Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.
На правах рукописи
00500737и
Коларькова Вера Витальевна
Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в
кости
14.01.12-онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 2 ЯНВ 2012
Санкт-Петербург
2011
005007370
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,
профессор В. Ф. Семиглазов
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Э. Э. Топузов В. JI. Винокуров
Ведущее научное учреждение:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» Медицинский факультет.
Защита диссертации состоится « »_2012 г. в
_часов на заседании диссертационного совета ФГБУ«НИИ онкологии им. H.H.
Петрова» Минздравсоцразвития России (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д.68).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "НИИ онкологии им. H.H. Петрова" Минздравсоцразвития России и на официальном сайте ВАК.
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н.
Е.В. Бахидзе
Актуальность проблемы
Одной из причин высокой смертности от рака молочной железы (РМЖ) является позднее выявление этих опухолей. К сожалению, до настоящего времени до 80% больных РМЖ обнаруживают у себя опухоль при случайном самообследовании. В отсутствии скрининга 30-40% случаев заболевания диагностируется уже в III-IV стадии (Мерабишвили В.М., 2011).
Отдельной клинической проблемой является наличие метастатического поражения костей при РМЖ. При аутопсии умерших от РМЖ в 90% случаев выявляются метастазы в костях. Другими словами, скелет - «излюбленное» место для метастазирования РМЖ. Гипотетически около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения (Fisher В., Osborne К. et al., 1993). По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ проявляются клинически у 70-80% больных с распространенными формами заболевания, при этом в основном вовлекаются в процесс кости осевого скелета, что в основном отражает особенности распределения красного костного мозга.
Медиана выживаемости у этой группы больных колеблется от 2 до 3 лет (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007). Относительно благоприятный прогноз у данных больных делает актуальным проведение эффективного паллиативного лечения, при котором в первую очередь используется химио- и гормональное лечение в сочетании с бисфосфонатами, которое при необходимости дополняется облучением. Такой мультимодальный подход позволяет снять боли, улучшить двигательные функции, предотвратить патологические переломы и улучшить качество жизни больных. Однако удельный вес каждого из перечисленных выше компонентов лечения зависит от конкретной клинической ситуации: возраста, уровня рецепторов стероидных гормонов, локализации метастазов и т.п. (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007; Тюляндин С.А., 2008).
Одной из наиболее важных задач терапии МРМЖ является достижение максимального паллиативного эффекта и отсрочка насколько возможно прогрессирования заболевания и смерти, по возможности с минимальным токсическим эффектом (Переводчикова Н.И., 2010; Моисеенко В.М., 2007; Гершанович М.Л., 2011). Одним из наименее токсичных вариантов системного лечения считается эндокринотерапия, которая у больных с изолированным метастатическим поражением костей используется наиболее часто.
Детальное изучение процессов, происходящих в пораженных опухолью костях, привело к созданию препаратов, способных ускорять репарацию костей, или, как минимум, препятствовать их дальнейшему разрушению - бисфосфонатов.
Бисфосфонаты проникают в костную ткань и концентрируются вокруг остеокластов; остеокласты захватывают бисфосфонаты, что приводит к нарушению формирования цитоскелета остеокласта. В результате остеокласты теряют способность прикрепляться к костной ткани и вырабатывать лизосомальные ферменты, таким образом, процесс лизиса кости оказывается блокированным.
Дополнительные экспериментальные исследования последних лет подтверждают положение о том, что бисфосфонаты могут оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, приводя к их гибели.
Таким образом, становится достижимой основная цель лечения метастазов в кости — профилактика возникновения осложнений, уменьшение болевого синдрома, повышение функциональной независимости и улучшение качества жизни пациентов.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных РМЖ с метастазами в кости.
Задачи исследования
¡.Изучить влияние факторов, характеризующих опухоль (размер первичной опухоли, гистологическое строение, состояние регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, гистологический тип первичной опухоли, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, НЕК-2/пеи) на частоту и сроки развития костных метастазов.
2. Выявить частоту, сроки развития костных метастазов в зависимости от видов адъювантного лечения первичного РМЖ.
3. Изучить результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.
4. Изучить роль бисфосфонатов в дополнительном лечении больных с метастазам в кости.
5. Определить характер течения метастатического процесса при изолированном поражении костей и сочетанном поражении костей и висцеральных органов.
6. Предложить алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами в кости.
Научная новизна
На большом клиническом материале (3699 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (с 2000 по 2009 гг) изучено значение ряда факторов, оказывающих влияние на развитие костных метастазов, частоту и сроки развития метастазов и характер поражения скелета, что позволило определить оптимальные методы лечения и уточнить индивидуализацию выбора терапии.
Практическая значимость
1. Результаты данной работы позволят усовершенствовать методы лечения пациентов РМЖ с метастазами в кости, направленные на максимальную индивидуализацию лечения и улучшение качества жизни пациентов.
2. Определение молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли у больных раком молочной железы позволяет более точно прогнозировать метастазирование в кости и тем самым корректировать схему первичного комплексного лечения и наблюдения.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени H.H. Петрова» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, Городского клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова».
Положения, выносимые на защиту
1. Прогностическое значение в развитии костных метастазов РМЖ:
- размера первичной опухоли;
- степени поражения регионарных лимфатических узлов;
- степени злокачественности первичной опухоли;
- гистологического типа опухоли;
- экспрессии ЭР, ПР, HER-2 neu .
2. Частота и сроки развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения.
3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости и больных с сочетанным поражением костей и висцеральных органов.
4. Эффективность дополнительного использования бисфосфонатов у больных РМЖ с костными метастазами.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописи, включает 15 таблиц, 23 рисунка и 3 выписки из историй болезни. Список литературы состоит из 148 источников.
Содержание работы Материалы и методы исследования
Работа основана на анализе базы данных о 3699 больных первичным раком молочной железы (РМЖ) леченных в НИИ онкологии с 2000 по 2009г. У 266 из них были выявлены метастазы в кости: у 208 через различные сроки после окончания первичного лечения и у 58 больных был выявлен первично-метастатический РМЖ в кости. Таким образом, в работе имеется детальная информация о 266 пациентках с костными метастазами РМЖ. Все больные, включенные в исследование, имели цитологическую или гистологическую верификацию злокачественной опухоли и подвергались предварительному обследованию для оценки степени распространения опухолевого процесса. У всех больных была подтверждена диссеминированная стадия заболевания.
Первичные больные РМЖ (до выявления метастазов в кости) распределились по клиническим стадиям заболевания следующим образом: основная масса пациентов (97 человек) с исходной II стадией заболевания (46.6%), далее - 89 больных с III стадией заболевания (42.8%), на I стадию пришлось 10.6% - 22 человека. Помимо этого, 58 человек (21.8%) - имели первично - метастатический (поражение костей) РМЖ.
В зависимости от степени распространенности метастатического процесса в костях все больные были распределены на 4 группы:
I группа - больные с одиночными метастазами в кости, развившимися через несколько лет после окончания первичного лечения по поводу РМЖ - 44 (16.5%).
II группа - больные с множественными метастазами в кости, развившимися через несколько лет после завершения первичного лечения по поводу РМЖ - 164 (61.5%).
III группа - больные с первичным раком молочной железы и одиночными метастазами в кости - 11 (4%) - Т любой N любой М1.
IV группа - больные с первичным раком молочной железы и множественными метастазами в кости и другие органы - 47 (18%) - Т любой N любой М1.
Таким образом, в зависимости от полученного первичного лечения, больные распределились следующим образом: 58 человек (21.8%) - больные с первично-метастатическим (в кости) РМЖ, 208 человек (78.2%) - больные, получившие первичное лечение по поводу РМЖ.
