заболеваний, способствующих про-фессированию старения, считается гипертоническая болезнь (ГБ). Ее распространенность в России достигает катастрофических цифр — свыше 40% [Костюкевич О.И., 2011, Кобалава Ж.Д., 2001, Шальнова С.А., 2006]. Гипертоническая болезнь индуцирует повреждения многих систем и органов, инициальным патогенетическим механизмом которых считается эндотелиальная дисфункция (ЭД), приводящая к нарушению регуляции гемостаза, активации тромбоцитов, снижению тромборезистентности сосудистой стенки, что повышает риск тром-ботических осложнений [Небиеридзе Д.В., 2005, Томилова И.К., 2009].

Формирующийся в результате ЭД дефицит оксида азота (NO) — универсального регулятора физиологических систем [Коломоец Н.М., 2001, Титов В.Н., 2008, Furchgott R.F., 1989], оказывающего как локальные, так и системные эффекты, в том числе на тонус сосудов и тромбо-цитарно-сосудистый гемостаз, способствует развитию и прогрессиро-ванию ГБ, индуцирует ее осложнения. Результаты определения концентрации NO в крови больных с АГ, представленные в научной литературе, неоднозначны и противоречивы. По одним данным при ГБ развивается чрезмерная его продукция [Малая J1.T., 2000, Chen Н., 1997]. В ряде других работ описано как снижение синтеза NO при гипертонической болезни [Лямина Н.П., 2001], так и уменьшение его активности [LuscherT.F., 1997, Michael Т., 2002, Pepine C.J., 2003].

Один из механизмов первичного гемостаза, обеспечивающих поддержание стабильного агрегатного состояния крови, — агрегаци-онный процесс существенно зависит от его функциональных составляющих: агрегации и дезагрегации тромбоцитов, а также антиагрега-ционной активности сосудистой стенки. Важную роль в их регуляции занимают медиаторы сосудистого эндотелия, обладающие ауто-и паракринной активностью, среди которых наибольший биоэффек-торный эффект отмечен у оксида азота [Марков X., 2005, Титов В.Н., 2008, Furchgott R.F., 1989, Keaney, J.J., 1995].

Большая часть исследований, посвященных гемостатической функции тромбоцитов в норме и при патологии, связана с изучением их агрегационной активности. Комплексная характеристика и анализ влияния старения на изменения эффекторного воздействия N0 на антиагрегационную активность сосудистой стенки у практически здоровых стареющих людей, доживающих до старости без развития грубой патологии, практически отсутствуют. До последнего времени окончательно не выяснен и вопрос о регуляторном влиянии оксида азота на антиагрегационную активность и роль его изменений в механизме формирования тромбофилического состояния при гипертонической болезни, что определяет необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Цель работы: оценка регуляторного влияния оксида азота на агре-гационный процесс и антиагрегационную активность сосудистой стенки у больных гипертонической болезнью среднего, пожилого и старческого возраста, анализ их изменений и возможностей коррекции.

Задачи исследования

1. Установить особенности изменений агрегации и дезагрегации кровяных пластинок, антиагрегационной активности сосудистой стенки при сочетании инволютивных и гемодинамических факторов при АГ.

2. Изучить возможности агрегации и дезагрегации тромбоцитов, антиагрегационной активности сосудистой стенки реагировать на стресс индуцирующее воздействие, активирующее первичное звено гемостаза, у больных ГБ разного возраста.

3. Определить особенности ЫО-продуцирующей функции эндотелия и регуляторного влияния оксида азота на афегацию, дезагрегацию тромбоцитов и антиагрегационную активность сосудистой стенки у больных ГБ и практически здоровых людей среднего, пожилого и старческого возраста.

4. Оценить возможности восстановления эндотелиоцитов интимы сосудистой стенки, продукции оксида азота и опосредованных ими дезагрегационных свойств тромбоцитов и васкулярной антиагрегационной активности, иАПФ - лизиноприлом у больных ГБ среднего, пожилого и старческого возраста.

Научная новизна исследования

Определены особенности агрегации и дезагрегации кровяных пластинок при воздействии различными физиологическими индук-

торами, в том числе коллагеном и тромбином, антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных ГБ разного возраста.

Впервые исследованы возможности агрегации и дезагрегации тромбоцитов, индуцированных АДФ, коллагеном, тромбином, реагировать на стресс в условиях хронического повреждающего действия АГ у стареющих людей.

Выявлены особенности изменения антиагрегационной активности сосудистой стенки при стресс-индуцированном воздействии на фоне гипертензии и старения.

Впервые проведена оценка влияния оксида азота на регуляцию агрегационного процесса у больных ГБ и практически здоровых людей старшего возраста в зависимости от состояния эндотелиальной выстилки сосудов до и после стресс-индуцированной активации тром-боцитарно-сосудистого звена гемостаза.

Впервые установлена значимость снижения уровня N0 в формировании необратимых изменений агрегационного процесса у лиц, страдающих гипертонической болезнью, возникающих в результате поражения эндотелия как органа-мишени.

Доказано коррегирующее влияние лизиноприла на ИО-регуля-цию дезагрегации тромбоцитов и антиагрегационную активность сосудистой стенки у больных ГБ пожилого и старческого возраста.

Практическая значимость работы

Установленные особенности модификации МО-регуляции дезагрегации тромбоцитов и антиагрегационной активности крови в зависимости от выраженности поражения эндотелиальной выстилки сосудистой стенки и инволютивных изменений расширяют представления о патогенетических механизмах поддержания и нарушения васкулярной тромборезистентности при физиологическом и ускоренном старении при ГБ, что имеет немаловажное значение для гериатрической, кардиологической, терапевтической практики.

Для оценки состояния функциональных особенностей интимы сосудистой стенки с целью профилактики риска осложнений у больных ГБ старшего возраста обоснована необходимость определения уровня стабильного метаболита оксида азота — нитрита и циркулирующих эндотелиоцитов в крови, а также агрегации и дезагрегации кровяных пластинок, индуцированных АДФ, коллагеном, тромбином и антиагрегационной активности сосудистой стенки.

Выявленные зависимости антиагрегационной активности сосудистой стенки от концентрации N0 и интенсивности десквамации эндотелиоцитов необходимо использовать для оценки риска тром-ботических сердечно-сосудистых катастроф, прогрессирования органных поражений.

Проведение исследования модификации активности антиагрегации в формировании тромбофилических состояний у больных ГБ определяет показания для назначения адекватной патогенетически обоснованной коррегирующей терапии ангиопротекторами, препаратами с антиагрегантным действием.

Плейотропные эффекты лизиноприла, такие как снижение уровня эндотелиоцитемии, повышение концентрации оксида азота крови, антиагрегационной активности сосудистой стенки позволяют использовать его в качестве многоцелевой монотерапии при ГБ у больных старшего возраста.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Артериальная гипертензия на фоне инволютивных изменений организма сопровождается снижением интенсивности антиагрегационной активности сосудистой стенки и дезагрегации тромбоцитов.

