Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Обоснование и совершенствование сопроводительной терапии у больных с распространенными формами злокачественных новообразований
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.12
Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование и совершенствование сопроводительной терапии у больных с распространенными формами злокачественных новообразований
На правах рукописи
ПЕТРОВА ЛАРИСА НИКОЛАЕВНА
ОБОСНОВАНИЕ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СОПРОВОДИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
14.01.12 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 2 МАЙ 2011
Уфа 2011
4845260
Работа выполнена в Приволжском филиале учреждения Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина Российской академии медицинских наук.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Хасанов Рустсм Шамильевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Липатов Олег Николаевич
доктор медицинских наук, профессор Моисеепко Владимир Михайлович
Ведущая организация: ФГУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена Росмедгехнологий»
Защита состоится «_»_2011 г. в_часов на заседании
диссертационного Совета Д. 208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
И.Р. Рахматуллина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Онкологическая патология занимает второе место среди причин гибели людей. Абсолютное число ежегодно заболевших злокачественными опухолями в нашей стране составляет около полумиллиона человек (Чиссов В.И. и др., 2009). Причем ог 60 до 80% онкологических пациентов обращаются за медицинской помощью с наличием запущенных (HI-IV) стадий заболевания, когда возможности радикального лечения, весьма ограничены (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Неуклонный рост злокачественных новообразований все острее ставит вопросы адекватной помощи миллионам онкологических больных (Hamilton A. and Hortobagyi G., 2005). В настоящее время применение лекарственной терапии оправдано у 65% онкологических больных. Показаниями к ее использованию являются как первично-распространенный процесс, так и развитие рецидива болезни после локальных методов лечения (Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., 2006; Mackey J., 2005). Основными задачами лекарственного метода лечения является увеличение частоты и длительности полных ремиссий, увеличение продолжительности жизни и улучшение качества жизни, т.е. химиотерапия, стала лечебным подходом, способным оказывать существенное влияние на судьбу больных, вплоть до полного длительного выздоровления (Орел Н.Ф., 2006; Casciato D. 2004, 2008). Она широко комбинируется со всеми терапевтическими мероприятиями, благотворно изменяя предначертанное развитие событий (Брюсов П.Г. и др., 2006; Yokes Е. et al., 2002).
Поддержание адекватного иммунного статуса при химио- и лучевой терапии опухолей является важнейшей клинической проблемой, однако до настоящего времени остается недостаточно изученной. Наслоение индуцированной цитостатиками иммунодепрессии на неблагоприятный общий иммунодефицитный фон, присущий течению опухолевых заболеваний, ведет к увеличение частоты вторичных осложнений (Пинегин Б.В. и др., 2004).
Адекватная коррекция нарушений в иммунной системе пациента возможна лишь при знании их патогенеза. Необходимо всестороннее изучение внутритканевых и межклеточных механизмов регуляции иммунных процессов и их изменений под действием иммунотропных препаратов (Гилязутдинов И.А., 2003, 2008; Франциянц Е.М. и др., 2007).
Одним из путей повышения эффективности лечения онкологических и других заболеваний химиотерапевтическими препаратами является их комбинирование с иммуномодуляторами (Мирюнусов М.Ш. и др., 2002). Имеются сведения о том, что применение препаратов тимического происхождения до начала или после химиотерапии у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями способствовало подъему ранее сниженных показателей иммунитета и улучшению состояния больных (Кузьменко, 2007; Garaci Е., 2000). Одним из тимических препаратов последнего поколения, использующимся при лечении различных иммунодефицитных состояний и в онкологической практике, является имунофан (Караулов A.B., 2007; Абрамович P.A., 2007). В доступной литературе мы не встретили работ, касающихся морфологических аспектов иммуномодулирующего действия имунофана на уровне периферической крови пациентов, получающих химиотерапию.
Всестороннее исследование влияния иммунотропных препаратов на органы иммунной системы, особенно на тканевом уровне, необходимо для избирательного, целенаправленного воздействия на нарушенные гистофизиологические процессы, что, в свою очередь, является обязательным условием успешной иммуномодуляции, иммунокоррекции и иммунореабилитации (Смирнова T.JI. и др., 2007; Гилязутдинов И.А., 2008). Поэтому исследование морфофункционального состояния периферической крови пациентов при иммуносупрессии, вызванной химиотерапевтическим лечением и изучение возможностей коррекции их имунофаном, представляет большой интерес для онкологии.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения онкологических больных за счет включения в комплексное лечение имунофана.
Задачи исследования
1. Изучить влияние имунофана на токсичность химиотерапевтаческого лечения.
2. Оценить иммунологические показатели до и после двух курсов химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
3. Обосновать необходимость назначения средств иммунокоррекции больным с распространенными формами злокачественных новообразований, получающим химиотерапевтическое лечение, на основании определения в люминесцирующих структурах периферической крови уровня серотонина и соотношения катехоламины/серотонин.
4. Оценить эффективность включения имунофана в химиотерапевтическое лечение.
Научная новизна
Впервые с помощью люминисцентно-гистохимических методов определены количественные характеристики биоаминсодержащих структур периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований, получающих химиотерапевтическое лечение по схемам включающих таксаны, иринотекан, гемзар.
Впервые определены уровни биогенных аминов (гистамина, серотонина, катехоламинов) в периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований, получающих химиотерапию на фоне введения имунофана.
Впервые представлены значения соотношения катехоламины/серотонин на фоне химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. Менее выраженное снижение этого коэффициента на фоне химиотерапевтического
лечения в сочетании с имунофаном может рассматриваться как одно из положительных действий препарата, в том числе и на биоаминные структуры периферической крови.
Показано снижение токсичности (лейкопения, гепатотоксичность) схем химиотерапии (препараты группы таксаны, гемзар, иринотекан и др.), проводимой на фоне имунофана.
Выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса и эффективностью химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
Научно-теоретическая значимость
Результаты исследования расширяют представление о биоаминном обеспечении периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований в процессе химиотерапии и химиотерапии на фоне имунофана. Полученные данные об изменениях биогенных аминов в процессе специфического лечения представляют интерес для онкологии.
Практическая значимость
Применение иммуномодуляторов позволяет значительно снизить токсичность химиотерапевтического лечения у больных с распространенными формами злокачественных новообразований. На основании значительного объема клинических наблюдений в практику введен комплекс исследований биоаминной обеспеченности периферической крови пациентов для назначения иммуномодуляторов с целью снижения иммуносупрессирующего влияния химиотерапевтических препаратов.
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в практическую деятельность ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, в учебный процесс на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская
государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Основные положения, выносимые на защиту
1. Введение имунофана в химиотерапевтические схемы лечения (включающие таксаны, гемзар, иринотекан) уменьшает токсичность лечения.
2. Выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса и эффективностью химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. В целях повышения эффективности химиотерапии применение имунофана целесообразно при исходно низком уровне иммунорегуляторного индекса. При хороших показателях иммунорегуляторного индекса применение имунофана не обязательно.
3. Проведение химиотерапии ведет к изменению биоаминной обеспеченности периферической крови онкологических пациентов с преимущественным ростом аминов с иммуносупрессирующим действием. Добавление имунофана в химиотерапевтические схемы лечения уменьшает отрицательные сдвиги в биоаминной картине крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований.
4. Включение имунофана в химиотерапевтические схемы улучшает результаты лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований.
Апробация диссертации
Основные результаты диссертации доложены на Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы эволюционной, возрастной и экологической морфологии» (г. Белгород, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации» (г. Казань, 2009), совместном заседании членов Ученого Совета Приволжского филиала учреждения Российского онкологического
научного центра им. H.H. Блохина Российской академии медицинских наук, сотрудников кафедры онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия», сотрудников ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.
Личный вклад автора
Автором лично выполнены все клинические и диагностические исследования, сбор, статистическая обработка и анализ полученных результатов, изучена токсичность и эффективность лечения, продолжительность достигнутых ремиссий в зависимости от включения иммуномодулирующего лечения в схемы химиотерапии.
Соответствие диссертации паспорту специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.12 - «Онкология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области данной специальности, конкретно пункту 6 паспорта научной специальности.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицей, 18 рисунками. Список литературы включает 326 источника, в том числе 108 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование проведено на 132 пациентах, десять из которых были практически здоровы (контрольная группа) и 122 - больные с распространенными формами злокачественных новообразований. В зависимости от проводимого лечения больные были разделены на две группы: 60 человек получали только химиотерапию (группа X) (21 пациентка с раком молочной железы, 11 больных с немелкоклеточньш раком легкого, 18 - с мелкоклеточным раком легкого, 10 - с опухолями головы и шеи), 62 -химиотерапию на фоне введения имунофана (группа Х+И) (21 пациентка с раком молочной железы, 11 больных с немелкоклеточньш раком легкого, 20 - с мелкоклеточным раком легкого, 10 — со злокачественными опухолями головы и шеи). Среднее общее состояние по критериям ВОЗ в обеих группах - 1,6. Возраст больных - от 28 до 79 лет. Средний возраст исследуемых составил в группе, получающей химиотерапию - 55,3±1,2 года, в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана - 55,5±1,1 года, в контрольной группе - 49±0,9 года, (р>0,05). В исследование вошли 71 мужчина и 61 женщина. Все женщины, входящие в исследование, находились в менопаузе (возрастной или посткастрационной).
У всех больных, вошедших в исследование, морфологически диагноз был верифицирован. Иммуногистохимические исследования проведены у 27 (64,3%) больных раком молочной железы. Положительные рецепторы эстрадиола и прогестинов в опухоли молочной железы отмечены у 5 (23,8%) больных, получающих только химиотерапию и у 4 (19,1%) - получающих химиотерапию на фоне имунофана. Больные с высоким уровнем экспрессии Her - 2/neu в исследование не включались.
На момент включения больных в настоящее исследование у пациентов был диагностирован местно-распространенный процесс (Т3_4), метастатическое поражение региональных лимфоузлов (N1.3), определяемые отдаленные
метастазы (М]), либо диссеминированный процесс после проведенного ранее оперативного или комбинированного лечения.
Часть больных в анамнезе получали специфическое лечение. В группе, получающей только химиотерапию, предшествующая операция была у 13 (21,7%) пациентов, лучевая терапия - у 8 (13,3%), оперативное лечение с лучевой терапией - у 9 (15,0%) больных. В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, ранее было прооперировано 11 (17,7%) больных, лучевое лечение полутали 9 (14,5%) пациентов, оперативное лечение с лучевой терапией - 10 (16,1%), (р>0,05). Больные получали различные курсы химиотерапии (классические для данных нозологий) с включением препаратов платины, антрациклинов, винкаалкалоидов, таксанов, алкилирующих агентов и др. с обязательной предварительной премедикацией, включающей глюкокортикостероиды (дексаметазон 8-12 мг) и противорвотные препараты (антагонисты рецепторов 5НТ3). При раке молочной железы применялись схемы комбинированной химиотерапии БАС, РА; при немелкоклеточном раке легкого - ЕР, ТС, вР; при мелкоклеточном раке легкого - САУ, ГС, 1Р; при злокачественных опухолях головы и шеи - РБ, АСОР+ цисплатин, БР.
У всех больных химиотерапевтическое лечение применялось впервые. Введение имунофана начиналось за 1-2 дня до начала химиотерапии и продолжалось в течение всего курса лечения по схеме 1,0 внутримышечно через день №10.
Кровь пациентов исследовалась в динамике: непосредственно перед химиотерапией, через 1 день после окончания курса химиотерапии (схемы различных курсов химиотерапии имеют длительность от 1 до 15 дней), через 3 и 4 недели после первого дня введения химиопрепаратов. У здоровых людей кровь бралась дважды с интервалом в 1 неделю для исключения влияния временного фактора на уровень биогенных аминов. Биохимический и иммунологические анализы крови проводили перед каждым курсом химиотерапии.
В работе использовали следующие методы:
1. Люминесцентно-гистохимический метод Фалька-Хилларпа (Falck В., Hillarp N., 1962) в модификации Е.М.Крохиной (Крохина Е.М., Александров П.Н., 1969) для выявления катехоламинов и серотонина.
