Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Обоснование клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии внегоспитальной пневмонии (экспериментально-клиническое исследование)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Оглавление диссертации Журова, Ольга Валерьевна :: 2006 :: Саранск
Список сокращений.
Ведение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Внегоспитальная пневмония: современные взгляды на этиопатогенез и подходы к терапии.
1.2. Направленный транспорт антибактериальных препаратов с помощью форменных элементов крови: патофизиологические и клинические аспекты.
Глава 2. Материал и методы исследования.
2.1. Стендовые опыты.
2.2. Экспериментальные исследования.
2.3. Характеристика клинического материала.
Глава 3. Особенности экстракорпорального взаимодействия форменных элементов крови с некоторыми антибиотиками и ^ иммуномодуляторами.
3.1. Изменение свойств форменных элементов крови под влиянием экстракорпоральной обработки некоторыми антибиотиками.
3.2. Изменение свойств форменных элементов крови под влиянием экстракорпоральной обработки некоторыми иммуномодуляторами
Глава 4. Особенности метаболизма и органного распределения фармакопрепаратов, вводимых в ассоциации с клеточными носителями.
4.1. Экспериментальная оценка органного распределения веществ, вводимых в ассоциации с клеточными элементами крови, у животных с моделью пневмонии.
4.2. Изменение фармакокинетики и органного распределения эритромицина у больных с внегоспитальной пневмонией.
Глава 5. Клиническая эффективность клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии при тяжелой внегоспитальной пневмонии.
5.1. Метаболические реакции при проведении КААБТ.
5.2. Изменения газообменной функции легких и кислотно-основного состояния.
5.3. Влияние КААБТ на клиническое течение ВГП.
5.4. Анализ эффективности антибактериальной терапии при ВГП.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Журова, Ольга Валерьевна, автореферат
Актуальность проблемы. Пневмония относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека. Заболеваемость внегоспитальной пневмонией (ВГП) колеблется от 3 до 15 случаев на 1000 человек в год. Ежегодно в России пневмонией заболевают 1,5 млн. человек [46].
Важнейшей и неотъемлемой частью лечения пневмоний является рациональная антибиотикотерапия. Достаточно отметить, что до применения пенициллина смертность от пневмококковой пневмонии с бактериемией составляла 83% [4]. Внедрение антибиотиков в практику существенно снизило летальность, но, вместе с тем, создало ряд проблем, главными из которых являются широкое распространение антибиотико-резистентных форм микроорганизмов и развитие лекарственно-индуцированного иммунодефицита [127].
Резкое снижение или полное отсутствие чувствительности большинства возбудителей к наиболее распространенным антибиотикам диктует необходимость значительного увеличения дозировок или применения новых дорогостоящих препаратов. Принципиально иной путь повышения эффективности антибактериальной химиотерапии заключается в направленном транспорте лекарственного вещества к точке приложения эффекта, когда препарат вводится в своего рода «контейнерах», избирательно доставляющих и высвобождающих его в нужном месте, не повышая в значительной степени концентрации в других органах и тканях [25]. Наиболее перспективным на сегодняшний день является использование в качестве носителей лекарственных препаратов аутологичных клеток крови, благодаря абсолютной биосовместимости и относительной простоте получения. Данный метод, получивший название «клеточно-ассоциированная антибиотикотерапия (КААБТ)», предполагает экстракорпоральную обработку эритроцитов и лейкоцитов раствором антибиотика с последующей их реинфузией. Основной эффект метода связан с увеличением концентрации антибиотика в очаге воспаления параллельно со снижением ее в системном кровотоке [61]. Считается, что механизмами данного феномена являются, во-первых, миграция нагруженных антибактериальными препаратами лейкоцитов в очаг воспаления, и во-вторых, поглощение измененных в процессе экстракорпоральной обработки эритроцитов органами ретикулоэндотелиальной системы [19,58].
Несмотря на определенное внимание, уделяемое проблеме направленного транспорта фармакопрепаратов, многие патофизиологические и клинические стороны применения данного метода остаются недостаточно изученными. Так, в литературе крайне мало данных о характере влияния антибиотиков на морфофункциональное состояние форменных элементов крови, хотя именно эти клетки, с одной стороны, подвергаются воздействию необычно высоких концентраций антибиотиков, а, с другой, — опосредуют изменение фармакокинетики антибактериальных препаратов (АБП) при направленном транспорте. Кроме того, практически не исследованы особенности метаболических реакций организма при проведении КААБТ, а также клиническая эффективность направленного транспорта антибиотиков у больных с пневмонией. Данные обстоятельства и послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Цель работы.
Патогенетическое обоснование применения направленного клеточно-ассоциированного транспорта антибиотиков при внегоспитальной пневмонии.
Задачи исследования:
1. Изучить характер влияния наиболее распространенных антибактериальных препаратов на морфофункциональное состояние форменных элементов крови в условиях реализации клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии.
2. Проанализировать эффекты воздействия на форменные элементы крови in vitro некоторых иммуномодуляторов и мембранопротекторов и оценить возможность их использования для повышения эффективности клеточ-но-ассоциированной антибактериальной терапии.
3. Исследовать характер метаболизма и органного распределения I фармакопрепаратов, вводимых в ассоциации с клеточными элементами крови, у животных с моделью пневмонии (флюоресцентного красителя акридинового оранжевого) и у больных с внегоспитальной пневмонией (антибиотика эритромицина).
4. Изучить особенности реакции гомеостаза (параметров центральной гемодинамики, некоторых маркеров воспаления, интоксикации и функционального состояния нейтрофильно-макрофагального иммунитета) на проведение клеточно-ассоцированной фармакотерапии у больных с внегоспитальной пневмонией.