По частоте поражения костей выявлено следующее распределение: наиболее часто поражался метастазами позвоночник (грудной отдел - 35%, поясничный отдел - 26%), затем ребра (25%), подвздошная кость (21%), грудина (13.5%), седалищная кость (11%), далее следует поражение костей черепа, ключицы, лопатки, крестца.
При включении в исследование учитывался возраст пациенток. «Постменопаузальный» возраст - все пациентки, старше 50 лет или больные моложе
50 лет, но с длительностью менопаузы более 2 лет; в эту группу вошли 152 (57%) женщины. «Пременопаузальный» возраст - женщины 50 лет и моложе; в эту группу вошли 114 (43%) больных.
У всех больных определялась экспрессия НЕЯ-2/пеи (иммуногистохимическим методом), уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов
(иммуногистохимическим и/или биохимическим методом), степень гистологической злокачественности опухоли по ЕЫоп-ЕШв по материалу трепан -биопсии или операционному материалу. Кроме того, учитывался гистологический тип рака - протоковый, дольковый, особые формы; степень инвазивности опухоли (инвазивный рак с преобладающим интрадуктальным компонентом, рак т вку с начальной инвазией, инвазивный рак с выраженным интрадуктальным компонентом или инвазией жировой клетчатки); размер опухоли (по наибольшему диаметру); количество метастатически пораженных лимфоузлов; локализация и количество костных метастазов.
Таким образом, отбор больных в группы осуществлялся по стратификации выше указанных признаков.
В зависимости от получаемой лекарственной терапии выделено 2 группы пациенток - получавшие в 1 линии гормонотерапию +/- бисфосфонаты; получавшие в 1 линии химиотерапию +/- бисфосфонаты. Численность больных в группах составила 106 и 150 соответственно. О лечении 10 больных- информация отсутствовала. Все препараты использовались в стандартных дозовых режимах (табл.1).
Таблица 1
Режимы системного лечения при метастазах РМЖ в кости
Группы препаратов Препараты
Химиотерапевтические препараты и схемы ТАС/ТС (доцетаксел - 75/100 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2) в/в, в 1-й день, каждые 3 недели.
РАС (5 фторурацил 600мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфамид 600 мг/м2), в/в, в 1-й день, каждые 3 недели.
СМР (циклофосфан 600 мг/м2, 5-фторурацил 600 мг/м2, метотрексат 40 мг/м2) в/в в 1-й и 8-й дни курса, каждые 4 недели.
Гормональные препараты Тамоксифен 20 мг в день, ежедневно.
Ингибиторы ароматазы (летрозол 2,5мг в сутки, анастрозол 1мг в сутки, эксеместан 25 мг в сутки).
Режимы системного лечения при метастазах РМЖ в кости
Группы препаратов Препараты
Бисфосфонаты Клодронат (Бонефос) 300 - 1500 мг/сут. в течение 1-10 дней.
Памидронат (Аредиа) 60-90 мг каждые 4 недели.
Ибандронат (0.002-0.006г в/в 1 раз в 4 недели; внутрь 0.0025г 1 раз в день).
Золедронат 4 мг в/в 1 раз в 4 недели.
Пациентки обследовались в динамике: до начала 1 линии лекарственной терапии, после 2-3 курсов химиотерапии, через 3 месяца (при получении гормонотерапии). В ходе обследования проводился сбор жалоб, клинический осмотр, стандартные лабораторные и инструментальные исследования, проводилась оценка частоты скелетных осложнений. Для оценки динамики костных метастазов использовались клинический, изотопный - остеосцинтиграфия (ОСГ) и рентгенологический методы, при необходимости - КТ, МРТ. При наблюдении за пациентками регистрировались точные даты прогрессирования заболевания, впоследствии подтвержденного инструментальными методами исследований, дата смерти.
В качестве источника информации о больных были использованы истории болезни, заполняемые при госпитализации пациента в клинику, амбулаторные карты НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, а также данные госпитального канцер-регистра отделения опухолей молочной железы и института. После получения данных из первичной документации сведения из них кодировались и вносились в базу данных на специально разработанных электронных формах. При повторном поступлении информации из первичной документации, сведения дополнялись и вносились на электронный носитель. В итоге этой последовательности формировалась кумулятивная база данных пациентов (своего рода канцер регистр по РМЖ). В случае необходимости контакт с пациентом и/или родственниками больных осуществлялся по телефону.
Обработка запросов из базы данных и графическое представление результатов осуществлялось в программах Excel 2000 и Statistica, версия 6.0 (Корпорация StatSoft, 2001).
Для оценки продолжительности жизни пациентов использовалась медиана выживаемости, определяемая как период времени, за который погибает половина больных исследуемой группы (Березкин Д.П., 1982). Значимость различия функций выживания в группах оценивалась с помощью критерия Гехана-Вилкоксена. Графическая демонстрация осуществлена с помощью кривых Каплана - Майера.
Результаты
Частота метастазирования в кости в зависимости от размеров первичной
опухоли (рТ).
В работе проведено исследование частоты метастазирования в кости в зависимости от размеров первичной опухоли. В данном разделе проанализированы истории болезней 3641 больной первичным РМЖ, проходивших обследование и лечение в НИИ онкологии им. H.H. Петрова в период с 2000 по 2009 гг., у 208 из которых впоследствии было зарегистрировано появление костных метастазов.
Таблица 2
Частота метастазирования в кости в зависимости от размеров первичной
опухоли (рТ)
Размер опухоли, Т Первичные больные РМЖ, п Больные с метастазами в кости
п %
РТ1 1475 50 3,4
рТ2 1818 113 6,2
рТЗ 184 15 8,2
рТ4 164 30 18,3
всего 3641 208 5,7
Представленные в таблице 2 данные подтверждают прогностическое значение размера первичной опухоли. Четко прослеживается тенденция увеличения частоты вторичного поражения костей с увеличением размера первичной опухоли молочной железы.
У 208 больных с развившимися костными метастазами удалось проследить сроки их появления. Так, при опухолях любого размера возникновение костных метастазов чаще приходилось на первые три года от начала первичного лечения (как минимум в 62% случаев). Однако при местно распространенных опухолях (ТЗ-4) раннее (до 3 лет) метастазирование в кости является преобладающим (80-83% случаев).
Показатели 5-летней общей выживаемости больных с костными метастазами также зависят от первичной стадии заболевания и оказались равными 30% при I стадии, 18 % при II стадии, тогда как в группе больных с III стадией общая выживаемость не превышала 10% (р=0,05). Следовательно, несмотря на схожий характер отдаленного метастазирования (метастазы в скелет) первичная стадия РМЖ, отражая биологические особенности, сказывается на дальнейшей продолжительности жизни и после возникновения отдаленных метастазов.
Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов.
При анализе частоты метастазирования в кости в зависимости от степени поражения регионарных лимфоузлов определяется нарастание костных поражений с увеличением категории рК Так, при начальной стадии рИО впоследствии у 2,8% больных развились костные метастазы, при р№-2 - в 9% случаев, при рШ -11% случаев.
При определении сроков развития метастатического поражения костей в зависимости от статуса регионарных лимфоузлов, преобладающее поражение костной системы у больных с регионарными метастазами определялось в первые три года от начала лечения первичной опухоли - почти 2/3 пациентов (71%), в то время как при отсутствии регионарных метастазов (рИО) у 45% больных наблюдалось более позднее метастазирование в скелет (через 3-5 лет и позже).