2. Люминеа/ентно-гистохимический метод Кросса, Эвена, Роста (Cross et al., 1971) для идентификации гистаминсодержащих структур крови.
3. Метод цитоспектрофлуориметрш (Юденфренд С., 1965; Калмыков В.Л., 1982) - для количественной оценки уровней катехоламинов, серотонина и гистамина в аминосодержащих структурах крови. Измерения производили с помощью насадки ФМЭЛ-1А при выходном напряжении 900В зондом диаметром 0,5 мм, используя интерференционный светофильтр, пропускающий свет с определенной длиной волны. Для определения интенсивности свечения серотонина (СТ) использовали светофильтр №8 (длина волны 525 нм), гистамина (ГСТ) - №7 (длина волны 515 нм), катехоламинов (КА) - №6 (длина волны 480 нм). Уровень биоаминов оценивали в условных единицах (у.е.) по шкале регистрирующего прибора.
4. Для определения взаимоотношений между биоаминами и относительного преобладания того или иного биоамина в плазме вычислялся коэффициент - соотношение катехаламины / серотонин - К/С (Вайсфельд И.Л., Кассиль Г.Н.,1981; Шорников А.И., 1998; Михайлова М.Н., 2003).
5. Определение показателей общего анализа крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, уровня гемоглобина). Форменные элементы крови подсчитывали в камере Горяева. Уровень гемоглобина определяли на фотоэлектроколориметре.
6. Биохимическое исследование крови: определение АЛТ и ACT.
7. Иммунологическое исследование: определение CD3, CD4, CD8, CD24, CD4/CD8 методом проточной цитометрии.
8. Оценка токсичности химиотерапии проводилась по критериям Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada (CTC-NCIC) (Переводчикова Н.И. и др., 2005).
9. Статистические расчеты выполнены с использованием пакетов программ прикладной статистики (STATISTICA 6,0, BIOSTAT). При описании количественных признаков использовали среднюю величину (М), стандартное отклонение средней (s), стандартную ошибку средней (т). При описании качественных признаков вычислялись относительные частоты. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку использовался критерий Стьюдента (t), зависимых групп (до и после лечения) - парный критерий Стьюдента. При сравнении качественных признаков был использован критерий %2 (хи-квадрат) и угловое преобразование Фишера (Реброва О.Ю., 2002). Проверка статистических гипотез заключалась в сравнивании полученного уровня значимости (р) с пороговым уровнем 0,05. При р<0,05 нулевая гипотеза об отсутствии различий между показателями отвергалась и принималась альтернативная гипотеза.
Результаты исследования
Химиотерапевтическое лечение часто осложняется появлением гематологической токсичности в виде лейкопений различных степеней выраженности. При проведении химиотерапии без имунофана лейкопении 1-2 степени возникали у 35 (58,3%) больных при всех схемах лечения. Химиотерапевтическое лечение, проводимое на фоне имунофана, осложнялось лейкопенией легкой степени тяжести у 28 (45,2%) пациентов (р=0,145). Лейкопении тяжелых степеней возникали реже: у 14 (23,3%) больных из группы, получающей только химиотерапию и у 7 (11,3%), получающих химиотерапию на фоне имунофана (р=0,021). Ухудшение биохимических показателей функции печени (AJIT, ACT) 1-2 степени тяжести при проведении химиотерапии встречалось у 18 (30,0%) больных группы, получающей изолированную химиотерапию и лишь у 8 (12,9%) пациентов из группы
сочетанной терапии (р=0,021). Тяжелые нарушения функции печени (3-4 степени тяжести) в ходе исследования не встречались.
Одним из условий для своевременного начала очередного курса химиотерапии является число лейкоцитов не менее 4,0 х 109/л. Было проведено сравнительное исследование по времени восстановления числа лейкоцитов при различных схемах химиотерапии. Исследование числа лейкоцитов проводилось на 21 и 28 дни после введения химиопрепаратов. На 21 день после введения химиопрепаратов очередной курс лечения можно было проводить у 39 (65,0%) больных группы, получающей только химиотерапию, и у 53 (85,5%) больных группы сочетанной терапии (р=0,009). Таким образом, почти каждый третий больной, получающий химиотерапевтическое лечение без имунофана, к началу очередного курса лечения нуждался в дополнительных методах коррекции лечения (редукция доз, отсрочка введения химиопрепаратов).
Через 4 недели (28 день) после введения химиопрепаратов количество больных с нормальным уровнем лейкоцитов в периферической крови увеличивалось. Так, на 28 день очередной курс лечения можно было проводить 52 (86,7%) больным группы, получающей только химиотерапию и 58 (93,5%) пациентам, получающим химиотерапию на фоне имунофана (р=0,202).
При сравнении частоты возникновения анемии (1-2 степени) у больных исследуемых групп можно отметить, что в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, пониженный уровень гемоглобина встречался несколько чаще (у 27 (43,5%) пациентов) по сравнению с группой, получающей только химиотерапевтическое лечение (19 (31,7%) пациентов), (р=0,176). Тяжелые степени анемии в ходе исследования не встречались.
Одним из гематологических видов токсичности химиотерапии является лимфопения. Лимфопения тяжелой степени зарегистрирована у трех (5%) пациентов из группы, получающей только химиотерапевтическое лечение. В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, тяжелые степени лимфопении не были отмечены. Лимфопения 1-2 степеней встречались в обеих
группах больных: у 34 (56,7%) больных в группе изолированной химиотерапии и у 16 (25,8%) в группе сочетанной терапии (р<0,001).
Иммунологическое тестирование включало оценку клеточного звена иммунитета. Состояние клеточного иммунитета оценивали по экспрессии поверхностных антигенов лимфоцитов к дифференцировочным антигенам лейкоцитов человека: CD3, CD5, CD7 (маркеры Т-лимфоцитов), CD4 (маркер хелперов / индукторов), CD8 (маркер супрессорных / цитотоксических Т-лимфоцитов), CD16 (маркер естественных киллеров). Иммунорегуляторный индекс высчитывали по соотношению CD4+ и CD8+ клеток.
Анализируя полученные данные в ходе исследования иммунологических показателей при проведении химиотерапевтического лечения можно отметить, что исходные значения CD3+, CD5+, CD7+ Т-лимфоцитов у онкологических пациентов были снижены в сравнении с показателями контрольной группы. Проведение химиотерапии способствует дальнейшему снижению числа Т-лимфоцитов: CD3+, CD5+, CD7+ (р< 0,05), уменьшает количество Т-хелперов (CD4), что ведет к снижению уровня иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), (р<0,05). Введение имунофана при проведении химиотерапевтического лечения ведет к повышению уровня исходно сниженных значений Т-лимфоцитов: CD3, CD7+ (р<0,05). В процессе химиотерапевтического лечения, проводимого на фоне имунофана, в целом, иммунорегуляторный индекс сохраняет свои позиции (и даже несколько увеличивается в группе больных с мелкоклеточным, немелкоклеточным раком легкого и опухолями головы и шеи), (р>0,05). В группе больных раком молочной железы в процессе сочетанного лечения отмечено увеличение CD 16 (маркер естественных киллеров), (р<0,05).
Биогенные амины исследовались в плазме, лимфоцитах, лейкоцитах и эритроцитах люминесцентно-гистохимическими методами. У здоровых людей эти структуры периферической крови содержат катехоламины, серотонин и гистамин. Именно в таком порядке по нарастанию интенсивности люминесценции располагаются биогенные амины во всех изученных
структурах. Для исключения самостоятельного свечения химиопрепаратов, у группы здоровых лиц (10 человек) были изучены мазки крови, предварительно смешанные с химиопрепаратом в соотношении 1:5. В исследуемых мазках крови интенсивность свечения биогенных аминов в плазме, лейкоцитах, лимфоцитах и эритроцитах не отличалась от контрольной группы.
Кровь у пациентов из группы контроля исследовали дважды. Во временном промежутке (7 дней) отмечались лишь незначительные колебания значений биогенных аминов (р>0,05).
В крови онкологических больных биогенные амины располагаются в том же порядке нарастания интенсивности свечения, что и у здоровых людей: катехоламины, серотонин, гистамин. Исходный уровень биогенных аминов (серотонина, гистамина, катехоламинов) в структурах периферической крови здоровых людей и онкологических больных различен. Также он отличается среди больных обеих исследуемых групп. Наибольшие различия среди, исследуемых групп, отмечены при измерении уровня серотонина. Первоначальный уровень серотонина в структурах периферической крови здоровых людей и онкологических больных различен. У онкологических больных первоначальные значения серотонина были выше нормы в лимфоцитах на 39,5%, лейкоцитах на 25,0% и приближались к нормальным в плазме и эритроцитах. Исходно уровень гистамина в структурах периферической крови у здоровых людей и онкологических пациентов до лечения сопоставимы и мало отличаются друг от друга (р>0,05). Первоначальный уровень катехоламинов у онкологических пациентов был выше нормы (максимально в лейкоцитах на 27,8%).
В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, исходные значения серотонина были близки к норме в плазме, лейкоцитах и несколько снижены в лимфоцитах (на 11,8%) и эритроцитах (на 11,7%), (р>0,05). Уровень гистамина в этой группе больных изначально был немного повышен во всех изучаемых структурах крови, максимально в эритроцитах (на 7,3%).
Первоначальный уровень катехоламинов в группе сочетанной терапии ниже нормы в плазме (на 40,3%), лимфоцитах (на 13,9%), эритроцитах (на 29,9%), а в лейкоцитах выше нормы на 8,8%.
На фоне химиотерапевтического лечения у больных обеих исследуемых групп отмечались изменения в уровне биогенных аминов. Внутри исследуемых групп пациенты с различными нозологиями имели идентичные изменения уровня биогенных аминов до и после лечения (р>0,05). Значения отдельных биоаминов, а также их соотношения между собой различны в группах, получавших химиотерапию на фоне имунофана и без него. После изолированной химиотерапии в периферической крови всех нозологических групп пациентов отмечался рост уровня серотонина: в плазме на 65,9%, в лимфоцитах на 74,1%, в лейкоцитах на 53,6%, в эритроцитах на 41,3% (р<0,05), рис. 1.
Примечание: *-р<0,05; ** - р < 0,01 (сравнение показателей до и после лечения).
Рис. 1. Динамика уровня серотонина (в у. е.) в периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований до и после химиотерапии.
Во время химиотерапии уровень гистамина имеет тенденцию к уменьшению во всех исследуемых структурах крови, кроме лимфоцитов, где он остается на прежнем уровне (в плазме на 38,4% (р<0,05), в лейкоцитах на 15,8%
и в эритроцитах на 25,9%, р>0,05). После лечения уровень катехоламинов меняется. Так, в группе, получающей только химиотерапевтическое лечение, он увеличивается в лимфоцитах (на 37,9%), в лейкоцитах (на 4,2%); уменьшается в плазме (на 4,6%) и эритроцитах (на 27,1%), (р >0,05).
При добавлении имунофана в схемы химиотерапии после лечения сохраняется прежнее соотношение биогенных аминов по интенсивности люминесценции (как в контрольной группе и у пациентов до химиотерапии), рис. 2.
Группа конфолч До лечения Послелечеияя* к
Примечание: * - р<0,05 (сравнение с показателями до лечения).
Рис. 2. Динамика уровня биогенных аминов в лимфоцитах периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований при химиотерапии на фоне имунофана.
Исследуя динамику уровня серотонина в процессе химиотерапии в сочетании с имунофаном отмечен его рост в периферической крови пациентов всех изучаемых групп: в плазме на 26,9% (р>0,05); в лимфоцитах на 66,9%, в лейкоцитах на 33,7%, в эритроцитах на 36,6% (р < 0,05), рис. 3.
Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 (сравнение показателей до и после лечения).
Рис. 3. Динамика уровня серотонина (в у. е.) в периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований до и после химиотерапии на фоне имунофана.
При химиотерапии в сочетании с имунофаном уровень гистамина растет, главным образом, в лимфоцитах (на 57,5%, р<0,01), в эритроцитах на 20,2% (р>0,05), а в плазме и лейкоцитах крови практически не меняется (рис. 4).