5. На основании анализа клинических показателей сравнить результаты лечения внегоспитальной пневмонии при помощи клеточно-ассоциир-ованной антибактериальной терапии и традиционных методов лечения.
Научная новизна
1. Впервые изучено влияние экстремально высоких концентраций наиболее широко применяемых в клинке антибиотиков на морфофункцио-нальное состояние форменных элементов крови in vitro. Показано, что введение в клеточную массу ампициллина и цефотаксима изменяет морфологию эритроцитов и оказывает повреждающее действие на лейкоциты. Инкубация крови эритромицином, гентамицином и линкомицином в изучаемых концентрациях не приводит к повреждению клеток, вызывает стимуляцию отдельных функций лейкоцитов.
2. Доказано участие экстракорпорально обработанных флуоресцентным красителем акридиновым оранжевым лейкоцитов в реализации воспалительной реакции при экспериментальной пневмонии у кроликов.
3. На примере исследования внутриорганизменного распределения акридинового оранжевого у кроликов с экспериментальной пневмонией и анализа вено-артериального градиента концентрации эритромицина у больных с внегоспитальной пневмонией показано, что при клеточно-ассоциированном введении данных препаратов происходит их избирательное накопление в ткани легкого. Установлено, что внутрилегочная задержка веществ наиболее выражена при первом пассаже обработанных препаратом клеток через легочные капилляры.
4. Определены особенности метаболического ответа на клеточно-ассоциированную антибактериальную фармакотерапию у больных с внегоспитальной пневмонией. Показано, что детоксицирующему эффекту метода предшествует обострение симптомов генерализованной воспалительной реакции.
5. Проведен сравнительный анализ клинической эффективности лечения внегоспитальной пневмонии с помощью традиционной и клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии. Установлено, что исследованный метод улучшает результаты лечения за счет более раннего купирования клинических проявлений и снижения количества осложнений.
Практическая значимость
1. Определен перечень антибактериальных препаратов, потенциально пригодных для проведения клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии.
2. Дано патогенетическое обоснование целесообразности применения клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии при внегоспитальной пневмонии. Усовершенствованы схемы терапии данной категории больных.
3. Усовершенствован метод напрвленного клеточного транспорта антибиотиков на основе использования диметилсульфоксида в качестве корректора связывания препарата с форменными элементами крови.
Положения, выносимые на защиту
1. Характер влияния высоких концентраций антибиотиков на морфо-функциональное состояние клеток крови in vitro зависит от степени проникновения препаратов через клеточную мембрану. Препараты, не проникающие через мембрану эукариотических клеток (ампициллин, цефотаксим) в концентрации 50 мг/мл, вызывают уменьшение среднего объема эритроцитов, снижают жизнеспособность нейтрофилов и нарушение большинства их функций. Препараты с равномерным клеточно-внеклеточным и преимущественно клеточным распределением (эритромицин, гентамицин и л инком и-цин) в концентрациях соответственно 5 мг/мл, 1,2 мг/мл и 2,5 мг/мл не оказывают значимого влияния на морфофункциональное состояние эритроцитов и нейтрофилов.
2. Введение форменных элементов крови, экстракорпорально обработанных фармакопрепаратами, животным с экспериментальной пневмонией и пациентам с тяжелой внегоспитальной пневмонией сопровождается избирательным накоплением препаратов в ткани легких. Элиминация из кровотока нагруженных лекарственными веществами форменных элементов наиболее выражена при первом прохождении реинфузирумой крови через капилляры малого круга кровообращения.
3. Антимикробный эффект эритромицина при введении в ассоциации с форменными элементами аутокрови выражен в большей степени, чем при традиционном пути введения. Это подтверждается динамикой и характером клинического течения заболевания при проведении клеточно-ассоци-ированной антибиотикотерапии.
11
Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование клеточно-ассоциированной антибактериальной терапии внегоспитальной пневмонии (экспериментально-клиническое исследование)"
ВЫВОДЫ
1. Экстракорпоральная обработка форменных элементов крови ампициллином и цефотаксимом в концентрации 50 мг/мл изменяет морфо-функциональное состояние эритроцитов и оказывает повреждающее действие на лейкоциты, о чем свидетельствует снижение количества жизнеспособных лейкоцитов, значительное угнетение их локомоторной и фагоцитарной активиости. Использование данных препаратов в методиках клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии нецелесообразно. Инкубация проб крови эритромицином, гентамицином и линкомицином в изучаемых концентрациях не приводит к повреждению клеток, вызывает стимуляцию отдельных функций лейкоцитов, в связи с чем возможна реализация клеточно-ассоциированной фармакотерапии с их применением.
2. Экстркорпорально обработанные акридиновым оранжевым лейкоциты сохраняют свою жизнеспособность и участвуют в реализации воспалительного ответа у кроликов с экспериментальной пневмонией. Клеточно-ассоциированное введение акридиновго оранжевого создает в ткани легкого в 2 раза более высокую концентрацию препарата, чем внутривенная инфузия.
3. Введение эритромицина в ассоциации с форменными элементами крови у больных с тяжелой внегоспитальной пневмонией сопровождается депонированием в легких связанной с клетками фракции антибиотика. Внутрилегочная задержка препарата наиболее выражена при первом прохождении экстракорпорально обработанной данным антибиотиком крови через капилляры малого круга кровообращения.
4. Метаболическая реакция на клеточно-ассоциированную антибиоти-котерапию эритромицином наиболее выражена при первом введении препарата и заключается в кратковременном усилении воспалительного ответа (в виде роста температуры тела, лейкоцитоза, гипердинамии кровообращения и снижения ОПСС).