При сравнении показателей общей выживаемости (от даты выявления метастазов в кости) в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов (Ы0/Ы+), очевидно, что наличие метастазов в лимфоузлах увеличивает риск возникновения не только местно-регионарных рецидивов, но и костных метастазов, особенно в первые три года от начала лечения первичной опухоли (рис.1).
Выживаемость р>ТО уб рИ+
Продолжительность наблюдения в днях
Рис. 1. Показатели общей выживаемости (от даты выявления метастазов в кости) больных операбельными формами РМЖ в зависимости от статуса региональных лимфатических узлов (pNO против pN+) (Kaplan-Meyer, р<0.05).
Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от гистологического типа первичной опухоли.
Гистологический тип опухоли является одним из факторов риска развития отдаленных метастазов РМЖ. В нашем исследовании достоверные отличия в частоте метастазирования в кости при различных гистологических типах РМЖ не найдены.
Сроки развития костных метастазов в зависимости от гистологического типа опухоли удалось проследить у 208 больных. Основная часть костных поражений пришлась на первые 3 года от начала лечения первичной опухоли при всех гистологических формах, однако дольковый типа рака в этот период наблюдения был преобладающим (82% против 66% при протоковой форме).
Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от степени гистологической злокачественности.
Степень гистологической злокачественности (G) опухоли носит прогностический характер в отношении развития костных метастазов. Согласно нашим данным, чаще костные поражения регистрировались при высокой и умеренной степени злокачественности первичной опухоли (7,5% и 5% соответственно; р>0.5).
Учитывая относительно малое число наблюдений метастазирования в кости, особенно при G1 (6 больных - 2,0%), отличия в частоте и сроках метастазирования оказались недостоверными.
Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от уровня экспрессии стероидных гормонов.
Из 266 пациентов с костными метастазами РМЖ изолированное поражение костной системы встречалось в 141 случае, 125 женщин - группа сочетанного поражения костей и висцеральных органов. По уровню экспрессии стероидных гормонов пациентки в группах распределились следующим образом. У больных РМЖ с изолированными костными метастазами РЭ+ опухоли встречались в 77% случаев, в то время как при сочетанном метастатическом поражении (кости+висцеральные органы) РЭ+ статус наблюдался в 56% случаев. Таким образом, у постменопаузальных больных с изолированым поражением костей скелета, отмечается преобладание РЭ+ опухолей над РЭ-.
Основная угроза костных поражений пришлась на первые три года от начала первичного лечения РМЖ, однако в этот период отмечается преобладание РЭ-опухолей (70% против 54% РЭ+) с последующим относительным выравниванием пропорции при наблюдении до 5 лет и преобладанием РЭ+ опухолей при наблюдении 5 лет и более). Такое распределение сроков развития костных
метастазов подтверждает более благоприятное клиническое течение рецептор положительных (РЭ+/ПР+) опухолей.
Как и следовало ожидать при сравнении показателей общей выживаемости в зависимости от экспрессии стероидных рецепторов, более высокие значения достигались при положительном РЭ статусе (рис.2).
Выживаемость в зависимости от РЭ/ПР-статуса опухоли
20%
10% ............... ............... ...................
0%-•-'------- -Эр+
0 365 730 1095 1460 1825 2190 ___
Продолжительность наблюдения в днях
Рис. 2. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от гормонально-рецепторного статуса опухоли (расчет выживаемости от даты выявления метастазов в кости) (Kaplan-Meyer, р=0.05).
Частота и сроки метастазирования в кости в зависимости от экспрессии HER 2.
Одним из важнейших биологических и прогностических маркеров РМЖ является экспрессия белка HER2- neu, повышенный уровень которого (гиперэкспрессия; 3+) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. При ретроспективном анализе достоверных отличий частоты возникновения костных метастазов в группе больных с гиперэкспрессией HER2-neu в сравнении с группой больных с отрицательным статусом HER2-neu не выявлено.
Основная масса костных поражений при HER2+ опухолях зарегистрирована в первые 3 года от начала лечения первичной опухоли.
По-видимому, отсутствие достоверных отличий в частоте и сроках развития костных метастазов при HER2+ и HER2- опухолях связано с преобладанием эстроген-рецептор - положительных опухолей среди больных с HER 2-отрицательным статусом. И по нашим данным и по литературным сведениям опухоли метастазирующие в кости чаще являются эстроген-рецептор -положительными, но метастазируют значительно позднее чем ЭР- отрицательные РМЖ. Что подтверждается расчетами показателей 5-летней общей выживаемости (от даты выявления метастазов в кости (рис. 3)).
Выживаемость в зависимости от HER - статуса опухоли
Продолжительность наблюдения в днях
Рис 3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от HER-статуса (Kaplan-Meyer, р=0.048).
При ретроспективном анализе 5-летняя общая выживаемость оказалась выше в группе больных с отрицательным статусом HER2-neu, в которой рецептор-положительные опухоли (РЭ+/ПР+) встречались достоверно чаще.
Частота развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения. В таблице 3 представлены основные виды адъювантного лечения и частота развития костных метастазов РМЖ при различных вариантах адъювантного лечения.
Таблица 3
Частота развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения
Вид адъювантного лечения Первичные больные РМЖ, п Больные с метастазами в кости
п %
1. ХТ 'ТАС"+/-лучевая терапия 991 51 5,1
2. ХТ "СМР"+/- лучевая терапия 1018 76 7,5
3. Комплексное лечение с включением Таксанов(ТАС/ТС) 258 6 2,3
4. Гормонотерапия Тамоксифен+/-лучевая терапия 866 33 3,8
5. Тамоксифен 2 года-> ингибиторы ароматазы 3 года 256 6 2,3
6. Без адъювантного лечения 252 36 14,3
всего 3641 208 5,7
Примечание: отличия группы 3 (таксаны) и группы 5 (тамоксифен ингибиторы ароматазы) от других групп достоверны; р<0.05.
При адъювантном включении таксанов в комплексную терапию РМЖ отмечалась самая низкая частота возникновения костных поражений в сравнении со стандартными схемами химиотерпии. При проведении адъювантной гормонотерапии несколько чаще возникновение костных метастазов отмечалось в группе больных получавших Тамоксифен, по сравнению с последовательной гормонотерапией Тамоксифен->ингибиторы ароматазы (3,8% против 2,3%; р=0.058).
При проведении адъювантной химиотерапии костные метастазы развивались в первые 3 года от начала первичного лечения как минимум в 50% случаев. В
контрольной группе (без адъювантного лечения) у 96% пациентов развивалось костное вторичное поражение в те же сроки наблюдения.
Таким образом, проведение адъювантного системного лечения снижает риск развития отдаленных метастазов и таким образом влияет на безметастатическую и общую выживаемость.
На рис. 4 представлены расчеты показателей общей выживаемости в группах больных с уже развившимися костными метастазами, получавших ранее адъювантное лечение (Таксаны или СМР/ТАС) и в контрольной группе.
Значение показателя 5-летней общей выживаемости в группах больных, получавших ранее адъювантную химиотерапию по схеме ТАС/ТС и общая группа -БАС и СМИ равнялось 28 % и 10 %, соответственно, в то время как тот же показатель в контрольной группе не достигал 5 летнего срока наблюдения, т. к. все больные погибали к двум годам наблюдения от дальнейшего прогрессирования заболевания.
Продолжительность наблюдения в днях
Рис. 4. Общая выживаемость больных РМЖ (рассчитанная от даты выявления метастазов в кости), в зависимости от режима адъювантной химиотерапии (KaplanMeyer). При сравнении группы таксанов и общей группы FAC и CMF с контрольной группой отличия достоверны (р<0.05).