2. Сопряженность инволютивных процессов и хронического повреждающего действия АГ приводит к модификации эндотелиаль-ной выстилки сосудистой стенки за счет повышения интенсивности десквамации эндотелиоцитов и снижения концентрации оксида азота в крови.

3. Истощение антиагрегационной активности сосудистой стенки и дезагрегации тромбоцитов у больных ГБ, развивающееся при прогрессировании артериальной гипертонии, обусловлено снижением содержания N0 в крови.

4. Уменьшение концентрации оксида азота крови способствует необратимым изменениям агрегации тромбоцитов с соответствующим типом агрегационных кривых у больных ГБ.

5. Длительное воздействие АГ приводит не только к выраженному снижению интенсивности анти- и дезагрегации, но и снижению их способности адекватно реагировать на стресс, активирующий первичное звено гемостаза.

6. Лизиноприл наряду с гипотензивным оказывает плейотроп-ное эндотелийпротективное действие, что позиционирует его как препарат многоцелевой монотерапии у больных ГБ.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность учреждения здравоохранения ОБУЗ «Курская ЦРБ», в учебный процесс лечебного факультета Курского государственного медицинского университета и лекционный курс для врачей общей практики на кафедре поликлинической терапии, профессиональных болезней и военно-полевой терапии КГМУ.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликованы 23 работы, из них 3 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российских конференциях с международным участием «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2006, 2007), III Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008), V и V] Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010,2011), XVI ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009), VII Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2009), Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2008,2010, 2011, 2012).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, практических рекомендаций и списка литературы. Библиографический указатель включает 194 источника (86 отечественных и 108 иностранных). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 5 рисунками.

Работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет (номер государственной регистрации — 01201255204) на базе ОБУЗ «Курская ЦРБ».

Личный вклад автора

Подбор и клиническое обследование стареющих людей, удовлетворяющих критериям включения в исследование, оформление медицинской документации, сбор образцов крови, проведение лабо-

раторных исследований, систематизация полученных клинико-лабо-раторных показателей, их статистическая обработка, написание и оформление работы выполнены диссертантом лично.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Дизайн исследования. Характеристика пациентов, включенных

в исследование

Научная работа основана на результатах обследования 319 лиц геронтологического профиля. В исследование включались больные ГБ II стадии, II степени, диагноз ГБ и степень АГ которых устанавливались на основании критериев диагностики, принятых ВОЗ с учетом рекомендаций экспертов ВНОК (2009), и практически здоровые люди среднего пожилого и старческого возраста (таблица 1).

Таблица 1

Характеристика больных ГБ разных возрастных групп и лиц контрольной группы

Группы Показатели

Больные ГБ Муж п Жен п ОТ, см ОТ/ОБ ИМТ кг/м2 ОХС ммоль/л Глю. ммоль/л Креат. мкмоль /л

Средний возраст (п=57) 10 47 78,6±5,5 0,8± 0,05 23,9±1,7 4,7±0,1 4,6±0,4 77,5±9

Пожилой возраст (п=48) 12 36 80,4±6,1 0,85±0,03 26,2±1,3 4,7±0,16 4,8±0,4 80±10,5

Старческий возраст (п=60) 13 47 76,2±7,6 0,88±0,04 26,3±1,3 4,8±0,06 4,6±0,4 83,6±!0,2

Старческий возраст, ДЭП 11 (п=52) 11 4! 82,1±7,8 0,94±0,06 25,8±1,8 4,9±0,09 4,7±0,5 73,8±7,5

Контрольная группа Муж п Жен п ОТ, см ОТ/ОБ ИМТ кг/м2 ОХС ммоль/л Глю ммолъ/л Креат. мкмоль /л

Средний возраст (п=36) 4 32 72,8±5,7 0,79±0,03 22,1±1,4 4,6±0,13 4,6±0,4 74,5±6,4

Пожилой возраст (п=33) б 27 78,3±6,2 0,81±0,06 22,4±1,4 4,5±0,16 4,8±0,3 75,5±6,7

Старческий возраст (п=33) 6 27 77,6±4,5 0,87±0,04 23,2±1,8 4,6±0,14 4,7±0,3 79,9±8,2

Критериями исключения служили симптоматические АГ, клинически выраженный атеросклероз, хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов (NYHA), пороки сердца, острое нарушение мозгового кровообращения и инфаркт миокарда в анамнезе, нарушения липвдного и углеводного обмена, патология почек, печени, щитовидной железы, органов дыхания и ЖКТ в стадии обострения, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования.

Показатели общего анализа крови, мочи, биохимического анализа крови больных ГБ не выходили за пределы возрастной нормы, сопоставимы с аналогичными показателями здоровых лиц.

2. Методы исследования

Для рандомизации обследованных применялась методика определения биологического возраста (В.П.Войтенко и соавт. (1984)). Определение интенсивности десквамации эндотелия производилось по методу Hladovec, Rossman (1973). Уровень продукции оксида азота (NO) у пациентов оценивали по содержанию его стабильного метаболита — нитрита (N02 ) в плазме с помощью реактива Грисса по методу Грина. Агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ, коллагена, тромбина определялась методом Born G. (1962). Антиагрегационная активность сосудистой стенки оценивалась по степени торможения агрегации кровяных пластинок, индуцированной средними дозами АДФ, в пробе с временной венозной окклюзией (Балуда В.П. и соавт. (1983)). Интенсивность дезагрегации оценивали с помощью предложенных нами индекса выраженности дезагрегационного процесса и индекса дезагрегационной активности тромбоцитов.

3. Методы статистической обработки

Статистическая обработка полученных результатов, представленных как М± m (среднее арифметическое, стандартная ошибка средней) при известном количестве наблюдений (п) проводилась на персональном компьютере при помощи программ Microsoft Excel 2007, BIOSTAT (Windows XP).

Для установления значимости различий в ipynnax обследованных использовался критерий Стьюдента при известном числе наблюдений (t). Результаты считались статистически достоверными при р<0,05.

Связь между исследуемыми клиническими, лабораторными показателями определена с помощью методов корреляционного анализа для переменных с нормальным распределением — критерия

Пирсона (г). При значениях г в диапазоне от 0,2 до 0,4 корреляции считались слабыми, в диапазоне от 0,4 до 0,6 — средними, более 0,6 — сильными.

Результаты исследования и их обсуждение

Биологический возраст и темпы старения практически здоровых людей и больных ГБ

В настоящем исследовании проведена рандомизация принимавших участие лиц по биологическому возрасту, позволяющему интегрально оценить состояние организма (таблица 2).