5. Клеточно-ассоциированная антибиотикотерапия при внегоспитальной пневмонии позволяет более эффективно, по сравнению с традиционными схемами антибиотикотерапии, купировать клинические проявления заболевания, способствуя уменьшению частоты плеврита в 1,6 раза, а деструктивных легочных осложнений - в 2 раза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для проведении клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии путем экстракорпоральной инкубации клеточной массы с антибактериальным препаратом целесообразно использовать эритромицин, линкомицин, гентамицин; нецелесообразно - ампициллин и цефотаксим.
2. При лечении тяжелой внегоспитальной пневмонии эритромицином целесообразно использовать методику клеточно-ассоциированной антибиотикотерапии .
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Журова, Ольга Валерьевна
1. • Авдеев С.Н. Лечение внебольничной пневмонии // Русский медицинский журнал. 2004. - Том 12, № 2. - С.43 45.
2. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Применение шкал оценки тяжести в интенсивной терапии и пульмонологии. // Пульмонология. 2001. - №1. -С.77-86.
3. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Тяжелая внебольничная пневмония. // Русский медицинский журнал 2001. - т.9, №5. - С.34 46.
4. Авдеев СН. Осложнения внебольничной пневмонии. В кн.: Пневмония. Под ред. А.Г. Чучалина, А.И.Синопальникова, Н.Е Чернехов-ской. Москва, Экономика и информатика, 2002. — С. 134—181.
5. Адаменко Г.П. Рецепторные и медиаторные механизмы взаимодействия нейтрофилов и моноцитов крови человека в норме и при заболеваниях с иммунопатологическим компонентом. // Дисс. . д-ра мед. наук: М., 1993.-24 с.
6. Априкян B.C., Михайлова A.A., Петров Р.В. Влияние различных доз антибиотиков на иммунный ответ. // Иммунология. 1992. - №2. - С. 16— 18.
7. Априкян B.C., Михайлова A.A., Петров Р.В.Изменение фагоцитарной активности макрофагов под влиянием различных доз антибиотиков. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1992. - №910. - С.71 - 74.
8. Арцимович Н.Г. и соавт. Антибиотики как регуляторы иммунитета. // Антибиотики и химиотерапия 2001. - № 46 (4). - С. 11-20.
9. Баранова Н.И., Дружинина Т.А. Методы оценки иммунного статуса. Пенза, 2004. - 56 с.
10. Безносенко С.А., Ветошкин А.И. Хемотаксис и хемилюминес-ценция: перспективы клинического использования. //В кн.: Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций. Под ред. Маянского A.H.-Горький, 1989.-С. 125-131.
11. Белобородова Н.В., Богданов М.В., Черненькая Т.В. Алгоритмы антибиотикотерапии. Руководство для врачей. М., 1999. - 144 с.
12. Белобородов В.Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков. // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - №2 (6). - С. 168-172.
13. Белоусов Ю.Б., Моисеев И.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. // М., Универсум, 1993. -398 с.
14. Бельских А.Н., Потапчук В.Б. Совместное применение антибиотиков и экстракорпоральных методов детоксикации в гнойно-септической хирургии. // Сб. науч. тр. 9-го ежегодного Санкт-Петербургского нефрологи-ческого семинара. СПб., ТНА, 2001. - С. 123.
15. Бичун А.Б. Коррекция нарушений функций мембран эритроцитов при эндогенной интоксикации и синдроме полиорганной недостаточности. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. С.-Петербург, 1999. — 26 с.
16. Брискин Б.С., Савченко З.И., Хачатрян H.H. Иммунный статус у больных гнойной инфекцией брюшной полости и выбор иммунокорриги-рующих воздействий. // Хирургия. 1988. - №2. - С. 93-102.
17. Буданов С. В. Ступенчатая антибиотикотерапия инфекций. // Клинический вестник. — 1996. №4 — С.20.
18. Веселовский В.П., Богоявленский И.Ф., Сергеев В.П. Применение димексида в медицине. // Л., Изд-во Лен. гос. ин-та усоверш. врачей им. Кирову 1998,-54 с.
19. Генинг Т. П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтиче-ских и диагностических препаратов в очаг поражения // Антибиотики и химиотерапия. 1998.'- №11. - С.867-871.
20. Генинг Т.П., Мануйлов К.К. Фармакокинетика антибиотика, вводимого в организм в клеточных носителях. // Антибиотики и химиотерапия.1991. № 9. — С.19-20.
21. Генинг Т.П., Чебан Н.М. Эритроцит как нетоксичная и биодегра-дируемая система с экзогенным инсулином. // Мат. конф. Итоги и перспективы развития современной медицины в контексте 21 века. Бишкек. - 1998. -С. 453^459.
22. Гиммельфарб Г.Н. Анестезия у экспериментальных животных. — Ташкент, ФАН, 1984. 144 с.
23. Гологорский В.А., Багдатьев В.Е., Гельфанд Б.Р. и др. Изменения метаболических функций легких и содержание биологически активных веществ в крови больных РДСВ. // Анест. и реаниматол. 1992. - № 1. - С. 20.
24. Гонский Я.И., Корда М.М., Клищ И.Н., Фира JI.C. Коррекция ди-метилсульфоксидом и у-токоферолом нарушений окислительных процессов при остром и хроническом поражении печени. // Вопр. мед. химии. 1996. -Т. 42.-№ 1.-С. 30-33.
25. Гущин И.С., Лесков В.П., Прозоровский Н.С., Писарев В.М. Экспериментальное обоснование экстракорпоральной иммунофармакотерапии. // Актуальные вопросы иммунофармакотерапии. — Сб. науч. тр. М. - 1987. — С. 71-82.