При проведении адъювантной гормонотерапии костные метастазы в половине случаев возникали в первые три года от начала первичного лечения тамоксифеном. При наблюдении свыше 3-х лет в группе больных получавших 2 года тамоксифен с последующим переходом на ингибиторы ароматазы (3 года) отмечалось более позднее развитие костных поражений.
Таким образом, ингибиторы ароматазы III поколения в настоящее время являются неотъемлемой частью гормонотерапии постменопаузальных женщин с эндокриночувствительным РМЖ. Последние результаты клинических исследований также показывают преимущество этих препаратов над тамоксифеном, особенно в отношении более высоких показателей безрецидивной выживаемости.
Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости и больных РМЖ с сочетанным поражением костей и висцеральных органов.
Показатели одногодичной выживаемости в группе с только костными метастазами оставались достаточно высокими (75%), но уже к трехлетнему рубежу этот показатель уменьшался в 2,5 раза и составил 32%. Только 20% больных с костными метастазами преодолели пятилетний срок наблюдения. Показатели одногодичной и трехлетней выживаемости в группе с костными метастазами+висцеральными поражениями были существенно ниже и равнялись 58% и 22% соответственно. Пятилетний рубеж наблюдения не смог преодолеть никто из этой группы.
Средняя продолжительность жизни в группе пациенток только с метастазами в костную систему составила 26,4 мес. В то время как этот показатель в группе сочетанных метастазов был на порядок ниже - 16,5мес.(р<0.05).
Таким образом, средняя продолжительность жизни больных с костными метастазами остается достаточно высокой. Показатели выживаемости данной категории пациенток существенно ухудшаются при наличии висцеральных метастазов.
Эффективность бисфосфонатов у больных РМЖ с костными метастазами.
В нашем исследовании из 266 пациенток РМЖ с метастазами в кости 106 больных подверглись в первой линии гормонотерапии+/-бисфосфонаты, 150 пациенток получали химиотерапию+/- бисфосфонаты, о лечении 10 больных-информация отсутствовала. На рис. 5 представлено графическое изображение выживаемости больных РМЖ с метастазами в кости, получавших в первой линии гормонотерапию с /без дополнительной терапии бисфосфонатами.
Среди больных эндокриночувствительным РМЖ получавших дополнительное лечение бисфосфонатами четвертая часть достигала 5-летнего периода наблюдения.
В контрольной группе (при малом числе наблюдений - 6 случаев) все больные погибали к 3-м годам наблюдения.
Продолжительность наблюдения в днях
Рис. 5. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости в зависимости от дополнительной терапии бисфосфонатами в первой линии гормонотерапии. Kaplan-Meyer (р=0.064).
При дополнительной терапии бисфосфонатами в первой линии химиотерапии имеется тенденция к увеличению показателей одногодичной и трехлетней общей выживаемости.
Таким образом, у больных с костными метастазами РМЖ применение бисфосфонатов в дополнение к гормонотерапии и/или химиотерапии не только снижает риск развития скелетных осложнений, но в результате увеличиваются показатели общей выживаемости.
На основании данных исследования был разработан алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами в кости (табл. 4, 5).
Алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами только в кости*
Таблица 4
Алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами только в кости (продолжение)**
Таблица 5
Больные первично-распространенным РМЖ с метастазами в кости
постменопауза
РЭ+/ПР+/НЕЯ2+/- РЭ-/ПР-/НЕЯ 2+1- РЭ+/ПР+/НЕЯ 2+1-
1' У ' ' г
ГТ тамоксифен + овариальная супрессия (золадекс) + БФ*" + анти-НЕЯ2 терапия при НЕЯ2+ опухолях (трастузумаб, лапатиниб) □ Антрациклин-содержащие режимы (РАС) + БФ + анти-НЕИ! терапия при НЕЯ2+ опухолях (трастузумаб, лапатиниб) □ Безантрациклиновые режимы ( карбоплатин, СМР)+ БФ + анти-НЕЯ2 терапия при НЕЯ2+ опухолях (трастузумаб, лапатиниб) □ Таксан-содержащие режимы + БФ + анти-НЕЯ2 терапия при НЕЯ2+ опухолях (трастузумаб, лапатиниб) О ГТ тамоксифен +анти-НЕЯ2 терапия при НЕЯ2+ опухолях (трастузумаб, лапатиниб) + БФ □ Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, аримидекс) + анти-НЕЯ2 терапия при НЕЯ2+ опухолях (трастузумаб, лапатиниб) + БФ
*Рекомендации относительно оптимальной последовательности назначения эндокринотерапии, в частности после прогрессировать на фоне приема ингибиторов ароматазы третьего поколения, отсутствуют, хотя допускается применение «чистых» антиэстрогенов (фазлодекс). Больным с очевидными признаками резистентности к гормонотерапии следует назначать химиотерапию.
**Выбор режима химиотерапии должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и больного. Не существует стандартных подходов к проведению второй и последующих линий лечения. Длительность лечения с помощью одной и той же комбинации и количество режимов химиотерапии должны подбираться индивидуально для каждого пациента. Продолжение химиотерапии после третьей линии может обсуждаться для больных в удовлетворительном общем состоянии, ответивших на предшествующие линии химиотерапии.
*** БФ - бисфосфонаты
Заключение
В целом, исследование показало, что добавление бисфосфонатов к стандартным схемам химио- и гормонотерапии прежде всего значительно улучшает качество жизни этих больных. Отмечена тенденция к увеличению показателей общей выживаемости, что косвенно подтверждает возможность прямого противоопухолевого действия препаратов данной группы. Преимущество терапии бисфосфонатами наблюдалась во всех подгруппах больных.
В настоящее время бисфосфонаты находятся под пристальной оценкой различных исследований, предназначенных решить могут ли эти агенты предупредить развитие костных метастазов и следует ли применять их рутинно в адъювантной практике.
Выводы.
1. Частота метастатического поражения костной системы возрастает с увеличением размера первичной опухоли. При местно распространенных опухолях (ТЗ-4) раннее (до 3 лет) метастазирование в кости является преобладающим (80-83% случаев).
2. Первичная стадия РМЖ, отражая биологические особенности, сказывается на дальнейшей продолжительности жизни и показателях общей выживаемости. У больных с костными метастазами показатели 5-летней общей выживаемости оказались равными 30% при I исходной стадии, 18 % при II стадии, тогда как в группе больных с III стадией общая выживаемость не превышала 10% (р=0,05).
3. Наличие метастазов в лимфоузлах увеличивает риск возникновения не только местно-регионарных рецидивов, но и костных метастазов, особенно в первые три года от начала лечения первичной опухоли (71% против 55.5%, р<0,05).
4. В группе больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/ПР+) отмечается более позднее развитие метастазов в кости (после 5 лет) и более высокие показатели общей выживаемости (40% против 30% при РЭ-/ПР-; р=0,05).
5. Проведение адъювантного системного лечения снижает риск последующего развития отдаленных метастазов. Наименьшая частота возникновения метастазов в кости отмечалась при дополнительном применении таксанов (в 2.3%), а также при проведении последовательной гормонотерапии Тамоксифен-^ ингибиторы ароматазы (в 2.3% случаев) (р<0,05).
6. Показатель 5-летней общей выживаемости при РМЖ с изолированным поражением костной системы равнялся 22%, в то время как в группе сочетанного поражения костей и висцеральных органов все больные погибали к 3-м годам наблюдения, несмотря на проводимую полихимиотерапию и эндокринотерапию.