Таблица 2

Темп старения практически здоровых лиц и больных ГБ разного возраста

Показатели Группы обследованных

Средний возраст Пожилой возраст Старческий возраст

БВ, лет здор. 41,8±0,7 54,6±1,0 62,8±1,1

ГБ 51,7±0,9*** 67,2±1,1*** 82,8±1,2***

ДБВ, лет здор. 39,53±0,8 51,6±0,8 60,6±0,9

ГБ 42,34±0,7 54,9±0,8 61 ±0,7

БВ>ДБВ, лет здор. 2,34±0,34 2,98±0,47 2,20±0,51

ГБ 9,4±0,5 12,3±0,6*** 21,8±1,2***

*** - р<0,001

Установлено, что все практически здоровые обследованные старели физиологически. Их БВ превышал значение ДБВ менее чем на 5 лет во всех возрастных группах.

Больные ГБ старели ускоренно.

Таким образом, рандомизация обследуемых проводилась по полу, возрасту, стадии ГБ и степени АГ, благодаря чему в каждой группе находились больные с одинаковым интегральным функциональным состоянием.

Дезагрегационная активность тромбоцитов у больных ГБ разного возраста

Результаты изучения времени начала дезагрегации приведены на рисунке 1.

Время начала дезагрегации составляло у практически здоровых пациентов среднего возраста до временной ишемии венозной стен-

Практически здоровые__^11>

Больные ГБ

над

( * Р<0,001 ]

по АДФ- агрегации

ЩСредний (п=36) Ц Пожилой (11=33) Д Средний (п=44) Щ Пожилой (п=53)

[^Старческий (п=36) [^[Старческий (п=54)

Рисунок 1. Временные показатели базисной и стресс индуцированной дезагрегации тромбоцитов у практически здоровых людей и больных ГБ разного возраста

ки 89,0±1,0 сек., увеличиваясь до 95,5±1,5 сек. в пожилом возрасте (р<0,001).

В группе практически здоровых лиц старческого возраста оно достигало 87,3±1,6 сек. (р>0,05). После проведения венооклюзион-ной пробы время начала дезагрегации достоверно уменьшалось до 80,6±1,2 сек. в среднем (р<0,001), 84,5±1,8 сек. в пожилом (р<0,001), 81,3+1,8 сек. в старческом возрасте (р<0,001). Однако достоверных различий этого показателя между группами не выявлено, что свидетельствует о том, что при физиологическом старении сохраняется способность дезагрегации адекватно реагировать на стресс, активирующий первичное звено гемостаза.

У больных ГБ время начала дезагрегации кровяных пластинок достоверно увеличивалось по сравнению с практически здоровыми лицами, составляя 110,4+1,1 сек. у пациентов среднего (р<0,001), 119,9±2,3 сек. пожилого (р<0,001), 113,5±1,4сек. старческого возраста (р<0,001). Таким образом, у них не выявлено значимого укорочения данного показателя после временной ишемии венозной стенки, что может свидетельствовать об истощении адаптивных механизмов защиты — дезагрегации тромбоцитов.

Результаты исследования интенсивности дезагрегации практически здоровых лиц и больных ГБ представлены в таблице 3.

Таблица 3

Дезагрегационная активность тромбоцитов при ГБ у больных разного возраста

Больные ГБ Группа сравнения

Средний Пожилой Старческий Средний Пожилой Старческий

п/п Показатель возраст возраст возраст возраст возраст возраст

(п=53) (п=44) (л=54) (п=36) (п=33) (п=33)

1 2 3 4 5 6

1 Дезагрегация 12,3±0,3 13,3±0,6, 13,6±0,1, 18,4±0,1 16,4±0,2, 15,8±0,2,

на 4 мин. Р|-2>0,05 р,.,<0,001, р4-5<0,001 р„.6<0,001,

до пробы, % Р2-З>0,05 Р5-б<0,001

II Деза1регация 14,0±0,3, 14,4±0,8, 15,4±0,3, 23,2±0,3 20,0±0,4, 19,8±0,4,

на 4 мин. после пробы, % Рыг и/д Р| -1Г н/д pi.ii <0,001 Рш <0,001 Pi.ii <0,001 Pi.il <0,001

Уровень значений дезагрегации на 4 мин. у больных ГБ был снижен по сравнению со здоровыми людьми до 12,3±0,3% в среднем (р<0,001), 13,3+0,6% пожилом (р<0,001) и 13,6+0,1% старческом возрасте (р<0,001). Значимых различий этого показателя между возрастными группами лиц, страдающих гипертонической болезнью, не выявлено.

Достоверного прироста дезагрегации на 4 мин. после пробы у больных ГБ среднего и пожилого возрастов также не отмечено.

Исключение из общей тенденции выявлено лишь при рассмотрении агрегатограмм больных ГБ старческого возраста. Среди больных старше 75 лет, страдающих ГБ, активация первичного гемостаза после пробы с временной ишемией венозной стенки приводила к достоверному повышению значения дезагрегации на 4 минуте до 15,4±0,3(р<0,001).

Выявленные изменения уровня дезагрегационной активности на 4 минуте от ее начала подтверждают возрастзависимое снижение процесса деградации тромбоцитарных агрегатов при старении здоровых лиц и еще более выраженное при сочетанном воздействии инволютивных изменений и повреждающего действия АГ, как до ве-ноокклюзионной пробы так и после нее.

Среди обследованных групп сравнения ИААСС достигал 1,2+0,01 у пациентов среднего возраста, 1,27±0,02 у пожилых (р<0,01), снижаясь до 1,14+0,01 у людей старше 75 лет (р<0,001).

Значение индекса антиагрегационной активности сосудистой стенки больных ГБ существенно не отличалось от соответствующего показателя практически здоровых людей, составляя в среднем возрасте 1,22±0,02 (р>0,05) и у пожилых - 1,35+0,04 (р>0,05), достоверно изменяясь в старческом возрасте, ИААСС лиц, страдающих артериальной гипертонией, старше 75 лет снижался до 1,10±0,01 (р<0,01).

Подобное изменение антиагрегационной активности сосудистой стенки в позднем онтогенезе косвенно свидетельствует о том, что простациклинсинтезирующая функция эндотелия как мощнейший механизм антитромбической защиты организма подвергается постоянной функциональной перестройке для поддержания гемос-татического гомеостаза, сохраняет свою надежность даже в условиях хронического воздействия сильных повреждающих факторов, но подвержена общим закономерностям инволютивного процесса.

Результаты исследования выраженности дезагрегационного процесса у больных ГБ в разные периоды позднего онтогенеза представлены в таблице 4.