Примечание: * - р<0,01 (сравнение показателей до и после лечения). Рис. 4. Динамика уровня гистамина (в у. е.) в периферической крови пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований до и после химиотерапии на фоне имунофана.
В группе сочетанной терапии катехоламины растут во всех изучаемых структурах крови (в наибольшей степени в лимфоцитах, на 45,2 %, р<0,05).
Для определения взаимоотношений между биоаминами и относительного преобладания того или иного биоамина в плазме использовался коэффициент соотношения катехоламины / серотонин - К/С (Вайсфельд ИЛ., Кассиль Г.Н., 1981). Учитывая преимущественно иммуносупрессирующее действие серотонина (Девойно Л.В., 2002; Бережная Н.М., Сепиашвили Р.И., 2003) и иммуностимулирующее - катехоламинов (Идова Г.В. и др., 2002), можно считать, что возрастание показателя свидетельствует о стимулировании функциональной активности структур, а снижение - об угнетении. При химиотерапии наблюдается уменьшение коэффициента катехоламины / серотонин (за счет повышения уровня серотонина) во всех изучаемых структурах периферической крови: в лимфоцитах в 1,3; лейкоцитах - 1,5; плазме - 1,7; эритроцитах в 1,9 раза. Это свидетельствует об иммуносупрессирующем действии химиотерапевтического лечения. При проведении химиотерапии на фоне имунофана, в целом, отмечается небольшое уменьшение коэффициента катехоламины / серотонин (максимально в эритроцитах: в 1,3 раза). Но намечается тенденция к увеличению этого коэффициента: в плазме больных он увеличивается в 1,2 раза.
При сопоставлении результатов химиотерапевтического лечения, отмечено, что с положительным эффектом (полный + частичный) было пролечено по 13 пациентов с диагнозами рак молочной железы и мелкоклеточный рак легкого, 4 пациента с немелкоклеточным раком легкого и 6 больных с опухолями головы и шеи. В целом, в группе, получающей только химиотерапию, положительные результаты лечения зафиксированы у 36 (60,0%) пациентов. 24 пациента (40,0%) пролечено без эффекта. У пациентов с лучшими результатами лечения отмечена и большая продолжительность ремиссии: у больных раком молочной железы (7,7±0,55 мес.), мелкоклеточным раком легкого (9,7±0,43 мес.). В целом, длительность
достигнутых ремиссий у пациентов, получающих только химиотерапевтическое лечение, сохранялась в течение 6,4±0,67 месяцев.
В группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана, общий эффект чаще достигался при лечении пациентов с мелкоклеточным раком легкого и опухолями головы й шеи. При лечении немелкоклеточного рака легкого полный ответ не был достигнут ни у одного больного. Всего с положительным эффектом было пролечено 44 (70,9%) пациентов этой группы. Средняя продолжительность ремиссии в группе пациентов, получающих химиотерапию на фоне имунофана, составила 8,2±0,58 месяцев (р=0,041, при сравнении с группой, получающей химиотерапию без имунофана).
Проанализированы случаи заболевания наблюдаемых больных вирусными инфекциями. Среди них отмечены случаи заболевания ОРВИ и герпесом, которые послужили причиной прекращения или отсрочки курса химиотерапии. Всего вирусными заболеваниями переболели 44 (73,3%) пациентов, получивших изолированное химиотерапевтическое лечение. Так, инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса переболело 7 (11,6%) больных, получавших изолированную химиотерапию. ОРВИ была отмечена у 37 (61,7%) пациентов этой группы. В среднем, люди, получавшие химиотерапию, болели вирусными инфекциями в 2,4 раза чаще, чем практически здоровые. В процессе химиотерапии на фоне имунофана вирусными заболеваниями переболело 33 (53,2%) пациента. Так, ОРВИ переболело 28 (45,2%), инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса 5 (8,1%) больных, получавших химиотерапию на фоне имунофана. В среднем, люди, получавшие сочетанную химиотерапию, болели вирусными инфекциями в 1,8 раза чаще, чем практически здоровые. При сопоставлении результатов лечения обеих исследуемых групп отмечено, что пациенты, получающие химиотерапевтическое лечение без имунофана, болели вирусными инфекциями в 1,4 раза чаще, чем пациенты, получающие химиотерапию на фоне имунофана (р=0,021), рис. 5.
* Химиотерапевта I
ческой лечение \
й Химиотерапевта \ ческое лечение | на фоне имунофана
Примечание: * - р < 0,05 (сравнение показателей групп, получающих химиотерапию и химиотерапию в сочетании с имунофаном)
Рис. 5. Количество больных (в %), перенесших вирусные инфекции при проведении химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
В ходе исследования выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса (соотношение СБ4/СВ8) и эффективностью химиотерапии и химиотерапии на фоне имунофана. Пониженные цифры иммунорегуляторного индекса встречались у половины больных, вошедших в исследование. Лучший эффект лечения в обеих исследуемых группах наблюдался у больных с нормальными показателями иммунорегуляторного индекса. При иммунорегуляторном индексе меньше 1,2 положительный ответ на лечение отмечался у 15 (25,0%) больных, получавших химиотерапию без имунофана. При нормальных показателях иммунорегуляторного индекса в этой группе лечение было эффективно у 21 (35,0%) пациентов (р=0,027). Среди больных, получавших химиотерапию на фоне имунофана при разных показателях иммунорегуляторного индекса разница в эффективности лечения была меньше и статистически не достоверна. Так, при иммунорегуляторном индексе меньше 1,2 положительный эффект лечения регистрировался у 19 (30,6%) пациентов этой группы, а при иммунорегуляторном индексе больше 1,2 у 24 (38,7%) больных (р>0,05).
В ходе исследования отмечено, что добавление имунофана улучшает результаты лечения у больных с исходно низкими показателями
.................................. 2
Щ
щ
ОРВИ Герпес Всего*
иммунорегуляторного индекса, а у больных с нормальными показателями иммунорегуляторного индекса введение в лечение имунофана не оказывает значимого влияния на эффективность лечения.
ВЫВОДЫ
1. Применение имунофана во время химиотерапии снижает токсичность лечения:
- уменьшает количество больных с лейкопениями 1-2 степени на 20,0% (р=0,145), 3-4 степени на 50,0% (р=0,021), лимфопениями 1-2 степени на 52,9% (р<0,001), с отклонениями в биохимических показателях крови на 55,5% (р=0,021);
- профилактирует возникновение лимфопений тяжелой степени тяжести;
- сокращает время восстановления числа лейкоцитов периферической крови химиотерапевтических больных на 35,9% (р=0,009).
2. При низком уровне иммунорегуляторного индекса лечение более эффективно у больных, получающих сочетанную терапию (р<0,05). При нормальных показателях иммунорегуляторного индекса эффективность в обеих группах больных (получающих химиотерапию и химиотерапию на фоне имунофана) почти одинакова (р>0,05).
3. Химиотерапевтическое лечение влияет на биоаминную обеспеченность структур периферической крови. В обеих группах (получающих химиотерапию и химиотерапию на фоне имунофана) после химиотерапии выявлено увеличение серотонина (р<0,05), обладающего супрессирующим действием на иммунную систему. Наблюдается уменьшение коэффициента катехоламины/серотонин, что также свидетельствует об иммуносупрессирующим действии лечения. В группе больных, получающих лечение на фоне имунофана, отрицательные сдвиги в биоаминной картине крови проявляются в меньшей степени (намечается тенденция к увеличению коэффициента катехоламины/серотонин).
4. Добавление имунофана в химиотерапевтическое лечение ведет к увеличению общего ответа на лечение на 22,2%; продлевает
продолжительность ремиссии, р=0,041(в группе, получающей химиотерапию без имунофана средняя продолжительность ремиссии составила 6,4±0,67 мес., а в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана ремиссии длились 8,2±0,58 мес.); у больных с исходно низкими показателями иммунорегуляторного индекса способствует повышению эффективности лечения на 15%; снижает риск возникновения вирусных заболеваний при проведении химиотерапевтического лечения в 1,4 раза (р=0,021).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Имунофан рекомендуется всем онкологическим больным перед началом специфического (химиотерапевтического) лечения, особенно при исходно низком иммунорегуляторном индексе (1,2 и меньше), с исходно низким содержанием лимфоцитов в периферической крови и больным, имеющим в анамнезе сопутствующие заболевания печени.
2. Имунофан - как препарат, увеличивающий эффективность химиотерапевтического лечения может быть рекомендован больным с распространенными формами злокачественных новообразований.
3. Имунофан особенно рекомендован онкологическим больным, получающим химиотерапию в осенне-зимний период массовых заболеваний ОРВИ с целью их профилактики, а также больным, носителям вируса герпетической инфекции, получающим химиотерапевтическое лечение по поводу злокачественного процесса.
4. Рекомендовано определение уровня серотонина и коэффициента катехоламины/серотонин в периферической крови пациентов на фоне лечения в динамике с последующим подключением имунофана к лечению при росте серотонина и снижении коэффициента катехоламины/серотонин.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Организационно - методические подходы к снижению токсичности химиотерапии у онкологических больных // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2010. - № 2. - С. 53-58. (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
2. Обоснование и совершенствование сопроводительной терапии у больных с распространенными формами злокачественных новообразований // Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 1. - С. 19-23 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
3. Влияние химиотерапевтического лечения на иммунологические показатели периферической крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований и возможные пути их коррекции сопроводительной терапией //Креативная хирургия и онкология. - 2011. - № 2. - С. 70-72 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
4. Влияние имунофана на некоторые показатели иммунитета // Современные технологии в медицине. - Чебоксары. - 2005. - С. 160-161.
5. Роль имунофана в предотвращении вирусных заболеваний у онкологических больных на фоне химиотерапии // Сборник научных работ по материалам научно-практической конференции «Онкологический диспансер 60 лет на службе населению Чувашской республики». - Чебоксары. - 2006. - С. 50-51. (соавт. ДА. Долгова, С.Л. Савченко).
6. Влияние имунофана на скорость восстановления числа лейкоцитов периферической крови при химиотерапии больных с опухолями головы и шеи // Материалы Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы эволюционной, возрастной и экологической морфологии». - Белгород. - 2006. - С. 28.
7. Роль имунофана в снижении токсичности химиотерапии при лечении рака молочной железы // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. - Чебоксары. - 2007. - С. 92-93.
8. Химиотерапевтическое лечение больных мелкоклеточным раком легкого с применением иммунотерапии // Здравоохранение Чувашии. — 2007. -Xal.-C.7-12.
9. Иммунорегуляторный индекс как показатель необходимости включения иммуномодуляторов при химиотерапии рака легкого // Вопросы клинической медицины. - Чебоксары. - 2008. - С. 102-103.
10. Нммуносупрессивная терапия, как компонент полихимиотерапии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». — Казань. - 2009. - С. 138-141 (соавт. И.А. Гилязутдинов, Р.Ш. Хасанов, Л.М. Меркулова, И.С. Стоменская).
11. Пути снижения гепатотоксичности химиотерапевтического лечения // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». — Казань. - 2009. - С. 141-143 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
12. Эффективность химиотерапевтического лечения и продолжительность ремиссии под влиянием имунофана // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». - Казань. -2009. - С. 143-144 (соавт. Р.Ш. Хасанов, НА. Гилязутдинов).
13. Частота возникновения лимфопении 1-4 степени у больных с опухолями головы и шеи, получающих химиотерапию и химиотерапию в сочетании с имунофаном // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации». - Казань. - 2009. - С. 144-146 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов).
14. Влияние имунофана на уровень биогенных аминов периферической крови больных раком легкого в процессе химиотерапевтического лечения // Практическая медицина. - 2009. - № 4 (36). - С. 28 - 33 (соавт. Р.Ш. Хасанов, И. А. Гилязутдинов).
Подписано в печать 20.04.2011. Формат 60x84/16. мага офсетная. Гарнитура Times New Roman. Печать оперативная. Физ. печ. л. 1,75. Тираж 100 экз. Заказ № К-109.