Практические рекомендации
Применение бисфосфонатов в дополнение к гормоно- и химиотерапии снижает риск осложнений со стороны скелета, включая переломы, боль, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. В. Ф. Семиглазов, Г. А. Дашян, В. В. Семиглазов, В. В. Коларькова и др. Применение антиангиогенных препаратов в адъювантном лечении рака молочной железы. // Медицинский академический журнал. - 2008. - Т.8. - №2. - с.74-83.
2. В.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян, В.В. Коларькова и др. Антиангиогенные препараты в лечении рака молочной железы. // Фарматека №0 (1). - 2009. -Специальный выпуск. - с. 15-19.
3. В.В.Коларькова. Е.А.Шамина. Современная диагностика метастатического поражения костей у больных раком молочной железы. // Материалы VI Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - 2009. - с.38-41.
4. В.В.Коларькова. Е.А.Шамина. Общие принципы лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости. // Материалы VI международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - 2009. - с.42-47.
5. В.Ф. Семиглазов, А.Г. Манихас, В.В. Семиглазов, В.В. Коларькова и др. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ. // Материалы VIII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - 2011. - с.117-134.
6. В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, В.В. Коларькова и др. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы. // Фарматека №7 (220). - 2011. - с.8-13.
7. В.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян, В.В. Семиглазов, В.В.Коларькова и др. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления). // Фарматека №7 (220).-2011.-с. 14-28.
8. В.Ф. Семиглазов, В.Г.Иванов, В.В. Семиглазов, В.В. Коларькова и др. Биологически направленная (таргетная) терапия рака молочной железы. // Русский медицинский журнал №25. - 2007. - с.12-15.
9. В.Ф. Семиглазов, Р.М.Палтуев, А.С.Ремизов, В.В.Коларькова и др. Нанотехнологии в онкологии. // Материалы VIII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». - 2011. -с.36-41.
Благодарности
Выражаю глубокую благодарность научному руководителю, заслуженному деятелю науки РФ, чл.-корр. РАМН, профессору В.Ф. Семиглазову.
Выражаю также искреннюю признательность за помощь в работе всем сотрудникам НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова и особенно сотрудникам I хирургического отделения опухолей молочной железы, сотрудникам отдела радиологии (руководитель - профессор С.В.Канаев), сотрудникам отдела патоморфологии опухолей (руководитель - профессор Д.Е.Мацко).
Подписано в печать 21.12.11 Формат 60х841/1в Цифровая Печ. л. 1.5 Уч.-изд.л. 1.5 Тираж 100 Заказ 08/12 печать
Отпечатано в типографии «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2)
Оглавление диссертации Коларькова, Вера Витальевна :: 2012 :: Санкт-Петербург
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Материалы и методы
Глава 3. Результаты—
Глава 4. Клинические наблюдения
Введение диссертации по теме "Онкология", Коларькова, Вера Витальевна, автореферат
Одной из причин высокой смертности от рака молочной железы (РМЖ) является позднее выявление этих опухолей. К сожалению, до настоящего времени до 80% больных РМЖ обнаруживают у себя опухоль при случайном самообследовании. В отсутствии скрининга 30-40% случаев заболевания диагностируется уже в III-IV стадиях (Мерабишвили В.М., 2011). Несмотря на то, что метастатический^, РМЖ (МРМЖ)'до настоящего времени остается инкурабельным, в его лечении-также достигнуты значительные успехи. I
Отдельной клинической проблемой является.наличие метастатического поражения костей при РМЖ. При аутопсии умерших от РМЖ в 90% случаев выявляются метастазы в костях. Другими словами, скелет — «излюбленное» место для метастазирования РМЖ. Гипотетически около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения (Fisher, В., Osborne К. et al., 1993): По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ проявляются? клинически у 70-80% больных с распространенными формами заболевания, при этомчв основном вовлекаются в процесс кости, осевого скелета, что в основном отражает особенности распределения красного костного мозга.
Медиана выживаемости у этой группы больных колеблется- от 2 до 3 лет (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007). Относительно благоприятный прогноз у данных больных делает актуальным проведение эффективного паллиативного лечения, при котором в первую очередь используется химио-и гормональное лечение в сочетании с бисфосфонатами, которое при необходимости дополняется облучением. Такой мультимодальный подход позволяет снять боли, улучшить двигательные функции, предотвратить патологические переломы и улучшить качество жизни больных. Однако удельный вес каждого из перечисленных выше компонентов лечения зависит от конкретной клинической ситуации: возраста, уровня рецепторов стероидных гормонов, локализации метастазов и т.п. (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007; Тюляндин С.А., 2008).
Одной из наиболее важных задач терапии МРМЖ является достижение максимального паллиативного эффекта и отсрочка насколько возможно прогрессирования заболевания и смерти, по возможности с минимальным токсическим эффектом (Переводчикова Н.И., 2010; Моисеенко В.М., 2007; Гершанович М.Л., 2011). Одним из наименее токсичных вариантов системного лечения считается эндокринотерапия, которая у больных с изолированным метастатическим-поражением костей используется-наиболее часто.
До недавнего времени дополнительно к лекарственнойпротивоопухолевой терапии использовалось лишь облучение, а в случае уже развившихся осложнений - хирургическое вмешательство. Детальное изучение процессов, происходящих в пораженных опухолью костях, привело к созданию препаратов, способных ускорять репарацию костей, или, как минимум, препятствовать их дальнейшему разрушению - бисфосфонатов.
Бисфосфонаты проникают в костную ткань и концентрируются вокруг остеокластов; остеокласты захватывают бисфосфонаты, что приводит к нарушению формирования цитоскелета остеокласта. В результате остеокласты теряют способность прикрепляться к костной ткани и вырабатывать лизосомальные ферменты, таким образом, процесс лизиса кости оказывается блокированным.
Дополнительные1 экспериментальные исследования последних лет подтверждают положение о том, что бисфосфонаты- могут оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, приводя к их гибели.
Таким образом, становится достижимой основная цель лечения метастазов в кости; — профилактика возникновения осложнений, уменьшение болевого синдрома, повышение функциональной независимости пациентов.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных РМЖ с метастазами в кости.
Задачи исследования
1. Изучить влияние факторов характеризующих опухоль (размер первичной опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, гистологический тип первичной опухоли, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, НЕК-2/пеи) на частоту и сроки развития костных метастазов.
2. Выявить частоту, сроки развития костных метастазов в зависимости от видов адъювантного лечения первичного РМЖ.
3. Изучить результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.
4. Изучить роль бисфосфонатов в дополнительном лечении больных с метастазам в кости.
5. Определить характер течения метастатического процесса при изолированном поражении костей и сочетанном поражении костей и висцеральных органов.
6. Предложить алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами в кости.
Научная новизна
На большом клиническом материале (3699 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (с 2000 по 2009 гг) изучено значение ряда факторов, оказывающих влияние на развитие костных метастазов, частоту и сроки развития метастазов и характер поражения скелета, что позволило определить оптимальные методы лечения и уточнить индивидуализацию выбора терапии.
Практическая значимость
1. Результаты данной работы позволят усовершенствовать методы лечения пациентов РМЖ с метастазами в кости, направленные на максимальную индивидуализацию лечения.
2. Определение молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли у больных раком молочной железы позволяет более точно прогнозировать метастазирование в кости и тем самым корректировать схему первичного комплексного лечения и наблюдения.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России, Городского клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России.
Положения, выносимые на защиту
1. Прогностическое значение в развитии костных метастазов РМЖ: размера первичной опухоли; степени поражения регионарных лимфатических узлов; степени злокачественности первичной опухоли; гистологического типа опухоли; экспрессии ЭР, ПР, HER-2 neu .