Таблица 4

Выраженность дезагрегации тромбоцитов у больных ГБ и практически здоровых людей при старении

№ Больные ГБ Группа сравнения

п/п Показатель Возраст Возраст

Средний (п=53) Пожилой (п=44) Старческий (п=54) Средний (п=36) Пожилой (п=33) Старческий (п=33)

1 2 3 4 5 6

I ивдп„ % 39,4±| ,12 41,66±0,83, Р|.2>0,05 47,03±1,22, р,.,<0,001, р2.,<0,001 52,1 ±0,49 рм<0,001 47,8±0,56, р2.5<0,001, р4-5<0,001 49,6±0,43, р,.6<0,001, р4.л<0,001, Р5-Л<0.05

II ивдп2, % 54,4±1,43, р,.„ <0,001 57,8± 1,04, р,.м <0,001 58,0±1,41, р,.,, <0,001 78,1±0,85, Ры, <0,001 73,6±0,82, р,.„ <0,001 70,6±0,74, р,.„ <0,001

Примечания: ИВДП1 - индекс выраженности дезагрегационного процесса до веноокклюзионной пробы;

ИВДП2 — индекс выраженности дезагрегационного процесса после временной ишемии венозной стенки.

Среди практически здорового контингента ИВДП до манжеточ-ной пробы составлял 52,1 ±0,49% улиц среднего возраста, 47,8±0,56%

— у пожилых (р<0,001). ИВДП лиц старше 75 лет достигал 49,6±0,43%, достоверно отличаясь от соответствующего показателя пациентов как среднего (р<0,001), так пожилого возраста (р<0,05). Проведение стресс пробы, активирующей первичное звено гемостаза, сопровождалось выраженным приростом ИВДП до 78,1 ±0,85% в среднем (р<0,001), 73,6±0,82% - пожилом (р<0,001), 70,6±0,74% - в старческом возрасте (р<0,001).

Противоположный результат получен при обследовании больных ГБ среднего возраста, у которых хроническое воздействие АГ приводило к существенному снижению ИВДП до 39,4±1,12%. У пожилых больных ГБ данный показатель возрастал до 41,66±0,83 (р<0,001), а в группе пациентов старше 75 лет достигал 47,03±1,22% (р<0,001), приближаясь к значению ИВДП практически здоровых людей соответствующего возраста.

Проведение пробы с временной ишемией венозной стенки увеличивало ИВДП и у больных ГБ, но менее выражено. Его значение возрастало до 54,4± 1,43% в среднем (р<0,001), 57,8± 1,04% пожилом (р<0,001) и 58,0+1,41% старческом возрасте (р<0,001).

Таким образом, при анализе полученных данных выявлено воз-растзависимое снижение выраженности дезагрегации как у здоровых лиц, так и у больных ГБ. Достоверное превышение значений ИВДП! практически здоровых людей по сравнению с соответствующими показателями обследованных с АГ может свидетельствовать о нарушении синтеза и секреции сосудистой стенкой медиаторов дезагрегации вследствие хронического повреждающего действия повышенного АД, приводящего к ускоренным инволютивным изменениям сосудистой стенки.

Недостаточный прирост ИВДП у больных ГБ, развивающийся в результате снижения способности сосудистой стенки противодействовать активации первичного гемостаза, также может быть объяснен утратой эндотелием способности синтезировать медиаторы антиагрегации и возможно переходом его к продукции веществ с про-агрегантной активностью.

Возрастзависимые изменения коллаген-индуцированной агрегации у больных ГБ

Коллаген — один из сильных индукторов агрегации, вызываемые им изменения кровяных пластинок необратимы.

Взаимодействие кровяных пластинок с коллагеном сосудистой стенки в физиологических условиях определяет поддержание целостности внутреннего слоя сосуда. Благодаря этому исследование коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов может свидетельствовать о степени повреждения его внутреннего слоя.

При исследовании коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов физиологически стареющих людей выявлено возрастзави-симое снижение ИААСС с 1,57±0,01 в среднем возрасте до 1,55+0,01 у пожилых (р, 2<0,05) и до 1,51 ±0,01 у обследованных старческого возраста (р,<0,001, р2<0,01).

У больных ГБ отмечено достоверное уменьшение значений ИААСС как в среднем возрасте до 1,33±0,02, так и в пожилом — 1,29±0,02, и в старческом - 1,19±0,01 (р,<0,001, р2<0,05).

Таким образом, коллаген-индуцированная агрегация людей, страдающих гипертонической болезнью, отличалась выраженным снижением антиагрегационной активности сосудистой стенки, подвержена общим закономерностям инволюции — возрастзависимому истощению интенсивности протекающих процессов.

Возрастзависимое изменение тромбин-индуцированной агрегации тромбоцитов у больных ГБ

К агонистам агрегации кровяных пластинок относится и тромбин — наиболее сильный физиологический активатор тромбоцитов, способный вызвать всю совокупность ответных реакций.

Интенсивность дезагрегации у лиц групп сравнения при старении снижалась с 3,0±0,07% в среднем и 2,9±0,08% в пожилом до 2,5±0,09% в старческом возрасте (р<0,001). Проведение манжеточ-ной пробы индуцировало ее прирост как в среднем возрастном периоде до 3,3±0,07% (р<0,05), так в пожилом 3,2+0,09% (р<0,05) и старческом 2,7+0,1 (р=0,001).

При сочетанном воздействии старения и АГ уменьшение дезагрегации достигало 2,5±0,09% в среднем (р<0,001), 2,1 ±0,11% в пожилом (р<0,001) и 1,8+0,09% в старческом возрасте (р<0,001). Достоверный прирост интенсивности деградации тромбоцитарных агрегатов после пробы, активирующей первичное звено гемостаза, наблюдался только у пожилых больных ГБ.

Таким образом, тромбин-индуцированная агрегация кровяных пластинок больных ГБ отличалась возрастзависимым снижением интенсивности дезагрегации и истощением ее способности реагировать на стресс, активирующий первичное звено гемостаза.

Возрастзависимые изменения агрегационной активности тромбоцитов у больных ГБ

В проведенном исследовании у всех практически здоровых людей при исследовании АДФ-агрегации в средних дозах регистрировалась только одноволновая обратимая агрегация, а у больных артериальной гипертонией все три типа кривых (таблица 5).

Частота встречаемости агрегационных кривых II и III типов у больных ГБ увеличивалась как при старении, так и в зависимости от сочетанного воздействия повреждающего действия АГ и изменения морфофункциональных свойств сосудистой стенки. Так, у больных ГБ II стадии среднего возраста необратимый характер агрегационных кривых встречался у 7% обследованных, при этом у них регистрировалась только одна волна агрегации, тогда как у пожилых лиц с ГБ II стадии наблюдались кривые как II у 6,2% пациентов, так и III типов — в 2,1% случаев. Аналогичные результаты по распространенности необратимой агрегации отмечены и у больных ГБ II стадии старческого возраста.

Более выраженные изменения агрегации тромбоцитов необратимого характера установлены в группе лиц с ГБ III стадии старческого возраста. Так, одноволновая необратимая агрегация встречалась в 15,4% случаев, а появление второй волны агрегации кровяных пластинок отмечено у 23,1% обследованных.