26. Дмитриева Л.А. Закономерности сорбции на эритроцитах глюко-кортикоидных гормонов и тимических пептидов и использование этого феномена в иммунокоррекции. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Иркутск, 1996, 16 с.
27. Дмитриева Л.А., Кирдей Е.Г. Характер и условия сорбции эритроцитами биологически активных веществ. // Сибирский мед. журн. 1995.2. -С. 23-25.
28. Егоров A.M., Никитин A.B. Антибиотики как регуляторы воспаления. // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофар-макологии. Сб. науч. тр. - М. - 2001. - Т. П. - С.494.
29. Егоров A.M., Сазыкин Ю.О. Перспективы создания бифункциональных молекул с антимикробным и иммуномодулирующим действием // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармаколо-гии. Сб. науч. тр. - М. - 2001. - Т. П. - С.493.
30. Елизарьев А.Ю. Эфферентная терапия в предоперационной подготовке больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. //Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Барнаул, 1993. - 16 с.
31. Ержанов О.Н., Швецов Д.А., Даниярова Б.А. Введение антибиотиков в клеточной взвеси крови при плазмаферезе в лечении острых абсцессов лёгких, осложнённых пиопневмотораксом. // Тез. 3-го Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство» М. - 1996. - С. 116.
32. Жумадилов Ж.Ш., Макаренкова Р.В. Особенности включения некоторых антибиотиков в эритроцитарные тени систему целенаправленной доставки химиотерапевтических препаратов. // Антибиотики и химиотерапия,-1990.- №11. - С.54-56.
33. Жумадилов Ж.Ш., Макаренкова Р.В.Фармакокинетика канами-цина при направленном транспорте в печень в тенях эритроцитов у животных с экспериментальным острым холециститом // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - № 11. - С.37-38.
34. Земсков A.M. Перспективные подходы к оценке иммунного статуса человека. // Лаб. дело. 1986. - №9. - С. 544-547.
35. Интенсивная терапия. Под ред. Мартынова А.И. // М., ГЭОТАР Медицина. 1999. - 639 с.
36. Караев З.О., Кадымова H.H., Фараджева С.Н. Об изучении влияния антибиотиков на противогриппозный иммунитет в эксперименте. // Вопросы вирусологии. 1998. - №1. - С.39-42.
37. Карпушина И.А., Стеблева Т.Ф., Ельсиновский В.И. и др. Направленный транспорт антибиотиков при остром панкреатите. // Тез. докл. межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов СЗФО. СПб. - 2001. - С. 67.
38. Карташова А.Ф. Микровезикулы эритроцитов как новая транспортная форма даларгина в лечении острого панкреатита. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Москва, -1994. - 20 с.
39. Кивман Г.Я., Рудзит 3. А., Яковлев В.П. Фармакокинетика хи-миотерапевтических препаратов. // М., Медицина. 1982. - 256 с.
40. Кивман Г.Я., Яковлев В.П. Проникновение в клетки организма и внутриклеточное распределение антибиотиков. // Антибиотики. 1988. -№12.- С. 1120-1127.
41. Кирдей Е.Г., Беломестнова Е.Ю., Дмитриева JI.A. О перспективах развития экстракорпоральной иммунокоррекции с использованием аутоло-гичных клеток крови. // Акт. вопр. эксперим. и клин мет. — Сб. науч. тр. — Иркутск. 1994. - С. 101-104.
42. Кирдей Е.Г., Дмитриева J1.A. Роль эритроцитов в регуляции и реализации иммунного ответа. // Сибирский мед. журн. 1995. - №3. - С. 58.
43. Кирдей Е.Г., Нечаев В.И. Влияние продуктов распада эритроцитов на иммунологические процессы. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1982. — № 3. — С. 27—30.
44. Козлов Р.С., Кречикова О.И., Сивая О.В. Антимикробная резистентность S. Pneumoniae в России: результаты проспективного многоцентрового исследования (фаза А проекта ПеГас-1). // Клин, микробиол. и антимикроб. химиотер. 2002. - №4. - С.267-77.
45. Кокряков В.Н. Биохимические основы антимикробной активности нейтрофильных гранулоцитов. // JL, ИЭМ, 1988. С.12-51.
46. Конопля А.И., Хмелевской В.И., Хмелевская И.Г. Иммунотроп-ное действие фторхинолонов, адсорбированных на мембранах эритроцитов ивключённых в эритроцитарную строму. // Морфогенез и регенерация. Сб. науч. тр. - Курск, КГМУ - 1999. - С. 123.
47. Копьева Т.Н., Амосова О.М. Полиморфноядерный лейкоцит: роль в развитии острого и хронического неспецифического воспаления легких. // Гематология и трансфузиология. 1990. - №3. - С. 11-13.
48. Костюченко A.JI. Эфферентная терапия. СПб., Фолиант, 2000. -432 с.
49. Костюченко A.JI., Вельских А.Н., Тулупов А.Н. // Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. СПб., Фолиант, 2000.-254 с.
50. Кулик A.M. Регуляция дыхания и легочного кровообращения при экспериментальной пневмонии. Бюлл. экспер. биол. - 1982. - №3. -С. 19-21.
51. Курбачёва О.М., Порошина Ю.А., Гущин И.С. и др. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия с преднизолоном и цианокобаламином атопической глюкокортикостероидозависимой бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1992. - №2. - С.52-57.
52. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н. и др.; Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина, 1988-368 с.
53. Лебединский K.M. Анестезия и системная гемодинамика. Оценка и коррекция системной гемодинамики во время операции и анестезии. — СПб., Человек, 1999. С. 28^14.