2. Частота и сроки развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения.
3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости и больных с сочетанным поражением костей и висцеральных органов.
4. Эффективность дополнительного использования бисфосфонатов у больных РМЖ с костными метастазами.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописи, включает 15 таблиц, 23 рисунка и 3 выписки из историй болезни. Список литературы состоит из 148 источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости."
Выводы.
1. Частота метастатического поражения костной системы возрастает с увеличением размера первичной опухоли. При местно распространенных опухолях (ТЗ-4) раннее (до 3 лет) метастазирование в кости является преобладающим (80-83% случаев).
2. Первичная стадия РМЖ, отражая биологические особенности, сказывается на дальнейшей продолжительности жизни и показателях общей выживаемости. У больных с костными метастазами показатели 5-летней общей выживаемости оказались равными 30% при I исходной стадии, 18 % при II стадии, тогда как в группе больных с III стадией общая выживаемость не превышала 10% (р=0,05).
3. Наличие метастазов в лимфоузлах увеличивает риск возникновения не только местно-регионарных рецидивов, но и костных метастазов, особенно в первые три года от начала лечения первичной опухоли (71% против 55.5%, р<0,05).
4. В группе больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/ПР+) отмечается более позднее развитие метастазов в кости (после 5 лет) и более высокий показатель общей выживаемости, выживаемости (40% против 30% при РЭ-/ПР-; р=0,05).
5. Проведение адъювантного системного лечения снижает риск последующего развития отдаленных метастазов. Наименьшая частота возникновения метастазов в кости отмечалась при дополнительном применении таксанов (в 2.3%), а также при проведении последовательной гормонотерапии тамоксифен->ингибиторы' ароматазы (в 2.3% случаев)(р<0.05).
6. Показатель 5-летней общей выживаемости при РМЖ с изолированным поражением костной системы равнялся 22%, в то время как в группе сочетанного поражения костей и висцеральных органов все больные погибали к 3-м годам наблюдения, несмотря на проводимую полихимиотерапию и эндокринотерапию.
Практические рекомендации
Применение бисфосфонатов в дополнение к гормоно- и химиотерапии снижает риск осложнений со стороны скелета, включая переломы, боль, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга. У постменопаузальных больных РМЖ с метастазами в кости (без висцеральных метастазов) при высокой экспрессии рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/ПР+) системная терапия должна основываться на гормональных воздействиях: применение тамоксифена у пациентов, ранее не получавших антиэстрогены и использование ингибиторов ароматазы у ранее получавших тамоксифен.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Коларькова, Вера Витальевна
1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М. -2002.-С. 85-106.
2. Алиев М.Д., Болотина A.B., Тепляков В.В. и др. Применение зометы в лечении метастатического поражения скелета. // Совр. онкол. — 2004. — Т.З.-С. 113-116.
3. Верещагин Г.В., Русаков И.Г. Бондронат в лечении злокачественных новообразований. // Русский медицинский журнал. — 2006. Т. 14. — №14. -С. 1036-1041.
4. Возный Э. К. Применение бисфосфонатов в клинической практике. // Вторая ежегодная Российская онкологичес кая конференция. — М. — 1998.-с. 12-15.
5. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы. // Всб.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М. — 1995.-с. 240-241.
6. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C. и др. Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости. // Современная онкология. 2004. - Т. 6. -№ 4. - С 158-162.
7. Гарин А.М:, Хлебнов A.B. Справочник практической* химиотерапии. опухолей. //М.Росмэн. 1995. - с. 309.
8. Гершанович М. Jl., Вершинина С. Ф:, Махнова Е. В. Токсическое действие противоопухолевой! терапии: на сердечно-сосудистую систему. // Вопросы онкологии: 2010. - т. 56. - № 2.— С. 234-239.
9. Колеман Р.В. Бисфосфонаты при лечении больных ранним и диссеминированным раком молочной железы: настоящее и будущее. // , Материалы^ третьей ежегодной Российской онкологической конференции. Санкт-Петербург. — 1999. С. 47-49.
10. Кондратьева А.П., Поддубная И.В. Роль бисфосфонатов в лечении рака молочной железы: // Современная онкология. 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 63-64.
11. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика;; (традиционные методы, новые информ. технологии). // СПб; — 2011. — С. 224.
12. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака . молочной железы (Патогенез, клиника, диагностика и лечение). //М. -2001.-С. 256.
13. Моисеенко В:М., Блинов H.H. Соверменная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости (пособие для врачей). II СПб. 1996. - С.47.
14. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. // СПб.: Грифон. — 1997. — С. 254.
15. Орлова Р.В., Тюкавина Н.В. Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов. // Материалы седьмой ежегодной Российской онкологической конференции. Москва. 2003. - С. 10-18.
16. Переводчикова Н.И. (под ред.). Руководство по химиотерапии-опухолевых заболеваний, 3-е издание, переработанное и дополненное. // Практическая медицина. 2011. - С. 305.
17. Переводчикова Н.И. Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами. // Русский медицинский журнал . 2007. — Т. 14.- С. 1100-1105.
18. Свищенко Ю.А., Шимановский H.JI. Эффективность применения бонефоса при проведении паллиативной терапии у больных раком молочной железы. // Энциклопедия клинической онкологии. // М. — 2004.-с. 1339-1341.
19. Семиглазов В.Ф. с соавт. Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы. // Русский медицинский журнал. 2007. - С.35-40.
20. Труфанов Г.Е. Лучевая диагностика заболеваний молочных желез. // М.: Элби. 2006.
21. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. (под ред.). Практическая онкология: избранные лекции. // СПб. — 2004.
22. Тютин JI.A., Яковлева Е.К., Тихова К.Е. и др. Возможности динамической контрастной магнитно-резонансной маммографии в диагностике опухолей молочной железы. // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54. — N 4 . — С. 445-451.
23. Allgayer H., Heiss M.M., Riesenberg R. et al. Urokinase plasminogen activator receptor (uPA-R): one potential characteristic of metastatic phenotypes in minimal residual tumor disease. // Cancer Res. — 1997. — Vol. 57.- P. 1394-1399.
24. Atula S., Powles T., Paterson A. et al. Extended safety profile of oral; clodronate after long-term use in primary breast cancer patients. // Drug. Saf. 2003. - Vol: 26. - P. 661-671.
25. Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L. et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. //N. Engl. J. Med.- 1996. Vol: 334.-P. 488-493.
26. Berenson J.R. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients, with bone metastases. // Oncologist. 2005. - Vol. 10 (Suppl. 1). - P. 5262.
27. Biermann W.A., Cantor RlL, Fellin F.M. et al. An evaluation of the potential cost reductions resulting from the use of clodronate in the treatment of metastatic carcinoma of the breast. // Bone. — 1991.— Vol. 12. — P. 37—42.
28. Body J.J1, Bergstrom B. Ibandronate is well-tolerated by 15-minute infusion in patients with metastatic bone disease from breast cancer and multiple myeloma. //Breast Cancer Res. Treat. -2004. Vol. 88 (Suppl. 1). - P. 135.
29. Body J J.,Coleman R.E., Piccart M. Use of bisphosphonates in cancer, patients. // Cancer Treatment Reviews. 1996. - Vol. 22. - P. 265-287.
30. Body J.J., Diel I.J., Bell R. et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. // Pain. 2004. - Vol. 111.- P.306-312.