Отпечатано в типографии ИП Сорокина A.B. «Новое Время». 428034, г. Чебоксары, ул. Мичмана Павлова, 50/1. Тел.: (8352) 41-27-98. E-mail: newtimelgjnail.ru.
Оглавление диссертации Петрова, Лариса Николаевна :: 2011 :: Уфа
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Сведения о функциональном значении, биогенных аминов 9 и их участии в реакциях иммунитета
1.2. Представления о реакциях организма человека на 20 проведение специфического (химиотерапевтического) лечения
1.3. Представления о возможностях иммунотерапевтического 23 воздействия на организм больного
1.4. Представления о реакции организма на введение 27 иммунотропных препаратов
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристика групп наблюдения (по общему 41 состоянию, возрасту, полу)
2.2. Распределение больных по нозологиям, морфологии, 41 стадиям и распространенностью процесса
2.3. Характеристика больных в зависимости от 46 предшествующего лечения
2.4. Распределение больных в зависимости от схем лечения
2.5. Способы и методы изучения гематологических анализов
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Влияние имунофана на токсичность 54 химиотерапевтического лечения
3.2. Иммунологические показатели крови в процессе 58 химиотерапии и химиотерапии на фоне имунофана
3.3. Биогенные амины
3.4. Эффективность лечения и продолжительность ремиссии
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы
Введение диссертации по теме "Онкология", Петрова, Лариса Николаевна, автореферат
Актуальность темы
Онкологическая патология.'занимает второе место среди причин гибели людей. Абсолютное число ежегодно заболевших злокачественными опухолями в нашей стране составляет около полумиллиона человек (Чиссов В.И. и др., 2009). Причем от 60 до 80% онкологических пациентов обращаются за медицинской помощью с наличием запущенных (III-IV) стадий заболевания, когда возможности радикального лечения, весьма ограничены (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). Неуклонный рост злокачественных новообразований все острее ставит вопросы адекватной помощи миллионам онкологических больных (Hamilton A. and Hortobagyi G., 2005). В' настоящее время применение лекарственной терапии оправдано у 65% онкологических больных. Показаниями к ее использованию являются как первично-распространенный процесс, так и развитие рецидива болезни после локальных методов лечения (Летягин В.П., 2006; Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., 2006; Henderson I.C. et al., 2003; Bonadonna G. et al., 2004; Mackey J., 2005). Основными задачами лекарственного метода лечения является увеличение частоты и длительности полных ремиссий, увеличение продолжительности жизни и улучшения качества жизни, т.е. химиотерапия, стала лечебным подходом, способным оказывать существенное влияние на судьбу больных, вплоть до полного длительного выздоровления (Гарин A.M., 2005; Орел Н.Ф., 2006; Casciato D. 2004, 2008). Она широко комбинируется со всеми терапевтическими мероприятиями, благотворно изменяя предначертанное развитие событий (Канаев C.B. и др., 2006; Брюсов П.Г. и др., 2006; Denis F. et al., 2001; Kies M. et al., 2001; Urba S. et al., 2002; Yokes E. et al., 2002; Zatloukal Р.У. et al., 2002).
Несмотря на значительные достижения в области химиотерапии злокачественных опухолей и гемобластозов, инфекции, возникающие на фоне вызванной цитостатиками нейтропении, остаются одной из основных причин смерти онкологических больных (Дмитриева Н.В., Петухова, И.Н., 2003; Волкова З.В., 2005; Glauser М.Р., Calandra Т., 2000; Rolston K.V., Rubenstain Е.В., 2001).
Поддержание адекватного иммунного статуса при химио- и лучевой терапии опухолей является важнейшей клинической проблемой, однако до настоящего времени остается недостаточно изученной. Наслоение индуцированной цитостатиками иммунодепрессии на неблагоприятный общий иммунодефицитный фон, присущий течению опухолевых заболеваний, ведет к увеличению частоты вторичных осложнений (Гершанович M.JL, 1982; Ильина Н.И. и др., 2000; Кузьмина Е.Г. и др., 2003; Пинегин Б.В. и др., 2004).
Адекватная коррекция нарушений в иммунной системе пациента возможна лишь при знании их патогенеза. Чтобы понять патогенез нарушений иммунной системы необходимо всестороннее изучение внутритканевых и межклеточных механизмов регуляции иммунных процессов и их изменений под действием иммунотропных препаратов (Труфакин В.А., Шурлыгина A.B., 2002; Гилязутдинов И.А., 2003, 2008; Франциянц Е.М. и др., 2007).
Одним из путей повышения эффективности лечения онкологических и других заболеваний химиотерапевтическими препаратами является их комбинирование с иммуномодуляторами (Земсков A.M., и др., 1994; Менек Т.А. и др., 2000; Жданов В.В. и др., 2002; Мирюнусов М.Ш. и др., 2002). Имеются сведения о том, что применение препаратов тимического происхождения до начала или после химиотерапии у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями способствовало подъему ранее сниженных показателей иммунитета и улучшению состояния больных (Дранник Г.Н. и др., 1994; Свистунов A.A. и др., 2005; Кузьменко, 2007; Garaci Е., 2000). Одним из тимических препаратов последнего поколения, использующимся при лечении различных иммунодефицитных состояний и в онкологической практике, является имунофан (Покровский В.И. и др., 1998;
Лебедев B.B. и др., 1999; Караулов A.B., 2007; Абрамович P.A., 2007). В доступной литературе мы не встретили работ, касающихся морфологических аспектов иммуномодулирующего действия имунофана на уровне периферической крови пациентов, получающих химиотерапию.
Всестороннее исследование влияния иммунотропных препаратов на органы иммунной системы, особенно на тканевом уровне, необходимо для избирательного, целенаправленного воздействия на нарушенные гистофизиологические процессы, что, в свою очередь, является обязательным условием успешной иммуномодуляции, иммунокоррекции и иммунореабилитации (Смирнова T.JI. и др., 2007; Гилязутдинов И.А., 2008; Кириллов H.A. и др., 2009). Поэтому исследование морфофункционального состояния периферической крови пациентов при иммуносупрессии, вызванной химиотерапевтическим лечением и изучение возможностей коррекции их имунофаном представляет большой интерес, как для практической медицины, так и для онкологии.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения онкологических больных за счет включения в комплексное лечение имунофана.
В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:
1. Изучить влияние имунофана на токсичность химиотерапевтического лечения.
2. Оценить иммунологические показатели до и после двух курсов химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
3. Обосновать необходимость назначения средств иммунокоррекции больным с распространенными формами злокачественных новообразований, получающим химиотерапевтическое лечение, на основании определения в люминесцирующих структурах периферической крови уровня серотонина и соотношения катехоламины/серотонин.
4. Оценить эффективность включения имунофана в химиотерапевтическое лечение.
Научная новизна работы^
Впервые: с помощью люминисцентно-гистохимических методов определены? количественные характеристики биоаминсодержащих структур периферической крови онкологических больных, получающих: химиотерапевтическое лечение; по схемам включающих таксаны,, иринотекан, гемзар.
Впервые определены уровни биогенных аминов (гистамина, серотонина; катехоламинов) в периферической крови больных, получающих химиотерапию на фоне введения имунофана.
Впервые представлены* значения; соотношения катехоламины/серотонин на фоне химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. Менее выраженное снижение этого коэффициента на фоне химиотерапевтического лечения; в сочетании с имунофаном может рассматриваться как одно из положительных действий препарата; в том числе и на биоаминные структуры периферической крови.
Показано снижение токсичности-(лейкопения, гепатотоксичность) схем химиотерапии; (препараты группы таксаны, гемзар, иринотекан и др.), проводимой на фоне имунофана.
Выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса и эффективностью химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном.
Научно-теоретическая значимость
Результаты исследования расширяют представление о биоаминном обеспечении периферической крови онкологических больных при раке молочной железы, раке легких, опухолях головы и шеи в процессе химиотерапии и химиотерапии на фоне имунофана. Полученные данные об изменениях биогенных аминов в процессе специфического лечения представляют интерес для онкологов.
Практическая значимость
Применение, иммуномодуляторов позволило значительно снизить токсичность химиотерапевтического лечения различных? групп; онкологических больных.
На основании значительного объема клинических наблюдений в практику введен комплекс исследований биоаминной обеспеченности периферической крови пациентов для назначения иммуномодуляторов с целью снижения иммуносупрессирующего влияния химиотерапевтических препаратов.
Внедрение результатов работы
Результаты исследований внедрены в работу ГУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения и социального развития Чувашской Республики, в учебный процесс на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ (5 статей и 9 тезисов).
Положения* выносимые на защиту:
1. Введение имунофана в химиотерапевтические схемы лечения (включающие таксаны, гемзар, иринотекан) уменьшает токсичность лечения.
2. Выявлена определенная связь между показателем иммунорегуляторного индекса и эффективностью химиотерапии и химиотерапии в сочетании с имунофаном. В целях повышения эффективности химиотерапии применение имунофана целесообразно при исходно низком уровне иммунорегуляторного индекса. При хороших показателях иммунорегуляторного индекса применение имунофана не обязательно.
3. Проведение химиотерапии ведет к изменению биоаминной обеспеченности периферической крови онкологических пациентов с преимущественным ростом аминов с иммуносупрессирующим действием. Добавление имунофана в химиотерапевтические схемы лечения уменьшает отрицательные сдвиги в биоаминной картине крови больных с распространенными формами злокачественных новообразований.
4. Включение имунофана в химиотерапевтические схемы улучшает результаты лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований.
Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование и совершенствование сопроводительной терапии у больных с распространенными формами злокачественных новообразований"
Выводы
1. Применение имунофана во время химиотерапии снижает токсичность лечения:
- уменьшает количество больных с лейкопениями 1-2 степени на 20,0% (р=0,145), 3-4 степени на 50,0% (р=0,021), лимфопениями 1-2 степени на 52,9% (р<0,001), с отклонениями в биохимических показателях крови на 55,5% (р=0,021);
- профилактирует возникновение лимфопений тяжелой степени тяжести;
- сокращает время восстановления числа лейкоцитов периферической крови химиотерапевтических больных на 35,9% (р=0,009).
2. При низком уровне иммунорегуляторного индекса лечение более эффективно у больных, получающих сочетанную терапию (р<0,05). При нормальных показателях иммунорегуляторного индекса эффективность в обеих группах больных (получающих химиотерапию и химиотерапию на фоне имунофана) почти одинакова (р>0,05).
3. Химиотерапевтическое лечение влияет на биоаминную обеспеченность структур периферической крови. В обеих группах (получающих химиотерапию и химиотерапию на фоне имунофана) после химиотерапии выявлено увеличение серотонина (р<0,05), обладающего супрессирующим действием на иммунную систему. Наблюдается уменьшение коэффициента катехоламины/серотонин, что также свидетельствует об иммуносупрессирующим действии лечения. В группе больных, получающих лечение на фоне имунофана, отрицательные сдвиги в биоаминной картине крови проявляются в меньшей степени (намечается тенденция к увеличению коэффициента катехоламины/серотонин).
4. Добавление имунофана в химиотерапевтическое лечение ведет к увеличению общего ответа на лечение на 22,2%; продлевает продолжительность ремиссии на 1,8 мес. (р=0,041): в группе, получающей химиотерапию без имунофана средняя продолжительность ремиссии составила 6,4±0,67 мес., а в группе, получающей химиотерапию на фоне имунофана ремиссии длились 8,2±0,58 мес.; у больных с исходно низкими показателями иммунорегуляторного индекса способствует повышению эффективности лечения на 15%; снижает риск возникновения вирусных заболеваний при проведении химиотерапевтического лечения в 1,4 раза (р=0,021).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Имунофан рекомендован всем онкологическим больным перед началом специфического (химиотерапевтического) лечения, особенно при исходно низком иммунорегуляторном индексе (ИИ 1,2 и меньше), с исходно низким содержанием лимфоцитов в периферической крови и больным, имеющим в анамнезе сопутствующие заболевания печени.
2. Имунофан - как препарат, увеличивающий эффективность химиотерапевтического лечения может быть рекомендован больным с распространенными формами злокачественных новообразований.