Таблица 5

Распространенность различных типов агрегационных кривых у больных ГБ и практически здоровых людей разного возраста

I тип агтрега- II тип агрега- 111 тип агрега-

ционнои кривом ционнои кривои ционнои кривои

Практически здоровые люди 36 (100%) 0 0

среднего возраста (п=36)

Практически здоровые люди 33 (100%) 0 0

пожилого возраста (п=33)

Практически здоровые люди 33 (100%) 0 0

старческого возраста (п=33)

Больные ГБ 11 стадии 53 (93%) 4 (7%) 0

среднего возраста (п=57)

Больные ГБ 11 стадии 44 (91,7%) 3 (6,2%) 1 (2,1%)

пожилого возраста (п=48)

Больные ГБ II стадии 54 (90%) 4 (6,7%) 2 (3,3%)

старческого возраста (п=60)

Больные ГБ 111 стадии 32 (61,5%) 8(15,4%) 12(23,1%)

старческого возраста (п=52)

Интенсивность десквамацни эндотелия у больных ГБ при старении

В развитии нарушений гемостаза важную роль играет повреждение интимы сосудистой стенки, судить о котором позволяет определение выраженности десквамации эндотелия (таблица 6).

Таблица 6

Интенсивность десквамации эндотелия у больных ГБ и практически здоровых людей разного возраста

Больные ГБ Практически здоровые люди

Возраст

Показатель Средний (п=53) Пожилой (п=44) Старческий (п=54) Средний (п=36) Пожилой (п=33) Старческий (п=33)

1 2 3 4 5 6

Эндотелио- 1,54±0,04, 1,73±0,05, 1,81±0,04, 0,32±0,01 0,38±0,01, 0,4±0,01,

цитемия, Р|_2<0,001 р,л<0,001. Рм<0,001 р2.5<0,001, Рм<0,001,

х 10* клеток/л р2.?<0,001 р4.5 <0,001 Р4.л<0,001

Уровень эндотелиоцитемии практически здоровых людей старшего возраста был незначительным и составил 0,32±0,01х109/л, увеличиваясь до 0,38±0,01х10'/л в пожилой (р<0,001) и до 0,40±0,01х109/л в старческой группе (р<0,001), что отражало физиологическую убыль клеток.

У больных ГБ эндотелиоцитемия существенно превышала аналогичные показатели практически здоровых лиц как в среднем — 1,54±0,04х109/л (р<0,001) и пожилом - 1,73±0,05х109/л (р<0,001), так и старческом возрасте - 1,81±0,04х109/л (р<0,001), свидетельствуя о том, что ускорение инволютивных изменений на фоне артериальной гипертонии сопровождается повышением десквамации эндотелиоцитов.

Изменения оксида азота крови при старении

Возникающее в результате активной десквамации сокращение количества эндотелиоцитов, приводит к снижению концентрации медиаторов агрегации в крови, возникновению дисбаланса между ними (таблица 7).

По результатам исследования концентрация нитрита в сыворотке крови практически здоровых людей среднего возраста составила 5,66±0,08 мкмоль/л, а у пожилых - 5,8±0,07 мкмоль/л. Некото-

Таблица 7

Концентрация нитрита крови больных ГБ и практически здоровых людей разного возраста с I типом агрегационных кривых

Концентрация нитрита, мкмоль/л

Возрастная Практически здоровые Больные ГБ Больные ГБ

группа И стадии III стадии

1 2 3

Средний возраст I 5,66±0,08 (п=36) 5,35±0,07 (п=53) р,.,<0,01

Пожилой возраст II 5,8±0,07 (п=33) 5,1±0,1 (п=44) р,.2<0.001

Старческий возраст III 5,4±0,08 (п=33) 4,82±0,08 (п=54) р,.2<0,001 4,68±0,07(п=32) р,.,<0,001

Р р,-ш <0.05 Р п. ш <0.01 р,.„<0,05 Р.-ш <0,001

рое повышение содержания уровня нитрит-аниона в крови практически здоровых обследованных пожилого возраста, по-видимому, развивалось в результате разрушения десквамированных эндотелиоци-тов, частично сохранивших свою функциональную активность, как компенсаторная реакция, направленная на поддержание оптимального сосудистого тонуса.

У больных ГБ выявлено достоверное уменьшение концентрации нитритов в крови до 5,35±0,07 мкмоль/л в среднем возрасте (р<0,01) и еще более выраженное - до 5,1 ±0,10 мкмоль/л у пожилых (р<0,001).

Концентрация нитрита в сыворотке крови практически здоровых лиц старческого возраста, равная 5,4±0,08 мкмоль/л, оказалась ниже, чем у людей среднего и пожилого возраста (р<0,05), т.е. старение сосудистой стенки приводило к нарушениям синтеза и секреции оксида азота.

Уровень нитрита крови в группе больных старческого возраста снижался до 4,82±0,08 мкмоль/л (р<0,001), что свидетельствовало о возрастзависимом истощении синтеза и секреции N0 при сочетании инволютивных изменений с хроническим гипертензивным воздействием. Максимальное снижение нитрит-аниона в крови регистрировалось у больных ГБ III стадии старческого возраста 4,68±0,07 мкмоль/л (р<0,001), что также подтверждает формирование наруше-

ний синтеза и секреции N0 в результате развития эндотелиальной дисфункции при гипертонической болезни, особенно ее осложненном течении.

Результаты исследования концентрации стабильного метаболита оксида азота в крови больных ГБ разного возраста с одноволно-вым необратимым характером агрегационных кривых представлены в таблице 8.

Таблица 8

Концентрация нитрита крови больных ГБ среднего, пожилого и старческого возраста со II типом агрегационных кривых

Возрастная группа Концентрация нитрита, мкмоль/л

Больные ГБ И стадии Больные ГБ III стадии

1 2

Средний возраст I 4,07±0,02 (п=4) -

Пожилой возраст 11 3,33±0,15 (п=3) -

Старческий возраст III 3,88±0,04 (п=4) 4,04±0,1 (п=8) Р|.2<н/Д

Р< Р|-и<0,01 Р|-ш <0,01

Установлено, что у всех обследованных с одноволновыми необратимыми агрегационными кривыми уровень нитрит-аниона достоверно отличался от соответствующих показателей больных ГБ, у которых агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, имела обратимый характер. Так, у пациентов ГБ II стадии концентрация нитрита уменьшалась до 4,07±0,02 мкмоль/л в среднем (р<0,001), 3,33±0,15 мкмоль/л в пожилом (р<0,001) и до 3,88±0,04 мкмоль/л в старческом возрасте (р<0,001). Подобное истощение синтеза и секреции N0 у людей, страдающих гипертонической болезнью, может способствовать формированию тромбофилических осложнений, прогрессиро-ванию ГБ.