31. Body J.J., Diel I.J., Lichinitser M.R. et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14. - P. 1399-1405.
32. Body J J. Dosing regimens and'main adverse events of bisphosphonates. // Semin. Oncol. -2001. Vol. 28 (Suppl. 11). -P: 49-53.
33. Body J.L., Litchinitser M.R. et al. Safety of an I.V. dose of ibandronate followed by daily oral dosing in metastatic bone desease. // J. Clin. Oncol. — 2004. Vol. 22 (suppl. 60). - P. 735.
34. Bohn O.L., Nasir I., Brufsky- A. et al. Biomarker profile in breast carcinomas presenting with bone metastasis. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2009. Vol. 3 (Suppl. 2). 7 P. 139-146.
35. Boissier S., Ferrers M., Peyruchaud O. et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastase. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 2949-2954.
36. Bouganim N., Clemons M.J. Bone-targeted agents in the treatment of bone metastases: RANK outsider or new kid on the block? // Future Oncol. — 2011. Vol. 7 (Suppl. 3). - P. 384-383.
37. Boyce B.F., Kaneki H., Guo R. et al. Tumor necrosis factor promotes Runx2 degradation through up-regulation of Smurfl and Smurf2 in osteoblasts. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 4326-4333.
38. Brandt B., Roetger A., Heidi S. et al. Isolation of blood-borne epitheliumderived c-erbB-2 oncoprotein oncoproteinpositive clustered cells
39. Coleman R.E. Monitoring of bone metastases European. // J. Cancer. -1998. Vol. 34 (suppl 2). - P. 252-260. ■
40. Conte F.F., Mauriac L., Calabresi F. et ah Delay in progression of bane metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomised controlled'trial. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol: 14. - P. 25522559.
41. Conte P.F., Guameri. Safety of Inravenous and Oral Bisphosphonates and Complians With Dosing'regimenb.//The Oncologist.- 2004. Vol; 9 (suppl:4). - P. 928-937.
42. Cook G.J., Fogelman I. Skeletal metastases from breast cancer: imaging with nuclear medicine. // Seminars in nuclear medicine. — 1999. —. Vol. 29 (suppl. 1-P. 69-79.
43. Costelloe C.M., Rohren E.M., Madewell J.E. et al. Imaging bone metastases in breast cancer : Techniques and recommendations for diagnosis. // Lancet Oncol. 2009.- Vol. 10. -P.606-614.
44. De L.A., Lamura L., Gallo M. et al. Pharmacokinetic evaluation of zoledronic acid: // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2011. — Vol. 7 (Suppl. 7).-P. 911-918.
45. Diel I., Pecherstorfer M., Body J.J. et al. Long-term safety of intravenous ibandronate for up to 4 years in metastatic breast cancer: an open-label trial. // Support Care Cancer . -2005. Vol. 13.-P. 462.
46. Diel I.J., Body J.J., Lichinitser M.R. et al. Improved quality of life after long-term treatment with the bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. // Eur. J. Cancer . — 2004. — Vol. 40.-P. 1704-1712.
47. Diel I .J., Body J .J., Tripathy D. et al. Oral daily ibandronate in women with metastatic breast cancer: a pooled safety analysis. // Presented at the 39-th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA. 2003.
48. Eaton C.L., Coleman R.E. Pathophysiology of bone metastases from prostate cancer and the role of bisphosphonates in treatment. // Cancer Treat. Rev. -2003. Vol. 29 (suppl. 3). - P. 189-198.
49. Finley R.S. Bisphosphonates. in the treatment of bone metastases. // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29 (suppl. 4). - P. 132-138.
50. Fisher B., Osbom K., Margolese R. et al. Neoplasms of the breast'. // Cancer medicine. 1993. - Vol. 3. - P. 1706-1774.
51. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. // Academic press. — 2000.
52. Fujimoto R., Higashi T., Nakamoto Y. et al. Diagnostic accuracy« of bone* metastases detection in cancer patients: comparison. between bone scintigraphy and whole-body FDG-PET. // Ann. Nucl. Med. 2006. - Vol:20 (suppl. 6).-P. 399-408.
53. Gnant M., Hadji P.Prevention of bone metastases and management of bone health in early breast cancer. // Breast Cancer Res. 2010. - Vol. 12 (Suppl. 6).-P. 216.
54. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. //N. Engl. J. Med.'- 2009. Vol. 360. - P. 679-691.
55. Gordon D.H. Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates for patients with breast cancer metastatic to bone: a review of randomized, double-blind, phase III trials. // Clin. Breast Cancer. 2005. — Vol. 6 (Suppl. 2).-P. 125-131.
56. Heras P., Karagiannis S., Kritikos K. et al. Ibandronate is effective in preventing skeletal events in patients with bone metastases secondary to breast and colorectal cancer. // Ann. Oncol. — 2004. — Vol. 15 (Suppl. 3). — P. 225.
57. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T. et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2003. — Vol. 21 (suppl. 21). - P. 4042-4057.
58. Hiraga T., William P.J., Kawakatsu H. et al. The bisphosphonate ibandronate increases apoptosis of metastatic breast cancer cells as well as osteoclasts. // Proc. Amer. Soc. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 192. - P. A1883.
59. Hortobagyi G.N. Modern management of bone metastases. // Abstract book ^International Congress on Anti Cancer Treatment. 2007. - P. 168—173.
60. Hortobagyi G.N. Options for treatment of metastatic breast cancer. // ASCO 1999 Educational book. Atlanta. 1999.
61. Jackson G.H. Renal safety of ibandronate. // The Oncologist. — 2005. — Vol. 10 (Suppl. 1). — P.13-17.
62. Jagdev S.P., Purohit P., Heatley S. et al. Comparison of the effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and' bone resorption in patients with metastatic bone disease. // Ann. Oncol. — 2001. — Vol. 12.-P.1433- 1438.
63. Jennie T., Lanh G., Julie B. Renal Failure with the Use of Zoledronic Acid. //NEJM.-2003. — Vol. 349.-P. 1676-1679.
64. Jung S.T., Ghert M.A., Hairelson J.M., Scully S.P. Treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma. // Clin. Orthop. 2003. — Vol. 409.-P. 223-231.
65. Kanis J.A.; Johansson H:; Oden A.; McCloskey E.V. Assessment of fracture risk. // European journal of radiology. — 2009. — Vol. 71 (suppl. 3). — P. 392-397.
66. Krempien R., Niethammer A., Harms W., Debus J . Bisphosphonates and bone metastases: current status and future directions. // Expert Rev. Anticancer Then- 2005:,-Vol: 5 (suppl- 2);- P:295-305: ;
67. Levren G., Sadik M., Gjertsson P. et al. Relation between pain and skeletal . metastasis in patients with prostate or breast cancer. // Clin. Physiol. Funct.1.aging.-2011.-Vol. 31 (Suppl. 3). P. 193-195.
68. Lichinitser M., Semenov N. Efficacy of i.v. ibandronate' in bone metastases breast cancer patients;and some clinical aspects of bisphosphonates studies: Clinical experience6 of trials center. // Ji Clin. Oncol. 2007. — Vol. 25. -N.185. - P.56.
69. Lipton A. Bisphosphonates and metastatic breast carcinoma. // Cancer. — 2003. Vol. 97. - P.848-853.
70. Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. // Semin. Oncol. 2010. - Vol. 37 (Suppl. 2). - P. 15-29.
71. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. // J. Bone
72. Miner. Res. 1998. - Vol. 13 (Suppl. 4). -P:581-589.
73. Maffioli L., Florimonte L., Pagani L. et al. Current role of bone scan with phosphonates in the follow-up of breast cancer. // Eur. J. Nucl. Med. Moll Imaging. -2004. Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 143-148.