3. Имунофан особенно рекомендован онкологическим больным, получающим химиотерапию в осенне-зимний период массовых заболеваний ОРВИ с целью их профилактики.
4. Имунофан рекомендован больным, носителям вируса герпетической инфекции, получающим химиотерапевтическое лечение по поводу злокачественного процесса.
5. Рекомендовано определение уровня серотонина и коэффициента катехоламины/серотонин в периферической крови пациентов на фоне лечения в динамике с последующим подключением имунофана к лечению при росте уровня серотонина и снижении коэффициента катехоламины/серотонин.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Петрова, Лариса Николаевна
1. Абрамов В.В., Егоров Д. Н:, Вардосонидзе К.В. и др. Нервная и иммунная системы в канцерогенезе. Новосибирск, 1998. - С. 102.
2. Абрамович P.A. Разработка и исследование новой-лекарственной» формы «Имунофан, суппозитории ректальные, 0,1 мг» // Российский медико-биологический вестник им. академика И.П: Павлова, 2007. № 3. - С. 29-39:
3. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность // Маммология. 2006. - №1. - С. 9-13.
4. Алексеев Б.Я. Цитокиновая внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря // Ронколейкин в онкологической практике. Санкт-Петербург, 2003. - С. 79-80.
5. Аржанова О.Н., Кветной И.М., Кузнецова A.B. и др. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности // Журнал акушерства и женский болезней, 2006. Т. LV. - № 1. - С. 44-49.
6. Атабекова К.Ю. О факторах надежности иммунитета / К.Ю. Атабекова, Ф.Н. Пирназарова, Е.А. Архипова // Материалы V Съезда онкологов и радиологов СНГ Ташкент, 2008,- С.91.
7. Афанасьева М.А., Извольская М.С., Воронова С.Н. и др. Влияние дефицита серотонина на развитие иммунной системы крыс // Доклады Академии наук, 2009. Т. 427. - № 4. - С. 563-565.
8. Балдуева И.А., Моисеенко В.М. Вакцинотерапия злокачественных опухолей // 9 Российский онкологический конгресс М., Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2005. - 224 с. - С. 14-16.
9. Бедняков А.Н. Применение циклоферона в комплексном лечении больных раком предстательной железы. Дисс. .канд. мед. наук. Бишкек, 2004.
10. Богуш Т.А. Фармакологическая стратегия преодоления фенотипа множественной лекарственной резистентности немелкоклеточного рака-легкого // 12 Российский онкологический конгресс. М., Издательская группа РОЩ им. H.H. Блохина РАМН, 2008. - С. 84-87.
11. Божко Г.Х. Влияние катехоламинов на синтез белков и нуклеиновых кислот // Проблемы эндокринологии, 1984. № 2. - С. 3-5.
12. Бокс Б., Рассел К. Онкология под ред. Касчиато. М., 2008. - С. 332.
13. Быков B.JI. Секреторные механизмы и секреторные продукты,тучных клеток // Морфология, 1999. Т.115, № 2. - С. 64-72.
14. Былинкина Т.И: Морфофункциональная характеристика гистамин и серотонинпродуцирующих клеток при сенсибилизации // Иммунные дисфункции. Алма-Ата, 1990. - С. 51-55.
15. Бычков М.Б., Рак легкого // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2005. - С. 195196.
16. Вайнсфельд И.Л., Кассиль Г.Н. Гистамин в биохимии и физиологии -М.: Наука, 1981.-С. 80.
17. Варлан Г.В., Петухова И.Н., Аверина H.A., Дмитриева Н.В. Сопроводительная терапия в онкологии // Научно-практический журнал, 2005. -№1. С. 11-15.
18. Вашадзе Ш.В. Серотонин и депрессия // Клиническая лабораторная диагностика, 2006. № 10. - С. 19-20.
19. Вашадзе Ш.В. Серотонин и депрессия // Новости науки и техники, серия: Медицина. Психиатрия, 2007. № 7. — С. 69.
20. Велыпер JI.3., Габуния З.Р., Гришина Т.И. и- др. Современная« онкология, 2007. Т. 9, №4. - С. 69-72.
21. Бенедиктова М.Г., Румянцева И.К., Демидова М.А. и др. Российский онкологический журнал, 2001. № 4.
22. Возный Э.К. Лекарственная терапия рака молочной железы // Энциклопедия клинической онкологии М., 2004. - С. 389-397.
23. Волкова М.А., Клиническая онкогематология под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С.77-84.
24. Волкова З.В. Причины развития инфекций у онкологических больных // 9 Российский онкологический конгресс. М., Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2005. - 224 с. - С. 36-38.
25. Воробьев А.И., Моисеева Т.Н., Габеева Н.Г., Харизишвили Д.В., Чернова Н.Г., Воробьев И.А. Эффективная фармакотерапия в онкологии, гематологии и радиологии, 2006. № 2. - С. 2-7.
26. Гаврилова И.Е., Короткова О.В., Махонова Л.А. и др. Имунофан в лечении гепатитов при злокачественных заболеваниях кроветворной и лимфоидной ткани у детей // Детская онкология, 1995. № 2-3. - С. 24-26.
27. Гарин A.M., Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. М., Издательство «ЧеРо», 2007. - С. 260.
28. Гарин A.M. Вклад лекарственной терапии в повышении общей выживаемости онкологических больных // 9 Российский онкологическийконгресс. М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2005. -224 с.-С. 22-24.
29. Гилязутдинов* И.А. Нейроэндокринная патология в гинекологии и» акушерстве // И.А. Гилязутдинов, З.Ш. Гилязутдинова М., МЕДпресс-информ, 2008.- 431 с.
30. Гордон, Б.М. Интегральная характеристика динамики процесса гистаминообеспечения тимуса в первый час контакта организма- с растворимым антигеном // Научная конференция молодых ученых и специалистов города Чебоксары. — Чебоксары, 1990. С. 83.
31. Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова И.Г. Нейромедиаторы лимфоидных органов. М.: Наука, 1982. - 128 с.
32. Гордон Д.С. Гепариновый механизм воздействия низкоинтенсивного инфракрасного лазера на ткани организма человека // Мед. журн. Чувашии, 1993.-№1(2).-С. 77-80.
33. Гутиеррес-Дельгадо Ф. Новые лечебные стратегии в химиотерапии рака молочной железы // 9 Российский онкологический конгресс М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2005. - 224 с. - С. 5152.
34. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные заболевания в России и странах СНГ. М., 2004.
35. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. М., 2005.
36. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. Т. 17. - №3 (прил. 1). - 2006. - С. 45.
37. Давыдов М.И., Нормантович В.А., Платинский JI.B. и др. Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторные исследования. // Российский онкологический журнал, 2000. № 6. - С. 26.
38. Давыдов М.И., Нормантович В. А. Новые подходы в комбинированном лечении рака. М., 2003. — с. 224.
39. Девойно JI.В. Биогенные амины в регуляции иммунных реакций // Химия и биология иммунорегуляторов. Рига: Зинатне, 1985. — С. 206-221.
40. Девойно Л.В., Альперина Е.Л. Взаимодействие дофаминергической и серотонинергической систем в регуляции иммунного ответа // Регуляция иммунного гомеостаза. Л., 1982. - С. 48-49.
41. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Моноаминергические системы в регуляции иммунной реакции // Новосибирск: Наука, Сиб. отделение, 1983. С. 120.
42. Дейл М.М., Формен Д.К. Руководство по иммунофармакологии. М.: Медицина, 1998. - 464 с.
43. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных. М.: Боргес, 2003. - С. 60.
44. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. Киев: Здоровье, 1994.-285 с.
45. Дыгай A.M., Скурихин Е.Г., Першина О.В. и др. Роль центральных адренэргических структур в регуляции гранулоцитопоэза при цитостатических воздействиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008. Т. 145. - № 4. - С. 383-388.
46. Дюговская Л. А. «Роль гистамина в функции супрессорной активности тимоцитов» // Актуальные проблемы современной патофизиологии. Киев, 1981. - С. 126-127.
47. Егоров Г.Н., Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2005. - С. 178182.
48. Жаринов Г.М., Молчанов O.E., Агафонова М.В. и др. Первый опыт локальной иммунотерапии онкогинекологических больных // Цитокины и воспаление, 2002. Том 1. - №2. - С. 75.
49. Жданов В.В., Гольдберг В.Е., Хричкова Т.Ю., Матяш М;Г. и др. Гемостимулирующие свойства кропанола при, цитостатической миелосупрессии // Эксперим. и ьслинич. фармакол, 2002.- Т. 65. № 6. - С. 37-40.
50. Жуков Н.В., Вместе против рака, 2008. №1. - С. 38.
51. Золотарева Т.Г. Комплексная диагностика и коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы // Автореф. канд.мед.наук. Уфа, 2004. - с. 23.
52. Идова Г.В., Чейдо М.А. Участие различных клеточных популяций в иммунном ответе при действии биогенного амина серотонина // Вестник АМН СССР, 1981. № 5. - С. 39-41.
53. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения), 2000.-№5.-С. 8-9.
54. Ильиных Л.В., Чехонина Э.М., Витковский Ю.А. Применение интерлейкинаг2 при комбинированном лечении больных: раком гортани; // Забайкальский медицинский вестник, 2001. №1. - С. 21-25.
55. Кадагидзе ЗТ. Современные подходы к регуляции противоопухолевого иммунитета// Материалы, V Съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент, 2008,- С.94
56. Калмыков В;Л. Современные методы количественного; определения катехоламинов и серотопина // Лаб. Дело, 1982. №7. - С. 31-36.
57. Кампова-Полевая Е.Б., Огнерубов H.A. Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы. Издательство Воронежского университета, 1994. - 176 с.
58. Камышов С.В. Сравнительная оценка методов иммунокоррекции в комплексном» лечении больных раком шейки матки // Материалы V Съезда онкологов и радиологов СНГ.-Ташкент, 2008.- С.474
59. Каплиева И.В. Особенности обмена серотонина в иммунокомпетентных органах крыс после проведения аутогемохимиотерапии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. Т. 144. - № 11. - С. 572-573.
60. Каракулова Ю.В., Шутов A.A. Количественное определение серотонина сыворотки крови в диагностике головных болей напряжения // Клиническая лабораторная диагностика; 2006. № 1. - С. 9-10.
61. Караулов A.B. и др. «Клиническая иммунология и аллергология» -М.: МИА, 2002. С. 29-30,162-176.
62. Караулов A.Bi, Сокуренко С.И. Имунофан: опыт применения препарата при; лечении больных с хроническими* обструктивными заболеваниями легких // Medical Market, 2000. N34. - G.20-22.
63. Караулов Л.В. Молекулярно-биологическое обоснование применения! имунофана в»клинической практике// Лечащий-Врач, 2000.- N4 G.46-47.
64. Караулов A.B. Клинико-иммунологическая эффективность применения? имунофана при- оппортунистических- инфекциях // Лечащий Врач, 2000. N5-6 - G.28-29.
65. Караулов;A.B., Кокушков Д.В. Иммуномодуляторы: классификация, принципы и практика применения при инфекциях дыхательных путей у детей'-// Детские инфекции, 2007. Т. 6. - № 4;. - С. 68-70.
66. Карякин О.Б., Попов А.М. Эффективность применения вакцины Онкофаг у больных раком почки // Онкоурология, 2008. № 4. - С. 1-4.
67. Касчиато Д. Онкология под ред. Д. Касчиато. Mi, 2008. - С. 95-96.
68. Кетлинский С.А., Сибирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб.: «Гиппократ», 1998. - 156 с.
69. Клиническое применение иммуномодулятора «Кипферон» // Пособие для врачей. М.: Издание Российского фармацевтического предприятия «АЛФАРМ», 2002. - 32 с.
70. Клясова Г. А. Рациональная антибактериальная терапия при критической нейтропении // Consilium Medicum. Инфекции и антимикробная терапия, 2000. - № 1. - С. 5-12.
71. Клясова Г.А. Септицемия при нейтропении: алгоритмы диагностики и антибактериальной терапии // Consilium Medicum, 2001. № 3 (6). - С. 1724.