Уменьшение концентрации нитрит-аниона до 4,04±0,1 мкмоль/л по сравнению с пациентами соответствующей группы с обратимым характером агрегации найдено также при ГБ III стадии у пациентов старческого возраста (р<0,001).

В сыворотке крови больных ГБ с двухволновыми необратимыми агрегационными кривыми отмечена тенденция к снижению кон-

центрации нитрита: до 3,54±0,08 мкмоль/л у пожилых, 3,77±0,08 мкмоль/л у больных ГБ II стадии старческого возраста и его наименьший уровень — 3,47±0,10 мкмоль/л — при III стадии ГБ у больных старческого возраста (р<0,001), что позволяет прогнозировать у них наиболее высокий риск тромботических осложнений.

Между степенью артериальной гипертензии, выраженностью эндотелиоцитемии, ИААСС и концентрацией оксида азота в сыворотке крови у больных ГБ разного возраста установлены значимые корреляционные связи.

Уровень систолического артериального давления (САД) и нитрита сыворотки сильно коррелировали как в группе больных среднего (г= - 0,6±0,03, р<0,01), пожилого (г= - 0,63±0,05, р<0,01), так и старческого возраста (г= - 0,74±0,05, р<0,01). Выраженность эндотелиоцитемии зависела от величины САД у лиц средней (г= 0,64±0,06, р<0,01), пожилой (г= 0,72±0,07, р<0,01) и старческой (г= 0,82±0,09, р<0,01) возрастной группы и сильно обратно коррелировала с уровнем нитрита сыворотки у больных среднего (г= - 0,74±0,05, р<0,01), пожилого (г= - 0,82+0,08, р<0,01) и старческого возраста (1= - 0,7±0,09, р<0,01).

Антиагрегационная активность сыворотки крови, оцененная по ИААСС, у больных среднего возраста зависела от концентрации нитрита сыворотки (г=0,5±0,03, р<0,05), а в группах пожилого и старческого возраста корреляция оказалась незначимой. Уровень эндотелиоцитемии оказывал обратное влияние средней выраженности на ИААСС (г= - 0,4±0,02, р<0,05) в средней возрастной группе и практически не коррелировал с ним у больных пожилого (г= - 0,23±0,02, р<0,1) и старческого возраста (г= - 0,17±0,03, р<0,1).

Подобное изменение агрегационной активности кровяных пластинок стареющих людей и больных ГБ достоверно доказывает значение регуляторного влияния оксида азота на этот процесс и их обратную зависимость друг от друга. Повреждения сосудистого эндотелия раалич-ной этиологии приводят к снижению >Ю-продукции и нарушению одного из механизмов антитромботической защиты организма.

Влияние лизиноприла на агрегацию, дезагрегацию тромбоцитов, антиагрегационную активность сосудистой стенки и их по-регуляцию у больных ГБ старшего возраста

Целью проведенного фармакотерапевтического исследования стала оценка корригирующего влияния лизиноприла на антиагрега-

ционную активность сосудистой стенки у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих гипертонической болезнью.

В открытом рандомизированном исследовании приняли участие 32 больных ГБ пожилого возраста (КВ — 68,34±4,42) и 33 больных АГ старческого возраста (КВ — 77,66±1,15), отобранных случайным методом. Им через 2 недели после исключения приема антиги-пертензивных препаратов (период отмывки) назначался лизиноп-рил в дозе 10 мг в сутки в течение 60 дней. По окончании лечения повторно исследовались изучаемые показатели.

В соответствии с рекомендациями ВНОК (2010г.) целью гипотензивной терапии считается достижение уровня АД <140/90 мм.рт.ст. К концу исследования не выбыл ни один больной, численность групп оставалась прежней.

По окончании 2-месячного курса применения лизиноприла в обеих возрастных группах достигалось достоверное снижение АД и достижение целевого уровня как САД, так и ДАД: у пожилых пациентов САД - 128,91+1,63 мм. рт. ст., ДАД - 82,66±0,82 мм. рт. ст. (р,<0,001, р2<0,001); в группе старческого возраста - САД - 128,8±4,26 мм. рт. ст., ДАД - 86,23±3,58 мм. рт. ст. (р,<0,001, р2<0,001).

Выраженное снижение бокового напряжения вследствие гемо-динамических эффектов лизиноприла приводило к уменьшению повреждения клеток интимы и способствовало восстановлению внутренней выстилки сосудистой стенки.

По окончании лечения лизиноприлом установлено снижение уровня циркулирующих эндотелиоцитов у пожилых с 1,72±0,07x10' клеток/л до 1,50±0,07х109 клеток/л (р<0,001), у пациентов старческого возраста — с 1,86±0,05х109 клеток/л до 1,62±0,01х109 клеток/л (р<0,001), что свидетельствует об эндотелиоцитопротективном действии препарата, повышающего резистентность интимы сосудистой стенки к гемодинамическому напряжению.

Использование плейотропного ангиопротективного эффекта лизиноприла позволило достичь не только количественного, но и качественного изменения эндотелиальной выстилки сосудов, о чем свидетельствовало изменение уровня одного из основных медиаторов сосудистой стенки — N0, о количестве которого судили по уровню его стабильного метаболита — нитрита.

При исследовании нитрита плазмы крови после курса лечения у пожилых больных АГ отмечено его повышение с 5,24+0,13 мкмоль/л до 5,54±0,16 мкмоль/л (р<0,001), у пациентов старческого возраста —

с 4,88±0,10 мкмоль/л до 5,18±0,11 мкмоль/л (р<0,001). Повышение уровня нитритов в крови на фоне снижения интенсивности десква-мации эндотелиоцитов после курса терапии лизиноприлом свидетельствует о восстановлении количества функционально активных клеток интимы сосудистой стенки.

Изменение времени начала дезагрегации после применения ли-зиноприла носило более выраженный характер у пожилых — с 122,2±2,52 сек. до 110,5±2,44сек. (р<0,001), у обследованных больных старческого возраста — с 110,8±1,77 сек. до 105,2±1,8сек. (р<0,05). Проведение пробы с временной ишемией сосудистой стенки после терапии лизиноприлом приводило к достоверному ускорению развития дезагрегации в обеих возрастных группах.

Проведенное исследование показало, что использование лизи-ноприла у больных ГБ способствовало повышению активности дезагрегации тромбоцитов в пожилом с 13,4±0,7% до 16,2+0,63% (р<0,05) и достоверно более выраженному эффекту в старческом возрасте — с 13,8±0,26% до 16,6±0Д% (р<0,05). Проведение веноок-клюзионной пробы вызывало значимое возрастание дезагрегации кровяных пластинок до 17,4±0,73% у пожилых (р<0,001) и до 18,1 ±0,49% у пациентов старше 75 лет (р<0,001).