54. Левин Г.Я., Вилков С.А., Кудрицкий С.Ю. и др. Эфферентная терапия при ожоговой болезни. // Тез. докл. 4-й Всероссийской науч.-практ. конф. "Озон и методы эфферентной терапии в медицине". Н.Новгород,2000.- С.170.
55. Левин И.Г, Фадеев Б.М., Камалов Е.Х. Эритроцитарные носители антигипоксантов и ингибиторов протеолиза в комплексной терапии гепато-ренального синдрома. // Тез. докл. 6-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. Москва, 1998. - С. 18.
56. Лесков В.П., Гущин И.С. Экстракорпоральная иммунофармако-терапия. // Пульмонология. 1993. - Т.З, № 3. - С. 24-26.
57. Лозовой В.П., Вихриев Б.С., Кожевников B.C. Нарушение функций клеточного звена иммунитета при ожоговом сепсисе. // Клин, хирургия. —1988,- №3. С. 12-14.
58. Лохвицкий C.B., Гуляев А.Е. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Сообщение 1. Возможности депонирования антибиотиков в лейкоцитах. // Медицина и экология. 1996. - № 1. - С. 41-44.
59. Лохвицкий C.B., Гуляев А.Е., Ермекбаева Б.А. Лейкоцитарный транспорт антибиотиков. Сообщение 2. Клинические аспекты направленной доставки антибиотиков. // Медицина и экология. — 1996. № 1. - С. 45-47.
60. Лохвицкий C.B., Гуляев А.Е., Зубцов Н.В. и др. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при введении их в клеточной массе во время плазмафереза. // Здравоохр. Казахстана. 1992. -№ 8. - С.22-24.
61. Лохвицкий C.B., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е., Пьянов С.Г., Губенко Л.В., Зубцов В.Н. Способ лечения хирургической инфекции. АС SU 1805390 Al.
62. Митрохин С.Д. Микробиологическая диагностика инфекций нижних дыхательных путей нетуберкулезной этиологии на современном этапе развития клинической микробиологии. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т.З, №5.- С. 156-158.
63. Моделирование и клиническая характеристика фагоцитарных реакций. // Республиканский сб. науч. тр. Под ред. Маянского А.Н., Горький,1989,-241 с.
64. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б., Дворецкий Л.И. идр. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых. // Антибактериальная терапия для практического врача. 1999. — N1.— С.10—11.
65. Никитин A.B. Антибиотики и макроорганизм. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №5. - С. 24-26.
66. Останин A.A., Черных Е.Р. Патент РФ . 2098125 от 10.12.97.
67. Петров Р.В. Иммунология. М., Медицина, 1983. - С.368.
68. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. М., Медицина, 1978. - С.42-48.
69. Пигаревский В.Е. О секреторной активности полиморфноядер-ных лейкоцитов. // Арх. патол. 1982. - № 5. - С. 74-80.
70. Походзей И.В., Полушкина А.Ф. Показатели иммунологической реактивности при острой пневмонии. // Проблемы пульмонологии (Труды ВНИИ пульмонологии Минздрава СССР) / Л., 1972, 4.1, Вып 2. С.49-52.
71. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л.С. М., 2002. - С.87.
72. Прокопенко Л.П., Чалый Г.А., Конопля А.И. и др. Протеазы и иммунитет. // Курск. 1994. - 210 с.
73. Протопопова Г.М., Власов C.B., Крейнес В.М. Реинфузия клеточной массы крови после ее инкубации с антибиотиками в лечении неос-ложненной пневмонии у детей. // Эфферентная терапия. 1998. - ТА, №4. -С.47-50.
74. Самохин Г.П., Домогатский С.П. Направленный транспорт лекарств с помощью эритроцитов // Журнал Всеросс. хим. общества им. Д.М.Менделеева. 1998, Т. 5. - № 4. - С. 527-532.
75. Самсыгина Г.А. Макролиды и фагоцитоз. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т.44, №2. - С.33-34.
76. Самсыгина Г.А., Бородина Т.М., Левшин И.Б. Иммуномодули-рующее действие рулида на функцию фагоцитов периферической крови. // Информационное письмо для врачей-педиатров. М. - 1998. - 16 с.
77. Сидоренко С. В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. // Инфекции и антимикробная терапия. 1999. - №1. - С. 17-22.
78. Сипливая Л.Е., Ласкова И.Л., Шевцова Е.М. и др. Иммуномоду-лирующая активность некоторых аминогликозидов, введённых в эритроци-тарных носителях. // Тр. 4-го Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство» -С.14.
79. Сипливая Л.Е., Прокопенко Л.Г., Лазарев А.И. Иммуномодули-рующее действие антибиотиков в норме и инфицировании стафилококком. //
80. Антибиотики и химиотерапия. 1995. - Т.40, №11/12. - С.45-49.
81. Сипливая Л.Е., Шевцова Е.М., Лазарев А.И. и др. Иммуномоду-лирующее действие аминогликозидных антибиотиков при различных технологиях введения. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т.44, №2. -С. 29-32.
82. Скобельский В.Б. Негазообменные функции легких и роль их нарушений в развитии бронхолегочных осложнений. // Анест. и реаниматол. -1996,- № 3. С. 63-68.
83. Смирнова Л.В., Шмидт И.Р., Власов C.B. и др. Применение метода реинфузии клеточной массы крови с реланиумом при лечении эпилепсии у детей. // Эфферентная терапия. 2000. - Т.6, № 4. - С. 27-30.
84. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). // М.: Медицина, 1980. 423 с.