72. Кириллов H.A. Морфофункциональные структуры иммунокомпетентных органов животных при воздействии биостимуляторов. Чебоксары: Изд-во Чуваш. Ун-та, 2001. — 164 с.
73. Кириллов H.A., Волкова И.А. Клеточные структуры органов иммунитета при действии стрессового фактора // Вестник Томского гос. педагогического университета, 2009. № 11. - С. 213-216.
74. Кириллов H.A., Волкова А. И. Физиологическое действие стресса на органы иммунитета и методы его коррекции // Актуальные проблемы современной науки, 2009. № 6. - С. 153-154.
75. Кирюхин A.B. и др. Ликопид в комплексном лечении и профилактике иммунодефицитных состояний // Сбор. М., 2005. - С. 58.
76. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М.: «Димитрейд График Групп», 2007. - С. 77-83, 85.
77. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н. и др. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2 // Пособие для врачей. СПб.: Издательство С.-Петерб. ун-та, 2001. - 24 с.
78. Комаров В.А. и др. Психосоматическая реабилитация имунофаном пациентов с посттравматическими стрессовыми расстройствами // International J. OnImmunoreabilitional., 1998. № 8. - abs. 23.
79. Комаров В.А. и др. Клиническое применение имунофана для коррекции посттравматических стрессовых расстройств // Сб.: Имунофан —регуляторный- пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней. -М., 1998.-С. 95-105.
80. Костина М.П., Медуницина Н.В. Клинико-иммунологическая» эффективность иммунобиологических препаратов // Справочник. М.: Миклош, 2004. - 256 с.
81. Кравец Б.Б., Костенко С.М:, Потапов Ю.Н: и др. Лечение больных меланомой- кожи и рака почки Ронколейкином в комбинации с реафероном и низких доз циклофосфана // СПб. Ронколейкин в онкологической практике. -Санкт-Петербург, 2003 С.103.
82. Крикунова Л.И. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний, индуцированных химиолучевой терапией, у онкологических больных // Рос. онкологический журнал, 2003. № 2. - С. 32-36.
83. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Иммунокоррекция у онкологических больных // Медицинская сестра, 2000. № 2. - С. 13-16.
84. Кузнецова Р.Н., Сысоев К.А., Лебедев В.В. и др. Особенности изменений местного иммунитета у больных с хроническим аденоидитом и возможности их коррекции препаратом имунофан // Медицинская иммунология, 2008. Т. 10. - № 6. - С. 551-562.
85. Кузнецова Р.Н. Клинико-иммунологическое обоснование местного применения имунофана в лечении хронического аденоидита у детей // Дисс. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2009. — 143 с.
86. Кузьменко М.Я. Оптимизация комбинированного лечения рака тела матки методом иммунотерапии // Дисс. . .канд. мед. наук. Уфа, 2007.
87. Кузьмина Е.Г. и др. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний, индуцированных химиолучевой терапией, у онкологических больных // Рос. онкологический журнал, 2003. № 2. - С. 32-36.
88. Кузьмина E.F., Неприна Г.С., Ватин O.E. и др. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология, 2002. № 3. - С. 132-138.
89. Лавров О.В., Пономарева И.В. Влияние психоэмоционального стресса на нейро-иммунно-эндокринные взаимоотношения и регуляторную активность // Аллергология и иммунология, 2007. Т. 8. - № 1. - С. 33-33.
90. Лазарев А.Ф., Секержинская Е.Л., Петрова В. Д. и др. Использование препарата имунофан в качестве иммунореабилитационного средства у онкологических больных // Паллиативная медицина и реабилитация, 2004. № 2. - С. 54-54.
91. Лебедев В.В., Болибок В.А., Борзунов В.В. и др. Опыт применения иммунокорригирующего препарата "ИМУНОФАН" для лечения дифтерии // Терапевтический архив, 1996. Т. 68. - С. 66-68.
92. Лебедев В.В. и др. "ИМУНОФАН регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней" под редакцией акад. РАМН В.И. Покровского - М., 1998.
93. Лебедев В.В., Покровский В.И. Иммунологические и патогенетические аспекты терапии инфекционных болезней регуляторными пептидами // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1999. N2. - С. 52-56.
94. Лебедев В.В., Покровский В.И. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения // Вестник Российской Академии Медицинских Наук, 1999. - N4. - С. 56-61.
95. Лебедев В.В. Имунофан синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения // Иммунология, 1999. - N1 - С. 25-30.
96. Лебедев B.B. и др. Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств под ред. В.В. Лебедева. М., 2002. - 141 с.
97. Лебедев В.В., Новиков С.А. Гидрофильный гексапептид имунофан-гиперактивный регулятор транспортных белков множественной лекарственной устойчивости // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2006. Т. 142. - № 12. - G.649-651.
98. Лекарственные- препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 20081 - 1696 с.
99. Летягин В.П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин // Энциклопедия клинической онкологии. М., 2004. - С. 374-389.
100. Летягин В.П. Стратегия лечения больных ранним раком молочной железы (По материалам Европейской школы онкологии, Москва, 2005) // Маммология, 2006. №1. - С. 86-87.
101. Логинов A.C., Тутельян Л.А., Звенигородская Л. А. Эффективность применения препарата Имунофан в терапии длительно незаживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ишемической болезнью сердца // Практикующий врач, 1998. № 13. — С. 1819.
102. Лысов В.Ф., Гудин В.А., Гудин С. Принцип функциональной взаимосвязи и взаимозависимости серотонин-, гистамин- и адренергическойсистем у животных в онтогенезе // Сельскохозяйственная биология, серия: Биология животных, 2006. № 6. - С. 1-15.
103. Любовцева- JI.A. Люминисцентно-гистохимическое исследование аминосодержащих структур костного4 мозга, тимуса и крови при действии нейромедиаторов и антигенов. Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 1993. — 100 с.
104. Любовцева Л.А., Ефремова О.А., Голубцова Н.Н. и др. Свойства гранулярных люминисцирующих клеток // International Journal on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации), 2009.-Т. 11,-№ 1,-е. 25а-26.
105. Малеев В.В. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000. № З.-С. 4-8.
106. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. «Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы» // Иммунология, 2002. № 3. - С. 132-138.
107. Маренич А.Ф. Медицинский вестник, 2006. № 26-27. - С. 42.
108. Маркова И.В. Вспомогательная терапия в онкологии // Мир медицины, 1987. № 7. - С. 10-12.
109. Матвеева О.Н. Оптимизация режима иммунотерапии сопровождения у больных диссеминированным раком молочной железы, получающих системную химиотерапию // Автореф. дисс. . канд.мед.наук. -Уфа, 2005.-21 с.
110. Махонова Л.А., Ильяшенко В.В., Сусулева Н.А. Деринат природный иммуноиодулятор для детей и взрослых под ред. Э.Н. Каплина, Ю.П. Вайнберг. М.: «Научная книга», 2005. - С. 62-64.
111. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1996.-Т. 1-2.
112. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). М., 2007. - С. 10, 13.
113. Минимальные клинические рекомендации Европейского» общества медицинской онкологии (ESMO). М., 2008. - С. 11.
114. Михайлова И.Н., Парсункова К.А., Евсегнеева И.В. и др. Динамика цитокинов у больных с диссеминированной меланомой в ходе вакцинотерапии аллогенными опухолевыми клетками // Российский биотерапевтический журнал, 2009. Т. 8. - № 4. - С. 13-16.
115. Михайлова М.Н. «Морфофункциональные изменения тимуса и показатели крови после введения циклофосфана, имунофана и их комбинации» Дисс. канд. мед. наук. Москва, 2004. - 158 с.
116. Молодцова Г.Ф. Различия в вовлечении серотонина и дофамина в мозге крыс при латентном торможении // 17-й съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001. - С. 163.
117. Молчанов O.E., Карелин М.И., Жаринов Г.М. Современные тенденции применения препаратов Рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии // Цитокины и воспаление, 2002. Т. 1. - №3. - С. 38-47.
118. Москалец О.В., Палеев Ф.Н., Котова A.A., Наумова Т.Е., Сучков C.B. Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подходы к его лечению // Клиническая медицина, 2002. № 11. - С. 18-23.
119. Немцова Е.Р., Сергеева. Т.В., Якубовская Р.И. Антиоксоданты -место^ и роль в онкологии. М.: Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, 2000.
120. Николаева A.A., Королева C.B., Ашмарин И.П. Дофамин-серотонин-соматостатин: изучение взаимодействий в этой системе обещает новые перспективы в теории и практике // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2009. Т. 72. - № 2. - С. 60-64.
121. Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. Иммунотерапия при злокачественных заболеваниях. М., 1999. - С. 15-18.
122. Ноздрачев А.Д. Роль периферической нервной системы в реализации связи иммунной системы с мозгом // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова, 2000. Т. 86. - № 6. - С. 728-742.
123. Онкогематология под ред. И.В. Поддубной. — М.: Медиа Медика, 2005.-204 с.-С. 190.
124. Орел Н.Ф. Рак молочной железы и колоректальный рак -потенциально излечимые хронические заболевания // 10 Российский онкологический конгресс. М.: Издательская группа РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2006. - 240 с. - С. 69-70.104 '■"'".••
125. Парахонский А.П. Обоснование иммунореабилитации онкологических больных // Паллиативная медицина и реабилитация, 2004. -№2.-С. 51-52. .
126. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего, действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в> критических состояниях // Вестник интенсивной терапии, 2001. № 4. - С. 39.
127. Петров Р.В. Иммунология. -М.: Медицина, 1987.-261 с.
128. Пинегин Б.В., Хаитов P.M. Современные иммуномодуляторы: основные принципы применения7/ Иммунология, 2000. № 5. - С. 4-7.
129. Писарев В.М., Тутельян A.B., Данилина A.B., Крем л ев C.F., Ткачева Т.Д., Лебедев В.В., Певницкий Л.А. Механизмы ингибиции продукции фактора некроза опухоли; синтетическим гексапептидом — имунофаном // Вопросы медицинской химии, 1995. № 2. - С. 11-15.
130. Платинский Л:В:, Подистов Ю.И. Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей в амбулаторных условиях. -М;, 2001.-С. 148-190.
131. Поддубная И.В., Орел Н.Ф., Егоров Г.Н; Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний под ред. Н.И. Переводчиковой. — М.: Практическая медицина, 2005. С. 581-589.
132. Покровский В.И;, Лебедев В .В., Шелепова Т.М. и др. "Имунофан пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и.онкологических заболеваний: свойства- область применения" // Практикующий врач, 1997. №12. - С. 14-15.
133. Попов H.H., Россихин В.В., Бухмин A.B. Онкоурология, 2007: -№3.-С. 99.
134. Попович A.M¿ Иммунотерапия в онкологии // Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб: изд. «Диалог», 2002. - С. 335-352.
135. Птушкин ВВ. Лечение и профилактика осложнений химиолучевой терапии у больных с лимфомами // Практ. Онкол., 2004. Т. 5. - № 3. - С. 223-230.
136. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., Медиа Сфера, 2002. - 305 с.
137. Романова А.Ф. Справочник по гематологии. Ростов на Дону: «Феникс», 2000: - С. 29.
138. Рукавицин O.A. Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями крови // Вопросы онкологии, 2002. Т. 48. - № 2. - С. 186-192.
139. Русаков И.Г., Шевчук И.М., Болотина Л.В. Современная онкология, 2005. №4. - Т. 7.- С. 181-184.
140. Саранкин А.Г. Иммунопрофилактика рецидива при хирургическом лечении поверхностного рака мочевого пузыря // Дисс. . канд. мед. наук. Рязань, 2007.