Также отмечено повышение индекса выраженности дезагрегации у больных пожилого возраста, который достигал 55,3±1,1% (р<0,001) до пробы с временной венозной окклюзией и 66,4±1,3% после нее (р<0,001), а у лиц старческого возраста — 63,3±1,65% (р<0,001) и 78,5±1,77%(р<0,001), что указывало на способность ли-зиноприла оказывать влияние на реакцию высвобождения биологически активных субстанций антиагрегационного действия из гранул тромбоцитов.

Таким образом, лизиноприл оказывал наряду с гипотензивным эндотелийпротективное действие, повышая уровень N0 и активизируя простациклинсинтезирующую функцию эндотелия у больных ГБ старшего возраста, тем самым способствуя коррекции вазо-тонического и гемостатического гомеостаза, что позволяет использовать его в качестве многоцелевой монотерапии у пациентов старшего возраста.

выводы

1. Сочетание хронического повреждающего воздействия АГ и инволютивных изменений у больных ГБ старшего возраста приводит к развитию дисбаланса между агрегационной и дезагрегацион-ной активностью тромбоцитов, антиагрегационными свойствами сосудистой стенки, что сопровождается увеличением частоты необратимых типов агрегационных кривых, отражающих гиперактивацию гемостаза и повышение риска тромботических осложнений.

2. При стресс-индуцированном воздействии на сосудистую стенку у больных ГБ доказано возрастзависимое снижение активности защитных дез- и антиагрегационных реакций.

3. У больных ГБ всех возрастных групп отмечено более чем в 5 раз усиление интенсивности десквамации эндотелия, ведущего к снижению площади гормонально-активного сосудистого плацдарма.

4. Установлено возрастзависимое снижение концентрации оксида азота в крови, наибольший дефицит которого определялся у больных ГБ II стадии старческого возраста — 4,82±0,08 мкмоль/л. Максимальное снижение нитрит-аниона в сыворотке крови регистрировалось у больных ГБ III стадии старческого возраста 4,68±0,07 мкмоль/л (р<0,001).

5. Определена корреляционная зависимость нарушений дезагрегации тромбоцитов и антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных ГБ старшего возраста от интенсивности десквамации эндотелиоцитов и концентрации продуцируемого ими оксида азота.

6. Доказан плейотропный эндотелийпротективный эффект ли-зиноприла, выражающийся в снижении интенсивности десквамации эндотелия и повышении продукции оксида азота, в результате чего у больных ГБ возрастали дезагрегация тромбоцитов на 20,9% у пожилых (р<0,001), и на 20,3% у больных старше 75 лет (р<0,001) и анти-агрегационная активность сосудистой стенки до 1,12+0,01 (р<0,001) до 1,14±0,01 (р<0,001) соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ГБ для уточнения риска развития сердечно-сосудистых осложнений рекомендуется исследовать агрегацию тромбоцитов, определять типы агрегационных кривых, поскольку снижение активности дезагрегации при АГ является ведущим фактором, приводящим ктромбофилическим изменениям гемостаза, определяющим развитие сердечно-сосудистых катастроф, что имеет немаловажное значение для гериатрической, кардиологической, терапевтической практики.

2. Для суждения о выраженности нарушений тромбоцитарно-сосу-дистого звена гемостаза больных гипертонической болезнью старшего возраста в ситуациях неоднозначных изменений показателей их агрега-тограмм рекомендуется проведение пробы с временной ишемией венозной стенки, приводящей к активизации первичного звена гемостаза.

3. Рекомендуется определять ИВДП и ИДАСС у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, для оценки состояния агрегации и дезагрегации тромбоцитов, определения показаний для назначения патогенетически обоснованной терапии коррегирующей терапии, выбора адекватных дозировок и контроля проводимого лечения.

4. У пациентов старших возрастных групп с ГБ рекомендуется исследовать уровень нитрит-аниона простым в техническом плане и достаточно экономически оправданным методом для суждения об эндотелиальной дисфункции, а также о выраженности нарушений регуляции антиагрегационной составляющей первичного гемостаза у лиц, страдающих ГБ на разных этапах позднего онтогенеза.

5. Доказанные плейотропные эффекты лизиноприла, такие как снижение интенсивности десквамации эндотелия, повышение концентрации оксида азота, антиагрегационной активности сосудистой стенки, дезагрегации тромбоцитов позволяют использовать его в качестве многоцелевой монотерапии у пациентов старшего возраста.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Соболева Н.И. Особенности регуляторного влияния эндотелия на первичный гемостаз при старении / Н.И. Соболева, A.B. Желтобрюх // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2008. - № 3/1(28). - С. 138-141.

2. Горшунова Н.К. NO-регуляция антаагрегационной активности при физиологическом и ускоренном старении / Н.К. Горшунова, Н.И. Соболева // Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. — 2009. — № 2/1 (31).-С. 167-171.

3. Горшунова H.K. Влияние оксида азота на регуляцию агрегаци-онного процесса у больных гипертонической болезнью при старении / Н.К. Горшунова, Н.И. Соболева //Современные проблемы науки и образования. — 2011. - № 6; URL: www.science-education.ru/ 100-5201 (дата обращения: 12.01.2012).

4. Соболева Н.И. Степень эндотелиоцитемии как показатель дисфункции сосудистой стенки у здоровых лиц и больных гипертонической болезнью среднего и пожилого возраста / Н.И. Соболева, И.С. Пугжилис // Молодежная наука и современность. Материалы 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых. 4.1. - Курск: КГМУ, 2004. - С. 249-250.

5. Соболева Н.И. Изменение регуляторных влияний сосудистой стенки на агрегацию и дезагрегацию тромбоцитов у лиц разного возраста / Н.И. Соболева // Молодежная наука и современность. Материалы юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ.Ч.1. — Курск: КГМУ, 2005. - С. 295-296.

6. Соболева Н.И. Дезагрегационная активность тромбоцитов у людей старшей возрастной группы / Н.И. Соболева // Университетская наука: Взгляд в будущее. Сборник трудов юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ.Ч.2. — Курск: КГМУ. — 2005.-С. 161-162.

7. Горшунова Н.К. Значение дезагрегационной компоненты в регуляции первичного гемостаза людей среднего, пожилого и старческого возраста / Н.К. Горшунова, Н.И. Соболева // Альманах «Геронтология и гериатрия». — М., 2005. — С. 130-132.

8. Соболева Н.И. Активность дезагрегационного процесса у пожилых людей с физиологическим и патологическим типами старения / Н.И. Соболева // Молодежная наука и современность. Материалы 71-й итоговой межвузовской конференции студентов и молодых ученых. 4.1. - Курск: КГМУ, 2006. - С. 327-328.

9. Соболева Н.И. Изменение активности дезагрегации у пожилых людей с физиологическим и патологическим типом старения / Н.И. Соболева // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых», 25-26 мая 2006 г. - Москва. - 2006. - С. 254.