85. Страчунский Л.С., Муконин A.A. Влияние фармакодинамики различных классов антибактериальных препаратов на режимы их дозирования. // Антибиотики и химиотерапия. — 2000. №4. - С.40-44. ;
86. Страчунский Л.С. и соавт. // Клиническая фармакология и терапия. 1995,-№4.-С. 1-7.
87. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск, Изд-во СГМА, 1998. - 432 с.
88. Струков А.И., Пауков B.C., Кауфман А.Я. Воспаление. // Общая патология. М., 1990. - Том 2. - С. 3-73.
89. Сыромятникова Н.В., Гонарова В.А., Котенко Т.В. Метаболическая активность легких. Л.: Медицина, 1987. 168 е.,
90. Тайгулов Е.А. Направленный транспорт антибиотиков в аутологичных эритроцитарных тенях в комплексном лечении больных острым холециститом пожилого и старческого возраста. // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Алма-Ата, 1991.- С. 16.
91. Тотоляи А.А.,Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. // С. Петербург, Бином. 1995. - С. 37-55.
92. Файст Э.К., Власов C.B., Еремеев В.Б. Возможности экстракорпоральной глюкокортикоидной терапии бронхиальной астмы. // Эфферентная терапия. 1998. - Т.4, №3. - С. 53-55.
93. Фармакопейная статья ФС 42 3577-98.
94. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов X. И. Экологическая иммунология. // Москва, ВНИРО, 1995. 219 с.
95. Хенд B.JL, Хенд Д.Л. Механизмы накопления и выброса азитро-мицина в полиморфноядерных лейкоцитах человека. //Антибиотики и химиотерапия. 2002. - №7. - С. 6-12.
96. Чазов Е.И., Смирнов в.Н., Торчилин В.П. Направленный транспорт лекарства: проблемы и перспективы. // Журнал всесоюзного химического общества им. Менделеева. 1987. - №5. - С. 485-487.
97. Чебан Н.М. Эритроциты как депо и система транспорта экзогенного инсулина. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Ульяновск, 1999.- 16 с.
98. Шагинян А.Э. Антибактериальная терапия методом инкубации клеточной массы крови в комплексном лечении перитонитов у детей. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Кемерово, 1997.-20 с.
99. Швецов Д.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении острых неспецифических воспалительных заболеваний легких и плевры. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. Караганда, 1996. - № 46. - С.4-22.
100. Швецов Д.А. Способ лечения хирургической инфекции: Информационный листок КазгосИНТИ. Караганда - 1996. - № 46. - С. 4.
101. Швецов Д.А., Ержанов О.Н., Аубакиров Д.К. Применение антибиотиков в клеточной взвеси малых доз крови при гнойных заболеваниях лёгких и плевры. // Тр. 3-го Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство» С. 273.
102. Шевцова О.М., Денисова О.И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами. // Тр. 9-ой конференции Московского общества ге-мафереза. -М., 2001.
103. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. М.: Практика, 1993. С. 39-43.
104. Юдина С.М., Гапонов A.M., Писарев В.М., Нестеренко С.Н., Снимщиков И.А. Экстракорпоральная иммунофармакотерапия больных сепсисом и тяжёлой гнойной инфекцией. // Вестник интенсивной терапии. -1995. -№3.-С. 23-28.
105. Яковлев C.B. Микробиологические и фармакологические факторы, определяющие клинический эффект антибиотикотерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - № 4-5. - С. 3-5.
106. Якубович А.И., Кирдей Е.Г., Скворцова Р.Г. и др. Экстракорпоральная иммунокоррекция в комплексном лечении больных урогенитальными инфекциями. // Сибирский мед. журн. 2000. - № 3. - С.40-44.
107. Agen С., Danesi R., Blandizzi С. Macrolide antibiotics as antiinflammatory agents: roxitromycin an unexpected role. Agents Action 1993; 38:85 90.
108. Amsden G.W. Advansed generation macrolides, tissue directed antibiotics. Intern J Antimicrob agents 2001; 18: Suppl 1:11 15.
109. Amsden G.W. Pharmacological consideration in the emergence of resistanse. Ibid; 1999; Suppl 11:7 14.
110. Aspa J, Rajas O, Rodriguez de Castro F et al. Drug Resistant Pneumococcal Pneumonia: Clinical Relevace and Related Factors. Clinical InfectiousDiseases,2004,38:787-98.
111. Jacobs MR, Koornhof HJ, Robins Browne RM et al. Emergence of multiply resistant pneumococci. N Engl J Med 1978; 293: 735-740.
112. Ang E., Ihler G. M., Glew R. H. Exp. Cell Res., 1977, v. 104, p. 430.
113. Anoza V.O., Ison T.T. Haematological stadies of Trypanosoma vivax infection of goats and intact spleenectomized sheep. J. Сотр. Pathol. 1980, v. 9, № l,p. 155 169.
114. Atkinson John P. Complement deficiency. Predisposing factor to autoimmune syndromes. Amer. J. Med. 1998, v. 85, № 6A, p. 45 47.
115. Azuma Y., Shiogara M., Wang P. L. et al. Comparative stady of mo-dylatory effect to the function of rat peritoneal neutrophils treated with new qui-nolones. Immunol Lett 1999; 3:10 15.
116. Azuma Y., Wang P. L., Ohura K. Qunolones alter defense reactions mediated by macrophages. Int Immunology 2001; 1:2:179 187.
117. Bang N.U., Kammer R.B. Hematologic complication, associated with |3 lactamantibiotics. Rev Infect Dis 1983:5: Suppl 2:380 389.
118. Baquero F. J. Antimicrob Chemother 1996; 38 (suppl. A): 117 132.
119. Baquero F, Baquero Artigao G, Canton R et al. Antibiotic consumption and resistance seletion in Streptococcus pneumoniae. JAC 2002; 50(Suppl.S2):27-3.