141. Свадовский А.И. Применение цитокиновой иммунотерапии в комбинированном лечении внутримозговых опухолей головного мозга //
142. СПб. Ронколейкин в онколгической практике. Санкт-Петербург, 2003. - С. 112-114;
143. Свистунов A.A., Бакулев А. Л., Кравченя С.С. Клинико-иммунологическая оцешга использования препарата' имунофап в составе комплексной терапии больных псориазом // Паллиативная медицина и реабилитация, 2005. № 2. - С. 31-32. :
144. Сидоренко Ю.С., Владимирова JI.IO., Златник Е.Ю. Влияние экстракорпоральной; обработки аутоплазмы на иммунный статус онкобольных// Паллиативная медицина и реабилитация, 2004. №2. - С. 49:
145. Сидорова Т. В. Патогенетическое значение нарушений антиокислительной системы при эндогенных увеитах у детей // Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств под ред. В.В. Лебедева. М., 2002.-Т. 1.-С. 98-102.
146. Скурихин Е.Г., Першина О.В., Минакова М.Ю. и др. Роль серотонина в регуляции гранулоцитопоэза при: цито статических миелосупрессиях // Бюллетень экспериментальной? биологии^ и медицины, 2007. Т. 143. - № 5. - С. 501-507.
147. Скурихин Е.Г., Минакова М.Ю., Першина О.В. и др. Особенности дофаминэргической регуляции гранулоцитопоэза при цитостатических миелосупрессиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007. Т. 144. - № 9. - С. 253-260.
148. Скурихин Е.Г.,. Першина О.В. Об адренэргической регуляции эритропоэза при цитостатических миелосупрессиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008. Т. 146. - № 10. — С. 385390.
149. Смирнова Т.Л., Сергеева В.Е., Ястребова С. А. Биоаминсодержащие структуры тимуса при беременности и воздействии; Т-активина // Аллергология и иммунология, 2007. Т. 8. - № 1. - С. 313-313.
150. Смородченко А.Т. Лимфатические узлы в норме и при антигенных воздействиях // Учеб. пособие. Чебоксары: Чуваш, ун-т., 1996. — 76ьС.
151. Соломонова В.Г., Сорокин Л.В. Взаимодействие медиаторных систем, гипотезы, факты // Физиол. и биохимия медиаторных процессов: Тез. докл. 5-йВсесоюз. конф. -М., 1990. С. 281.
152. Спасова И.В., Любовцева Л.А., Любовцев В.Б. Влияние курса рефлексотерапии на уровень катехоламинов, серотонина и гистамина в структурах гипоталамуса крыс // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры, 2007. № 5. - С. 42-42.
153. Справочник «Онкология» Видаль специалист. М.: АстраФармСервис, 2007. - 704 с. - С. 174-178.
154. Ставровская A.A. Клиническая онкогематология под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. - С.43-50.
155. Ставинская O.A., Репина В.П., Полетаева A.B. и др. Влияние гистамина на регуляцию иммунологической реактивности у человека // Вестник Поморского университета. Серия: Естественные и точные науки, 2008. № 2. - С. 35-40.
156. Ставинская O.A., Репина В.П. Взаимосвязь процессов апоптоза, пролиферации лимфоцитов и уровней гормонов у практически здоровых мужчин // Экология человека, 2009. № 7. - С. 47-50.
157. Степанов О.Г., Данилина A.B., Лебедев В.В. Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств под ред. В.В. Лебедева. М., 2002.-Т. 1.-С. 53.
158. Стручко Г.Ю., Меркулова Л.М., Сергеева В.Е., Стоменская И.С. Реакция биоаминсодержащих структур тимуса на экспериментальное удаление селезенки // Иммунология, 2000. № 2. - С. 13-17.
159. Стручко Г.Ю. Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокорекции // Дисс. . .докт. мед. наук. Саранск, 2003.
160. Ступина В.А., Гридчик И.Е. Применение иммуномодуляторов в хирургической' клинике // Пособие для врачей под ред. В.А. Ступина, И.Е. Гридчик. М., 2005. - С. 55.
161. Сутулов А.Ю., Лихванцева В.Г., Степанова Е.В. и др. Молекулярные механизмы действия ронколейкина при системном введении препарата у пациентов с увеальной меланомой // Медицинская иммунология, 2003. Т. 5. - № 3-4. - С. 461-462.
162. Сысоева Л.А. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур селезеньей на антигенное воздействие // Автореф. дис. канд. биол. наук. -М., 1987. 20 с.
163. Титов К.С. Адоптивная иммунотерапия у радикально оперированных больных раком желудка // Дисс. . .канд. мед. наук. М., 2004.
164. Токмаков A.A., Кыхова М.П., Кошкина О.В., Васильев В.Ю. Влияние серотонина на функциональную активность моноцитов // Цитология, 1991. Т. 33. - № 1. - С. 45.
165. Толстых М.П., Будневский C.B., Гаджиев А.И. и др. Теоретическое обоснование применения серотонина в клинической практике // Альманах клинической медицины, 2006. № 11. - С. 133-138.
166. Томил ец В. А. Опосредованная Н2-рецепторами модуляция гистамином первичного и вторичного иммунного ответа у морских свинок // Иммунология, 1981. № 1. - С. 60-61.
167. Трофимова И.Б., Зарецкая Ю.М., Киселева Н.В. и др. Имунофан в терапии больных вульгарными угрями // Вестник последипломного медицинского образования, 1999. № 1. - С. 19.
168. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Проблемы гистофизиологии иммунной системы // Иммунология, 2002. № 1. - С. 4-8.
169. Тутельян A.B. Имунофан как регулятор систем поддержания гомеостаза при детской патологии // Медицинская картотека, 2000. — № 7. -С. 27-28.
170. Тутельян A.B. "Перспективы совершенствования-лечения путем применения имунофана" // Бизнес медицина, 2000. № 6. - С.25.
171. Тутельян A.B., Лебедев В.В. Медицинский бизнес, 2001. №• 10. -С. 12-13.
172. Федотова F .Г. Роль биогенных аминов в реализации внутриклеточных процессов // Современные наукоемкие технологии, 2006. -№ 8. С. 86-87.
173. Финогенова H.A. Современная Онкология, 2007. № 4. - Т. 9. - С.20.
174. Франк Г.А., Подцубная И.В. и др. Вторая конференция патологоанатомов России по вопросам ранней диагностики рака молочной железы // Современная Онкология, 2007. №2. - Т. 9. - С. 6.
175. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы применения // Иммунология, 2000. № 5. - С. 4-7.
176. Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В. Интерфероны альфа в адъювантной терапии меланомы кожи неблагоприятного прогноза // Фарматека, 2008. № 18. - С. 34-36.
177. Харченко Н.В., Старинский В.В., Петрова Г.В. и др. Смертность населения России от злокачественных новообразований в 2000 г. // Российский Онкологический Журнал, 2002. №4. - С. 37-40.
178. Чиркиш В .В., Карандашов В.И;, Палеев Ф.Н. Иммунореабилитация: патофизиологические и клинические аспекты. М.: Медицина, 2003. - 400 с.
179. Шорников А.И. Биогенные амины периферической крови при беременности и родах // Дисс. канд. мед. наук. Казань, 1998.
180. Штиль A.A. Множественная лекарственная устойчивость опухоли и механизмспецифическая химиотерапия: противоречие? // 9 Российский онкологический конгресс. М.: Издательская группа РОНЦ им. Н.Н; Блохина РАМН, 2005. - 224 с. - С. 77-79.
181. Якубовская Р.И., Бойко А.В., Немцова Е.Р. и др. Применение отечественного препарата имунофана для коррекции гомеостаза у больных с местнораспрастраненным опухолевым^ процессом // Российский онкологический журнал, 1998.-№ 6. С. 36-42.
182. Ярилин А;А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы // Иммунология, 2001. № 4. - С. 16-20.
183. Ястребова С. А. Механизмы гидрокортизоновой иммуномодуляции биоаминной клеточной системы тимуса. Чебоксары, 2000. -83 с.
184. Aapro M.S. et aL Eur J Cancer, 2006. V. 42. - P. 2433-2453.
185. Agarwala S.S., Sabbagh M.H. Histamine dehydrochloride: inhibiting oxidants and synergising IL-2-mediated immune activation in the tumor microenvironment// Expert: Opin. Biol. Ther., 2001. -V. 1(5). P. 869-879.
186. Aihara Т., Takatsuka Y., Itoh K., et al. Phase 2 study of concurrent-administration of doxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer// Oncology, 2003. V. 64(2).-P. 124-130.
187. Aita M. The peptides of the immuno-neuro-endocrine system // Eur. J. His-tochem, 1993. №. 37, suppl. -P. 10.
188. Al-Jmara L.J., Dale M.M. The inhibitory effect of histamine on lymphoid tissue proliferation in mice // Cell. Immunol, 1985. — V. 91. N. 1. — P. 281-284.
189. Alora A, Shukla Y. Modulation of vinca-alkaloid induced P-glycoprotein expression by indole-3-carbinol. // Cancer Lett, 2003: V. 189(2). — P. 167-173.
190. Austen K.E. The hormonal control of the immunologic release of histamine and slow reating substance of anaphylaxis from human lung // Biophis. J., 2000. V. 68. - № 1. - P. 203-205.
191. Balzarotti Ml,-Spina M., Sarina B. et al. Intensified CHOP regiment in aggressive lymphomas: maximal dose intensity and dose density of doxorubicin and cyclophosphamide // Ann Oncol., 2002. Vol. 13. - P. 1341-1346.
192. Bellinger D.L., Lorton D., Felten S.Y., Felten D.L. Innervation of lymphoid organs and implications in development, aging, and autoimmunity // Int. J. Immunopharmacol., 1992. V. 14. - № 3. - P. 329-344.
193. Bohlius J, Reiser M., Schwarzer G. et al. Granulopoiesis-stimulating factors to prevent adverse effects in the treatment of malignant lymphoma // Cochrane Database Syst Re Vol., 2004. CD003189.
194. Bonadonna G., Zambetti M., Moliterni A. et al. Clinical relevance of different sequencing of doxorubicin and cyclophosphamide, metotrexate and fluorouracil in operable breast cancer // J Clin Oncol., 2004. V. 22. - P. 16141620.
195. Bourhis J., and Pinto H. Redefining 'State of the Art' in Head and Neck Cancer. Oral presentation // 6th International! Conference on Head and Neck Cancer. - 7-11 August, 2004.
196. Boyiadzis M., Lebowitz P. Hematology-oncology therapy, 2007. P.835.
197. Brostoff S., Park S., Lydyard P. Histamine syppressionon lymphocyte activation // Clin. And Exper. Immunol; 1980. Vol: 39: - P. 739-745.
198. Casciato D. Manual of Clinical Oncology, 2004. P. 95.
199. Chaffoy de Courcellecs D., Leysen J.E., de Clerk F. The signal transducing system coupled to serotonin-S2-receptors // Experientia, 1988. Vol. 44.-P. 131-133.
200. Chatterji U., Riby J.E. et. al. Indol-3-carbinol stimulates transcription of the interferon gamma receptor 1 gene and augments interferon responsiveness in human brest cancer cell // Carcinogenesis, 2004. V. 25(7). - P. 1119-1128.
201. Cheido M., Idova G. Participation of opiate delta-receptors in immunomodulation // Neurosci. Behav. Physiol, 1994. V. 24. - № 6. - P. 479482.
202. Coffey R.G., Hadden J.W. Neurotransmitters, hormones and cyclic nucleotides in lymphocyte regulation // Fed. Proc, 1985. Vol. 44. - № 1. - PT1. -P. 112-117.
203. Coleman M. Cancer World, 2006. № 14. - P. 26-35.
204. Csaba G., Kovacs P., Pallinger E. Single treatment (hormonal imprinting) of newborn rats with serotonin increases the serotonin content of cells in adults // Cell Biol. Int, 2002. V. 26. - № 8. - P. 663-668.
205. Cupic V., Colic M., Pavicic L., Vucevic D. et al. The effect of xylazine on thymocyte proliferation // Toxicol. Lett, 2001. V. 123. - P. 57.
206. Davidova T.V., Evseev V.A., Fomina V.G. et al. Comparative analisis of action of antibodies to dopamine and serotonin, on the functional activity of Tand B-lymfocytes and peritoneal macrophages II Patol. Fisiol. Exp. Ter, 1998. № 2.-P. 10-13.
207. Elencov I.J., Wilder R.L., Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Pev, 2000. V. 52. - № 4. - P. 595-638.