10. Горшунова Н.К. Активность дезагрегации тромбоцитов у пожилых людей с физиологическим и патологическим типом старения

/ Н.К.Горшунова, Н.И. Соболева // Тезисы XI-ой международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни». Клиническая геронтология. — 2006. — Т. 12, № 9. ~ С. 87.

11. Горшунова Н.К. Антиагрегационная и дезагрегационная активность тромбоцитов при физиологическом и патологическом старении на разных этапах позднего онтогенеза / Н.К.Горшунова, Н.И. Соболева // Тезисы XI 1-ой международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни». Клиническая геронтология. - 2007. - Т. 13, № 9. - С. 41.

12. Соболева Н.И. Интенсивность дезагрегации тромбоцитов у лиц пожилого и старческого возраста с физиологическим и патологическим типом старения / Н.И. Соболева // Успехи современного естествознания. - 2007. - № 12.-С. 158-159.

13. Соболева Н.И. Особенности изменения регуляторных влияний эндотелия на дезагрегацию при старении / Н.И. Соболева // Материалы III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». Москва, 5-7 ноября 2008 года. - М., «Бионика». - 2008. - С. 222-223.

14. Горшунова Н.К. Коррекция когнитивных расстройств и нарушений первичного звена гемостаза у пожилых пациентов / Н.К. Горшунова, Н.И. Соболева, А.В. Желтобрюх// Consilium medicum. —

2008.-Т. 10, №7.-С. 73-76.

15. Горшунова Н.К. Изменение тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза при физиологическом старении / Н.К.Горшунова, Н.И. Соболева // Клиническая геронтология. — 2008. — Т. 14, № 9. — С. 87.

16. Горшунова Н.К. Роль оксида азота в регуляции агрегацион-ного процесса при артериальной гипертонии у больных старческого возраста/ Н.К.Горшунова, Н.И. Соболева// Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» 3-4 декабря 2009 года. М., Экспо-Пресс,

2009.-С. 16-17.

17. Горшунова Н.К. Оксид азота и изменение антиагрегационно-го процесса в старческом возрасте / Н.К. Горшунова, Н.И. Соболева / / Тезисы докладов международного конгресса по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместные с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии», Тюмень. — 2009. — С. 61-62.

18. Соболева Н.И. Роль десквамации эндотелия в развитии дефицита оксида азота у больных гипертонической болезнью пожило-

го возраста / Н.И. Соболева// Материалы 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием: Молодежная наука и современность. 20-21 апреля 2010 года. Ч. I - Курск: ГОУ ВПО КГМУ. - 2010. - С. 253-254.

19. Горшунова Н.К. Влияние оксида азота на регуляцию коллаге-индуцированной агрегации у больных гипертонической болезнью старческого возраста / Н.К. Горшунова, Н.И. Соболева // Материалы пятого Национального конгресса терапевтов. — М., «Издательский дом «Бионика». — 2010. — С. 63.

20. Соболева Н.И. Регуляторное влияние оксида азота на агрегацию и дезагрегацию у больных гипертонической болезнью старшего возраста/ Н.И. Соболева // Материалы 76-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием: Молодежная наука и современность. 19-20 апреля 2011 года. Ч. 1

- Курск: ГОУ ВПО КГМУ. - 2011. - С. 329.

21. Горшунова Н.К. Значение МО-регуляции антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / Н.К.Горшунова, Н.И. Соболева // Материалы шестого Национального конгресса терапевтов. — М., «Издательский дом «Бионика». — 2011. — С. 53.

22. Соболева Н.И. Нарушения МО-регуляции антиагрегационной активности сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией пожилого возраста / Н.И. Соболева, Н.К.Горшунова // Тезисы ХУ1-ой международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни». Клиническая геронтология. — 2011.

- № 9. - С. 103.

23. Соболева Н.И. Влияние оксида азота на антиагрегационную активность сосудистой стенки больных гипертонической болезнью пожилого возраста / Н.И. Соболева // Материалы 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых: Молодежная наука и современность. 18-19 апреля 2012 года. В 3-х частях. Часть I - Курск: ГБОУ ВПО КГМУ, 2012. - С. 433-434.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ — аденозиндифосфат ГБ — гипертоническая болезнь

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

АД — артериальное давление

АГ — артериальная гипертензия (синдром)

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

AT II - ангиотензин II

БВ — биологический возраст

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДБВ — должный биологический возраст

ДЭП - дисциркуляторная энцефалопатия

ЗДВ — задержка дыхания на вдохе

ИААСС - индекс антиагрегационной активности сосудистой стенки иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИВДП, — индекс выраженности дезагрегационного процесса до ве-ноокклюзионной пробы

ИВДП2 - индекс выраженности дезагрегационного процесса после временной ишемии венозной стенки

ИДАСС — индекс дезагрегационной активности сосудистой стенки

ИМТ — индекс массы тела

ИП - индекс полиморбидности

KB — календарный возраст

ОБ — окружность бедер

ОТ — окружность талии

ПАД — пульсовое артериальное давление

РААС - ренин-ангиотензнин альдостероновая система

САД — систолическое артериальное давление

САС — симпато-адреналовая система

СОЗ — субъективная оценка здоровья

ФВ — фактор Виллебранда

цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЦЭ — циркулирующие эндотелиоциты

ЭД — эндотелиальная дисфункция

ЭРФ — эндотелиальный релаксирующий фактор

НАДН — никотинамидадениндинуклеотимд НАДФН — никотинамидадениндинуклеогидфосфамт N0 — оксид азота N0^ - нитрит-анион

NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

Pg[2 — простациклин

РРР — бедная тромбоцитами плазма

РЯР — богатая тромбоцитами плазма

ТхА, — тромбоксан А,

13-НСЮЕ — 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота.

Подписано в печать 01.10.2012 г. Формат 60х84'/16.Бумага офсетная. Гарнитура «TimesET». Усл.п.л. 1,74. Печать офсетная. Заказ 7075. Тираж 150.

Отпечатано в МУП «Курская городская типография», Россия, 305004, г. Курск, ул. Ленина, 77, тел./факс (4712) 58-76-11; тел. 58-75-62 E-mail.kgt@kursktelecom.ru.

12-21357

2012350816

Подписано в печать 01.10.2012 Г: Формат 60х841/|6. Бумага офсетная. Гарнитура «TimesЕТ». Усл.п.л. 1,74. Печать офсетная. Заказ 7075. Тираж 150.

Отпечатано в МУП «Курская городская типография», Россия, 305004, г. Курск, ул. Ленина, 77, тел./факс (4712) 58-76-11; тел. 58-75-62 Е-таі1:1^1@кіігекІе1есот.гіі.

2012350816