120. Bartlett J.G., Mundi L.M.N. Engl. J. Med. 1995; 333 (24): 1618 1624.
121. Beaam Jr. T. R., YilbertD. N., Kunin С. M. (Eds) Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. /Пер. с англ. Под ред. Чучалина А. Г., Сграчунского JI. С. Смоленск, Амипресс, 1996, 320 с.
122. Carrier D., ChartrandN., Matar W. Comparison of the effects of amikacin arid kanamycin A and В on dimiristoylphosphatidyl glycerol bilayers. An in frared spectroscopic inverstigation. Biochem Pharmacol 1997:53:401 408.
123. Chalmers D. Bibl. Haematol., 1985, v. 51, p. 15.
124. Castillo E.M., Rickman L.S., Brodine S.K. et al. Streptococcus pneumoniae: bacteriemia in an era of penicillin resistance. Am. J. Infect. Control 2000;28:239-43.
125. Colling R.G., Brown J.С. The appearance of Ig G cold agglutinins in rabbits hyperimmunized with group С streptococcal vaccine. J. Immun. 1979, v. 122, № 1, p. 202 208.
126. Сох K.O., Cox J. Experimental erythrocyte autoimmunity. Specificity of autoantibodies and autoantibody specific suppressor cells elicted by RBS from varios strains to rats. Austral. J. Exp. Biol, and Med. Sci., 1981, v. 59, № 1, p. 55 61.
127. Сох K.O., Keast D. Erythrocyte autoantibodies induced in mice immunized with rat erythrocytes. Immunology, 1973, v. 25, № 3, p. 531 539.
128. De Loach J. R., Wagner G.G., Craig T.M.J. Appl. Biochem., 1981, v. 3, p. 254.
129. De Loach J.R. Bibl. Haematol., 1985, v.51, p. 25.
130. De Loach J.R., Igler G.M. Biochem. et Biophys. acta., 1977, v. 496, p.
131. De Loach J.R., Wagner G.G., Craig T.M. Appl. Biochem., 1981, v. 3, p. 254.
132. Dowell S.F., Anderson L. J., Gary Y.E. J. Infect. Dis. 1996; 174: 456462.
133. Dowson C.G. et al. Evolution of penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae; the role of Streptococcus mitis in the formation of a low affinity PBP2B in S. pneumoniae. Mol.Microbiol. 1993; 9: 635^13.
134. Ewig S. In: Woodhead M., Torres A. (eds.) The European respiratory monograph 1997; vol. 2, monogr. 3: 13 35.
135. Ewig S., Ruis M., Torres A. et al. Pneumonia acquired in the community through drug resistant Streptococcus pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 1999; 159: 1835-42.
136. Fegueiredo A.M.S., Connor J.D., Severin A. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 886 889.
137. Fiddler M.B. J. Lab. Clin. Med, 1980, v. 96, p. 307.
138. File T.M, Cassel G.H. Infect. Dis. Clin. Pract. 1997; 6 (suppl. 2): 2831
139. Forsgren A.A., Breadberg A.B., Pardee S.F. et al. Effect of ciprofloxacin on eucariotic pirimidine nucleotide biosynthesis and cell grawth. Ibid; 774 779. !
140. Forsgren A.A., Schlossman S.F, Teddler T.F. 4 qunolone drugs affect cell cycle progression and function of human lymphocytes in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:768 773.
141. Gilbert D. Once daily aminoglycoside therapy. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 399 405.
142. Goldstain F.W, Acar J.F. J. Antimicrob Chemother 1996; 38 (suppl A): 71 84.
143. Gomez J, Banos V. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996; 15: 556
144. Green R. Bibl. Haematol., 1985, v. 51, p. 25.
145. Hand W.L., Hand D.L. Interactions of dirithromycin with human po-lymorphnonuklear leukocytes. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:2557 2562.
146. Hand W.L., King Thomson N.L., Holman J.W. Entry roxitromycin (RU 965), imipenem, cefotoxime, trimetoprim and metronidazole into human po-lymorphnonuclear leucocytes. Antimicrob Agents Chemother 1987; 31:1553 1557.
147. Hauser W. E., Remington. J. S. Effekt of antibiotics on the immune response. Amer. J Med., 1982; 72:5:711 715.
148. Henriques B., Kalin M., Ortqvist A. et al. Molecular epidemiology of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in 5 countries. J Infect Dis 2000; 182; 833-9.
149. Hsueh PR, Teng LJ, Lee LN et al. Extremely high incidence of mac-rolide and trimetoprim sulfomethoxazole resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumonia in Taiwan. J Clin Microbiol 1999; 37: 897-901.
150. Ihler G. M. In: Drug Carriers in Biology and Medicine. London, New York: akademilc Press, 1979, p. 120.
151. Jokinen C., Heiskanen L., Juvonen H. Am. J. Epidimiol. 1993; 137: 977 988.
152. Jonson J.D., Hand W.L., Francis J.B. et al. Antibiotic uptake by alveolar macrophages. J Lab Clin Med 1980; 95:429 439.
153. Joshua P. Metlay. Update on community acquired pneumonia: impact of antibiotic resistance on clinical outcome. Current opinion in infectious disease 2002;15:163-7.
154. ICinosita IC., Tsong T.J. Nature, 1978, v. 272, p. 258.
155. Kita E., Sawaki M., Masaka K. et al. Alterations of host response by a long term treatment with roxitromycin. Ibid 1993; 32: 285 294.