74. Mancini I., Dumon J.C., Body J.J. Efficacy and safety of ibandronate inthe treatment of opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease: apilot study. // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol1. 22. - P. 3587-3592.
75. Mancini I., Dumon J.C., Toth C., Body J.J1. Short-term treatment with the bisphosphonate ibandronate for opioid resistant metastatic bone pain. // Bone. 2002. - Vol. 30 (Suppl. 3). - P.51J.
76. Markowitz G.S., Fine P.L., Stack J.I. et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64 (Suppl. 1).-P. 281-289.
77. Mason M.D. , Quilty P.M., Kirk D. et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. // Radiother Oncol. 1994. - Vol. 31. — P.33-40.
78. McCloskey E.V., Maclennan C.M., Drayson M. et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. // Br. J. Haematology. 1998. - Vol. 100. - P. 317-325.
79. Michigami T., Hiraga T., Williams P.J: et al. The effect of the bisphosphonate ibandronate on breast cancer metastasis to visceral organs. // Breast Cancer Res. Treat. 2002. - Vol. 75 (Suppl. 3). - P. 249-258.
80. Mohla S., Weilbacher K.N., Cher M.L. et al. Third North American Symposium on Skeletal Complications of Malignancy: summary of the scientific sessions. // Cancer. 2003. - Vol. 97 (Suppl. 3). - P.719-725.
81. Moos R. Bisphosphonate treatment recommendations for oncologists. // Oncologist. 2005. - Vol. 10 (Suppl. 1). - P. 19-24.
82. Mundy G.R. Mechanisms of bone metastasis. // Cancer. — 1997. — Vol. 80 (suppl. 8). P. 1547-1556.ii 106. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences andtherapeutic opportunities. // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2 (Suppl. 8). -P. 584-593.
83. Neugebauer G., Kohler W., Akinkunmi L. et al. Influence of peak ibandronic acid concentrations after 6-mg IV administration with shortened infusion time (15 and 30 minutes) on renal safety in man. // J. Clin. Oncol. — 2001.- Vol. 20.-P. 122A.
84. Novartis International AG. Zometa® (zoledronic acid). EU summary of product characteristics // Basel, Switzerland: Novartis International AG. — 2005.
85. Oda G., Nakagawa T., Sato T. et al. A case of stage IV breast cancer with bone metastases that responded well for long-term to hormonal therapy. // Gan. To Kagaku. Ryoho. 2010. - Vol. 37 (Suppl. 12). - P. 2753-2755.
86. O'Rourke N.P., McCloskey E.V., Vasikaran S. et al. Effective treatment of malignant hypetcalcaemia with a single intravenous infusion of clodronate. // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67. - P. 560-563.
87. Pageau S.C. Denosumab. // MAbs. 2009. - Vol. 1 (Suppl. 3). - P. 210-215.
88. Pantel K., Schlimok G., Angstwurm M. Early metastasis of human solid tumours: expression of cell adhesion molecules. // Ciba. Found. Symp. 1995.-Vol. 189. -P.157-170.
89. Patterson A.H., Powles T.J., Kanis J. et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11. - P.59-65.
90. Pavlakis N., Schmidt R.L., Stoker M. Bisphosphonates for breast cancer (Review). // The Cochran Library. 2005. - P. 3.
91. Pecherstorfer M., Jilch R., Sauty A. et al. Effect of first treatment with aminobisphosphonates pamidronate and ibandronate in circulating lymphocyte subpopulations. // J. Bone Min. Res. — 2000. — Vol. 15 (Suppl. 1).-P. 147-154.
92. Piccart M. J., Awada A., Hamilton A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer. // ASC01999 Educational book. Atlanta. 1999.
93. Polascik T.J. Bisphosphonates in oncology: evidence for the prevention of skeletal'events in patients with bone metastases. // Drug. Des. Devel. Ther. 2009.— Vol. 3. - P. 27-40.
94. Powles T., Paterson S., Kanis J.A. et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 3219-3224.
95. Powles T.J., Paterson A.H., Nevantaus A. et al. Adjuvant clodronate reduces the incidence of bone metastases in patients, with primary operable breast cancer. // ASCO Proceedings. 1998. - Vol. 17. - P. 468a.
96. Purohit O.P., Radstone C.R., Anthony C., et al. A randomised double.blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercaleaemia of malignancy. // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 4. - P. 12891293.
97. Reid I.R., Brown J.P., Burckhardt P. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346 (Suppl. 9). - P. 653-661.
98. Robertson A.G., Reed N.S., Ralston S.H. Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: A double-blind, placebo-controlled study. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 2427-2430.
99. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. // Cancer. 2004. - Vol. 100 (Suppl. 1).-P. 36-43.
100. Rubens R.D., Coleman R.E. Bone metastases. // J. E. Clinical oncology. 1995. - P. 643-665.
101. Rubens R.D. Bone metastases — the clinical problem. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34 (suppl. 2). -P. 210-214.
102. Saarto T., Blomqvist C., Virkkunen P., Elomaa. No reduction of bone metastases with adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. // ASCO Proceedings. 1999. - Vol. 18. - P. 134.
103. Schilcher J., Aspen berg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. // Acta Orthopaedica. — 2009. — Vol. 80.-P. 413-415.
104. Schirrmeister H.' Detection of bone metastases in breast cancer by positron emission tomography. // Radiol. Clin. North. Am. 2007. — Vol. 45 (Suppl. 4). -P.669-676.
105. Senartne S.G.,'Pirianov G., Mansi J.L. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell' lines. // Br. J. Cancer. 2000. — Vol. 82.-P. 1459-1468.
106. Shipman C.M., Rogers M.J., Apperley J.F. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumour activity. // Br. J. Haematology. 1997. - Vol. 98. - P.' 665-672.
107. Sivkovych S.O., Lytvynenko O.O., Kaliuta O.M. Study of bone marrow in patients with breast cancer to detect tumor cells and their complexes. // Lik. Sprava. 2010. - Vol. 5 (Suppl. 6). - P. 100-105.
108. Smith M. Zoledronic acid to prevent complication in cancer: corroborating the evidence. // Cancer Treatment Reviews. — 2005. — Vol. 3122.-P. 519-525.
109. Stein S.H., Davidson R., Tweed A. et al. Renal dysfunction with IV bisphosphonates in patients with metastatic breast cancer University of Pennsylvania. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P.738.
110. Tripathy D., Body J.J., Diel I., Bergstrom B. Oral daily ibandronate: efficacy in reducing skeletal complications in patients with metastatic bone disease from breast cancer. // Presented at the 39-th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA. 2004.
111. Zhang G., Cai W., Zhou Y.F. et al. Phase II randomized clinical trail of zoledronic acid in treating metastatic bone pain of malignancy. //Ai. Zheng.-2005.-Vol. 24 (Suppl. 12).-P. 1489-1492.
112. Zhang Y., Ma B., Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. // Cancer Lett. 2010. - Vol. 292 (Suppl. 1). - P. 1-7.
113. Gnant M. Bisphosphonates in the prevention of disease recurrence: current results and ongoing trials. // Curr. Cancer Drug. Targets. 2009. -Vol. 9 (Suppl. 7). - P. 824-833.
114. Li S.F., Wang X.R., Wang C. et al. Relationship of osteolytic biochemical indicators of bone metabolism with the therapeutic effect inbreast cancer patients with bone metastases. // Zhonghua Zhong. Liu. Za. Zhi. -2009.-Vol. 31 (Suppl. 12).-P. 911-915.