208. Flanigan R.C., Salmon S.E., Blumenstein B.A. et al.: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer // N. Engl J Med, 2001. 345. - P. 1655-1659.
209. Forastiere A., et al. N Engl J Med, 2001. V. 345(26). - P. 18901900.
210. Garaci E. Thymosin alpha-1 in the treatment of malignant melanoma and other cancers // Int. J. Immunorehabil, 2000. Vol. 2. - N 3. - P. 12.
211. Giamarellou H., Antoniadou A. Infections complications of febrile leukopenia. Infections in the compromised host // Inf. Dis. Clin, of N Am., 2001. -V. 15(2).-P. 457-482.
212. Glauser M.P., Pizzo P.A. Menagement of Infections in Immunocompromised Patients, 2000. P. 125.
213. Glauser M.P., Calandra T. Infections in Patients with Hematologic Malignancies // Management of Infections in Immunocompromised Patients ed. by M.A. Glauser, P.A. Pizzo W.B. Sounders Company Ltd, 2000. - P. 141-188.
214. GLOBOCAN 2002. www-dep. iarc.fr, accessed August, 2008.
215. Hadden J.W. «Thymic endocrinology» // Ann. N.Y. Acad. Sci, 1998. -V. 840.-P. 352-358.
216. Halper J.P:, Mann J.J., Weksler M.E., Bilezikian J.P., Sweeney J.A., Brown R.P., Golbourn T. Beta adrenergic receptors and cyclic AMP levels in intact human lymphocytes: effects of age and genter // Life Sci, 1984. V. 35. - № 8.-P. 855-863.
217. Hamilton A. and Hortobagyi G. Chemotherapy: What progress in the last 5 years // J. Clin Oncol, 2005. V. 23. - P. 1760-1775.
218. Hashibe M., et al. J Natl Inst, 2007. V. 99. - P. 777-789.
219. Hellstrand K. Histamine in cancer immunotherapy: a preclinical background // Semin. oncol, 2002. V. 29. - N 3. - suppl. 7. - P. 35-40.
220. Holmes F.A., O'Shaughnessy J.A., Vukelja S. et al. J Clin Oncol, 2002.-V. 20.-P. 727-731.
221. Huchet R., Graudjon D. Histamino-induced regulation of IL-2 synthesis in man: Characterization of two pathways of inhibition // Ann. Jnst. Pastenz. Immunol, 1988. V. 139. - N. 5. - P. 485-489.
222. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G. et al. Guidelines for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. CID, 2002. V. 34. -P. 730-751.
223. Hunter K.D., et al. Nat Rev Cancer, 2005. V. 2. - P. 127-135.
224. Hur J., Kang M.K., Park J.Y., Lee S.Y., Bae Y.S. Pro-apoptotic effect of high concentrations of histamine on human neutrophils // Int. immunopharmacol, 2003.-V. 3(10-11).-P. 1491-1502.
225. Ikeda H., Old L.J., Schreiber R.D: The roles of IFN gamma in protection against tumor development and cancer immunoediting. Cytokine Growth Factor Rev, 2002. V. 13. - P. 95-109.
226. Inage L., Wada N., Kikkawa Y., Inami M. «Supressor T-limphocyte dysfunction in MCNS: Role of the H2-histamine receptor-bearing su. V.ppressor, T-lymphocytes»// Clin. Nephrol, 1990. - V. 333.-N l.-P. 20-24:
227. Kies M., Haraf D., Rosen F. at al. Concomitant infusional paclitaxel and fluorouracil, oral hydroxyurea, and hyperfractionated radiation for locally advanced squamous head and neck cancer // Journal of Clinical Oncology, 2001. — V. 19.-P. 1961-1969.
228. Kohm A.P., Sanders V.M. Norepinephrine and beta 2-adrenergic receptor stimulation regulate CD4+ T and B lymphocyte function in vitro and in vivo // Pharmacol. Rev, 2001. V. 53. - № 4. - P. 487-525.
229. Kumar A., Cleveland R.P. Immunoregulatory effects of cimetidine. Ingibition of suppressor cell effects function in vivo // Immunopharmacol. and immunotoxicol, 1988.-V. 10.-N. 10.-P. 327-332.
230. Kvetnoy I.M., Polyakova V.O., Trofimov A.V., Yuzhakov V.V. et al. Hormonal function and proliferative activity of thymic cells in humans: immunocytochemical correlations // Neuroendocrinol. Lett, 2003. V. 24, № 3-4. -P. 263-268.
231. Lasek W., Wancourics A. et al. Augmentation of antitumor efficacy by the combination of actinomycin D with tumor necrosis factor alpha and interferon-gamma on a melanoma // Oncology, 1996. V. 53 (1). — P. 31-37.
232. Leather H.L., Wingard J.R. Infections following hematopoetic stem cell transplantation. Infections in the compromised host // Inf. Dis. Clin. Of N Am, 2001. V. 15(2). - P. 487-520.
233. Livnat S., Madden K.S., Felten D.L., Felten S.Y. Regulation of the immune system by sympathetic neural mechanisms // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1987. -V. 11. № 2-3.-P. 145-152.
234. Lotze M.T., Dallal R.M., Kirkwood J.M. et al. Cutaneous melanoma, in De Vita VT, Hellrnan S, Rosenberg SA (eds); Cancer Principles and Practice of Oncology (edf6). Philadelphia, PA, Lippincott Williams Wilkins, 2001. P. 20122069.
235. Mackey J. The Role of Adjuvant Docetaxel in Early Stage Breast Cancer// ASCO 2005. Educational Book. - 14-20 ASCO, 2005.
236. Maestroni G.J. Dendritic cell migration controlled by alpha lb-adrenergic receptors // J. Immunol., 2000. V. 165. - № 12. - P. 6743-6747.
237. Marchetti B., Morale M.L., Paradis P., Bouvier M. Characterization, expression and hormonal control of a thymic adrenergic receptor // Amer. J. Physiol, 1994. V.267. - № 5. -Pt. 1. -P. 718-731.
238. Marie J.P. Drug resistance in hematologic malignancies // Curr. Opin. Oncol., 2001. V. 13. - P. 463-469.
239. Mei Y, Qian F, Wei D, Liu J. Reversal of cancer multidrag resistance by green tea polyphenols // J. Pharmacy and Pharmacol, 2004. V. 56. - P. 13071314.
240. Mims C., Playfair J., Roitt I., Wakelin D. et al. Medical microbiology // Mosby, Edinburg, 2002. 584 p.
241. Monnerat C., Faivre S., Temam S., Bourhis J., and Raymond E. End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancers // Annals of Oncology, 2002. V. 13. - P. 995-1006.
242. Negrier S. Better Survival With Interleukin-2-Based Regimens? Possibly Only in Highly Selected Patients // J Clin Oncol, 2004. V. 22. - P. 1174-1176.
243. Pallares-Trujillo J., Lopez-Soriano F., Argiles J.M. Lipids: A key role in multidrug resistance? // Int. J. Oncol, 2000. V. 16. - P. 783-798;
244. Pantuck A.J., Beldegrun A.S., Figlin R.A. Nephrectomy and interleikin-2 for metastatic renal cell carcinoma // N Eng J Med, 2001. V. 345. — P. 1711-1712.
245. Parkin D. Pisani P.,,Ferley I. Cancer J. Clin, 1999. V. 49. - P. 33-64.
246. Pavlidis N., Nicolades C., Athanassidis A. Phase 2 study of 5-fluorouracil and interferon-gamma in patients with metastatic colorectal cancer. A Hellenic Cooperation Group // Oncology, 1996. V. 53 (2); - P. 159-162.
247. Piccart-Gebhart M. Mathematics and Oncology: A Match for Life?''// J; Clin Oncol, 2003. -V. 21. P. 1425-1428.
248. Plaut M. Increased responsiveness to adenosine 3'5'-cyclic monophosphate-active agents during the immune response in vivo // Immunopharmacology, 1981. V. 3. - № 2. - P. 107-116.
249. Rosenberg S.A. Progress in human immunology and immunotherapy //Nature, 2001. -V. 411.- P. 380-384.
250. Sachs B., Hertl M., Merk H.F. Histamine receptors on lymphocytes: distribution and functional significance // Skin. Pharmacol. Appl. Skin. Physiol, 2000.-V. 13.-№6.-P. 313-323.
251. Salvati F., Rasi G., Portalone L. Combined treatment thymosin-alpha and low-dose interferon-alpha after isofamide in non-small cell lung cancer // phase 2 Trial. Anticancer Res, 1996. V. 16 (2). - P. 1001-1004.
252. Schnaper H.W., Anne T.M., Roly Rh. H. «A role for histamine type 2 (H2) receptor binding in production of the limphokine, soluble immune response suppressor»//Eur. J. Immunol, 1987.-V. 139.-N 4.-P. 1185-1190.
253. Seifert J., Hallfeld K., Eberle B. Significance of the adsorption of macromolecules for the immune response of an organism // Zentralbl. chir, 1999. -V. 124.-№4.-P. 292-297.
254. Silva R.R., Bascioni R., Rossini S. A phase 2 study mitomycin C, vindesine and cisplatin combined with alpha-interferon in* advanced non-small cell« lung cancer // Tumori, 1996. V. 82 (1).
255. Slauson D.O., Walker C., Kristensen F., Wang Y. Mechanisms of serotonin-induced lymphocyte,proliferation inhibition // Cell, immunol, 1984. V. 84.-№2.-P. 240-252.
256. Smith T.J. et al. J Clin Oncol; 2006. V. 24. - P. 3187-3205.
257. Smith T.J. (Cbair), Khatcheressian J. Lyman G et al. Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Cased Clinical Practice Guideline // J Clin Oncology, 2006. V. 24 (1). - P. 31873205.
258. Stefulj J., Jernej B., Cicin-Sain L., Rinner I., Schauenstein K. mRNA expression of serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat // Brain Behav. Immune, 2000. V. 14. - № 3. - P. 219-224.
259. Stuart K., Tessitore J., Huberman M. 5-Fluorouracil and alphainterferon in hepatocellular carcinoma // Am J. Clin. Oncol, 1996. V. 19 (2). - P. 136-139.
260. Togias A. Hi-receptors: Localization and role in airway physiology and in immune functions // J. Allergy Clin. Immunol, 2003. V. 112. - № 4. - P. 60-68.
261. Tonnensen H., Bullow S., Fisherman K. et al. Effect of cimetidine on survival after gastric cancer //Lancet, 1988.-V. 2.-P. 87-88.
262. Tramont C.E., Hoover D.L. Innate (general or non-specific) host defense mechanisms // Basic Principles in the Diagnosis and Management of Infectious diseases. 5th ed. Philadelphia. - Churchill-Livingstone, 2000. -V. 1. -P. 31.
263. Van Herpen C.M.L., de Mulder P.H.M. Locoregionar immunotherapy in cancer patients: review of clinical studies // Ann. Oncology, 2000. V. 11. — P. 1229-1239.
264. Vermorken J.B., et al. J Clin Oncol, 2007. V. 25 (18S).
265. Vizi E.S., Elencov I.J. Nonsynaptic noradrenaline release in neuroimmune responses // Acta Biol. Hung, 2002. V. 53. - № 1-2. - P. 229-244.321.' Vogel C.L. et al. J Clin Oncol, 2005. — V. 23. — P. 1178-1184.
266. Waldmeier P.C. Amine oxidases and their endogenous substrates // Pharmacol. And Toxicol, 1987. V. 60. - N 1. - P. 50.
267. Xue L., Firestone G.L., Bjeldanes L.F. DIM stimulates IFNgamma gene expression in human breast cancer cells via the specific activation of JNK and p38 pathways // Oncogene, 2005. V. 24. - P. 2343-2353.
268. Yokes E., Kies M., Haraf D., Stensdon K. et al. Concomitant chemoradiotherapy as primary therapy for locoregionally advanced head and neck cancer // Journal of Clinical Oncology, 2000. V. 18. - P. 1652-1661.
269. Zatloukal P.V. et al. Proceedings ASCO. V. 21 (abs. 1159, 2002).