156. Klugman K.P. Pneumoccocal resistance to antibiotics. Clin Microbiol Rev 1990;3:171-96.
157. Kudon S. Antiinflammatory / immunomodulatory properties of roxythromyein. Chlamydia pneumonie and respiratory desease. Abstracts from a Special Sci Workshop. Berlin, 21 September 1997.
158. Labro M. T., El Benna J. Effects of anti infectious agents on polymorphonuclear neutrophils // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1991. Vol. 10 P. 124—131.
159. Labro M.T. Interaction of macrolides and qunolones with the host defense system. Eur Bull Drug Res 1993; 2: Suppl 1:7 13.i
160. Labro M.T., El Benna J., Abdelghaffar H. Modulation of human polymorphonuclear neutrophil function by macrolides: preliminary data concercing dirithromycin. J Antimicrob Chemother 1993; 31; Suppl C: 51 64.
161. Labro M.T., El Benna J., Babin Chevaye C. Comparison of in vitro effect of several macrolides on the oxidative burst of human neutrophils. Ibid 1989; 24: 561 572.
162. Lieber M.R., Steck T.L. Ibid., p. 11660.
163. Liposomes in biological Sistems. New York: J. Willey and Sons,1980.
164. Lonks JR, Garau J, Medeiros A A. Implications of antimicrobial resistance in the empirical treatment of community acquired respiratory tract infections: the case of macrolides. J Antimicrob Chemother 2002; 50: 87-91.
165. Marrie T.J. Clin. Infect. Dis. 1994; 18: 501 515.
166. Moore R.D., Leitman P.S., Smith C.R. Clinikal response to aminogli-coside therapy: impotance of the ratio of peak concentracion to minimal inhibitory concentration. J. Infect Dis 1987; 155 93 99.
167. Morikawa K., Watabe H., Araake M., Morikawa S. Modulatory effectof antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro. Antimicrobi
168. Agents Chemother. 1996; 40:1366 1370.
169. Netland P. A., Dice J.F. Anal. Biochem., 1985, v. 150, p. 214.
170. Nhan R., Hemeryck L., O'Regan M. Br. Med. J. 1995; 310: 1360
171. Niederman M.S. Am. Rev. Respir. Dis. 1993; 148: 1418 1426.
172. Paccaud Jean P, Schifferli Jurg A. Complement and immune complex nephritis. Amer. J. Nephrol, 1989, 9, Suppl. № 1, p. 2 6.
173. Periti P. Immunopharmacology of oral betalactams. J Chmother 1998; 10:2:91 96.
174. Pessayre D, Larrey D, Funck Brentano C, Dengamon J.P. Drug interaction and hepatitis produced by some macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1985; 16: Suppl A: 181 194.
175. Peters D.H., Friedel H.A., McTravish D. Azitromycin. A reviw of antimicrobial activity, pharmacjlcinetik properties and clinical efficacy. Drugs. 1990; 44:750 799.
176. Rechsteiner M. Exp. Cell Res, 1975, v. 93, p. 487.
177. Rechsteiner M, Wu L.H, Miller O.A. Bibl. Haematol, 1985, v. 51, p. 142.
178. Retsema J, Fu W. Macrolides structure and microbial targets. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18:1 10.
179. Riesbeck K.A, Forsgren A.A., Breadberg A.B. Ciprofloxacin do not inhibits mitochondrial functions but other antibiotics do. Ibid; 1990; 34:167 169.
180. Ross G.D. Structure and function of membrane complement receptors. Fed. proc, 1982, v. 4, № 14, p. 3089 3093.
181. Schifferli J.A, Ng Vin C, Peters D.K. The role of complement and its receptor in the elimination of immune complexes. N. Enge. J. Med, 1986, v. 315, №8, p. 488 495.
182. Schmitt M, Mussel H, Dierich M.P. Qualitative and qualitative asses of C3 receptor reactivities on lumphoid and phagocytic cells. J. Immunol, 1981, v. 126, № 5, p. 2042 2047.
183. Shalit I., Kletter Y., Halperin D. et al.Immunomodulatory effects of moxifloxacin and G C SF in a murine model of cyclophosphamide induad leuco-penia. Eur J Haematol 2001; 66:5:287 296.
184. Siggaard Andersen O., Siggaard Andersen M. The oxygen status algorithm: a computer program for calculating pH and blood gas data.'Scand J Clin Lab Invest 1990; 50, Suppl 203:29 45. ,
185. Siggaard Andersen O., Fogh Andersen N., Gothgen I.H. Oxygen status of arterial and mixed venous blood. Crit Care Med 1995; 23:1284 93.
186. Spisani S. Traniello S., Martuccio C. et al. Rifampicins inhibit human neutrophil functions: new derivatives with potential anti inflammatory activity Inflammation. 1977; 21:4:391 400.
187. Steinberg T.H. Cellular transport drugs. Ibid. 1994; 19:916 921.
188. Takayama M., Yamane H., Konishi K. et al. Induction of free radicals in the cochlea by an aminoglycoside antibiotic. Ibid 1997; Suppl: 528:19 24.
189. Updike S.J., Wakamiya R.T., Lightfoot E.N. Science, 1976, v. 193,p.681.
190. Vilarem M.J. Unantituberculux, la rifampicine: ligand et activateur du recepteur des glucocorticoides. Medicine / Sei, 1998, 14:451 454.
191. Walstad R. Thurmann Nielsen E., Jetlund O. Predicting spyramycin efficacy in pneumonia and tonsillitis. Drug Invest 1993; 6: Suppl 1: 29 34.
192. Zimmerman U., Pilwat G. Biomed. Techn., 1975, v. 20, p. 192.
193. Zimmerman U., Pilwat G. Z. Naturforsch., 1976, v. 31, p. 732